任斐医生的科普号

25岁的陕北姑娘丽小美（化名）2年前因为咳嗽胸闷在当地医院诊断为“肺结核”，使用抗结核药物治疗1年，各种不适症状都消失了，但复查胸部CT肺病病灶吸收不良，考虑可能有耐药情况存在，来到我耐药结核科住院治疗。住院后医生给小美做了气管镜检查，从气管镜下冲洗出的分泌物中找到了杆菌，对很多抗结核药物都存在耐药，经过进一步的化验，发现这是一种特殊的分枝杆菌，我们称之为“非结核分枝杆菌”，依据化验结果，医生给小美调整了治疗方案。现在经过一年的治疗，小美的精神越来越好，肺上的病灶也大部分吸收了，虽然还有将近一年的用药时间，但小美对疾病的治愈充满信心。非结核分枝杆菌（NTM），也曾称为“非典型分枝杆菌”，是指除结核分枝杆菌复合群和麻风分枝杆菌复合群以外的分枝杆菌。这类细菌引起的肺病病变和结核病无法区分，症状也和结核病很相似，细菌在显微镜下和结核分枝杆菌无法鉴别，只有通过特殊的检测方法才可以将它和结核菌区分开来，所以给病人和临床医生都带来很大的困扰。NTM是一种环境生长菌，在自然界中广泛存在，随着鉴定技术的进步，目前全世界发现的NTM越来越多，已经超过170种，其中对人体致病的仅占极少数，常见的致病菌有鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌，脓肿分枝杆菌，龟分枝杆菌，堪萨斯分枝杆菌等。因为NTM广泛分布于环境之中，因此从临床标本中分离出来的NTM并不一定提示TNM病，必须排除样本污染和细菌定植的可能。NTM致病可以侵犯人体肺脏，淋巴结，骨骼，关节，皮肤和软组织等组织器官，也可以引起全身播散性疾病。慢性肺病疾病和免疫功能功能低下的人群是致病性NTM的主要侵犯对象，包括慢性支气管炎，支气管扩张，哮喘病，慢性阻塞性肺疾病，艾滋病等等。肺结核也是NTM的侵犯对象，在肺结核患者自身可先后或同时检测出结核菌和NTM。常见的NTM对绝大部分抗结核药物天然耐药，需要根据NTM的类型来选择用药，通常的药物包括利福布丁，乙胺丁醇，阿米卡星，左氧氟沙星，阿奇霉素等，使用时间大多需要2年时间，部分病例需要外科手术治疗。现在还没有NTM人和人传染的证据，所以得了NTM病不需要担心会传染给家人，但是NTM对很多药物耐药，治疗还是很困难的，需要积极配合医生规范治疗，争取早日解除疾病困扰。

