施卫东医生的科普号

二、流行病学和预防流行病学HBV 感染呈世界性流行，但不同地区HBV 感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道，全球约20 亿人曾感染HBV，其中2.4 亿人为慢性HBV 感染者1，每年约有65 万人死于HBV 感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌(HCC)2。全球肝硬化和HCC 患者中，由HBV 感染引起的比例分别为30%和45%2, 3。我国肝硬化和HCC 患者中，由HBV 感染引起的比例分别为60%和80%4。由于乙型肝炎疫苗免疫，急性HBV 感染明显减少，以及感染HBV 人口的老龄化，再加上抗病毒治疗的广泛应用，近年HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者的所占比例上升5。2006 年全国乙型肝炎血清流行病学调查表明，我国1~59 岁一般人群HBsAg 携带率为7.18%6, 7。据此推算，我国现有慢性HBV 感染者约9300 万人，其中慢性乙型肝炎患者约2000万例8。2014 年全国1~29 岁人群乙型肝炎血清流行病学调查结果显示，1~4 岁、5~14 岁和15~29 岁人群HBsAg 流行率分别为0.32%、0.94%和4.38%(中国CDC)。HBV主要经血（如不安全注射等）、母婴及性接触传播9。由于对献血员实施严格的HBsAg和HBV DNA筛查，经输血或血液制品引起的HBV感染已较少发生；经破损的皮肤或黏膜传播主要是由于使用未经严格消毒的医疗器械和侵入性诊疗操作不安全注射特别是注射毒品等；其他如修足、纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播10。母婴传播主要发生在围产期，多为在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播，随着乙型肝炎疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG) 的应用，母婴传播已大为减少10。与HBV阳性者发生无防护的性接触，特别是有多个性伴侣者，其感染HBV的危险性增高。HBV不经呼吸道和消化道传播，因此，日常学习、工作或生活接触，如同一办公室工作(包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触，不会传染HBV。流行病学和实验研究未发现HBV能经吸血昆虫(蚊、臭虫等) 传播9。预防(一) 乙型肝炎疫苗预防接种乙型肝炎疫苗是预防HBV 感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿11，其次为婴幼儿，15 岁以下未免疫人群和高危人群（如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、HBsAg 阳性者的家庭成员、男男同性、有多个性伴侣者和静脉内注射毒品者等）。乙型肝炎疫苗全程需接种3 针，按照0、1、6 个月程序，即接种第1 针疫苗后，间隔1个月及6 个月注射第2 及第3 针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗要求在出生后24 h 内接种，越早越好。接种部位新生儿为臀前部外侧肌肉内或上臂三角肌，儿童和成人为上臂三角肌中部肌内注射。单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的阻断率为87.8%12。