古媚医生的科普号

关键词：吉兰-巴雷；抗体清除；艾加莫德1、患者为重症吉兰巴雷综合征，行机械辅助通气，GD3IgG、GT1aIgG抗体阳性；2、患者接受静脉注射免疫球蛋白（IntravenousImmuneGlobulin，IVIG）治疗后仍需机械辅助通气，GBSDS5分、mEGOS11分，预后不良。3、患者行艾加莫德治疗第3天停机械辅助通气，第16天肢体抬离床面，30天可独立行走。【专家点评】本文报道1例接受标准剂量IVIG治疗仍需机械辅助通气的重症GBS患者。这类患者对IVIG效果欠佳、预后不良，如何调整治疗方案改善患者的预后具有挑战性。医学界公认IVIG后再予血浆置换可能毫无意义；指南[1]亦不推荐第二轮IVIG治疗；考虑到艾加莫德能促进致病性IgG清除改善症状，遂启用艾加莫德治疗。患者行艾加莫德治疗反应良好，未观察到不良反应；表明艾加莫德对IVIG治疗效果欠佳的患者可能存在额外获益；艾加莫德可能成为预后不良的GBS患者的补充或添加治疗。【专家简介】Ø 古媚Ø 深圳市人民医院神经内科，副主任医师Ø 学术方向：周围神经病变、神经肌肉接头疾病、中枢神经系统感染与免疫Ø 学术任职：深圳市医师协会中枢神经感染与免疫学组成员Ø 深圳市医学会专业委员神经免疫与神经肌病专业学组委员Ø 广东省中西医结合学会神经肌肉病与神经电生理专业委员会委员Ø 学术研究：SCI论文2篇、参编著作1本，参与课题1项 【病例简介】现病史患者男，71岁，因“四肢乏力伴呼吸困难7天”收入深圳市人民医院神经内科重症监护室NICU住院。患者2024年3月6日早上出现四肢乏力，13：00出现站立困难，17：00出现心悸、呼吸困难，在外院诊断为GBS（AMAN型）；3月7日前行IVIG（0.4g/（kg·d ivgtt6d）治疗；3月8日前行机械辅助通气；3月13日收入住院。患者发病前1天咳嗽，无发热，无腹泻腹痛。既往史 高脂血症。体格检查 机械辅助通气，左侧大腿外侧可见斑丘疹。四肢肌力0级，四肢腱反射消失，双侧病理征（-）,感觉对称，共济运动检查不配合；余神经系统查体无明显异常。GBSDS5分，mEGOS评分11分。辅助检查Ø 降钙素原0.079↑ng/ml,白介素649.41↑pg/ml,C-反应蛋白定量41.60↑mg/L,血糖、肝功:葡萄糖6.81↑mmol/L,丙氨酸氨基转移酶54.3↑U/L,血清白蛋白33.8↓g/L,球蛋白47.60↑g/L,。凝血四项+栓溶二聚体:纤维蛋白原测定7.14↑g/L,栓溶二聚体测定10.74↑μg/ml(FEU),。Ø 甲状腺、结缔组织病抗体：抗甲状腺过氧化物酶抗体94.90↑IU/ml,甲状腺球蛋白抗体204.00↑IU/ml,抗β2糖蛋白-1抗体119↑AU/ml,中性粒细胞胞浆抗体核周型、抗核糖体P蛋白抗体阳性。Ø 神经节苷脂抗体：GD3 IgG、GT1a IgG阳性 。郎飞式结自身抗体：阴性。Ø 腰椎穿刺测颅内压、脑脊液常规生化未见明显异常。Ø 电生理检查示四肢周围神经损害。Ø 床边胸片示双下肺少许炎症。主动脉硬化。诊断 符合2023年GBS[1]的诊断标准。治疗经过Ø 行激素减轻炎症反应、抗感染、营养神经、预防抗凝等治疗。Ø 3月18日（IVIG后第6天）仍需机械辅助通气、双上肢近端肌力1+级，远端肌力0级；双下肢近端肌力1级，运动肌力0级，腱反射消失；双侧病理征阴性（GBSDS5分，mEGOS评分11分。）加用艾加莫德除致病性IgG抗体治疗（1200mg每5天静滴1次，一共4次）。 治疗结果、随访及转归（做成时间轴）Ø 3月19日，气管插管接呼吸机辅助通气；双上肢肌力近端肌力1+级，远端肌力0级，双下肢近端肌力Ⅰ级，远端肌力0级，四肢腱反射消失，双侧病理征（-）,感觉对称，共济运动检查不配合。