陈志刚医生的科普号

直播时间：2023年05月12日09:58主讲人：陈志刚副主任医师苏州大学附属第二医院肿瘤科问题及答案：问题：肺腺癌靶向药期间发现心包少量积液，2022.12.1手术后一直间断性背痛，最近乏力气短，是转移了吗视频解答：点击这里查看详情>>>问题：您好，请问食管距门齿约38㎝有一处粘膜色红粗糙，范围约2-0@1-8做病理活检鳞状细胞癌，做PET／视频解答：点击这里查看详情>>>问题：肝血管瘤确认是15.7厘米，很大了，血样检测都正常，不确定是手术还是继续观察视频解答：点击这里查看详情>>>问题：胃癌复查胸腔有少许积液需要治疗吗？视频解答：点击这里查看详情>>>问题：陈医生，小细胞肺癌，用ep方案加斯鲁利，引起免疫性心肌炎，用激素2个月了指标还没正常，怎么办？视频解答：点击这里查看详情>>>问题：医生您好想咨询甲状腺癌术后4年左侧淋巴三区有异常淋巴结当时手术甲状腺全切和右侧淋巴清扫视频解答：点击这里查看详情>>>问题：医生，请问下您对胸腺法新有什么看法？很多人推荐使用视频解答：点击这里查看详情>>>问题：3c1同步放化疗可以吗视频解答：点击这里查看详情>>>问题：早期胃癌化疗吗视频解答：点击这里查看详情>>>问题：医生您好，请问侵袭性纤维瘤切除以后需要如何治疗？视频解答：点击这里查看详情>>>问题：医生请问甲状腺癌术后4年检查淋巴结异常严重吗？视频解答：点击这里查看详情>>>问题：同上，淋巴结肿大排除良恶性，看诊哪科？血液，肿瘤，还是普外科？视频解答：点击这里查看详情>>>问题：主任，颈部和腹股沟两侧淋巴结肿大有两年了，穿刺活检是炎性，需要进一步检查排除淋巴瘤或恶性肿瘤转移？视频解答：点击这里查看详情>>>问题：陈医生能送张爱心券吗视频解答：点击这里查看详情>>>问题：陈医生您好，55岁体检查出肝血管瘤15.7厘米，肝有萎缩血样检测全正常，需要做手术还是继续观察视频解答：点击这里查看详情>>>问题：您好医生，肺部有阴影，神经元指数高严重吗？视频解答：点击这里查看详情>>>问题：您好主任请问胸水免疫化中：calretinin+p53+ki67+5%有这几个+是胸膜间皮瘤的可视频解答：点击这里查看详情>>>问题：病理结果，还没有出来，肿瘤内科医生猜测是肺线癌，让同步做基因检测，要同步做吗？陈主任视频解答：点击这里查看详情>>>问题：感觉乏力气短，是不是转移了？视频解答：点击这里查看详情>>>问题：有EGFR突变，是直接吃靶向药好还是化疗后吃靶向药好？视频解答：点击这里查看详情>>>问题：请问肺腺癌手术中发现胸膜转移，基因检测后服用阿法替尼4个月，复查CT和肿瘤标志物都稳定，心包少量积液视频解答：点击这里查看详情>>>问题：陈主任，肺癌肿瘤2公分左右，高级别成分30%，取样12组淋巴结，仅有肺内的1处淋巴结转移视频解答：点击这里查看详情>>>问题：您好，浸润性肺腺癌手术未清扫淋巴结未采样，需要再清扫淋巴结吗视频解答：点击这里查看详情>>>问题：医生好，糖尿病，肺气肿，胰头脂肪化，其他没查出来癌胚抗原7.65糖类抗原ca199-339.6是有癌视频解答：点击这里查看详情>>>问题：阵主任您好74岁左肺门鳞癌没扩散做了三个化疗效果挺好基础病多不想手术求后期治疗方案视频解答：点击这里查看详情>>>问题：大夫您好，小细胞，化疗结束3个月，再化疗还有意义吗视频解答：点击这里查看详情>>>

临床上，很多患者因为年纪大而放弃肿瘤的治疗，甚是可惜。今日通过一位老年患者，肺癌肝巨大转移病灶，经过治疗后肿瘤控制理想，患者生活质量好！这一成功病例告诉我们，肺癌即使是老年患者，依然不要轻言放弃治疗，也许奇迹很快就会出现！患者2年前无明显诱因下出现咳嗽咳痰，无明显昼夜差异，无发热胸闷胸痛，无咽痛。1年余前出现痰中带血丝，呈鲜红色，至当地医院就诊，予口服止咳药后稍有好转，当时患者未予重视。后患者感咳嗽咳痰较前加重，伴左侧胸痛，遂至当地医院就诊，查CT:左肺下叶占位，考虑MT。纵膈、两侧肺门淋巴结肿大。两肺上叶、左肺下叶结节，请结合临床。慢支、肺气肿。左侧胸腔少量积液。所见肝脏转移瘤。入住我院胸外科，完善PET-CT（2022-02-07）：1、左肺下叶恶性病变（内伴坏死）伴阻塞性炎症和阻塞性肺不张；纵隔及两肺门多发淋巴结转移；肝脏右叶巨大混杂低密度影伴FDG代谢异常增高，考虑转移，内伴大片坏死；左侧胸腔少量积液；左侧膈肌旁稍高密度影FDG代谢轻度增高，肝胃间隙两枚轻度肿大淋巴结FDG代谢轻度增高，考虑转移可能；2、透明隔间腔（先天变异）；3、两肺气肿；右肺下叶间质性改变；4、左肾囊肿；前列腺钙化。