苏大附二院肿瘤科科普号

摘要：恶性肠梗阻（malignantbowelobstruction,MBO)是由恶性肿瘤导致的肠梗阻，最常见于卵巢、胃和结直肠肿瘤。MBO的病理生理与良性疾病所致的肠梗阻既有相似之处,也有显著不同，其治疗既遵循肠梗阻的一般原则，也遵循恶性肿瘤的一般原则。尽管MBO总体预后差，但是MBO并非不治之症。MBO的治疗是一种整合疗法，包括如下11个方面:抑制分泌、制止呕药、抑制炎症、控制疼痛、抗击肿瘤、液体管理、促进排空、改善体能、减压引流、改善营养、肠腔再通。MBO目前没有一个适用于所有患者的金科玉律，也没有一把可以确切解决所有问题的万能钥匙。理想的MBO治疗只能是个体化基础上的综合治疗。组建跨专业的多学科MBO诊疗团队，制订平衡理想与现实的MBO诊疗规范,确立以解决主要矛盾一一提高生活质量为导向的治疗目标，充分听取患者本人及亲属的意见,积极有效的综合治疗仍然可以显著改善肿瘤患者生活质量、延长生存时间。苏州大学附属第二医院肿瘤科陈志刚恶性肠梗阻（malionantbowelobstruction,MBO）顾名思义是由恶性肿瘤导致的肠梗阻，发病率差异很大，为5%-50%。最常见于进展期卵巢、胃和结直肠肿瘤，不仅见于腹盆腔内肿瘤，也见于其他部位肿瘤如乳腺癌、黑色素瘤的腹盆腔转移。MBO的病理生理与良性疾病所致的肠梗阻既有相似之处,也有显著不同,其治疗既遵循肠梗阻的一般原则，也遵循恶性肿瘤的一般原则。尽管MBO总体预后差，预计寿命1~9个月，但是MBO并非不治之症，更非等同于死亡。积极有效的综合治疗仍然可以显著改善肿瘤患者生活质量、延长生存时间。本文认为MBO的治疗是一种整合疗法，详述如下。1抑制分泌抑制胃肠液分泌是肠梗阻治疗的通用基本原则，常用药物有生长抑素类似物和抗胆碱能药物两类，二者均可减少鼻胃管留置，前者更具优势。1-1生长抑素类似物生长抑素类似物是MBO的基本用药，目前有14肽（施他宁）和八肽（奥曲肽）两种环状化合物，施他宁半衰期为1.1-3.0 min，而奥曲肽半衰期为80-160min，明显长于施他宁。施他宁在控制消化道出血、抑制消化液分泌方面更具优势，而奥曲肽较多用于MBO、消化道肿瘤及神经内分泌肿瘤的治疗。奥曲肽有长效和短效两种制剂，二者作用和安全性相似,但是长效奥曲肽使用更加方便。奥曲肽是MBO患者抑制分泌的第一选择。推荐尽早使用，从0.2mg、每天3次开始，一般第5天显效，可酌情长期维持使用，用药量差异很大,有人用到2.2mg/d。1-2抗胆碱能药物抗胆碱能药物是传统用药，包括丁漠东萇菪碱、氢漠酸东萇菪碱及甘罗漠铵，具有抑制平滑肌蠕动、抑制消化液分泌的双重作用，抑制蠕动作用明显，而抑制分泌作用较弱，可能加重腹胀，引起口腔干燥和口渴。丁漠东萇菪碱与阿托品、氢漠酸东萇菪碱不同，其脂溶性低，不能通过血-脑脊液屏障，因此不会引起中枢系统副反应如嗜睡和幻视等。比较研究发现，丁漠东萇菪碱控制MBO恶心、呕吐的疗效不及奥曲肽生长抑素类似物抑制肠梗阻症状的作用显著强于抗胆碱能药物,而两者不良反应相似。2控制呕吐不同作用机制的止呕药联合应用比单一使用任何一种止呕药效果更好。2-1促动力药甲氧氯普胺（胃复安）是经典止呕药,适用于功能性肠梗阻、不完全性梗阻及无绞痛的患者;但是对机械性肠梗阻、完全性肠梗阻不推荐使用，因它可加重腹部绞痛、恶心和呕吐。2.2中枢性止吐药中枢性止吐药是神经阻滞剂，包括氟哌啶醇、甲氧异丙嗪、甲哌氯丙嗪及氯丙嗪。氟哌啶醇的镇定和抗胆碱能作用比吩噻嗪弱,副作用小。甲哌氯丙嗪和氯丙嗪不推荐连续皮下注射,可引起皮肤刺激2.3抗组胺药抗组胺药包括赛克利嗪、茶苯海明、苯海拉明及敏克静，在部分国家是梗阻性呕吐的一线用药。1抑制分泌抑制胃肠液分泌是肠梗阻治疗的通用基本原则，常用药物有生长抑素类似物和抗胆碱能药物两类，二者均可减少鼻胃管留置，前者更具优势。1-1生长抑素类似物生长抑素类似物是MBO的基本用药，目前有14肽（施他宁）和八肽（奥曲肽）两种环状化合物，施他宁半衰期为1.1-3.0 min，而奥曲肽半衰期为80-160min，明显长于施他宁。