（视频1：剪辑时间：00：36-02:26。对应提示文字：“看下手能不能动一点”-“脚也能这么挪了是吧”「患者面部均需打码」）Ø 3月20日（加用艾加莫德的第3天）四肢活动较前灵活，右侧肩部可抬离床面约4cm，肘关节可抬离床面约4cm，双下肢膝关节可抬离床面2cm，双下肢可见足背屈伸；停用呼吸机改为高流量湿化仪辅助通气。查体：气管插管连接高流量湿化仪辅助通气，双上肢近端肌力2+级，远端肌力0级，双下肢肌力近端肌力1+级，远端肌力2-级。Ø 3月21日，患者四肢活动较前灵活,双上肢远端指关节可轻微屈曲，顺利拔除气管插管。查体示双上肢近端肌力2+级，远端肌力2-级，双下肢肌力近端肌力1+级，远端肌力2+级。后患者四肢无力进一步好转，于3月22日转出神经重症监护室。Ø 3月22日，患者吐字较前有力，四肢活动较前灵活,右侧肩部可抬离床面约4cm，双上肢远端指关节可抬离床面1cm，双下肢膝关节可抬离床面2cm；自诉夜间入睡困难。双上肢近端肌力2+级，远端肌力2-级，双下肢肌力近端肌力2-级，远端肌力2+级,四肢腱反射消失。（视频2：00:02-00:22，对应提示文字：“来手抬一下看一下”-“对呀，可以的” 「患者面部均需打码」）Ø 4月2日，患者四肢可抬离床面；查体示双上肢近端肌力III级，远端肌力III-级；双下肢近端肌力IV-级，远端肌力IV-级。（视频3 ：剪辑时间:00:02-00:38,对应提示文字：“看下你现在情况怎么样”-“很好，这只脚呢” 「患者面部均需打码」）Ø 4月14日，患者可在他人扶持下缓慢行走；4月17日可独立行走。 4月10日复查：抗β2糖蛋白-1抗体、中性粒细胞胞浆抗体核周型正常。电生理检查示周围神经源性损害;右正中神经F波出现率低、潜伏期延长、传导速度减慢；双胫神经F波未引出、H反射潜伏期延长;双下肢皮肤交感反应检查波幅减低，双上肢皮肤交感反应检查正常。讨论GBS临床表现和预后有高度异质性，部分患者对治疗反应欠佳，即使接受标准IVIG（0.4mg/kg5d）或血浆置换治疗，仍有20%的GBS患者在起病6个月后仍需有创机械辅助通气，3-7%的患者因呼吸衰竭或自在神经功能障碍去世[2-4]。目前认为住院治疗第1天、第7天GBS残疾量表（Gulllaln-Barrésyndromedisabilityscale，GBSDS）≥3分，改良的Erasmus吉兰-巴雷综合征结局量表（Modified Erasmus Guillain–Barré Syndrome Out-comeScore，mEGOS）≥6分提示预后不良[2,5]；其中mEGOS11提示提示1个月后不能独立行走概率达90%以上，6个月后不能独立行走的概率达56%。本患者首次住院治疗第7天（即转我院的首日，接受初次IVIG治疗后第1天，标准IVIG治疗后第2天）、我院住院第6天（接受初次IVIG治疗后第6天，标准IVIG治疗后第7天）GBSDS评分5分、mEGOS评分11分[5]，提示预后不良。当前医学界改善GBS患者预后的策略公认IVIG后再予血浆置换可能毫无意义；亦不建议先血浆置换后IVIG，因为这种方案不比单独使用IVIG或血浆置换疗效更好；还出现更多的不良事件[6]。有些小型横断面研究和病例报告建议对初始IVIG治疗预后欠佳的患者给予第二轮IVIG（secondintravenousimmunoglobulindose，SID）后病情好转[7-9]。2019年，Alboudi进行了一项横断面研究以评估SID治疗对初始IVIG预后欠佳患者的补救性治疗效果。