n肺结核与名人很多文学作品里都有肺结核的身影，《红楼梦》里弱不禁风的林黛玉、《三国演义》里吐血而死的周瑜、鲁迅笔下吃人血馒头治病的华小栓……由于肺结核曾经是人们束手无策“十痨九死”的白色瘟疫，因此在有效化学药物发明之前，相当多的名人都曾经和肺结核打过交道。20世纪前页，大家熟知的肖邦、契诃夫、雪莱、梭罗、席勒、费雯丽和我国的文学巨匠鲁迅都因为缺少有效治疗方法而死于肺结核。我国时任总理温家宝在访谈中曾经回忆，他读大学时正赶上三年困难时期，在第一学期就发现患上了肺结核病，休学半年。为了不传染给同学，温总理还被隔离了。在治疗的五年当中，医生不断的为他放宽条件，能够工作4小时、8小时，能够全天工作。当代，大家熟识的人物中得过肺结核的也有很多：著名企业家李嘉诚14岁初患结核，18岁复发；新东方创始人俞敏洪大三因为肺结核曾休学一年；著名主持人汪涵中学时两度因为肺结核休学；著名演员李冰冰也在访谈中提到曾患肺结核……肺结核离你我并不遥远。n肺结核的治疗史 结核病在历史上是患病率及死亡率极高的疾病之一。直到20世纪30年代，对结核病的治疗也只是休息、吸新鲜空气、增强营养等间接疗法，疗效不足25％，死亡率很高。40年代采用人工气胸、人工气腹、胸廓改形术等萎陷疗法，疗效提高到40％。自1944年链霉素问世以来，1949年对氨柳酸(PAS)、1952年异烟肼、1965年利福平相继问世，开辟了结核病化疗的新纪元，疗效提高到90％。20世界90年代后，世界卫生组织在全球推广直接面视下的督导化疗（DOTs）使得结核病患者在6-8个月的治疗期间接受规范的治疗管理，进一步提高了结核病治愈率。n最早治疗肺结核的方法 在有效抗结核药被发明之前，结核病的主要治疗手段就是去温暖的地带，仰仗大自然清净的空气和充沛的阳光，再加上安静的休息和丰富的营养，来提高人体自身的抵抗力。因此，一个个疗养院得以建立、发展和繁荣。世界第一个疗养院是1854年德国医生布雷曼在巴伐利亚阿尔卑斯山脉一个叫戈尔贝斯多夫的小村子建立的。如今因世界经济论坛闻名的瑞士小城达沃斯因为海拔高、四面环山、空气干爽清新，在缺少肺结核有效治疗药物的19-20世纪曾是享有盛誉的疗养圣地。达沃斯最早的疗养院建立于1860年，之后各国患病的有闲阶层迅速蜂拥而至。 在19世纪早期的欧洲，只有有钱有闲的贵族名门才有可能去各个疗养院修养治疗。通常肺结核患者面色苍白、身形消瘦，正好符合当时大众的审美。而午后出现的潮红又为肺结核患者苍白的脸上增添了红晕，看起来异常优美。因此，那时，得肺结核曾经被认为是“时髦”和“美丽”的。n谁发现了肺结核1965年，法国学者Sylvius根据解剖了死于所谓“消耗病”或“痨病”人的尸体，发现肺脏及其它器官有颗粒状的病变，根据其形态特征称之为“结核”。自此，结核的名称被延用至今。1882年3月24日德国著名微生物学家罗伯特·科霍宣布发现了结核杆菌，并将其分为人型、牛型、鸟型和鼠型４型，其中人型菌是人类结核病的主要病原体。n最早的肺结核患者 结核病有记载的历史，可以追溯到六千年前的意大利和埃及。我国1973年湖南长沙马王堆一号墓出土的2100年前的女尸肺上部及左肺门发现有结核钙化灶，说明生前是一个肺结核病患者。这是我国可查证最早的肺结核患者。

什么是耐药结核病？从结核病患者的痰液或体液中，如果能够分离出结核菌，而且通过试验发现这种结核菌在一种或多种抗结核药物存在时仍能生长，则患者将被确诊为耐药结核病。也就是说，有一种或多种的抗结核药物已经不能起到杀灭结核菌的作用，需要更换不常用的二线药物进行治疗。耐药包括以下四种类型：（1）单耐药：仅对一种抗结核药物耐药。 （2）多耐药：对一种以上的抗结核药物耐药，除外同时对异烟肼和利福平耐药。 由于异烟肼和利福平是在一线抗结核药物中最重要的两种杀灭结核菌的药物，因此如果耐药试验的结果发现，这两种药物还没有同时出现耐药，则耐药的程度相对较轻，仍然可以考虑使用一线药物治疗。（3）耐多药：至少对异烟肼和利福平同时耐药。这种情况大多数需要更换为二线的抗结核药物进行治疗。（4）广泛耐药：除对异烟肼和利福平耐药之外，同时对任意一种氟喹诺酮类药物（左氧氟沙星，加替沙星，莫西沙星）和二线抗结核药物注射剂（阿米卡星、卷曲霉素）耐药。耐药结核病是怎么发生的？耐药肺结核的发生往往是由多种因素造成的。（1）使用药物不规范，如单一使用某一种药物进行抗结核治疗或随意加减抗结核药物。（2）治疗不规范。治疗疗程不够而自行停药，会导致已经被抑制的结核菌重新大量繁殖并产生耐药性；用药过程中出现的副作用，如较严重的胃肠不适、恶心，呕吐及肝肾功能的损害，会使部分患者不愿意遵从医嘱长期服药，也会导致耐药性结核菌的产生。（3）感染的为原发耐药菌。耐药结核菌的传播也可能导致一部分患者由于受传染时，吸入体内的结核菌本身就已经对某一种或某几种抗结核药物耐药，而导致治疗效果不佳，这种情况被称为原发耐药。耐药结核病和非耐药结核病相比有什么不同？耐药肺结核和非耐药肺结核比较有很大的不同：（1）治疗的难度及时间不同：非耐药肺结核一般经6-8个月规律的抗结核治疗，80%以上的患者可以获得痊愈；而耐药结核菌则至少需要24个月的抗结核治疗，重者甚至形成30个月的治疗，且治愈率仅仅有50%-60%。（2）治疗的药物不同：非耐药肺结核一般使用一线抗结核药物治疗，其治疗的副作用相对较少，患者容易耐受；而耐药肺结核则必须启用二线抗结核药物治疗，其治疗的副作用往往较多、较大，患者不容易耐受。（3）治疗的花费不同：很多治疗耐药结核病的二线抗结核药物费用昂贵，耐药肺结核整个疗程的治疗费用是非耐药结核的10-100倍；如果耐药患者出现其它的合并症，治疗费用将会更高。（4）对社会的影响不同：非耐药肺结核患者一般在治疗后1个月左右，其痰内不再排结核菌，传染性消失；而耐药肺结核由于治疗比较困难，其传染期更长，容易传染更多的健康人。而且受到耐药肺结核患者传染的人，一旦发病就是耐药肺结核患者，其治疗较非耐药患者困难很多。哪些人是耐药结核病的高危人群？（1） 初治肺结核规范治疗2个月或3个月仍痰菌阳性者（2） 既往有结核病治疗史者（3） 有密切耐药结核病接触史者（4） 初治和复治失败，慢性排菌的患者（5） 自行服药或私人诊所抗结核治疗失败者（6） 合并吸收不良或急性传染性腹泻，HIV感染者