施他宁在控制消化道出血、抑制消化液分泌方面更具优势，而奥曲肽较多用于MBO、消化道肿瘤及神经内分泌肿瘤的治疗。奥曲肽有长效和短效两种制剂，二者作用和安全性相似,但是长效奥曲肽使用更加方便。奥曲肽是MBO患者抑制分泌的第一选择。推荐尽早使用，从0.2mg、每天3次开始，一般第5天显效，可酌情长期维持使用，用药量差异很大,有人用到2.2mg/d。1-2抗胆碱能药物抗胆碱能药物是传统用药，包括丁漠东萇菪碱、氢漠酸东萇菪碱及甘罗漠铵，具有抑制平滑肌蠕动、抑制消化液分泌的双重作用，抑制蠕动作用明显，而抑制分泌作用较弱，可能加重腹胀，引起口腔干燥和口渴。丁漠东萇菪碱与阿托品、氢漠酸东萇菪碱不同，其脂溶性低，不能通过血-脑脊液屏障，因此不会引起中枢系统副反应如嗜睡和幻视等。比较研究发现，丁漠东萇菪碱控制MBO恶心、呕吐的疗效不及奥曲肽生长抑素类似物抑制肠梗阻症状的作用显著强于抗胆碱能药物,而两者不良反应相似，见表1。2 控制呕吐不同作用机制的止呕药联合应用比单一使用任何一种止呕药效果更好。2-1促动力药甲氧氯普胺（胃复安）是经典止呕药,适用于功能性肠梗阻、不完全性梗阻及无绞痛的患者;但是对机械性肠梗阻、完全性肠梗阻不推荐使用，因它可加重腹部绞痛、恶心和呕吐。2.2中枢性止吐药中枢性止吐药是神经阻滞剂，包括氟哌啶醇、甲氧异丙嗪、甲哌氯丙嗪及氯丙嗪。氟哌啶醇的镇定和抗胆碱能作用比吩噻嗪弱,副作用小。甲哌氯丙嗪和氯丙嗪不推荐连续皮下注射,可引起皮肤刺激2.3抗组胺药抗组胺药包括赛克利嗪、茶苯海明、苯海拉明及敏克静，在部分国家是梗阻性呕吐的一线用药。

摘要：放射疗法是治疗鼻咽癌的重要方式，但患者在放疗期间容易发生放射性口腔黏膜反应等急性毒副反应，加重患者的痛苦，严重时甚至阻碍患者进食，引发电解质紊乱，乃至中断治疗。因此寻找安全有效的方式防治放射性口腔黏膜反应具有重要意义。本文主要阐述鼻咽癌放疗导致的口腔黏膜炎防治措施，口腔黏膜反应的分级，结合实际情况对口腔黏膜炎的防治内容和防治现状进行分析，从感染预防、含服生理盐水冰块、中医治疗、口腔卫生和表皮生长因子等方面入手，对其防治措施进行综述，旨在提高临床对该疾病的治疗效果。1口腔黏膜反应程度分级根据WHO口腔毒性量表，目前鼻咽癌所致急性口腔黏膜反应一般分为4个等级，也称为Ⅳ度。Ⅰ度口腔黏膜反应：患者产生红斑，伴随轻微疼痛，不影响正常的进食；Ⅱ度口腔黏膜炎：患者产生斑点状黏膜炎，有浆液性液体渗出，疼痛比较剧烈，伴随口腔溃疡但是能够进食半流质食物；Ⅲ度口腔黏膜炎：患者产生成片纤维素性黏膜炎，疼痛剧烈，只能够进食流质食物；Ⅳ度口腔黏膜炎：患者病情已经发展到局部黏膜坏死，伴随出血和溃疡，无法正常进食。2 治疗策略2.1 预防感染及治疗鼻咽癌患者在接受放射治疗时会对口腔黏膜上皮细胞造成损伤，降低粒细胞在人体中的数量，提升口腔黏膜炎的发病风险，目前临床主要的预防措施包括：①叮嘱患者注意天气变化，温度下降及时保暖，不要过度劳累受凉。②病房内的卫生情况一定要符合标准，按时清洁，定期开窗通风保持室内空气的清新。③合理使用抗生素，医护人员要根据患者的身体情况和病情发展程度谨慎选取是否给予抗生素，降低口腔黏膜炎的发病风险，尽早发现病灶并采取联合抗感染措施。锌是一种必需的矿物质，是许多在细胞修复过程中对细胞增殖至关重要的酶的一部分，特别是在上皮和表皮细胞中。锌-L-肌肽（ZnC）具有的抗炎和抗氧化作用机制，适当补充ZnC可以加强全身感染预防。④口腔黏膜炎合并感染时处理：若在治疗期间发现患者出现溃疡和脓性分泌物，治疗前需要送口腔黏膜拭子进行细菌和真菌培养及做药物敏感试验，指导抗菌药物使用。2.2漱口如果口腔黏膜炎比较严重可能会影响患者正常进食，为了缓解病情患者可以遵循医生的建议在用餐前30min使用漱口液漱口，一般漱口液的成分为5ml2%利多卡因、5mg地塞米松、250ml生理盐水和8U庆大霉素，漱口之后患者的食欲会一定程度提升。