他比较了7名在初始IVIG后5~7天接受SID治疗的患者和19例仅给予初始IVIG治疗的患者发病4周时的GBSDS，结果显示SID组中GBSDS中位数低于给予1个IVIG周期的组(3比5，p=0.033)；由此提出SID可能对部分预后不良的患者有额外临床获益[10]。 然而，随着最近的临床试验研究发现SID无明确获益；相反增加血栓栓塞和死亡的风险，现医学界对于SID治疗策略有争议[4,11,12]。2021年WalgaardC等进行的一项随机，双盲，安慰剂对照试验（SID-GBS）中，纳入荷兰59家医院就诊的吉兰-巴雷综合征的93例预后不良（mEGOS≥6分）的患者（≥12岁）；随机分配至SID组（总量2g/kg，持续5天给药）或安慰剂组；其中49例（53％）接受标准IVIG给药开始后7-9天行SID治疗；44例（47％）接受安慰剂；4周时GBSDS改善的调整后共同优势比为1.4（95%CI0.6-3.3；p=0.45）。与安慰剂组相比，SID组患者有更严重的不良事件（前30天，35%vs16%)，包括血栓栓塞事件。干预组中有4例患者死亡（随机分组后13-24周）[11]。据此对于初次IVIG治疗预后欠佳的患者不应该考虑SID治疗，可以考虑与静脉注射免疫球蛋白治疗机制不同的药物，包括补体抑制剂（NCT04035135）和IgG降解酶（NCT03943589）。与IgG降解酶同样作用于降解致病性IgG的药物艾加莫德已在动物实验中被能显着降低了小鼠体内的神经节苷脂抗体水平，减轻了神经损伤和临床症状治疗GBS[13,14]。本患者接受初次IVIG治疗仍存在预后不良（GBSDS≥3分，mEGOS≥6分），于IVIG给药后6天（标准IVIG治疗7天）接受艾加莫德治疗反应良好；无不良反应。这个病例提示艾加莫德可能对初次IVIG治疗仍预后不良GBS患者有额外的临床获益；艾加莫德可能成为初次IVIG治疗反应欠佳、成为预后不良的GBS患者的补充或添加治疗；但尚需更大规模的临床研究证实。参考文献 [1]vanDoornPA,VandenBerghPYK,HaddenRDM,etal.EuropeanAcademyofNeurology/PeripheralNerveSocietyGuidelineondiagnosisandtreatmentofGuillain–Barré             syndrome[J].EuropeanJournalofNeurology,2023,30(12):3646-3674. [2]BuslKM,FriedH,MuehlschlegelS,etal.GuidelinesforNeuroprognosticationinAdultswithGuillain-BarréSyndrome.[Z].2023:38,564-583. [3]贾飞鸿,范学慧,钟镝,等.吉兰-巴雷综合征预后相关因素的研究进展[J].中国临床神经科学,2022,30(01):106-111. [4]PradoMB,AdiaoK,TuraldeC,etal.EfficacyandsafetyofintravenousimmunoglobulinretreatmentamongstGuillain-BarrésyndromepatientswhopoorlyrespondedtoinitialIVIGcycle:asystematicreview.