排除禁忌，2022年2月8日局麻下行CT引导下左肺肿块穿刺术操作，病理：（肺结节，活检）胶原纤维、组织细胞增生伴大量炎细胞浸润，局灶见坏死及陈旧性出血，请结合临床或重新活检。2022-02-15行肝脏穿刺活检，病理结合免疫组化：（肝，穿刺）纤维胶原组织中见鳞状细胞癌组织，请结合临床及影像学检查查找原发灶。免疫组化：TTF1（-），NapsinA（-），CK7（-），P63（+），P40（+），CK5/6（+），Ki67（+，70%），Hepatocyte（肝细胞+），AFP（-），Arginase-1（肝细胞+）。基因检测（2022-03-02）：PD-L1TPS75%，APC（+），PIK3CA（+），TP53（+），CDKN2A（+），ESR1（+），MLH1、MSH2、MSH6、PMS2均未见突变（MSS），EGFR、ALK、MET、KRAS、NRAS、JAK1/2、PTEN均未见突变。治疗过程：患者肿瘤负荷大，且年纪比较大，根据患者具体情况，考虑免疫联合单药化疗。治疗过程中各种肿瘤指标的变化，均提示各种指标急剧下降。治疗体会：1.肺癌的治疗，近年来无论是靶向药物还是免疫治疗均有突飞猛进的发展，给患者带来极大的生存获益，很好的改善肺癌患者的治疗效果和生存时间。2.基于目前的治疗手段多样，治疗更加精准，治疗费用比几年前低廉很多，绝大部分患者都能承受相应的经济负担，所以建议广大肺癌患者不要轻言放弃。3.对于老年患者，往往体力较差，需要综合考虑患者具体情况，在治疗副作用较小的情况下，选择合适有效的治疗方案，往往会给患者带来治疗获益以及长期的生存。所以老年患者不是放弃治疗的理由！

失之东隅，收之桑榆（拼音：shīzhīdōngyú，shōuzhīsāngyú）是一则来源于历史故事的成语，该成语最早出自于《后汉书·冯异传》。“失之东隅，收之桑榆”原义是早晨丢失了，傍晚得到了（东隅：指日出处，借指早晨。桑榆：日将落时余光在桑榆之间，因用以指日落处，借指傍晚）。后比喻开始时或暂时在某一方面失利，但最终得到了补偿。该成语在句中多作谓语，也作定语、分句；多含褒义。病例介绍患者2021年7月因“体检发现右肺结节近一月”于我院胸外科就诊，完善全身CT（2021-07-19）；1.右肺下叶占位，考虑Ca，伴两肺多发转移，右侧胸腔积液，右侧膈肌受累；2.纵隔内及右肺门区增大淋巴结，考虑转移；3.两肺炎症，部分为间质性；4.两肺局限性气肿。排除手术禁忌症后于2021-07-20行“VATS下右下肺楔形切除术+胸膜黏连烙断术”，术后病理（2021-08-06)：（右下肺）结合免疫组化结果，考虑低分化腺癌，以实性生长方式为主，部分为腺泡状生长，局部癌组织紧贴胸膜，未见肯定的脉管及神经侵犯。免疫组化结果：CK7（+），TTF1（+），NapsinA（部分+），CK5/6（-），Ki-67（+，50%），AE1/AE3（+），P63（-），P40（-），CD56（-），CgA（-），Syn（-），HCG（-），Desmin（-），Vimentin（+），SMA（-），CAM5.2（+），S100（-），ALK(D5F3)（-）。基因检测：EGFR（-）、BRAF（-）、ALK（-）、ROS1（-）、RET（-）、MET（-）、RBB2（-），KRASexon2c.35G＞T（+），TP53（+）。术后在呼吸科予免疫治疗联合化疗3程。患者第二程治疗出院后出现胸闷、气促，近1月逐渐加重，无畏寒、发热，无咳嗽、咳痰等不适，现患者为求进一步治疗收住我科。（图1）系住呼吸科化疗前的CT，提示双肺多发性散在的转移病灶，病灶分布于各个层面，至少20+个转移灶；该患者三周期化疗+免疫治疗后，门诊时已经不能独自走路，胸闷气急明显，当天行胸部CT平扫（图2）发现双肺明显渗出样间质性炎症改变，结合患者既往用药情况，考虑免疫性肺炎，予强的松2mg/m2的糖皮质激素进行处理，其后每半月复查，患者胸闷气急症状明显缓解，并且意外的发现患者免疫+化疗前的肺部多发转移病灶奇迹样消失。（图3、4提示肺部转移灶消失！）考虑患者目前肺部肿瘤达到临床完全缓解，且既往有免疫性肺炎病史，故没有进行特殊治疗，目前患者观察随访近半年，病情稳定！体会：免疫治疗现在越来越普遍，但免疫治疗带来相关的毒副作用也时有发生。免疫性肺炎一般发生迅速，起初会没有明显症状，患者和医生一般很难及时发现，但一旦发生，往往免疫性肺炎进展相当快，2-3天就可以出现严重的危及生命的免疫性肺炎以及呼吸衰竭等表现。所以针对免疫治疗的患者，必须要认识到这一点，能够尽早地紧密联系诊治的医生，另外医生也要有足够的经验及时发现、及时有效的干预和处理。该患者3周期免疫治疗后出现双肺免疫性肺炎，经过积极处理，1.5个月的时间免疫性肺炎得到完全治愈，复查时惊奇的发现，肿瘤也奇迹样的消失了，也体现了世界对每个人都是公平的，失之东隅，收之桑榆。该患者3周期治疗后考虑疗效很好，并且有免疫性肺炎的发生，所以选择观察随访，目前半年病情稳定，患者生活基本正常。也从一个侧面告诉我们，免疫治疗获益的患者，如果出现免疫不良反应，再次挑战是否值得推荐，有时观察等待也许是一个很好的优选方案和策略！