有部分专家认为，漱口液的成分可以替换为20ml生理盐水与5mg地塞米松，每日口含15min，漱口2次，也可以采取超声雾化吸入，药剂的配方为庆大霉素、5mg地塞米松、1%利多卡因和100ml生理盐水。这些药剂可以起到显著缓解疼痛和预防感染的效果，其药理作用为利多卡因属于局部麻醉药物，进入人体后能够起到良好的镇痛效果，地塞米松则可减轻已经发生的黏膜水肿和充血，庆大霉素可以消毒抗炎，抑制口腔黏膜炎进一步发展，上述多种药物综合作用可改善患者微循环、保持口腔卫生的清洁，减轻疼痛，保证治疗顺利完成。2.3中医治疗中医理论认为口腔黏膜炎是机体受到外邪和热毒入侵，导致心胃积热，口舌生疮。基本治疗原则以清心凉胃、泻火解毒为主。研究显示，三黄蜜能够缓解病情所致疼痛，降低口腔黏膜的反应程度，这是因为药剂中的大黄、黄岑和黄柏等都具有泻火解毒的效果，蜂蜜则能够抗菌消炎，促进细胞再生。另外，自制中药四黄消炎水漱口可缓解口腔黏膜炎，一般建议接受放疗的患者在每次用餐之前漱口，每次漱口时间控制在15~20min。还可以使用金银花等药材泡茶，吕海燕等研究显示这种方法能够延缓口腔黏膜炎，降低炎症的分级。目前临床上使用双花百合片、口炎清颗粒、康复新液等也起到了良好的治疗效果。2.4含服生理盐水冰块在放射治疗之前也可以先让患者含服适量生理盐水冰块，这样可降低局部黏膜温度，从而降低炎症发生率，具有一定的防治效果。其主要原理为生理盐水冰块的低温会让口腔黏膜血管收缩，缓解口腔黏膜的充血程度，低温状态下的细菌生长和繁殖也会受到抑制，因此可以有效预防感染。2.5表皮生长因子表皮生长因子能够促进患者创面细胞的再生，直接作用于生长调节因子，在治疗口腔黏膜炎方面具有较好的效果。马姗等研究探讨了表皮生长因子的作用，结果显示在患者早餐、中餐、晚餐后及睡觉前分别将表皮生长因子喷于口腔黏膜受损处可提高治疗有效率，且显著高于对照组，说明表皮生长因子治疗鼻咽癌放疗所致口腔黏膜炎具有较好的效果，有助于患者病情康复。2.6雾化吸入雾化吸入是目前急性放射性口腔黏膜反应的主要治疗方法，相对于普通的药物治疗具有用药量少、不良反应少及便捷简单等优点。有研究显示，给予鼻咽癌放疗所致口腔黏膜炎患者参麦注射液混合蒸馏水雾化吸入，有助于调节患者免疫功能、增强其体质，能够很好的对抗多种理化因子刺激，进而减少急性放射性口腔黏膜。也有研究认为，养阴清肺汤（主要成分为麦冬10g、生地黄10g、玄参15g、浙贝母20g、白芍15g、生甘草6g）雾化吸入可减轻放射性损伤，降低口腔黏膜反应的分级。2.7应用止痛剂目前口服止痛剂存在较多的限制因素，对于放射性口腔黏膜损伤所致口腔疼痛患者，本身进食困难，因而口服给药不利于患者接受，在临床中难以得到有效实施。多瑞吉是阿片类透皮贴剂，分子量小、刺激性小，直接贴皮给药，可避免口服药物引起的多种毒副作用，也会降低胃肠道并发症发病率，不会对机体造成直接损伤，有助于提高患者的治疗依从性。芬太尼透皮贴剂也可以用于口腔黏膜炎治疗，相关研究显示其总有效率高达100%。另外，也有研究报道通过直肠给药方式，其报道患者易于接受，且与口服给药等效于盐酸吗啡缓释片。2.8糖皮质激素鼻咽癌放射治疗后患者往往存在血清炎性因子TNF-ɑ、IL-6、IL-8高表达的情况，糖皮质激素具有较强的抗炎作用和一定的免疫抑制作用，其可显著减轻放射引起的局部组织放射性炎性损伤。主要表现为增强机体对炎症的耐受性以及降低炎症过程中的血管反应和细胞反应，从而减轻早期炎症的渗出、充血、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润等，还可以减轻慢性炎症过程中纤维母细胞增生和肉芽组织生成，防止粘连及瘢痕形成，减少炎症并发症。2.9口腔黏膜不同反应的处理口腔黏膜炎严重程度不同需采取不同的处理方法，根据实际情况和相关指导原则也进行了分级。Ⅰ度：患者每日漱口4次以上，每次漱口时间不能少于2min，依据病情发展口服清热解毒药物，如鼻咽清毒剂等；Ⅱ度：测定患者口腔pH值，若pH在6.5以下，选取浓度为2%的碳酸氢钠溶液漱口，8~10次/d，2min/次；如果pH在6.5~7.5，选取1∶5000呋喃西林液漱口；如果pH值在7.5以上则选取浓度为2%的硼酸溶液漱口。在上述基础上还可以雾化吸入生理盐水、20ml康复新、10mg利多卡因超声雾化吸入和庆大霉素，起到良好的消肿止痛作用；Ⅲ度：应更加注重对口腔卫生的清洁和口腔内部的护理，定时用棉签清除口腔黏膜表面分泌出的分泌物，也可以给予表皮生长因子预防真菌感染。注意给予营养支持，推荐使用强阿片类药物治疗中重度疼痛；Ⅳ度：暂停放疗，在Ⅲ度干预的基础上给予高营养物质，配合对症抗感染治疗。