[Z].2024:null,null. [5]WalgaardC,LingsmaHF,RutsL,etal.EarlyrecognitionofpoorprognosisinGuillain-Barresyndrome[J].Neurology,2011,76(11):968-975. [6]Randomisedtrialofplasmaexchange,intravenousimmunoglobulin,andcombined treatmentsinGuillain-Barresyndrome.PlasmaExchange/Sandoglobulin Guillain-BarreSyndromeTrialGroup[J].Lancet,1997,349(9047):225-230. [7]FarcasP,AvnunL,FrisherS,etal.Efficacyofrepeatedintravenousimmunoglobulininsevereunresponsive Guillain-Barresyndrome[J].Lancet,1997,350(9093):1747. [8]GodoyDA,RabinsteinA.IsasecondcycleofimmunoglobulinjustifiedinaxonalformsofGuillain-Barre syndrome?[J].ArqNeuropsiquiatr,2015,73(10):848-851. [9]WalgaardC,JacobsBC,LingsmaHF,etal.SecondIVIgcourseinGuillain-Barresyndromepatientswithpoorprognosis (SID-GBStrial):Protocolforadouble-blindrandomized,placebo-controlled clinicaltrial[J].JPeripherNervSyst,2018,23(4):210-215.[10]AlboudiAM,SarathchandranP,GeblawiSS,etal.RescuetreatmentinpatientswithpoorlyresponsiveGuillain-Barresyndrome[J].SAGEOpenMed,2019,7:2106912195.[11]WalgaardC,JacobsBC,LingsmaHF,etal.SecondintravenousimmunoglobulindoseinpatientswithGuillain-Barresyndrome withpoorprognosis(SID-GBS):adouble-blind,randomised,placebo-controlled trial[J].LancetNeurol,2021,20(4):275-283.[12]LiHF,LuZ.PossiblebenefitofsecondintravenousimmunoglobulincourseinGuillain-Barrésyndromepatientswithpotentiallypoorprognosis.[Z].2024:31,e16231.[13]ZhangG,LinJ,GhauriS,etal.ModulationofIgG-FcRninteractionstoovercomeantibody-mediatedinhibitionof nerveregeneration[J].ActaNeuropathol,2017,134(2):321-324.[14]SivadasanA,BrilV.Clinicalefficacyandsafetyofefgartigimodfortreatmentofmyastheniagravis.[Z].2023:15,553-563.  