病例介绍2020-10-30患者因“体检发现肺部结节1周。”入住我院胸外科，排除禁忌后于2020-11-06在全麻下行“(单孔）VATS下右中肺癌根治术+胸膜黏连烙断术+胸腔闭式引流术”。送快速病理，结果提示：浸润性腺癌。常规病理提示：（右肺中叶）浸润性腺癌，中分化，以腺泡状生长方式为主，部分呈乳头状生长，未见肯定的脉管、神经和胸膜侵犯，支气管切缘未见癌累及。（第10组淋巴结）（0/3）未见癌转移。（第11组淋巴结）（0/1）未见癌转移。免疫组化（2020-11-23）（右肺中叶）浸润性腺癌，中分化。免疫组化结果：CK7（+），CK20（-），CK5/6（-），P40（-），Syn（-），TTF1（+），EGFR（+），Ki-67（+，25%），P16（少许+），NapsinA（+），SP-A（-），ALK(D5F3)（-），PD-L1（+，40%）。2020-11-16基因检测：TP53（+），EGFRexon19（+），KRAS、BRAF、ALK、ROS1、RET、MET、ERBB2（-）。2021.12患者因“左侧胸痛”至胸外科门诊就诊，完善胸部CT示：右肺术后改变，右肺下叶及左肺上叶结节样影，恶性可疑；进一步完善PET-CT（2022-01-17）示：1、右肺中叶Ca术后，术区局限性FDG代谢异常增高，考虑肿瘤复发；左肺上叶及右肺下叶多发结节伴FDG代谢异常增高，考虑恶性（转移可能大）；纵隔内上腔静脉后和气管隆突下肿大淋巴结FDG代谢增高，考虑转移；右侧锁骨下区两枚小淋巴结FDG代谢轻度增高，建议随访；2、脑萎缩；双侧额部脑外间隙增宽；3、左肺下叶团片状高密度影伴FDG代谢异常增高，与2022年1月12日CT对照示新发，考虑炎性可能大，建议抗炎治疗后胸部CT复查；左心膈角小淋巴结FDG代谢轻度增高，考虑炎性；两侧胸腔少量积液（右侧局部包裹性）。遂于2022年1月起予泰瑞沙口服靶向治疗。2022-02-18门诊复查胸部CT示左肺上叶致密影较前稍小；右肺下叶致密影范围较前稍大；新增左肺下叶片状致密影。行胸部增强CT评估左下肺致密影不排除肺癌转移病灶进展表现。外科医生建议停止靶向药，改标准化疗。该患者2022.1CT以及PETCT均提示肺癌术后进展，予泰瑞莎靶向治疗一月后左下肺新增软组织密度影，且进行性增大。当初考虑患者口服泰瑞莎时间较短，仅仅一月余，患者咳嗽胸闷等无不适，故反复沟通后同意继续口服泰瑞莎治疗一月后复查。其后复查发现左下肺病灶较前进行性缩小，其他可测量病灶也明显缩小。现持续泰瑞莎治疗至今已经四月余。总结该病例：对于肺癌靶向治疗的患者，初始治疗出现明显肿瘤快速进展的表现，或者肺部新发占位的表现，除了可以行PETCT以及增强CT进一步检查外，如果不能有足够的证据区分肿瘤转移病灶或者炎症等良性疾病，建议继续原先靶向治疗的同时观察病灶变化情况。千万不要立刻停止原先的靶向治疗，使患者丧失靶向治疗获益的机会！

肿瘤患者一般治疗是一个长期的过程，在治疗环节以及治疗后康复缓解中往往需要长期的与医生进行沟通。而目前住院模式因为患者多，医生、护士少，工作繁忙，不可能做到十分细致的回到患者以及家属朋友的各种问题。现在好大夫上推出私人医生这样一个模块，可以很好的解决这一实际问题，特别适合肿瘤患者这一类人群。苏州大学附属第二医院肿瘤科陈志刚购买私人医生服务后，可以享受：图文问诊不限次1、服务期间，不限交流次数赠送电话问诊2次/月1、工作人员预约双方通话时间2、当日通话率90%以上根据病情提供门诊/住院/手术上的指导服务价格:1. 1个月服务，199元2. 3个月服务，477元3. 6个月服务，835元4. 1年服务，1432元服务保障:医生身份真实 未接诊随时退款 不满意可申诉退款购买私人医生服务后，我会第一时间回答您和您家人的各种疾病相关问题，希望我们保持和谐医患关系，获得健康和满意！

该临床试验主要对象：一线治疗不可手术的晚期或者局部晚期胃癌患者 实验组为PD1/CTLA4双特异性抗体+标准化疗 对照组为标准化疗方案 有需要的患者可以站内联系我

