王于医生的科普号

一． 出诊信息1. 专家门诊时间和地点每周二下午：中山大学附属第一医院一号楼五楼肿瘤介入科门诊每周三上午中山大学附属第一医院一号楼三楼内科门诊2. 神经内分泌肿瘤专科门诊时间和地点每周三下午中山大学附属第一医院一号楼三楼神经内分泌肿瘤专科门诊二． 挂号方法1. 现场挂号2.专家门诊：掌上中山一院APP或中山大学附属第一医院公众号挂号1) 直接搜索“王于”，选择就诊时间便可2) 周二下午门诊预约-肿瘤介入科-肿瘤介入教授门诊-王于3) 周三上午门诊预约-肿瘤介入科-肿瘤介入教授门诊2-王于3. 周三下午神经内分泌肿瘤专科门诊：掌上中山一院APP或中山大学附属第一医院公众号挂号1) 直接搜索“神经内分泌肿瘤专科”2) 门诊预约-内科-内科专科-神经内分泌肿瘤专科-预约。三． 网络就医1.好大夫在线网站7×24小时在线问诊。2.掌上中山一院APP互联网医院7×24小时在线，可开立大部分检查、检验和药物。患者可根据自己时间自行调整检查检验时间安排，大部分药物可快递上门。四． 其他注意事项1.因神经内分泌肿瘤复杂和异质性，请就诊时携带所有外院诊疗资料，包括影像学资料、检验结果及病理报告等。如为疑难病理，带上病理玻片（HE染色及免疫组化玻片），再带20张普通涂胶白片用于我院病理会诊时加做免疫组化等。2.我院神经内分泌肿瘤多学科MDT讨论照旧进行，继续提供最专业的医疗服务，以制定最佳治疗方案。

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以下的链接是我在患教会上的讲座，希望能给各位患友带来帮助。

超过60%的神经内分泌肿瘤患者首诊的时候就发现肝转移瘤，而且往往肝肿瘤负荷很大。肝左右叶多发病变，无法外科切除。同时因为神经内分泌肿瘤生长缓慢，肝脏又是一个血供丰富的器官，所以转移瘤能在肝内充分的生长。肝转移瘤负荷通常是全身肿瘤负荷最大的部位，随着病情的进展，肝转移瘤将导致肝脏功能衰竭，是患者的主要死亡原因之一。著名的PROMID研究也指出，肝内肿瘤负荷＜10%的患者全身治疗更能够获益。所以快速有效降低肝内肿瘤负荷是治疗的关键所在，也可能给后续治疗带来益处。我们最近尝试治疗了一批肝肿瘤负荷超过70%的神经内分泌肿瘤肝转移患者，取得良好疗效。所有病人的肿瘤明显坏死缩小，影像学评价为明显缓解。患者一般情况，诸如食欲体力等得到明显改善。功能性患者的神经内分泌症状基本消失。下面是几个典型病例：1.女性患者，直肠NET，G2, TxN1M1 IV期，Ki-67 5%2018年11月CT显示肝内肿瘤负荷极大。红色箭头所指为肿瘤。2019年3月第三次TAE术后复查CT，提示肝内肿瘤大部分坏死，部分肿瘤明显缩小消失。2.男性患者，胰腺神经内分泌肿瘤，G2，T3N1M1 IV期，Ki-67 5%2018年7月术前CT提示肝内大量转移瘤，肿瘤负荷极大。红色箭头所指为转移瘤。2019年1月第三次TAE术后一个月复查，肝内肿瘤病灶明显缩小。患者从原来骨瘦如柴、恶液质状态，恢复成胃口良好，生活质量好。3.女性患者，左肺典型类癌伴类癌综合症，T2N2M1 IV期。2018年8月术前CT可见肝内多发肿瘤，大小不一，患者有明显面部潮红等神经内分泌症状。红色箭头处为肿瘤病灶。2019年1月第三次TAE术后一个月复查，肝内病灶基本缩小，部分消失不佳。患者面部潮红症状基本消失。我们中山一院NET-MDT团队对于神经内分泌肿瘤综合治疗有着先进的理念、进行个体化和合理的治疗规划，积累了丰富的经验，显著提高了NET患者，尤其是NET肝转移患者的疗效。