很多患者朋友会问，我按时吃药，及时治疗结核病，停药以后，肺上的病灶会完全吸收吗？实际上，要回答这个问题，我们需要知道肺上阴影产生的机制。结核菌侵犯到肺部组织后，肺上的阴影是结核菌破坏肺泡组织，以及肺部的免疫细胞抵抗结核分枝杆菌的结果，肺上病灶的大小和严重程度和细菌的毒力、机体的免疫力、有没有及时治疗都有关系。通常情况下，如果细菌毒力不是太强，身体免疫力适当，结核病也得到了及时有效的治疗，肺部的病灶绝大部分可以得到吸收并最终稳定。但治疗后肺部阴影也可能持续存在，这可能是结核病灶愈合过程中形成的钙化或纤维化组织，也可能是部分病灶未完全吸收所致。因此，如果已完成规范抗结核治疗疗程，且症状改善、痰菌转阴，肺部阴影多为稳定病灶，无需特殊处理，定期复查即可。若病灶有增大趋势或伴有症状复发，需考虑合并其他肺部疾病？或者存在耐药结核可能，需进一步做药敏试验，调整治疗方案。在平常生活方面，保持健康生活方式，戒烟限酒，均衡饮食，多摄入富含维生素和蛋白质的食物。适量运动，增强体质。注意个人卫生，避免与活动性肺结核患者密切接触。遵医嘱定期复查，监测肺部情况。

在我的门诊和住院病房，经常会有病人问我：“医生，我得了结核病，可以打新冠疫苗吗？”作为一种呼吸道传染性疾病的肺结核病，通新冠一样，也可能会出现发热和呼吸道症状，也具有传染性，治疗时间很长，尤其是耐药病人的治疗可能会长达2年，能不能打新冠疫苗，什么时候打是个非常迫切和有意义的话题。其实新冠疫情和结核病两个疾病会相互影响。新冠肺炎疫情导致了肺结核患者的发现水平下降、传播风险增加，居家隔离在减少社区结核病传播的同时，增加了家庭成员间的传播。结核病作为慢性消耗性疾病，也容易被传染上新冠，而一旦感染新冠，因为合并结核病这一基础疾病，具有更高的重症化风险，治疗的难度大大增加。总体而言，这两年的临床数据告诉我们，进行新冠疫苗的全程接种非常有必要，疫苗的接种可以大大减少重症病例的发生。在学术界，对于结核病人能不能够打新冠疫苗已经有了一个比较一致的看法，主要有以下几点：1）结核病患者应对新冠病毒肺炎采用积极的预防措施，包括及时接种新冠病毒疫苗等主动防护策略，同时继续进行抗结核治疗。2）活动性结核病患者，已完成抗结核强化期治疗，病情平稳时可接种。3）结核分枝杆菌潜伏感染者、已治愈的结核病患者，如无其他禁忌证可以接种。4）活动性结核病同时合并其他慢性疾病(免疫缺陷病、慢性肝病、慢性肾病、风湿免疫病、糖尿病、肿瘤等)的患者，应该在相关专科治疗评估病情平稳时或经相应专科评价后再行接种；结核病合并以上病情稳定期的慢性疾病患者，如无其他禁忌证，应该接种新冠病毒疫苗。5）重症或有其他并发症的结核病患者应该请结核科及相关专科医师评估。6）为减少结核病患者感染新冠肺炎的风险，结核病患者的家庭成员和其他密切接触者，如无禁忌证都应接种。以下情况需要注意，都属于疫苗接种的禁忌症：1）对疫苗的成分或物质过敏，或以前接种同类疫苗时出现过敏者2）患有未控制的癫痢和其他严重神经系统疾病者(如横贯性脊髓炎、格林巴利综合征、脱髓鞘疾病等)。3）有咯血、高热、呼吸衰竭、神志不清等症状的重症结核病4）正在发热，急性发作期、病情未控制的患者。