对HBsAg 阳性母亲的新生儿，应在出生后24 h 内尽早（最好在出生后12 h）注射HBIG，剂量应≥100 IU，同时在不同部位接种10 μg 重组酵母乙型肝炎疫苗，在1 个月和6 个月时分别接种第2 和第3 针乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果13,14。新生儿在出生12 h 内注射HBIG 和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg 阳性母亲的哺乳10。HBV DNA 水平是影响HBV 母婴传播的最关键因素13。HBV DNA 水平较高（>106 U/ml）母亲的新生儿更易发生母婴传播。近年有研究显示，对这部分母亲在妊娠中后期应用抗病毒药物，可使孕妇产前血清中HBV DNA 水平降低，提高新生儿的母婴阻断成功率14-17。在充分告知风险、权衡利弊和患者签署知情同意书的情况下，可对HBV DNA 高水平孕妇给予抗病毒药物，以提高新生儿的HBV 母婴传播的阻断率，具体请参见“特殊人群抗病毒治疗－妊娠相关情况处理”。对HBsAg 阴性母亲的新生儿可用10μg 重组酵母乙型肝炎疫苗免疫；对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为10μg 重组酵母乙型肝炎疫苗或20μg 仓鼠卵巢细胞（CHO）重组乙型肝炎疫苗；对成人建议接种3 针20μg 重组酵母乙型肝炎疫苗或20μgCHO 重组乙型肝炎疫苗。对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量（如60μg）和针次；对3 针免疫程序无应答者可再接种1 针60μg 或3 针20μg 重组酵母乙型肝炎疫苗，并于第2 次接种乙型肝炎疫苗后1~2 个月检测血清中抗-HBs，如仍无应答，可再接种1 针60μg 重组酵母乙型肝炎疫苗。接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12 年18，因此，一般人群不需要进行抗-HBs 监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs 监测，如抗-HBs<10mIU/mL，可给予加强免疫19。（二）意外暴露后预防当有破损的皮肤或黏膜意外暴露HBV 感染者的血液和体液后，可按照以下方法处理20：1．血清学检测：应立即检测HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBc、丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶（AST），并在3 个月和6 个月内复查。2．主动和被动免疫：如已接种过乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs 阳性者，可不进行特殊处理。如未接种过乙型肝炎疫苗，或虽接种过乙型肝炎疫苗，但抗-HBs<10mIU/L 或抗-HBs水平不详，应立即注射HBIG 200~400 IU，并同时在不同部位接种1 针乙型肝炎疫苗(20μg)，于1 个月和6 个月后分别接种第2 和第3 针乙型肝炎疫苗(各20μg)。（三）对患者和携带者的管理在诊断出急性或慢性乙型肝炎时，应按规定向当地疾病预防控制中心报告，并建议对患者的家庭成员进行血清HBsAg、抗-HBc 和抗-HBs 检测，并对其中的易感者(该三种标志物均阴性者) 接种乙型肝炎疫苗。乙型肝炎患者和HBV 携带者的传染性高低主要取决于血液中HBV DNA 水平，而与血清ALT、AST 或胆红素水平无关。