神经内分泌肿瘤最常见转移部位是肝脏，由于肝脏血供丰富，是这类肿瘤最适合的生存土壤，因此相当大部分病人肝转移都是无法手术或者消融治疗的弥漫多发III型转移，如此高肿瘤负荷的病人对现有治疗药物的反应往往也不尽人意，因此我们团队一直在致力于探索这类复杂困难极具挑战性的肿瘤病人的治疗模式。经过团队所有成员努力，目前逐渐形成一套非常行之有效的治疗模式--在全身药物治疗基础上，对肿瘤负荷贡献最大的肝脏转移瘤进行分次肝动脉栓塞治疗，经过3个疗程后，这种对缺血极为敏感的肿瘤可以大部分坏死缩小，然后再酌情手术切除肿瘤原发病灶。通过这样的处理，肿瘤负荷减灭可以接近90%，然后用全身药物维持治疗，病人可以获得非常好的治疗效果。病例如图最近挑战的一例来自福建的高难度直肠NET（G2）肝转移患者，就诊时几乎全肝都是转移瘤，一般情况很差。经两次TAE治疗后的效果肝转移瘤已经大部分坏死，病人一般情况也明显好转。今日联合查房讨论后明日拟行第三次TAE。我们这种以病人为中心的MDT讨论和联合查房模式非常适合神经内分泌肿瘤这类涉及多学科协同作战的复杂肿瘤。

这是一个晚期胰腺神经内分泌肿瘤肝转移的患者，肿瘤级别是G2，Ki67-8%。该患者肝内遍布转移瘤，肿瘤负荷大于75%，外科无法切除，肝内如此之多的转移瘤为治疗的相对禁忌症。国外报道此类病人围手术期死亡率极高。在我们的团队协作下，经过MDT讨论，确定治疗方案为舒尼替尼＋TAE。TAE手术策略为分次进行。在两次TAE后，肝转移瘤病灶明显缩小。患者一般状况明显好转，原来的明显肿大的腹部变成正常，胃口睡眠均回复正常。期待后续治疗进一步给他带来更多的获益。

展示几个G1,2级别神经内分泌肿瘤肝转移患者的介入肝动脉栓塞的疗效。在三个疗程后，得到肝内大部分病灶的缓解和缩小，疗效奇佳。在局部治疗的同时加上全身药物治疗，如长效生长抑素或舒尼替尼等。