 很多结核病患者都是青壮年或者学生朋友，面临着很大的压力，包括学习、职业、就业、经济等各种压力。在门诊和病房中，经常有患者会问我类似的问题：结核病治疗中能不能工作呢？治愈以后工作中有什么要注意的呢？   首先，在治疗过程中，尤其是强化治疗期的患者建议休学和休假，不要工作，应以治病为主，通过强有力的治疗方案尽快把结核病控制住，让痰菌阴转，避免传染给他人。强化期结束以后进入巩固期的患者，可以从事轻松的工作，避免劳累而导致病情反复或加重。    对于已经治愈的患者，可以正常工作，但是要注意，结核病治愈后的前两年是关键时期，建议从事比较规律的、相对轻松的工作，避免劳累，按医生要求进行愈后定期复诊。两年后工作生活和普通人无异。但仍应注意规律作息、劳逸结合。若遇到用人单位体检时，可以到定点医院开具结核病康复证明。  最后，还要注意，大部分肺结核患者治愈以后，肺上的病灶可基本吸收或大部分吸收，或者留下广大群众经常说的一些瘢痕，这对肺功能基本没有什么影响，因此在职业选择上没有太多限制；少数肺上病灶较重的患者治愈后，肺上的瘢痕会比较明显，还可能伴有肺部分纤维化、局部肺气肿、肺大疱，肺功能收到一定影响，严重的甚至还会影响到心脏功能，建议根据肺部病灶情况、肺功能、心功能等听从专科医生的建议。尽量不要从事重体力工作、潜水、航空、歌手、举重等职业，以免在工作时引起气胸、肺大疱破裂等急性病症。

从20世纪60年代利福平问世至今，近半个世纪内几乎没有新的抗结核药物上市，但全球耐药结核病疫情日益严重，世界各国不得不再次携起手来展开合作。2000年全球抗结核药物发展联盟、美国结核病试验合作组织和绿灯委员会的成立，以及全球各大制药公司的加盟，为研制新的抗结核药物提供了重要平台。近年来抗结核新药的研发获得重大突破，贝达喹啉和德拉马尼已经被美国，欧洲及我国批准用于耐多药结核病的治疗，另外还有一些化合物在持续开发中，将来有可能逐步应用到临床中。现在抗结核新药的研发最主要用在耐药结核病的治疗方面，今天我们就讲一讲这几年最火的新药贝达喹啉吧。贝达喹啉(Bedaquiline)也被称为富马酸贝达喹啉片，是强生公司旗下的西安杨森生产的，用于治疗耐药性结核病的新药。贝达喹啉这个药在2012年12月被美国食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）批准；2016年11月，中国食品和药品监督管理局批准贝达喹啉用于成人耐多药肺结核患者的联合治疗。作为近50年来第1个上市的抗结核新药，也是有史以来首个明确用于利福平耐药和耐多药结核病治疗的药物，贝达喹啉通过抑制结核菌能量合成而发挥灭菌及杀菌作用。因为只对分枝杆菌属（结核菌就属于分枝杆菌属）有用，所以对结核菌具有很好的选择性，对耐药菌株及休眠菌也有良好的灭菌效果，而对人体的副作用很小。和其他药物的研发一样，贝达喹啉同样经历了动物试验和大规模的临床试验。不论早期的临床试验还是扩大的临床观察，都发现含有贝达喹啉的抗结核治疗方案不仅可以缩短耐药结核病患者的痰菌阴转时间、提高痰菌阴转率，还可以提高治疗成功率，最重要的是不良反应很小。我国在抗结核新药保护与扩展项目（NDIP项目）的框架下开展了含有贝达喹啉的大样本治疗耐药结核病的临床观察，已经在2020年3月30日前完成了1500多例的患者的入组工作，现有数据也提示贝达喹啉具有很好的治疗效果和安全性。本人为许多耐药结核病患者给予治疗，不少患者也使用了这个新药，效果非常不错。世界卫生组织把贝达喹啉列为A组（最）核心药物，建议在耐多药肺结核治疗中首先选择。现在我国最新的指南也把它列为A组核心药物优先选择，并且纳入特殊药品目录进行管理，在医保报销方面给予更多的优惠政策，以保证更多符合条件的耐药患者从中获益。为了保护这个药物，也为了能让这个药物的使用更加合理，贝达喹啉的使用需要特药医生（经过专业培训的结核病专科医师，副主任医师以上，医保部门授权）的审批才可以使用。以陕西省为例，符合规定的患者经过特药医生的审批和医保部门的备案后，不仅住院使用可以报销，而且门诊购买也可以报销；定点医院可以报销，经过备案的药店也可以报销，使用起来更加方便。