对乙型肝炎患者和携带者的随访见本指南“患者的随访”。对慢性HBV 感染者及非活动性HBsAg 携带者，除不能捐献血液、组织器官及从事国家明文规定的职业或工种外，可照常工作和学习，但应定期进行医学随访。（四）切断传播途径大力推广安全注射（包括针灸的针具），并严格遵循医院感染管理中的标准预防（standardprecaution）原则。服务行业所用的理发、刮脸、修脚、穿刺和文身等器具也应严格消毒。注意个人卫生，不与任何人共用剃须刀和牙具等用品。若性伴侣为HBsAg 阳性者，应接种乙型肝炎疫苗或采用安全套；在性伙伴健康状况不明的情况下，一定要使用安全套，以预防乙型肝炎及其他血源性或性传播疾病。对HBsAg 阳性的孕妇，应避免羊膜腔穿刺，并缩短分娩时间，保证胎盘的完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会。推荐意见1：对HBsAg 阳性母亲的新生儿，应在出生后24 h 内尽早（最好在出生后12 h）注射HBIG，剂量应≥100 IU，同时在不同部位接种10 μg 重组酵母乙型肝炎疫苗，在1 个月和6 个月时分别接种第2 和第3 针乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果（A1）；推荐意见2：对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为10μg 重组酵母或20μg 重组CHO 乙型肝炎疫苗（A1）；推荐意见3：新生儿在出生12 h 内注射HBIG 和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg 阳性母亲的哺乳（B1）推荐意见4：对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量（如60μg）和针次；对3 针免疫程序无应答者可再接种1 针60μg 或3 针20μg 重组酵母乙型肝炎疫苗，并于第2次接种乙型肝炎疫苗后1~2 个月检测血清中抗-HBs，如仍无应答，可再接种1 针60μg 重组酵母乙型肝炎疫苗（A1）。

大三阳何时能停药大三阳至少服用4年，出现E抗原转换后至少3年，每隔半年查一次。可考虑停药，延长疗程可减少复发。小三阳何时能停药小三阳出现表面抗原消失，至少1年半，每隔半年查一次。停药后均需没2月复查，连续查3次。肝硬化能不能停药肝硬化患者原则上不建议停药。

恙虫病是个什么样的病？现在的发病情况如何？我们近期收治了一些病人，我们给在科内的实习医生做了小讲课，为了让更多的医生能了解这病，我想还是放在我的空间日志更好些。 恙虫病（tsutsugamushi disease）又名丛林斑疹伤寒(scrub typhus)，是由恙虫病立克次体引起的自然疫源性疾病。临床特征为突然起病、发热、叮咬处有焦痂或溃疡、淋巴结肿大及皮疹。 早在公元313年，我国晋代医学家葛洪曾描述如“人行经草丛、沙地、被一种红色微小沙虱叮咬，即发生红疹，三日后发热，叮咬局部溃疡结痂”，颇似现代恙虫病。但直到1948年才于广州分离出恙虫病立克次体。 国外最早系日本人于1810年首先描述本病，1927年日本学者绪方规雄等用病人血液注射家兔睾丸内，经5～6次传代后，阴囊红肿，取其涂片染色发现立克次体，命名为东方立克次体（Rickettsia orteintalis）。1931年定名为恙虫病立克次体(Rickettsia tsutsugamushi)。 疾病病原 恙虫病立克次体呈双球或短杆状，多成对排列，大小不等，约0.2～0.5μm×0.3～1.5μm，寄生于细胞浆内。