近年来，随着生态环境及人类生产生活方式的改变，恶性肿瘤的发病率不断上升。结直肠癌是全球范围内发病率及病死率极高的恶性肿瘤之一。据报道，结直肠癌的发病率在全球范围内仅次于肺癌及乳腺癌位居第3，病死率仅次于肺癌位居第2；在中国，结直肠癌的发病率及病死率均位居第5，严重危害着人们的生命健康与安全。腹膜是结直肠癌第3常见的转移部位，尽管近年来诊疗水平逐步提高，但仍有8%~15%的结直肠癌患者在诊断时已经发生了腹膜转移。腹膜转移后期常伴发恶性腹腔积液、肠梗阻，不仅使患者出现腹痛、腹胀、恶心、呕吐、食欲下降甚至呼吸困难等一系列严重影响生活质量的症状，且提示预后不良，结直肠癌合并腹膜转移患者的5年生存率仅为20%~25%，这些患者被确诊后的中位生存期仅为6~9个月，发生恶性腹腔积液的患者1年生存率﹤10%。2016年10月，美国癌症联合委员会第八版癌症分期系统在结直肠癌远处转移（M）的分期中新增了M1c期，即结直肠癌腹膜转移（无论是否合并其他器官部位转移），M1b期改为“转移灶超出一个器官或部位，但没有腹膜转移”，以警示结直肠癌腹膜转移的预后之差。本文就结直肠癌腹膜转移的研究进展作一综述。苏州大学附属第二医院肿瘤科陈志刚1结直肠癌腹膜转移及恶性腹腔积液的发病机制1.1腹膜转移的发生腹膜转移可源于术前肿瘤细胞的扩散，也可源于术中创伤所致的肿瘤细胞脱落、转移淋巴结破裂、淋巴管癌栓破裂或术野出血等诱发的腹腔游离癌细胞着床腹膜。而右半结肠癌、肿瘤浸润肠腔超过1/2周、组织分化程度低、肿瘤浸润浆膜或浆膜外、有淋巴结转移、术前癌胚抗原（carcinoembryonicantigen，CEA）10ng/ml是结直肠癌术后发生腹腔种植转移的高危因素。另有研究表明，腹腔微环境中的多种细胞成分，如人腹膜间皮细胞、肿瘤相关成纤维细胞、脂肪细胞及肿瘤相关巨噬细胞等免疫细胞构成的腹腔微环境为腹膜转移创建了适宜的土壤。1.2腹腔积液的产生腹腔积液的产生主要由血管的静脉压和通透性、血浆胶体渗透压、水钠潴留等因素决定。恶性腹腔积液的形成原因较为复杂，结直肠癌腹膜转移常通过肿瘤细胞造成淋巴结梗阻、淋巴回流受阻、肿瘤侵袭腹膜及肠壁，使血管内皮受损、腹膜新生血管形成，促进基质金属蛋白酶（MMP）和血管内皮生长因子的表达，从而造成恶性腹腔积液，进一步降低患者的生存质量，缩短其生存期。2结直肠癌腹膜转移的诊断及评分2.1诊断已出现腹腔积液的结直肠癌患者可以通过腹腔穿刺液的细胞学检查确诊，其余患者可通过影像学诊断进行评估，影像学评估是术前发现腹膜转移的重要手段18。目前国际上常用的影像学方法包括计算机断层扫描（computertomography，CT）、正电子发射断层显像（PET-CT）、磁共振成像以及超声，其确诊率大约为40%19，但影像学对于体积较小的转移结节的灵敏度仅为11%~48%20。血清肿瘤标志物CEA、糖类抗原125（carbohydrateantigen，CA125）、糖类抗原19-9（carbohydrateantigen19-9，CA19-9）水平结合临床特征对结直肠癌转移具有重要的诊断及监测意义。但部分同时性腹膜转移患者不会出现肿瘤标志物升高，因此，肿瘤标志物只能作为腹膜转移的辅助诊断方法。此外，腹腔镜检查在诊断腹膜转移及原发疾病分期方面具有诸多优势，诊断性腹腔镜检查、腹腔游离癌细胞检查、腹腔积液或腹腔灌洗液检查也是诊断腹膜转移的重要方法，但灵敏度较低，诊断性腹腔镜检查结合腹腔游离癌细胞检查可提高灵敏度。