从2021.v5版膀胱癌更新要点可知，本次更新，首次将O药作为接受或未接受含铂新辅助化疗IIIA期膀胱癌患者的辅助治疗方案。 本要点更新主要是基于FDA在2021年8月20日批准O药作为辅助疗法，治疗接受切除手术后、具有高复发风险的尿路上皮癌（UC）患者，无论他们既往是否接受过新辅助顺铂化疗、淋巴结是否受累或PD-L1状态如何。 这一批准基于III期临床试验CheckMate-274的阳性结果。试验达到主要终点，纳武单抗组的中位无病生存期（DFS）是安慰剂组的近两倍，分别为20.8个月[95% CI：16.5～27.6]和10.8个月[95% CI：8.3～13.9]。 此外，与安慰剂相比，纳武单抗组疾病复发或死亡风险降低了30%（[HR]0.70，95% CI：0.57-0.86；P=0.0008）。而在肿瘤表达PD-L1≥1%的患者中， 纳武单抗组疾病复发或死亡风险降低了45%（[HR]0.55，95% CI：0.39～0.77；P=0.0005）。纳武单抗组中位DFS尚未达到（95% CI：21.2～NE；n=140），安慰剂组为8.4个月（95% CI：5.6～21.2；n=142）。 安全性上，18%的患者出现导致停药的不良反应，33%的患者因不良反应而延迟治疗。30%的患者出现严重不良反应。最常见（≥2%）的严重不良反应是尿路感染。最常见（≥20%）的不良反应为皮疹（36%）、疲乏（36%）、腹泻（30%）、瘙痒（30%）、肌肉骨骼疼痛（28%）、尿路感染（22%）。

人表皮生长因子受体2（humanepidermalgrowthfactorreceptor-2,HER2）是ERBB/HER家族中另一种酪氨酸激酶受体，形成异源二聚体，与EGFR等其他家族成员一起激活下游信号传导。HER2基因突变与许多恶性肿瘤的恶化程度密切相关，HER2高表达的肿瘤表现出强的转移能力和侵润能力，对化疗的敏感性也较差，且易复发。在包括乳腺癌、胃癌、肺癌等多种恶性肿瘤中，HER2基因突变提示预后不良及生存期短。在乳腺癌、胃癌、胃食管交界癌中，HER2的靶向治疗可以延长患者生存期，并且已经被作为标准治疗。同样，在NSCLC中，HER2基因突变的患者生存期较一般患者短，这可能是由于此类患者对化疗药原发耐药。在NSCLC中，HER2基因突变主要表现为基因扩增和突变（主要为外显子20插入突变）两种形式，两者都可导致HER2激活。在NSCLC中，HER2基因突变的检测方法有多种，但目前尚未建立金标准。在目前的实验室检测方法中，HER2扩增使用荧光原位杂交方法（fluorescenceinsituhybridization,FISH）或二代测序（nextgenerationsequencing,NGS）；HER2突变可用Sanger测序、扩增阻滞突变系统聚合酶链式反应（amplificationrefractorymutationsystempolymerasechainreaction,ARMSPCR）或者NGS。HER2基因扩增和突变相应的发生频率分别为1%-3%和2%-4%。HER2的外显子20的插入突变，以p.A775_G776insYVMA多见，还包括p.G776>VC、p.P780_Y781insGSP、p.V777_G778insCG、p.M774delinsWLV、p.G776>LC和点突变p.L755S、p.G776C和p.V777L。虽然NSCLC中HER2基因突变频率相对于EGFR较低，但是其肺癌驱动机制明确且部分靶向治疗有效，目前临床上已经将其作为一线治疗IV期NSCLC的有效靶点进行筛查。以下就相关治疗药物和临床研究进行综述。1抗体-药物偶联物（antibody-drugconjugate,ADC）1.1T-DM1（TrastuzumabEmtasine）T-DM1是一种半合成药物，即曲妥珠单抗-美坦新偶联物，美坦新为微管抑制剂，药物抗体比（drugantibodyratio,DAR）为3.5。目前有以下三个临床研究。日本研究者报告了T-DM1单药对复发HER2阳性［免疫组化（immunohistochemistry,IHC）3+，IHC2+和FISH+或外显子20突变］NSCLC的一项II期临床研究，该研究中15例可评估患者的临床特征：中位年龄67岁，HER2状态：IHC3+：33%；IHC2+/FISH：20%；突变：A775_G776insYVMA（33%）、P780_Y781insGSP（7%）G776VinsC（7%）。1例部分缓解（partialresponse,PR），客观缓解率（objectiveresponserate,ORR）为6.7%（90%CI:0.2%-32.0%）。