治疗大肝癌，小微球有奇效我国是肝癌大国，每年有超过45万人罹患肝癌，也有40多万患者因肝癌去世。随着我国乙肝等慢性肝病患者健康意识的加强，越来越多的患者能够在较早期发现肝癌。但还是有很大一部分患者首诊就已经是中晚期肝癌，失去了外科根治性手术和根治性消融的机会。在中晚期肝癌治疗中，介入经肝动脉化疗栓塞术（TACE）成为首选手段。国际最通用的巴塞罗那肝癌分期（BCLC stage）方法中提到，原发性肝癌B期肝内病灶多发，无门脉癌栓的患者首选经肝动脉灌注化疗栓塞术（TACE）。传统的TACE术，是用碘油加化疗药经导管注入肝癌供血动脉，起到栓塞阻断肿瘤的供血动脉，使之饿死并毒死。但由于碘油为液体，易被肝动脉血流冲刷走，不易长时间沉积在肿瘤血管床。所以在注入碘油后须注入固体栓塞剂来加强栓塞。常用的固体栓塞剂有明胶海绵颗粒、聚乙烯醇和空白微球等。术后副作用相对较大，出现发热、肝功能不佳、腹痛等不适。持续时间约为一周，对症处理后可明显缓解。随着介入器材的飞速发展。欧美近些年来介入常规应用的载药微球已经进入中国。载药微球是利用理化设计将化疗加载在微球里，在超选择插管至肿瘤供血动脉后，在进行栓塞肿瘤供血动脉的同时，缓慢释放化疗药物，起到双重作用。肿瘤局部化疗药物浓度将高达20倍，并且可以持续释放近30天。同时由于手术中精细的超选择插管栓塞释放载药微球，使得术后副反应较传统TACE术明显减少。患者耐受度明显提高，术后肝功能损伤小。大多数病人术后第二天就可以出院休息。载药微球疗效确切，副作用较小。但对手术操作要求较高，必须超选择插管缓慢注入，避免误栓等。如果患者术前影像学提示肝内胆管扩张或者有糖尿病等需小心。以下附上两个患者的治疗效果，以供参考。患者一：老年男性，62岁，“体检发现肝内肿物一周”。既往十余年乙肝病史，未规律服用抗病毒药物。每天饮酒约半斤。入院时甲胎蛋白AFP15991.1μg/L。入院诊断为：原发性肝癌，BCLC B期。2016年12月入院后予以TACE术，术中使用载药微球1瓶和碘油3ml+表阿霉素40mg进行栓塞。图1：术前CT片，肝内三个病灶，最大一个位于肝S6段，大小为7.1cm×6cm×7cm（图上蓝色箭头所指）。图2：第一次介入TACE术。术中见右肝内三个肿瘤病灶（蓝色箭头所指）。2017年1月份，栓塞治疗后一个月复查。甲胎蛋白降至386μg/L。肝内病灶血供明显减少，最大病灶直径缩小至4cm×3.8cm×4cm。图3：肿瘤明显缩小，血供不丰富（蓝色箭头所指）。图4：为加强治疗，巩固疗效，行第二次TACE术。术中应用载药微球1瓶加40mg表阿霉素。术中见肝内病灶血供明显减少。2017年2、3、4月复查。提示甲胎蛋白下降至正常。肝内病灶明显缩小，均无血供。目前处于随访阶段。图5：肝内病灶明显缩小，无血供。疗效评价CR。患者二：中年男性，42岁，因“腰痛半月余”入院。乙肝病史十余年，未规则抗病毒治疗。有长期大量饮酒史。甲胎蛋白AFP轻微升高为54μg/L。诊断为：原发性肝癌，BCLC B期。2017年11月第一次TACE术。图1：肝内三个病灶，最大位于S6段，血供丰富（蓝色箭头所指）。图2：因甲胎蛋白无明显升高，故行病理活检。结果示：肝细胞癌，梁索型。图3：第一次TACE术。术中可见肝内三个病灶血供丰富（蓝色箭头所指）。栓塞后未见明显血供。术中使用载药微球1瓶+表阿霉素40mg。图2：术后三天，行PET检查，发现S6段病灶已无活跃肿瘤，内部坏死气化（红色箭头）。一个月后复查AFP下降至正常。CT提示肝内病灶较前明显缩小，无明显血供。目前随访观察。载药微球疗效确切，肿瘤可得到明显控制。但也存在着费用高昂等弊端。远期疗效还需更多病例数据进一步肯定。