2.2评分2006年米兰会议的一份共识指出：确诊为结直肠癌腹膜转移的患者需完善全面的结肠镜检查、使用最大剂量对比剂的胸腹盆增强CT检查，若病灶分布广泛，可考虑行PET-CT检查。目前临床最常采用腹膜癌指数（PCI）分期系统对结直肠癌腹膜转移肿瘤负荷进行标准化评估。PCI评分系统将腹部分为9个区域，将小肠进一步分为4个区域，每个区域按肿瘤大小评分为0~3分，最大可能分值为39分，最小可能分值为0分。3 结直肠癌腹膜转移的治疗结直肠癌腹膜转移患者单纯应用全身化疗后的中位生存期仅为5.2~7.0个月，而伴有恶性肠梗阻患者的中位生存期为3.0~3.5个月24。既往对结直肠癌腹膜转移通常采取保守治疗，预后较差，之后所采用的针对晚期结直肠癌的含奥沙利铂、伊立替康等药物的一、二线化疗也收效甚微。近年来随着结直肠癌化疗、靶向治疗及免疫治疗的进展，越来越多的晚期结直肠癌患者可以获得长期生存。如可应用于一、二线治疗的抗血管生成药物贝伐珠珠单抗、阿柏西普可提高患者的无病生存期（progressfreesurvival，PFS）及缓解率（responserate，RR），可应用于三线治疗的新药瑞戈非尼、TAS-102、呋喹替尼可延长患者的总生存期。作为针对BRAFV600E突变、微卫星不稳定性（microsatelliteinstability，MSI）等特定基因的精准治疗药物，BRAF抑制剂（达拉菲尼等）及程序性死亡受体1（programmedcelldeath1，PDCD1，也称PD-1）程序性死亡受体配体1（programmedcelldeath1ligand1，PDCD1LG1，也称PD-L1）抑制剂（Keytruda、Opdivo）也取得了可观的获益。学术界对结直肠癌腹膜转移的认识在逐渐转变，现在倾向于将其定义为局域性病变，积极而恰当的治疗可以使部分患者获得长期生存。国际上新的研究结果及治疗经验证明了对于防治恶性肿瘤腹膜转移及其伴发的恶性腹腔积液，细胞减灭术（cytoreductivesurgery，CRS）联合腹腔热灌注化疗（hyperthermicintraperitonealchemotherapy，HIPEC）具有显著的优势。2014年第九届国际腹膜癌大会在荷兰阿姆斯特丹召开，腹膜表面肿瘤国际协作组联盟制定的《肿瘤细胞减灭术加腹腔热灌注化疗的国际建议》将CRS/HIPEC治疗模式作为经选择的结直肠癌腹膜转移患者的标准治疗方法。目前以CRS+HIPEC为核心的治疗方案已写入多个腹膜转移治疗的专家共识中。3.1 CRSCRS是Sugarbaker建立的以尽可能地切除所有肉眼可见的位于腹膜的肿瘤结节为目的，以尽可能达到彻底减灭即R0切除为原则，从而治疗腹膜转移癌的复杂术式。腹膜及内脏可切除范围比较广泛，应根据转移灶的分布选择相应的范围。在行HIPEC前要尽可能地实施CRS，最大程度地清除肉眼可见的病灶，为HIPEC提供良好的条件。CRS的完全性是保证疗效的关键，CRS的完全性采用细胞减灭术完全性分级（completenessofcytoreduction，CC）进行评估，其中又以Jacquet和Sugarbaker的CC分级系统应用最为广泛。Elias等通过大样本的回顾性研究发现，CRS术后腹腔无肉眼可见残留病灶患者的中位生存期为33个月，5年生存率为29%；残留结节厚度﹤0.25cm的患者中位生存期为20个月，5年生存率为14%；残留结节厚度0.25cm的患者中位生存期为7个月，5年生存率为0%。3.2 HIPECHIPEC是指将含化疗药物的灌注液精准控温、循环灌注、充盈腹腔，并维持一定的时间，通过“腹膜-血浆屏障”、热效应及其与化疗药物的协同作用等机制以及大容量灌注液的机械冲洗作用来有效清除游离肿瘤细胞、亚临床病灶和微小癌结节，以防治腹膜种植转移。1980年Spratt等首次报道HIPEC，后经学者不断探索，其技术不断发展，目前HIPEC已成为成熟的临床应用技术，对于防止结直肠癌以及胃癌、肝癌、胰腺癌、胆管癌、腹膜恶性间皮瘤等腹腔恶性肿瘤的腹膜种植转移及其伴发的恶性腹腔积液具有独特的疗效。