用姬姆萨染色，细胞核呈紫红色，胞浆为淡蓝色，立克次体为紫红色靠近胞核旁，成堆排列。患者的血液等标本接种在鸡胚卵黄囊，Hela细胞中均可分离出病原体。小白鼠对其很敏感，常用来作病原分离。本立克次体株特异性抗原血清型较多，用中和试验、补体结合试验可分为5型： Karp，Gilliam，kato，Fan及Chon。近又鉴定出3个新的抗原型，总共已发现8个抗原型。因不同地区、不同株间的抗原性与毒力均有差异，故病情及病死率的差异也较大，恙虫病立克次体另具有与变形杆菌OXk共同抗原成分的耐热多糖抗原，临床上常用变形杆菌OXk为抗原作凝集试验协助诊断。但与OX2、OX19不发生凝集反应。病原体耐寒不耐热，低温可长期保存，-20℃能存活5周，加热56℃10分钟即被杀灭；对一般消毒剂极为敏感。 疾病传播 恙虫病立克次体由恙螨（常为红纤恙螨及地理纤恙螨）经卵传递，以叮咬取食物时传给诸如森林及农村鼠类，包括家鼠，田鼠，及野鼠等。人体感染在恙螨幼虫叮咬后发生。潜伏期约6-21天左右（平均10-12天），起病往往突然，典型病例常以恶寒或寒战开始，在第一周，体温迅速上升至39-40度，常见有严重的头痛，并有结膜感染充血。在发热的5-8天，躯体常出现斑疹，并常扩展到手臂和腿。他们可能很快消退，或变成斑丘疹，色泽加深。在发热的第1周，可有咳嗽；第2周，可发生肺炎。发病同时可见有四肢酸痛，疲乏思睡，食欲不振，便秘或腹泻，肝脾肿大，淋巴结肿大。在重笃病例，脉率增加，血压下降，出现谵妄，昏迷及肌肉抽搐，间质性心肌炎也比其他立克次体病更常见。 流行病学 病分布很广，横跨太平洋，印度洋的热带及亚热带地区，但以东南亚、澳大利亚及远东地区常见。我国主要发生于浙江、福建、台湾、广东、云南、四川、贵州，江西、新疆、西藏等省、自治区，以沿海岛屿为多发。近年江苏、山东、安徽和某些地区也有小流行或散发。 （一）传染源鼠类是主要传染源和贮存宿主，如沟鼠、黄胸鼠、家鼠、田鼠等。野兔、家兔、家禽及某些鸟类也能感染本病。鼠类感染后多隐性感染，但体内保存立克次体时间很长，故传染期较长。人患本病后，血中虽有立克次体，但由于恙螨刺螫人类仅属偶然现象，所以患者作为传染源的意义不大。 （二）传播途径 恙螨幼虫是本病传播媒介。恙螨种类近3000多种，但能传播本病者主要为地里恙螨，红恙螨与高湖恙螨。其生活史包括卵、幼虫、稚虫、蛹和成虫。仅幼虫营寄生生活需吸吮动物的体液，其余发育段皆为自营生活。由于幼虫一生中仅叮咬动物或人一次，所以由感染鼠类获得立克次体的恙螨幼虫，在当代无传播机会，经稚虫、蛹、发育为成虫产卵。立克次体经卵传至下一代（第二代）幼虫，当第三代幼虫叮刺动物或人时，立克次体随唾液传入新的宿主，故称为隔代传播人群易感性人群对本病均易感，但病人以青壮年居多。感染后免疫期仅持续数月，最长达10个月。且只能获得对园株病原体的免疫力，故可再次感染不同株而发病。 （三）流行特征由于鼠类及恙虫的滋生、繁殖受气候与地理因素影响较大，本病流行有明显季节性与地区性。北方10、11月高发季节，南方则以6～8月为流行高峰，11月明显减少、而台湾、海南、云南因气候温暖，全年均可发病。本病多为散发，偶见局部流行。恙螨多生活在温暖、潮湿、灌木丛边缘、草莽平坦地带及江湖两岸。 发病原理与病理变化 受染的恙螨幼虫叮咬人体后，病原体先在局部繁殖，然后直接或经淋巴系统入血，在小血管内皮细胞及其他单核—吞噬细胞系统内生长繁殖，不断释放立克次体及毒素，引起立克次体血症和毒血症。立克次体死亡后释放的毒素是致病的主要因素。本病的基本病变与斑疹伤寒相似，为弥漫性小血管炎和小血管周围炎。小血管扩张充血，内皮细胞肿胀、增生、血管周围单核细胞、淋巴细胞和浆细胞浸润。