中位随访时间9.2个月，中位PFS和中位OS分别为2.0个月（90%CI:1.2-4.0,95%CI:1.4-4.0）和10.9个月（90%CI:2.3-,95%CI:4.4-12.0）。3级/4级不良事件包括血小板减少症（40%）和肝毒性（20%），但未见任何治疗相关性死亡。这项研究因为疗效有限而提前终止。美国杜克大学TomStinchcombe博士牵头，瑞士、德国、意大利等多个国家研究人员共同开展一项II期临床研究，共49例转移性或不可切除局部晚期NSCLC患者接受TDM1治疗，其中29例患者IHC2+，20例患者IHC3+。结果表明IHC3+组，ORR为20%，中位生存时间为15.3个月。IHC2+组ORR为0%（95%CI:0.0-11.9），中位生存时间为12.2个月。IHC2+和IHC3+患者的中位PFS分别为2.6个月和2.7个月。该研究显示TDM1在HER2高表达晚期NSCLC患者中显示出治疗活性，但是HER2免疫组化作为单一参数是不充分的预测标志物。另外一项来自美国纪念斯隆-凯特林癌症中心的Li博士及其同事联合开展的研究，显示了在HER2突变的NSCLC患者中，TDM1具有有效性并且安全可耐受。共有18例HER2扩增或突变的肺腺癌患者接受治疗，中位年龄为63岁，其中72%为女性，39%为从不吸烟。既往接受的全身性疗法的中位数量为2种。ORR为44%（95%CI:22%-69%），达到了主要研究终点。在HER2外显子20插入、跨膜和细胞外结构域点突变（A775_G776insYVMA,G776delinsVC,V659E,S310F）的患者中可以观察到疾病缓解。毒性主要为1级或2级，包括输液反应、血小板减少和转氨酶升高，未出现降低剂量或与治疗相关的死亡。这是肺癌HER2分子亚群的第一个阳性临床研究，有必要进一步的多中心研究。1.2DS-8201（trastuzumabderuxtecan,T-DXd）DS-8201是二代ADC药物，由抗HER2的IgG1单抗通过连接体，与拓扑异构酶I抑制剂Dxd（效能比伊立替康高10倍）组成。DS-8201抗体与药物由可切割的四肽连接体相连，药物抗体比（drugantibodyratio,DAR）高达8。2020年美国临床肿瘤学会（AmericanSocietyofClinicalOncology,ASCO）会议上公布了DS-8201（T-DXd）的II期临床研究的中期结果，DESTINY-Lung01为一项开放标签、多中心、多队列的II期临床研究，此次报道T-DXd在HER2突变的晚期NSCLC中的疗效。共入组42例患者，45.2%的患者伴随基线中枢神经系统转移。入组患者中位既往治疗线数为2（范围：1-6）。入组人群中90.5%的患者为伴随HER2激酶结构域突变，4.8%的患者为HER2胞外结构域突变，余4.8%的患者HER2突变特征不详。截至2019年11月，45.2%（19/42）的患者仍在治疗中，终止治疗的患者大多由于疾病进展或不可耐受的不良反应。40例患者可以评估疗效，其中1例完全缓解（completeresponse,CR）、25例PR、2例疾病稳定（stabledisease,SD）、2例疾病进展（progressivedisease,PD），ORR为61.9%（95%CI:45.6%-76.4%），疾病控制率（diseasecontrolrate,DCR）为90.5%（95%CI:77.4%-97.3%）。中位PFS达14.0个月（95%CI:6.4-14.0），中位缓解持续时间（durationofresponse,DOR）以及OS尚未达到。3度以上不良反应率为52.4%，严重不良反应率为16.7%。不良反应相关治疗终止率达23.8%，治疗减量率为38.1%，治疗中断率为59.5%。尚无治疗相关死亡病例。DESTINY-Lung01观察到的疗效与安全性与前I期研究结果一致。2酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitors,TKIs）2.1阿法替尼早在2012年，LungCancer上首次报道了3例阿法替尼治疗HER2外显子20插入突变（分别为p.Tyr772Ala775dup、p.Gly776Leu、p.Gly778Pro780dup）的非吸烟肺腺癌患者，在应用阿法替尼2周内，可观察到明显的疾病缓解，但缓解所持续的时间很短，从阿法替尼治疗开始到死亡的时间为12个月-32个月。这个报道预示着阿法替尼可能成为HER2基因突变NSCLC有效的靶向治疗药物。