HIPEC能够大容量清除或缩小腹膜转移癌结节，改变肿瘤细胞的生物学特性，抑制或消除恶性腹腔积液。3.3 CRS+HIEPC的适应证和禁忌证欧洲肿瘤内科学会指南推荐对于PCI﹤12的结直肠癌腹膜转移患者可以采取CRS+HIPEC治疗。2015年中国制定的《细胞减灭术加腹腔热灌注化疗治疗腹膜表面肿瘤的专家共识》中提到腹膜转移PCI评分﹤20可以考虑行CRS+HIPEC。对于高PCI的患者可以通过新辅助化疗降期后行CRS+HIPEC或对症姑息性治疗。CRS+HIPEC的禁忌证包括：①腹腔内存在广泛粘连；②吻合口存在愈合不良因素，如水肿、缺血等；③严重的多处多段肠梗阻；④有明显肝肾功能不全或心血管系统病变者；⑤生命体征不稳定或恶病质患者。总之，PCI能够帮助临床医师选择适宜手术的患者，也能避免对高危患者施行不必要的手术。3.4腹腔灌注化疗常用药物及机制有效的腹腔灌注化疗药物应具备分子量大、腹膜通透性低、血浆清除速率快、腹膜刺激性小、水溶性及肿瘤组织穿透能力强等特点。目前可用于结直肠癌腹腔灌注化疗的药物包括铂类、5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-Fu）、雷替曲塞、丝裂霉素等，但关于用药方案尚无统一标准。3.4.1铂类铂类药物具有相似的抗肿瘤作用机制，代表药物有第一代的顺铂，第二代的卡铂、奈达铂，第三代的洛铂、奥沙利铂，其中顺铂、卡铂腹腔灌注化疗不仅能够提高腹腔及门静脉的药物浓度，而且在腹膜组织和肿瘤组织内具有一定的聚积性，对于杀灭腹腔亚临床病灶、改善临床分期、控制医源性转移、提高治愈率具有重要作用。而第三代铂类洛铂具有水溶性大、稳定性好的优点，无肾毒性、耳毒性、神经毒性，消化道毒性也较轻，且与其他铂类无交叉耐药，理论上更适合腹腔灌注化疗。3.4.2 5-Fu5-Fu是一种广谱抗肿瘤药物，已被证实腹腔内注入可有效杀伤腹膜表面的微小病灶。安全性方面，有研究显示，5-Fu缓释剂注入后，其代谢主要发生在肿瘤内部，而不能大量进入血液循环中，故一般不会对正常组织产生较大损伤，相应的不良反应均在可耐受范围内。一项荟萃分析发现，结直肠癌根治术中使用缓释型氟尿嘧啶可显著延长患者的2年生存期，降低2年复发率，且未明显增加术后并发症发生率。3.4.3雷替曲塞雷替曲塞是一种抗代谢类叶酸类似物，抑瘤活性较5-Fu更高43。进展期胃肠道肿瘤术中使用雷替曲塞腹腔灌注具有良好的治疗效果，但易引起骨髓抑制，带来潜在的并发症，使用时需要加强病情观察。3.4.4丝裂霉素丝裂霉素由链霉素提取而来，属于细胞周期非特异性药物，对胃肠道肿瘤具有很强的杀伤作用，但它在体内代谢非常迅速，应用时可以纤维蛋白凝胶作为缓释载体，以降低其在外周血中的浓度，提高化疗效果、减轻化疗不良反应。3.4.5贝伐珠单抗贝伐珠单抗是一种合成的抗血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）的免疫球蛋白G1（immunoglobulinG1，IgG1）单克隆抗体，是治疗转移癌的常用药物之一，被应用于多种肿瘤并取得了良好的疗效，目前广泛应用于晚期结直肠癌的强化治疗和维持治疗中。研究表明，恶性腹腔积液的形成原因之一是血管通透性增加导致壁层腹膜形成许多新生血管及糖蛋白。20世纪70年代Judah Folkman提出抗血管治疗理论来抑制肿瘤生长及恶性腹腔积液。贝伐珠单抗可特异性地抑制VEGF通路，使血管渗透压下降，抑制血管生成。近年来贝伐珠单抗在恶性腹腔积液中的治疗作用被不断证实。研究表明，与接受常规腹腔灌注化疗的结直肠癌患者相比，接受贝伐珠单抗联合腹腔灌注化疗患者的预后较好。3.4.6恩度恩度是一种新型的重组人血管内皮抑制素，具有显著的抗血管生成及抑制VEGF表达的作用，其主要机制为结合内皮细胞表面的蛋白并进入内皮细胞，从而影响内皮细胞的信号通路及调节内皮细胞的基因表达，具有抗瘤谱广、毒性低及不易产生耐药等优点50。