关键词：肌无力危象；抗体清除；艾加莫德；致病性抗体重症肌无力（myastheniagravis，MG）是一种由自身抗体介导的神经-肌肉接头信号传递障碍的获得性自身免疫性疾病。临床表现为全身骨骼肌波动性无力、易疲劳，活动后加重，休息后好转。艾加莫德是全球首款获批上市的FcRn拮抗剂，与FcRn的亲和力超过正常IgG抗体的Fc部分，与内源性IgG竞争FcRn结合位点，阻止IgG再循环并促进其进入溶酶体降解。2023年6月30日艾加莫德获国家药监局批准用于治疗AChR-Ab+gMG。本期特邀深圳市人民医院的古媚、胡波医师分享，郭毅主任点评一例多重抗体阳性的MGFAIV型老年女性MG患者使用艾加莫德治疗经验，供广大同仁探讨。全文速读患者存在AChR-Ab、MuSK-Ab、Titin-Ab、RyR-Ab阳性；伴肺部感染。患者行常规药物治疗病情反复，行IVIg治疗未显效，快速进展到危象状态。患者行第1次艾加莫德治疗即显示临床改善，ADL下降5分，并在后续的治疗中持续下降。在第3次用药后进行抗体检测，AchR-Ab、Titin-Ab、RyR-Ab水平均下降。专家简介古媚，副主任医师，医学硕士深圳市人民医院神经内科广东省中西医结合学会神经肌肉病与神经电生理专业委员会委员深圳市医师协会中枢神经感染与免疫学组成员深圳市医学会专业委员神经免疫与神经肌病专业学组委员。胡波，医学博士深圳市人民医院神经内科广东省医学会神经病学分会第十届委员会神经急危重症学组成员深圳市医师协会神经内科医师分会第一届理事会中枢神经系统感染与免疫学成员。郭毅，二级主任医师、德国医学博士暨南大学，南方科技大学教授、博士生导师深圳市人民医院神经内科主任深圳湾实验室神经疾病研究所资深研究员中国医师协会神经内科分会委员中国卒中学会神经调控分会主委中国认知学会神经调控分会副主委中华医学会神经病学分会神经调控学组副组长中国睡眠研究会神经调控分会常委广东省医师协会神经内科专业委员会副主任委员广东省医学会脑血管病学分会副主任委员深圳市医师协会神经内科医师分会会长深圳市医学会心身医学专业委员会主任委员。基本情况患者，女，73岁，2022年3月无诱因出现发热、关节疼痛、眼睑下垂，饮水呛咳，呼吸费力、四肢乏力；查重频电刺激阳性，诊断为重症肌无力、肌无力危象、II型呼吸功能衰竭，给予泼尼松60mgqd逐渐减量，溴吡斯的明+他克莫司1mg等治疗，症状好转后出院。出院后患者因腹痛、不能耐受药物副作用予药物逐渐减量，至2023年8月患者行溴比斯地明30mgqd、泼尼松10mgqd、他克莫司1.5mgbid治疗。2023年9月，患者因四肢乏力加重、吞咽困难，纳差，痰多，考虑重症肌无力病情反复于9月7日收入我科住院。既往史高血压病多年，2型糖尿病多年、痛风性关节炎左下肢肌间静脉血栓形成、自身免疫性甲状腺疾病、甲状腺功能亢进症、甲状腺弥漫肿大、胸内甲状腺肿、结缔组织病待排1年余，轻度贫血血小板增多症多年，其余无特殊。曾因摩托车撞倒眼睛导致右侧眼睑自发下垂。查体:下肺可闻及湿啰音。双侧抬头肌力5-级；双上肢肌力4级，双下肢肌力3级，四肢腱反射存在，病理征未引出。辅查检查：血象：白细胞9.359/L，血红蛋白90（115-150）g/L，血小板6219/L。超敏C反应蛋白：94.75（正常＜5）mg/L，降钙素原＜0.05（正常）ng/ml。血气：PH7.415,氧分压81.4（正常83-108）mmHg，二氧化碳分压48.2（正常35-45）mmHg，标准碱剩余6.4（正常-3-3）mmol/L，实际碱剩余6.1（正常-3-3）mmol/L。甲状腺抗体：抗甲状腺过氧化物酶抗体138（正常＜34）IU/ml；余生化无明显异常。神经免疫相关抗体：抗乙酰胆碱受体抗体（AchR-Ab），10.84（正常＜0.45）nmol/L，阳性；抗骨骼肌受体酪氨酸肌酶抗体（MuSK-Ab）＞12（正常＜0.4）U/ml，阳性；抗连接素抗体（Titin-Ab）80.5（正常＜15）U/ml，阳性；抗兰尼碱受体钙释放通道抗体（RyR-Ab）阳性。