随后在2013年JournalofClinicalOncology报道，回顾性分析了65例带有HER2外显子20插入突变的肺腺癌，其中3例接受阿法替尼单药治疗，均取得疾病缓解，3例应用其他HER2靶向治疗方案的患者均没有取得疾病缓解。Costa等研究报道了3例阿法替尼脉冲式给药方案（每周一次，280mg）治疗HER2外显子20插入突变的肺腺癌，1例既往未接受过靶向药治疗的患者取得了5个月的部分缓解，另1例患者达到了11个月的病情稳定，还有1例患者对阿法替尼无应答。美国纽约斯隆凯特琳癌症中心收集了27例接受阿法替尼治疗的晚期HER2变异的NSCLC病例，23例疗效可评价，有效率为13%，此外有57%的患者疾病稳定。疗效维持的中位时间为6个月，中位OS为23个月。另外一项前瞻性II期临床试验，仅入组了13例患者，DCR为53.8%，但是未观察到客观缓解的患者，因此，该临床试验被提前叫停。阿法替尼虽为EGFR和HER2酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂，其临床疗效仍不确切。在这个精准治疗时代，寻找更为有效的靶点是提高治疗有效率的重要手段。中山大学附属医院张力教授团队在TheOncologist发表一项真实世界的研究，此研究中纳入32例多线治疗失败后接受阿法替尼治疗的HER2突变肺癌患者，总体ORR和DCR分别为16%和69%。研究者进一步将不同HER2突变类型的疗效细分，结果发现：A775_G776insYVMA突变类型的患者阿法替尼的ORR为0%（0/14），DCR为35.7%，而G778_P780dup或G776delinsVC突变类型的患者中阿法替尼的有效率则为40%（4/10），DCR为100%。A775_G776insYVMA突变患者的中位PFS仅为1.2个月，G778_P780dup或G776delinsVC突变患者中位PFS达到了7.6个月（P=0.015）。这一数据为阿法替尼在治疗HER2突变的NSCLC中筛选出可获益的靶点，更加证实了HER2突变型肺癌具有显著的异质性。2.2达克替尼2015年，在AnnalsofOncology上报道一项达克替尼治疗HER2突变或扩增肺癌的II期临床研究，结果显示：30例HER2扩增或者HER2激活突变的晚期肺癌患者，接受达克替尼治疗，其中26例为HER2的外显子20突变患者，3例患者治疗有效，客观有效率仅为12%，而4例HER2扩增患者都未达到客观缓解。2.3波奇替尼波奇替尼是一个专门针对EGFR和HER2基因外显子20突变而设计的特异性靶向药。有研究表明，波奇替尼可诱导EGFR或HER2的外显子20插入突变的NSCLC细胞死亡，并且在动物试验中证明波奇替尼可对能成为潜在的EGFR或HER220ins治疗药物。波奇替尼II期开放性试验在美国安德森癌症中心（NCT03066206）进行。试验队列分为两组（EGFR20ins及HER220ins+），纳入NSCLC患者（排除T790M+）的治疗线数≥1，包括无症状及稳定的脑转移患者，以便观察波奇替尼对转移的疗效。主要研究终点为ORR，次要终点为PFS、OS、DCR和安全性。在2018年世界肺癌大会上的报道，HER2外显子20突变入组了13例患者，12例可评估病例中，ORR达到了50%，中位PFS为5.1个月，有5例仍在接受治疗中。2.4吡咯替尼吡咯替尼是小分子不可逆酪氨酸激酶抑制剂（靶点包括EGFR、HER2和HER4），与胞内激酶区ATP结合位点共价结合，全面阻断HER家族同异源二聚体的形成，抑制肿瘤细胞生长并可透过血脑屏障。在体内外试验中，吡咯替尼具有抑制HER2外显子20突变NSCLC细胞活性的作用，吡咯替尼在HER2外显子20A775_G776YVMA插入突变肺腺癌类器官模型和裸鼠PDX模型实验中的抗瘤活性显著优于T-DM1和阿法替尼。在一项II期临床试验中，共15例晚期HER2突变NSCLC患者接受吡咯替尼治疗，400mg每天一次，其中10例为HER2A775_G776YVMA插入突变。ORR为53.3%，中位PFS为6.4个月，中位DOR为7.2个月。今年发表于JournalofClinicalOncology杂志上的一项单臂、开放标签的多中心II期临床研究，共计86例携带HER2突变的患者接受筛查，60例患者入组。41.7%的患者既往接受过至少2种治疗方案，没有患者接受过免疫治疗。患者突变类型如下：外显子20有12个碱基对插入突变（71.3%），G776突变（12%），外显子20有9个碱基对插入突变（8.3%），V777L突变（1.7%），L755P突变（6.7%）。中位随访时间为11.7个月，81.7%的患者停止治疗。