经恩度治疗后腹腔积液中VEGF水平明显减少。恩度可以抑制血管内皮细胞的迁移、侵袭和增殖，使血管内皮细胞更易受到化疗药物的攻击，与化疗药物具有协同作用。研究表明，恩度联合顺铂、5-Fu等腹腔灌注治疗非小细胞肺癌、卵巢上皮癌、胃癌腹膜转移及恶性胸腹腔积液疗效确切，且不增加化疗不良反应。一项荟萃分析显示，与单纯化疗相比，恩度联合化疗治疗结直肠癌具有较高的RR（60.0%vs33.64%，P﹤0.0001）和临床获益率（82.73%vs55.45%，P﹤0.0001），且不良反应未见明显增加。3.4.7其他生物制剂红色诺卡氏菌的细胞壁骨架是一种免疫调节剂，可增强体内巨噬细胞和自然杀伤细胞的免疫活性，具有抑制肿瘤细胞增殖、减少肿瘤复发的作用，可显著延长肿瘤患者的生存期。适用于各种肿瘤引起的胸腔积液、腹腔积液的控制，也可用于肺癌、恶性黑色素瘤、膀胱癌、恶性淋巴瘤、晚期胃癌和食管癌的辅助治疗。4小结随着科学技术的不断发展以及治疗方案的不断探索，现代医疗越来越能改善患者的整体健康及生活质量。作为医者，要不断地致力于发病机制及治疗方案的研究，以努力达到临床治愈的终极目的。CRS联合HIPEC的应用已大大改善了结直肠癌腹膜转移患者的预后和生存期，但仍有很长的路要走。一方面，应进一步深入腹腔微环境的研究，以期为腹膜转移的治疗提供更多的思路。另一方面，应积极开展大样本的前瞻性、随机对照、多中心临床研究以明确HIPEC的安全性，探索有效的药物种类及合理的给药方案，从而进一步提高结肠癌腹膜转移及恶性腹腔积液的治疗水平。

肺癌的免疫治疗进展免疫治疗肿瘤细胞与免疫系统之间的平衡关系在肿瘤发生发展过程中起着重要作用,免疫逃逸是肿瘤赖以生存的重要原因。随着对肿瘤免疫微环境的深入研究,肿瘤免疫治疗迅猛发展,是继化疗、放疗、靶向

临床上，肿瘤晚期患者合并有大量腹水/腹腔广泛转移，合并有肠梗阻很常见，特别是对于胃癌晚期以及卵巢癌晚期患者更为多见，对于这一类患者往往治疗效果极差，患者预期生存时间极短，大多进入临终关怀阶段，我国也发布了恶性肠梗阻治疗的相关指南，本文进行一些总结，供患友参考。恶性肠梗阻（MBO)是晚期肿瘤患者的常见并发症，通常是原发性或转移性恶性肿瘤造成的肠道梗阻，其发生率为 5%～43%，最常见并发肠梗阻的原发肿瘤为卵巢癌 (5.5%～51%)、结直肠癌 (10%～28%) 和胃癌 (30%～40%)。小肠梗阻较大肠梗阻更为常见 (61% 和 33%)，超过 20% 的患者大肠和小肠同时受累。临床诊断要点患者一般有恶性肿瘤病史，既往曾经过腹部手术、放疗或腹腔内灌注药物治疗，出现间歇性腹痛、腹胀、恶心、呕吐等症状，伴或不伴肛门排气或排便的症状，腹部体检可见肠型、腹部压痛、肠鸣音亢进或消失。同时通过腹部 CT 或腹平片可见肠腔明显扩张和多个液平面。X 线腹部平片是诊断肠梗阻的常用检查方法，在有条件的情况下, 推荐将腹部 CT 扫描作为肠梗阻影像学诊断的首选方法。腹部 CT 可评估肠梗阻部位及程度, 还可能评估肿瘤病变范围, 为决定进一步治疗方案 (如抗肿瘤治疗、手术治疗、支架治疗或药物姑息治疗等) 提供依据, 同时还可用于术后随访。药物处理治疗药物治疗是在使用或不使用胃肠减压装置的同时，控制恶心、呕吐、腹痛和腹胀等症状，其剂量和给药途径需个体化，主要包括止痛药 (主要为阿片类镇痛药)、止吐药、激素类药及抗分泌药。恶性肠梗阻的诊断一旦确定，就可以开始使用奥曲肽(开始剂量可选择 150 μg 皮下注射 bid，最大剂量可达 300 μg bid; 适当选用阿片类药物(如吗啡、芬太尼等)；适当选用止吐药(促进胃肠蠕动的药物，如胃复安，只适合于不完全性肠梗阻)；适当选用抗胆碱药东莨菪碱、山莨菪碱(常用于阿片类药物效果不佳的腹部绞痛)。如果保守治疗 3—5 d 无效，可以间断使用皮质激素。大多数 MBO 患者不能口服给药，静脉给药最好经中心静脉置管给药，可选择皮下注射、经直肠或舌下途径给药。止痛药物阿片类药物：可根据病情选择吗啡、芬太尼等强阿片类镇痛药，对于无法口服用药的患者, 首选芬太尼透皮贴剂, 或吗啡皮下、肌肉或静脉注射。