肿瘤标记物：人附睾蛋白4，253.00（正常＜40）pmol/L；卵巢恶性肿瘤风险指数45.2（＜29.9）；细胞角蛋白19片段，5.67ng/ml（＜3.3）。胸部CT：两肺散在慢性炎症，未见胸腺瘤。重频电刺激RNS：右尺神经低-高频刺激波幅递减。右副、面神经低频刺激波幅递减。诊断及鉴别诊断定位：患者眼睑下垂、呼吸费力、吞咽困难、四肢乏力，查体示全身骨骼肌无力，腱反射存，无力存在症状波动、易疲劳性，重频电刺激阳性，溴比斯地明有效，定位在神经肌肉接头。定性：患者为老年女性，慢性病程，AchR-Ab、MuSK-Ab、Titin-Ab、RyR-Ab阳性，泼尼松有效，定性为免疫性疾病。诊断：入院诊断为重症肌无力（IIIb）危象前状态（MG-ADL评分17分）、低氧血症、肺部感染、自身免疫性甲状腺疾病、痛风性关节炎、轻度贫血、血小板增多症、高血压病多年，2型糖尿病、左下肢肌间静脉血栓形成、甲状腺功能亢进症、甲状腺弥漫肿大、胸内甲状腺肿、结缔组织病待排、血小板增多症多年。鉴别诊断：Lambert-Eaton肌无力综合征（LEMS）：属于神经系统副肿瘤综合征，多继发于小细胞肺癌。典型三联征为近端肢体无力、自主神经症状和腱反射减退，极少出现眼外肌受累，腱反射在运动后可短暂恢复。RNS为低频刺激CMAP波幅递减大于10％；高频刺激或者大力收缩后10sCMAP波幅递增大于60％或100％。患者肺部CT未见肺部占位性病变，无自主神经功能损害表现，可初步排除此病。肉毒杆菌中毒：由肉毒杆菌毒素累及神经肌肉接头突触前膜，表现为眼外肌麻痹、吞咽、构音、咀嚼无力，肢体弛缓性瘫痪，可累及呼吸肌。瞳孔扩大和对光反射迟钝、突出的自主神经症状有助于与MG鉴别。电生理检查结果与LEMS相似：低频RNS可见波幅递减，高频RNS波幅增高或无反应。该患者病史长，瞳孔对光反射存、可排除。复发性吉兰-巴雷综合征：其特点是急性炎性脱髓鞘性周围神经病症状反复发作、缓解，发作之间功能完全或接近完全恢复。该患者发病前无前驱感染病史，查体腱反射存，RNS阳性不支持。治疗经过1丙种球蛋白未显效，病情进展到危象状态患者入院后予溴比斯地明加量至30mgq6h、联合阿托品3mgq6h，诉呼吸稍费力，伴有痰多，难以咳出，有吞咽困难、四肢乏力；监测血气二氧化碳分压，55.5mmHg，考虑病情未控制。针对本例难治性MG患者在增加溴吡斯的明剂量基础上如何调整治疗方案？根据《指南》提出的快速治疗策略（Earlyfast-actingtreatment，EFT）推荐血浆置换（(plasmaexchange,PE)）、静注人免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulin，IVIG，pH4）、静脉注射甲基强的松龙（intravenousmethyl-prednisolone，IVMP）或这些方法的组合。因IVMP早期可能一过性加重病情，甚至是诱发肌无力危象，指南建议先使用IVIG和PE待症状稳定后添加激素治疗。针对AchR-Ab型全身型重症肌无力（(generalizedmyastheniagravis,GMG）与IVIG相比，PE能缩短ICU住院时间，但在肌无力危象脱机后1月整体优势不突出；抗体下降范围不显著。针对Musk-Ab型：PE的改善情况均优于IVIG。但PE去除AchR抗体、MuSK抗体的同时会损失掉部分血浆成分，如血浆蛋白和保护性抗体；故伴有感染的患者慎用PE，宜在感染控制后使用。