皮疹由立克次体在真皮小血管内皮细胞增殖，引起内皮细胞肿胀、血栓形成、血管炎性渗出及浸润所致。幼虫叮咬的局部，因毒素损害、小血管形成栓塞、出现丘疹、水泡、坏死出血后成焦痂，痂脱即成溃疡。全身表浅淋巴结肿大，尤以焦痂附近的淋巴最为明显。体腔如胸腔、心包、腹腔可见草黄色浆液纤维蛋白渗出液，内脏普遍充血，肝脾可因网状内皮细胞增生而肿大，心脏呈局灶或弥漫性心肌炎；肺脏可有出血性肺炎或继发性支气管肺炎；脑可发生脑膜炎；肾脏可呈广泛急性炎症变化；胃肠道常广泛充血。 疾病特征 焦痂与溃疡是该病的特殊体征，某组病例总结，98％的病例有此特征。当皮肤受咬后，首先出现红色丘疹，继而变为水疱，以后中心部坏死，形成黑色痂皮，即焦痂。焦痂呈圆形或椭圆形，直径多在2-10毫米，也可小至1毫米或大至15毫米，周围绕以红晕，稍隆起成围堤状。痂皮脱落后形成小溃疡。溃疡也呈圆形或椭圆形，周边整齐而稍隆起，基底洁净。焦痂好发于腋窝、腹股沟、外生殖器、腰、背等处，一般只有一个，有时可有二，三个。由于焦痂与溃疡不痛不痒，通常匿于隐蔽处，病人和医生往往不易察觉，易造成漏诊误诊。 临床表现 潜伏期4～20天，一般为10～14天。 （一）毒血症症状起病急骤，先有畏寒或寒颤，继而发热，体温迅速上升，1～2天内可达39～41℃，呈稽留型、弛张型或不规则型。伴有相对缓脉、头痛、全身酸痛、疲乏思睡、食欲不振、颜面潮红，结合膜充血。个别患者有眼眶后痛。严重者出现谵语、烦躁、肌颤、听力下降，脑膜刺激征，血压下降，还可并发肺炎。发热多持续1～3周。 （二）焦痂及溃疡 为本病特征，约见于67.1～98%的患者。发病初期于被恙螨幼虫叮咬处出现红色丘疹，一般不痛不痒，不久形成水泡，破裂后呈新鲜红色小溃疡，边缘突起，周围红晕，1～2天后中央坏死，成为褐色或黑色焦痂，呈圆形或椭圆形，直径约0.5～1cm，痂皮脱落后形成溃疡，其底面为淡红色肉芽组织，干燥或有血清样渗出物，偶有继发化脓现象。多数患者只有1个焦痂或溃疡，少数2～3个，个别多达10个以上，常见于腋窝，腹股沟、外阴、肛周、腰带压迫等处，也可见于颈、背、胸、足趾等部位。 （三）淋巴结肿大全身表浅淋巴结常肿大，近焦痂的局部淋巴结肿大尤为显著。一般大小如蚕豆至鸽蛋大，可移动，有疼痛及压痛，无化脓倾向，消散较慢，在恢复期仍可扪及。 （四）皮疹 约35～100%的患者在4～6病日出现暗红色斑丘疹。无痒感，大小不一，直径为0.2～0.5cm，先见于躯干，后蔓延至四肢。轻症者无皮疹，重症者皮疹密集，融合或出血。皮疹持续3～10天消退，无脱屑，可留有色素沉着。有时在第7～8病日发现软硬腭及颊粘膜上有粘膜疹。 （五）其它 50%患者有脾大；10～20%患者肝大。部分病人可见眼底静脉曲张，视乳头水肿或眼底出血。心肌炎较常见。亦可发生间质肺炎、睾丸炎、阴囊肿大、肾炎、消化道出血、全身感觉过敏、微循环障碍等。 诊断 （一）流行病学 夏秋季节，发病前3周内在流行地区有野外作业史。 （二）临床特点 有发热、焦痂、溃疡、局部淋巴结肿大，皮疹及肝脾肿大。 （三）实验诊断 1．血象 白细胞总数多减少，最低可达2×109个/L，亦可正常或增高；分类常有核左移。 2．血清学检查 （1）外斐氏反应 病人单份血清对变形杆菌OXk凝集效价在1：160以上或早晚期双份血清效价呈4倍增长者有诊断意义。最早第4天出现阳性，3～4周达高峰，5周后下降。 （2）补体结合试验应用当地代表株 或多价抗原，特异性高，抗体持续时间长，可达5年左右。效价1：10为阳性。 （3）间接免疫荧光试验 测定血清抗体，于起病第1周末出现抗体，第2周末达高峰，阳性率高于外斐氏反应，抗体可持续10年，对流行病学调查意义较大。 3．