强阿片类药治疗时, 应重视个体化滴定用药剂量, 防止恶心、呕吐、便秘等药物不良反应。此外, 对于未明确病因的肠梗阻患者, 应注意使用阿片类药可能影响病情观察和手术决策。抗胆碱类药：包括氢溴酸东莨菪碱、山莨菪碱等，可用于阿片类药单药控制不佳的腹部绞痛。止吐药物促动力药物：代表药物为甲氧氯普胺 (胃复安)，适用于肠梗阻早期、不完全性梗阻。由于促动力类止吐药可能会引发腹部绞痛, 故不推荐用于完全性机械性肠梗阻。中枢止吐药物：根据病情选择神经安定类药物或抗组胺药，如氟哌啶醇、氯丙嗪和丙氯拉嗪等; 或抗组胺药, 如茶苯海明、塞克利嗪。激素类药物地塞米松常用于镇痛或止吐治疗的辅助用药，但由于用糖皮质类激素有致不良反应的风险，因此使用激素治疗 MBO 时需要权衡其利弊风险。抗分泌类药物抗胆碱类：如氢溴酸东莨菪碱、山莨菪碱等。相对于抑制平滑肌的蠕动作用，抗胆碱类药对胃肠道腺体分泌的抑制作用较弱，由于抗胆碱类药具有抑制消化液分泌的作用, 因此即使无腹部绞痛的 MBO 也可以选择使用。可引起口腔干燥、口渴等不良反应。生长抑素类似物：奥曲肽可有效控制 MBO 的恶心、呕吐症状, 其作用优于抗胆碱类药。对于丁溴东莨菪碱治疗失败的上部肠道梗阻, 奥曲肽仍然有效。同时早期联用甲氧氯普胺、地塞米松, 不仅可缓解症状, 而且可协同促进肠运动功能快速恢复, 逆转肠梗阻。长效奥曲肽需单次肌肉注射, 每月 1 次, 用药后的血浆药物浓度持续稳定, 克服了奥曲肽作用时间短、必须每日注射、注射间期药物浓度波动的缺点，可更有效地持续控制 MBO 症状, 增强患者用药的依从性。补液要点恶性肠梗阻患者每天补液量必须注意权衡补液疗效和补液可能导致的不良反应。研究显示, 每日肠外补液量>1 L 者, 可显著减轻恶心症状。但是补液过多可能导致胃肠道分泌量增加，一般每日补液量为 1～1.5 L。补液成分 ：5%葡萄糖溶液、0.9%氯化钠溶液均为常用补液制剂。高张溶液提高血浆渗透压，促进利尿，并影响肾素—血管紧张素—醛固酮系统。可选择性使用高张溶液，抑制体液潴留的恶性循环。营养支持全胃肠外营养(TPN)TPN在MBO治疗中的作用存在争议，其一方面可延长患者的生存时间，另一方面可导致并发症，延长不必要的住院时间。TPN不应作为MBO患者的常规治疗，仅选择性用于某些MBO患者(肿瘤生长缓慢、可能因为饥饿而非肿瘤扩散而死亡者)。自张性金属支架自张性金属支架：可选择性用于十二指肠或直肠梗阻的患者，禁用于多部位肠梗阻和腹腔病变广泛的患者。该治疗费用高，在MBO的应用价值存在较大争议。多项临床研究结果显示，自张性金属支架可以使梗阻的肠腔再通，术后可能进食少量的食物。常见并发症包括局部疼痛、肠出血和肠穿孔。鼻胃管引流(NGT)NGT仅推荐用于需要暂时性减少胃潴留的MBO患者。长期使用NGT仅限于药物治疗不能缓解症状而又不适于行胃造瘘手术的患者。手术治疗1、手术治疗适应证：粘连引起的机械性梗阻；局限肿瘤造成的单一部位梗阻；对进一步化疗可能会有较好疗效的患者(化疗敏感者)。2、手术治疗绝对禁忌证：近期开腹手术证实无法进一步手术；既往腹部手术显示肿瘤弥漫性转移；累及胃近端；影像学检查证实腹腔内广泛转移，并且造影发现严重的胃运动功能障碍；触及弥漫性腹腔内肿物；大量腹水，引流后复发。3、可选择的手术方案：松解粘连；肠段切除；肠段吻合；肠造瘘。总之：恶性肠梗阻总的内科治疗要点可以总结为：禁食补液、抑酸消炎、止痛抗泌、上下疏通。晚期肿瘤合并恶性肠梗阻是需要姑息性支持治疗的临床征象之一，需要肿瘤外科、肿瘤内科和消化内科等的多学科治疗。但往往致死率极高，治疗效果欠佳，明显影响到患者的预后。

该具体治疗经过该患者治疗思考1.肾癌脑转移，术区病灶如何准确评价2.晚期多发转移肾癌，脑转移2程放疗的可行性。手术治疗的价值3.患者病情持续缓慢进展，更换治疗方式的时间节点如何把握。4.患者二线治疗索坦+Pembrolizumab如后续进展，阿昔替尼？PD1的跨线？