综上，我们最初制定了IVIG（20g5d）治疗方案，在丙球冲击治疗第2天患者病情进一步加重，复查血气示：酸碱度7.408，氧分压79.71mmHg(↓)，二氧化碳分压51.7mmHg(↑)，血氧饱和度91.91%(↓)，标准碱剩余8.4tmmol/L(↑)，实际碱剩余8.1mmol/L(↑)；提示病情进展为肌无力危象。2艾加莫德有望解清除四种致病抗体控制病情本例患者常规药物下病情反复，IVIg治疗未显效，快速进展至危象状态，不宜使用PE、IVMP治疗的情况下，我们把目光转向MG最新的靶向治疗。目前针对MG的靶向治疗，有靶向补体C5、靶向FcRn、靶向B细胞3种疗法。其中靶向补体C5的代表性药物伊库珠单抗，对AchR-MG有效，理论上对Musk-MG无效。靶向B细胞的代表性药物利妥昔单抗对部分AchR-MG、MuSK-MG有效；但会增加机会性感染的概率。在利妥昔单抗治疗日本难治性肾病综合征患者的研究中发现24.0%的患者经历了被认为与利妥昔单抗治疗相关的感染。靶向FcRn的代表性药物艾加莫德（图1）是人源化IgG1Fc片段，通过竞争性结合FcRn防止FcRn–IgG复合物的形成，干扰IgG的循环并促进致病性自身抗体IgG的降解；同时不影响参与宿主先天性和适应性免疫反应的其他免疫球蛋白类别（例如IgM、A、D、E）；其安全性良好（艾加莫德组感染率为46%，安慰组37%，而且大多数感染的严重程度为轻至中度）。有效性方面，艾加莫德临床试验中显示对AchR-MG、Musk-MG有效，但针对本例存在Titin-Ab、RyR1-Ab多抗体阳性，艾加莫德能降低Titin-Ab、RyR1-Ab抗体水平吗？因为RyR1-Ab抗体属于IgG1、IgG3；Titin抗体属于IgG1、IgG4，艾加莫德能促进IgG的降解，故理论上来说是可以降低Titin-Ab、RyR1-Ab（图1）。图1艾加莫德作用机制：艾加莫德是人源化IgG1Fc片段，通过竞争性结合FcRn防止FcRn–IgG复合物的形成，干扰IgG的循环并促进致病性自身抗体IgG的降解；同时不影响参与宿主先天性和适应性免疫反应的其他免疫球蛋白类别（例如IgM、A、D、E）。3.艾加莫德快速显效，病情迅速好转患者病情进展，予停丙种球蛋白，改艾加莫德500mgivgttqw4w同时升级抗生素为头孢哌酮钠舒巴坦钠2givgttq12h（9月17日因肝酶高，改为哌拉西林舒巴坦4.5gq8h），9月12日血气分析示二氧化碳分压97.5mmHg，予气管插管、连接呼吸机（AC模式））辅助呼吸，加激素（甲强龙500mg5divgtt，地塞米松10mg5divgtt，甲泼尼龙5mgpoqd）,9月14日患者二氧化碳分压下降至36.5mmHg，予调整呼吸机为SIMV模式，9月18日患者二氧化碳分压为36.1mmHg，予调整呼吸机模式为CPAP模式，9月19日实行拔气管插管、脱离呼吸机自主呼吸，9月21日患者血气示二氧化碳分压45.8mmHg，转出NICU至普通病房，继续给予哌拉西林舒巴坦抗感染等药物治疗。10月7日患者出院时无呼吸困难、无胸闷气促等不适。查体：右眼睑下垂，肌力V-级，余查体无明显异常。辅助检查：血气：氧分压122.0mmHg,二氧化碳分压：38mmHg；血象：血红蛋白浓度100g/L。子宫、附件彩超示绝经后子宫。出院后逐渐停用他克莫司、甲泼尼龙，现规律服用溴吡斯的明30mgTid联合阿托品3mgTid治疗；11月25日再次启动艾加莫德治疗；随访至今病情平稳、ADL评分维持在1分；生活可自理。治疗总结患者AchR-Ab、MuSK-Ab、Titin-Ab、RyR-Ab多重抗体阳性，在临床并不多见。其中，抗AChR抗体、抗MuSK抗体可直接影响神经肌肉信号传导，产生肌无力症状；Titin-Ab抗体和RyR-Ab抗体属于横纹肌抗体，可能不会进入肌细胞，并非MG的特异性抗体，也存在于其他自身免疫性疾病及非MG的胸腺瘤患者。