关于结核病的疫苗是大家最为关心的话题。我们举乙肝疫苗作为例子讲一讲疫苗的重要作用。咱们国家乙肝的流行大幅度的下降就和乙肝疫苗的运用密不可分，我们也很希望能有像乙肝一样的疫苗来预防结核病。结核病有没有疫苗呢，有，这就是卡介苗。卡介苗是咱们国家每个人一出生以后打的第一个防疫针。这是一种无毒的活菌疫苗，他是怎么出现的呢？1908年，两位法国医生将毒性很强的牛型结核分枝杆菌进行不停的接种，传代，经过传代以后，细菌的毒力就下降了，但是免疫原性仍然存在，也就是可以激活人体的免疫力。经过13年230代，终于发现这个细菌可以预防结核病。为了纪念这两位科学家，将这个减毒的细菌，用两位科学家的名字进行命名，也就是卡介苗。卡介苗对预防儿童结核病，尤其是严重的结核性脑膜炎、血行播散性结核病等重症结核病方面有很好的效果。但是，随着时间的延长，这种预防效果会逐渐减弱直至消失。而且研究显示，成年后再重新种卡介苗，并不能预防结核菌的感染及结核发病。所以，卡介苗虽然可以预防结核病，但他并不是一种最好的结核病疫苗，现在，包括我国科学家在内的很多科研人员都在研究结核病的相关疫苗，但是仍然没有一种疫苗能够替代卡介苗。如果能有一种有效的疫苗问世，那我们终结结核病的目标就更近一步了。

我们可能会想，如果怀疑得了结核病，就近找家医院或者找当地最好的医院去看不就可以了吗？对于其他疾病可能是这样的，但对于结核病或者耐药结核病可不是这样的。 首先，结核病在我国属于法定的乙类传染病，国家对于传染性结核病实行定点管理，也就是说，只有定点医疗机构才有资质和能力治疗和管理传染的肺结核病。 其次，在现阶段，很多区县级医院并不具有结核病耐药性检测的能力，国家在《关于印发遏制结核病行动计划（2019—2022年）的通知》中提到，到2022年，所有地市级以上定点医疗机构应当具备开展药敏试验、菌种鉴定和结核病分子生物学诊断的能力。 再次，如果是耐药结核病的话需要使用一些二线的抗结核药物，这些药物需要长时间使用，而且不良反应多，需要在具有丰富临床经验的专家指导下使用才能保证安全。 通常情况下，各地卫生行政部门都会指定一些结核病定点医疗机构，称为“结核病院”或“胸科医院”，在这些医疗机构治疗结核病是更为专业和安全的，这些信息可以在互联网上获取。

结核病作为一种呼吸道传染病，大部分情况下都会出现在肺上，肺结核占到所有结核病的80%以上，但是，结核病作为一种全身性疾病，除了头发，指甲，牙齿以外，其他脏器也会被累及。临床上相对比较多见的肺外结核病包括淋巴结结核，脊柱结核，腹腔结核，结核性脑膜炎等等。 肺结核病的临床症状多种多样，轻重不等，有1/3的人没有任何症状，但是绝大部分还是有迹可循的，比如，咳嗽咳痰，发热盗汗，胸闷气短等。 普通百姓对于肺结核和其他疾病进行鉴别可能还是有困难的，因为结核病的临床表现多种多样，也会出现和普通感冒相同的表现，如咳嗽发烧等等，甚至有些还没有任何症状。但是如果有一下情况结核一定要及时到医院或者专业的结核病诊治机构来进行检查，比如：1原来得过结核病或者和结核病病人有密切接触的人群，2有典型的结核症状的，如不明原因的发热，尤其是午后低热，同时还伴有其他的结核中毒症状如乏力、盗汗等；出现呼吸道症状者，比如咳嗽、咳痰2周，按照普通的感冒或者肺炎治疗效果不好的；出现咯血的，3通过健康体检发现的肺部有阴影，疑似肺结核的。这些情况都应该尽早到医院来就诊，由医生安排进行相关检查来排除结核病。