肝动脉栓塞术（TAE）：介入治疗在神经内分泌肿瘤肝转移中的作用神经内分泌肿瘤（NET）是一种罕见的恶性肿瘤，但近年来在全球范围内其发病率显著上升。美国一项权威研究统计发现，在1973年至2012年间，神经内分泌肿瘤在美国的发病率升高了6.4倍。在我国，神经内分泌肿瘤的发病率也在不断上升。神经内分泌肿瘤，顾名思义，是来源于神经内分泌系统的肿瘤，它可以发生在有神经内分泌细胞存在的全身各组织器官，其中最常见于胰腺、胃肠道以及肺。神经内分泌肿瘤可分为功能性和无功能性，功能性神经内分泌瘤可分泌各种激素，引起多种症状，例如，胰岛素瘤可分泌胰岛素，引起低血糖及一系列相关症状；胃泌素瘤可分泌大量胃泌素，造成顽固性消化性溃疡等。然而，大部分神经内分泌瘤是无功能性的，而且生长缓慢，因此患者难以早期发现肿瘤，大多数患者确诊时都已处于进展期，已经出现远处转移。肝脏是神经内分泌肿瘤最常见的转移部位，出现肝转移后，肿瘤的进展速度加快，高肿瘤负荷会影响肝脏正常的功能。部分甚至会由原来的无功能性转变为功能性肿瘤，分泌激素，引起神经内分泌症状，对患者的生存质量以及预后产生巨大的影响。因此，对神经内分泌肿瘤肝转移应予以重视和积极的治疗。神经内分泌肿瘤的治疗包括外科手术治疗、内科全身治疗以及局部介入治疗。对于较早期、肿瘤发展局限且符合手术条件的患者，手术切除肿瘤是最有效的治疗方法，但是正如前文所述，多数患者在发现肿瘤时已出现转移，失去手术根治性切除的机会。对于这些进展期的患者，内科全身治疗是基础。全身治疗包括化疗、生长抑素类似物治疗（善龙）和靶向治疗（依维莫司、索坦）等。通过全身治疗，患者的神经内分泌症状及肿瘤生长可以得到一定程度的稳定。然而，肝内过高的肿瘤负荷是患者的一大负担，会对其生存质量和预后产生极大影响，而单纯的药物治疗并不足以达到降低肝内肿瘤负荷的效果。在这种情况下，全身治疗联合局部介入治疗是一种能有效降低肝内肿瘤负荷的治疗手段。人体内肝脏有两套供血系统，其中20%-30%血供由肝动脉提供，70%-80%由门静脉提供。神经内分泌肿瘤肝转移灶都由肝动脉单一供血，所以阻断局部肝动脉血流后，肿瘤动脉血供会被完全切断，而正常肝脏所受影响甚少。介入治疗便是利用这一解剖学特点，在腹股沟区的股动脉穿刺，使用导管与导丝，在X线透视引导下，沿血管到达肿瘤的供血动脉进行药物或栓塞材料输送，治疗肝脏肿瘤。根据术中是否在栓塞的同时局部应用化疗药物，介入治疗可分为肝动脉栓塞术（TAE）和肝动脉化疗栓塞术（TACE）。但是由于目前还没有神经内分泌肿瘤敏感的化疗药物，国内外多项研究中表明TACE相对于TAE并没有突出的疗效优势，反而增加了不良反应。因此，TAE是局部治疗神经内分泌肿瘤肝转移灶的常用手段。绝大多数患者TAE术后肝内病灶会出现坏死或体积缩小，国内外大部分相关研究数据显示，50%左右患者术后复查可达到肿瘤部分缓解（肿瘤血供或肿瘤长径总和减少超过30%），少数可达到肿瘤完全缓解（肿瘤完全无血供）。介入治疗后，肝内转移灶可被有效控制，肝内肿瘤负荷下降可缓解肿瘤对肝脏正常功能的影响，原有神经内分泌症状的患者其症状也能得到有效改善。在全身治疗联合重复TAE治疗下，大部分患者的肝内病灶可控制1年以上无进展，其生存质量和预后都能得到有效提高。肝动脉栓塞术会有一定的并发症风险和术后不良反应。手术并发症包括异位栓塞、造影剂过敏、穿刺局部出血、皮下血肿等。最严重的并发症是异位栓塞，即术中意外对某些正常器官组织供血血管造成栓塞致其缺血坏死，例如胆囊动脉栓塞引起胆囊缺血坏死。因此，手术医生会在注射栓塞剂前造影确定导管位置，严格避开有可能造成异位栓塞的血管，尽可能避免此类并发症发生。栓塞术后患者可能会出现腹痛、腹胀、恶心呕吐、发热等症状，称为“栓塞后综合征”，是TAE术后常见的不良反应。医生会在术中术后对患者进行密切观察，对不良反应及时积极处理，以保证手术的安全。国内外的研究中，TAE造成严重并发症及后果的案例极少，证明了其安全性。综上所述，肝动脉栓塞术在神经内分泌肿瘤肝转移的综合治疗中有着重要的作用，可安全有效地降低肝内肿瘤负荷，控制症状和肿瘤生长，改善患者的生存质量以及预后。

图上患者2021年底发现肝内巨大占位并盆腔占位，在当地只切除了盆腔病灶，病理提示为直肠NETG2。到我门诊就诊后行PETCT双扫描和增强CT等检查，发现肝内巨大转移瘤，最大直径18厘米多，边界很清楚。在多学科讨论后指定方案：先行介入肝动脉栓塞TAE术，减瘤后再行外科处理，全身治疗为SSA。经我团队完成4次精细TAE后，病灶缩小至8厘米。内部大量坏死。后于2022年11月13日由殷晓煜院长主刀行机器人辅助中肝切除，完美切除肝转移瘤。目前到达无瘤状态。神经内分泌肿瘤肝转移一定要尽早行TAE等肝脏局部治疗减瘤，不要到用了很多线治疗才把TAE等介入方法当做救命稻草。介入+全身治疗+外科切除这一套组合拳用得好，团队给力！这就是中山大学附属第一医院NET多学科团队！胆胰外科殷晓煜院长周二特需门诊消化内科张宁教授周四下午门诊我周二下午（肿瘤介入教授门诊）周三上午（肿瘤介入教授门诊2）。