AChR和MuSK双抗体阳性MG从青年到老年各个年龄段均有发病，受累肌肉分布广泛，病情较重，肌无力危象多见。值得强调的是AChR和MuSK抗体在MG患者中的表达具有动态变化的特点。起初为AChR单抗体阳性的MG患者在胸腺切除术后，无明显诱因出现肌无力症状加重时检测到双抗体阳性。MuSK和AChR抗体双阳性MG的临床表现和药物治疗反应，也可能出现与MuSK抗体阳性MG的表现更贴近，在双阳性MG患者中，有研究发现MuSK抗体滴度高于AChR抗体滴度，MUSK抗体阳性患者其临床严重程度与抗体滴度正相关。Titin-Ab抗体和RyR-Ab抗体滴度升高的MG患者临床表现以全身型MG为主，多见于老年人，且多伴有胸腺肿瘤，预后不好。MG患者血清Titin抗体和RyR抗体检测值与肌无力严重程度评分正相关，病情程度越严重的患者，其Titin抗体和RyR抗体吸光度值越高，对于判断MG危象患者的临床转归有一定的参考价值。本患者多重抗体阳性，多抗体滴度高，病情重，快速进展为肌无力危象，与既往的研究相符。四种抗体囊括了IgG1-4不同亚型。其中，MuSK-Ab及部分Titin-Ab为IgG4抗体，这可能是IVIg疗效不佳的原因。IgG4抗体无补体激活作用，部分学者将MuSK-MG被归为难治型MG以及发生危象的危险因素。患者行常规药物下病情反复，经IVIg治疗未显效，迅速发展至危象状态。而FcRn拮抗剂等生物制剂的涌现，为多种抗体阳性重症肌无力的治疗带来新的希望。艾加莫德是全球首个获批的FcRn拮抗剂，基于III期ADAPT研究，在美国、欧盟、英国、日本和中国均获批用于全身型重症肌无力的治疗。值得注意的是，在日本艾加莫德获批的适应为全身型重症肌无力，并不区分抗体类型。艾加莫德通过与致病性IgG竞争性结合FcRn受体，阻断FcRn-IgG复合物的形成，定向清除致病性IgG抗体，对IgG1-4亚型均有降低作用；对IgA、IgE等其他免疫球蛋白和白蛋白无影响。今年EAN大会上来自意大利IRCCS卡洛·贝斯塔·神经病学基金会米兰研究所的CarloAntozzi教授发表了一项报告，报告了19例gMG患者自2021年11月至2023年2月间使用艾加莫德随访13个月的真实世界经验。19例患者中有4例为MuSK-Ab+MG患者。经过多个周期的用药，在每个治疗周期结束时均观察到MG-ADL、QMG、MGC三个评分达到有临床意义的改善。患者经过第1次艾加莫德治疗即获得了临床改善，ADL下降5分，并在后续的治疗中持续下降。在第3次用药后进行了抗体检测，AchR-Ab、Titin-Ab、RyR-Ab水平均下降。需要注意，该患者治疗前合并了肺部感染，住院期间期间出现贫血、低蛋白血症、肝功能异常，给予对症支持治疗后均好转；在艾加莫德的治疗过程中，没有观察到增加、加重感染的事件，安全性良好，无严重不良事件发生。此外，艾加莫德的使用，缩短了呼吸机使用时间，缩短ICU住院时间。点评：本患者特殊之处在于，老年起病，AchR、MuSK、Titin、RyR1多抗体阳性，不伴胸腺瘤，行泼尼松10mgqd+他克莫司1.5mgbid+溴吡斯的明30mg治疗病情反复；IVIg治疗未显效，快速进展至危象状态，伴有肺部感染，病情重，基础疾病多，不适宜使用PE、IVMP，我们启动了靶向治疗艾加莫德后病情得到控制，观察到多抗体水平有所下降，期间出现贫血、低蛋白血症、肝功能异常，给予对症支持治疗后好转。针对老年起病的全身型重症肌无力的患者，建议行全面的重症肌无力相关抗体检测；抗体滴度可能与严重程度评分正相关，多抗体阳性可能提示病情重、进展为肌无力危象、预后不良，合并胸腺瘤等肿瘤的可能；如胆碱酯酶抑制剂、他克莫司效果欠佳时可以考虑使用艾加莫德治疗。