研究者评估的ORR为31.7%，均为PR，反应持续时间为7.0个月，PFS为6.9个月（图3）。中位OS为14.4个月。3级治疗相关不良事件发生率为26.7%，主要不良事件为腹泻（20%），1例患者出现4级γ-谷氨酰转移酶升高。该研究结果初步验证了吡咯替尼作为单药治疗HER2外显子20突变NSCLC患者的疗效与安全性。2.5TAK-788（AP32788）TAK-788是一种具有口服活性的靶向EGFR和HER2突变的小分子抑制剂。2016年美国癌症研究学会（AmericanAssociationforCancerResearch,AACR）首次基础研究报告了TAK-788对14个EGFR突变株和6个HER2突变株均有效。NCT02716116是一项I期/2期开放标签多中心研究，用来评价EGFR/HER2抑制剂TAK-788治疗的安全性、药代动力学和抗肿瘤活性以及在非NSCLC的EGFR或HER2突变实体瘤患者中的抗肿瘤活性。2018年ASCO上，研究者报告了TAK-788研究剂量递增阶段结果，纳入患者均为EGFR外显子20插入或HER2外显子20突变患者。截至2017年9月8日，共纳入34例。在14例可评价的患者中，3例PR，6例SD，5例PD；研究汇总显示所有PR或SD的患者都有EGFR外显子20插入突变。因此，后续的扩增研究对EGFR外显子20插入突变进行分析研究，2019年报道了TAK-788对于NSCLCEGFR外显子20插入突变的治疗效果，试验结果表明，EGFR外显子20插入突变患者的ORR为43%，PR为43%，SD为43%，DCR为86%，中位PFS为7.3个月。HER2突变治疗效果尚没有报道，继续关注该临床研究结果。3总结根据以上临床研究的结果，HER2突变在晚期NSCLC尚不能作为一线治疗，但是在DESTINY-Lung01研究中，二代ADC药物DS-8201取得了惊艳的成绩，ORR为61.9%，DCR为90.5%，中位PFS达14.0个月，该研究结果达到了EGFR常见突变位点靶向治疗疗效。同样，吡咯替尼治疗HER2突变患者的ORR为31.7%，PFS为6.9个月。以上两项研究有望成为HER2突变的治疗新选择。但上述研究均为II期小样本、后线临床研究，今后仍需扩大样本的研究，为抗HER2突变的NSCLC靶向治疗提供有力证据。此外，上述临床研究中治疗有效的患者HER2改变形式均为突变，目前尚未发现HER2扩增在NSCLC中有效的靶向药物。并且在HER2突变的患者中，不同的突变位点及类型，对靶向治疗的反应亦不相同，张力教授团队关于阿法替尼真实世界的研究，充分表明HER2突变型NSCLC具有显著的异质性。突变位点的精准筛选有望大幅度提升HER2抑制剂在人群中的有效率；同时高质量的基因检测是精准筛选患者人群、继而决定治疗策略的基础。

KN046(PD-L1&CTLA-4双抗)一线治疗晚期或转移性肺鳞癌的临床研究主要入选标准I01.受试者能够理解知情同意书，自愿参与并签署知情同意书；I02.受试者签署知情同意书当天≥ 18周岁且≤ 75周岁，男女不限；I03.组织学或细胞学证实为鳞状非小细胞肺癌； IIIb或IIIc，或IV期（AJCC第8版）；I04.无已知EGFR突变；I05.既往未接受过针对晚期非小细胞肺癌的系统性治疗。接受过含铂术后辅助化疗且在化疗结束后6个月之后进展的受试者视为未接受过系统性治疗；6个月之内复发的受试者不符合入组条件；I06.已提交诊断为晚期非小细胞肺癌后、1年内自非放射区域采集的肿瘤标本用于确定肿瘤PD-L1表达并用于随机分层；I07.根据RECIST 1.1标准，基线有可测量病灶；如果受试者基线仅存在1个可测量病灶，则该病灶区域既往必须没有接受过放疗，或者有证据表明该病灶在放疗治疗结束后明显进展；I08.ECOG评分 0或1分；I09.首次给药前7天内肝功能满足以下标准： 总胆红素≤1 x ULN（Gilbert’s综合征或肝转移受试者总胆红素≤1.5 x ULN）； 转氨酶（ALT/AST）≤2.5 x ULN（肝转移受试者≤3.0 x ULN）；I10.首次给药前7天内肾功能：血清肌酐≤1.5 x ULN且血清肌酐清除率≥60 mL/min（根据Cockcroft-Gault formula计算）;I11.首次给药前7天内骨髓功能满足以下标准： 血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL； 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.5 x 109/L； 血小板计数 ≥ 100 x 109/L；I12.具有生育能力的女性受试者或伴侣有生育能力的男性受试者同意从首次给药前7天开始采用高效避孕措施（年失败率低于1%）直至给药后24周。具有生育能力的女性受试者在首次给药前7天内血清妊娠试验必须为阴性；I13.受试者有能力并愿意遵守研究方案规定的访视、治疗计划、实验室检查和其他研究相关流程。主要排除标准:E01. 未经治疗的活动性脑转移受试者；有软脑膜转移受试者；如果受试者的脑转移灶经过治疗，且转移灶病情稳定（首次给药前至少4周的脑部影像学检查显示病灶稳定，且没有新发神经系统症状，或神经系统症状已恢复至基线水平）、没有新发或原先脑转移灶增大的证据，则允许入组；手术和/或放疗未充分治疗的脊髓受压，或既往诊断和治疗的脊髓受压在首次给药前至少1周前无证据表明疾病临床稳定；E02. 本试验给药前28天或5个半衰期（已较短者为准，但至少2周）内参加过任何其他临床试验；E03. 既往接受过其他针对晚期NSCLC的抗肿瘤治疗，包括有抗肿瘤适应症的中药；E04. 本试验给药前28天内接受过重大手术治疗（如经腹、经胸等重大手术；不包括诊断性穿刺或外周血管通路置换术）；E05. 本试验给药前3个月内接受过根治性放疗；允许给药前2周接受姑息性放疗、放疗剂量符合当地姑息性治疗的诊疗标准且放疗覆盖范围小于30%骨髓区域；E06. 本研究给药前14天内需要连续7天接受皮质激素（>10 mg/天强的松，或等当量的其他皮质激素）或免疫抑制剂治疗；除外吸入或局部应用激素，或因肾上腺功能不全而接受生理替代剂量的激素治疗；允许短期（≤7天）皮质类固醇用于预防（例如，造影剂过敏）或治疗非自身免疫病症（例如，由接触过敏原引起的迟发型超敏反应）；E07. 本研究给药前28天内接受过活疫苗（包括减毒活疫苗）接种；E08. 既往或目前患有间质性肺炎/肺病；E09. 既往或目前患有自身免疫性疾病，包括但不限于Crohn’s病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、结节病、Wegener综合征（多血管炎的肉芽肿病、Graves'病、类风湿关节炎、下垂体炎、眼色素层炎）、自身免疫性肝炎、系统性硬化病（硬皮病等）、桥本氏甲状腺炎（例外情况见下文）、自身免疫性血管炎、 自身免疫性神经病变（Guillain-Barre综合征）等。但下列情况除外：I型糖尿病、激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退症（包括自身免疫性甲状腺病导致的甲状腺功能减退症）、不需要全身治疗的银屑病或白癜风；E10. 首次给药前5年内合并其他恶性肿瘤，除外已治愈的皮肤鳞癌、基底细胞癌、非肌层浸润性膀胱癌、局限性低危前列腺（定义为阶段≤T2a、格里森评分≤6分和前列腺癌诊断时PSA≤10ng/mL（如测量）的患者接受过根治性治疗且无前列腺特异性抗原（PSA）生化复发者可参与本研究）、原位宫颈/乳腺癌；E11. 患有未经控制的合并症，包括但不限于以下情况 活动性HBV或HCV感染； 筛选期HBsAg阳性和/或HCV抗体阳性的受试者，须进行HBV DNA和/或HCV RNA检测。HBV DNA≤500 IU/mL（或≤2000 copies/mL）和/或HCV RNA阴性的受试者方可入组。HBsAg阳性受试者须在治疗过程中监测HBV DNA； 已知HIV感染或AIDS病史； 活动性结核病； 活动性感染或本研究给药前28天内系统性使用抗感染药物连续超过1周； 未能控制的高血压（休息状态下的血压≥150/95 mmHg）、症状性心功能不全（NYHA II-IV）、6个月内罹患不稳定型心绞痛或心肌梗塞、或存在QTc延长或心率失常风险（基线QTc>470 msec 、难以纠正的低钾血症、长QT综合征、休息状态下的心率>100 bpm的房颤或严重的心瓣膜病）； 活动性出血；E12.既往抗肿瘤治疗的毒性未恢复至CTCAE≤1级（NCI-CTCAE v5.0），除外秃发和色素沉着（允许任何级别）和外周神经病变（需恢复至≤2级）；E13. 既往异基因骨髓或器官移植病史；E14. 既往对抗体类药物过敏反应、高敏反应、不耐受病史；既往对药物和食物明显过敏（例如严重过敏反应、免疫介导的肝毒性、免疫介导的血小板减少症或贫血）；E15. 怀孕和/或哺乳期女性；E16. 其他会影响本研究药物治疗安全性或依从性的情况，包括但不限于精神类疾病、未控制的大量浆膜腔积液或需要反复引流的中到大量浆膜腔积液如胸水，心包积液，腹水的受试者

直播时间：2021年03月10日15:26主讲人：陈志刚副主任医师苏州大学附属第二医院肿瘤科