病原体分离 必要时取发热期患者血液0.5ml，接种小白鼠腹腔，小白鼠于1～3周死亡，剖检取腹膜或脾脏作涂片，经姬姆萨染色或荧光抗体染色镜检，于单核细胞内可见立克次体。也可作鸡胚接种、组织培养分离病原体。 鉴别诊断 应与伤寒、斑疹伤寒、炭疽、腺鼠疫、钩端螺旋体病等相鉴别。 （一）伤寒起病徐缓，表情淡漠，有少数玫瑰疹，无焦痂溃疡，血培养有伤寒杆菌生长，肥达氏反应阳性，外斐氏反应阴性。 （二）斑疹伤寒多见于冬春季节，无焦痂和局部淋巴结肿大，外斐氏反应OX19阳性，OXk阴性，普氏或摩氏立克次体为抗原作补体结合试验阳性。 （三）钩端螺旋体病腓肠肌痛疼明显，无焦痂、溃疡及皮疹。血片中可找到钩端螺旋体。钩端螺旋体补体结合试验阳和乳胶凝集试验阳性。 （四）皮肤炭疽有牲畜接触史，病变多见于外露部位，毒血症状轻，无皮疹，血象白细胞总数多增高，取分泌物可查及炭疽杆菌，外斐氏反应阴性。 疾病治疗 （一）一般治疗患者应卧床休息，多饮水，进流食或软食，注意口腔卫生，保持皮肤清洁。高热者可用解热镇痛剂，重症患者可予皮质激素以减轻毒血症状，有心衰者应绝对卧床休息，用强心药、利尿剂控制心衰。 （二）病原治疗强力霉素、四环素、氯霉素对本病有特效。强力霉素每天0.1～0.2，单剂一次服或分2次服；四环素、氯霉素均每天2g，分4次服。退热后剂量减半，续服7～10天。若加TMP0.1g，一日2次，疗效更佳。由于恙虫病立克次体的完全免疫在感染后两周发生，过早的抗生素治疗使机体无足够时间产生有效免疫应答，故不宜早期短疗程治疗，以免导致复发。有认为磺胺类药有促进立克次体繁殖作用，应予慎重。 预防 （一）消灭传染源 主要是灭鼠。应发动群众，采用各种灭鼠器与药物相结合的综合措施灭鼠。 （二）切断传播途径 铲除杂草、改造环境、消灭恙螨孳生地是最根本措施。流行区野外作业时，应铲除或焚烧住地周围50米以内的杂草，然后喷洒1～2%敌敌畏，亦可用40%乐果乳剂或5%马拉硫磷乳剂配成1‰溶液以20～25ml/m2计算渍洒地面。 （三）个人防护避免 在溪边草地上坐卧，在杂草灌丛上晾晒衣服。在流行区野外军事训练，生产劳动、工作活动时，应扎紧袖口、领口及裤脚口，身体外露部位涂擦5%的邻苯二甲酸二甲脂（即避蚊剂），邻苯二甲酸二苯酯、苯甲酸苄酯或硫化钾溶液；以防恙螨幼虫叮咬。回营区后及时沐浴、更衣、如发现恙螨幼虫叮咬，可立即用针挑去，涂以酒精或其他消毒剂。目前尚无可供使用的有效疫苗，进入重疫区的人员，可服强力霉素0.1～0.2g或氯霉素1g,隔日1次,连用4周。

乙肝抗病毒治疗的药物有二类：一、干扰素类 （优点：有直接抗病毒和免疫调节双重作用，远期疗效较好，疗程相对较固定。缺点：副作用较多，要注射给药，不能用于重肝肝衰竭和失代偿期肝硬化。）目前，临床常用的干扰素如下：1 长效干扰素: 亦称聚乙二醇干扰素，进口的有两个厂家生产，一种是罗氏公司生产的派罗欣（聚乙二醇干扰素α-2a）；另一种是先灵葆雅公司生产的佩乐能（聚乙二醇干扰素α-2b）,两者的价格、疗效相似，派罗欣上市时间更早些。长效干扰素疗效较好，每周一次注射较方便，但价格昂贵。2016年由厦门特宝生物有限公司研发的生物制品 1 类新药「派格宾」（聚乙二醇干扰素α2b 注射液）正式获得国家食品药品监督管理总局批准，结束了我国长效干扰素全靠进口的历史。据报道派格宾的疗效与进口长效干扰素相当，但价格较低。2 短效干扰素： 国内有多个品种，不同的生产厂家有不同的商品名，包括赛若金、安达芬、凯因益生、远策素、运德素、利芬能等等。这些干扰素的疗效在不同的品种间和不同的个体间可能有些差异，但差别不大。目前国产干扰素的价格均较便宜，如病例选择得当，使用国产干扰素往往亦获得较好疗效，经济困难者较适宜。二、核苷（酸）类似物（优点：直接抗病毒作用较强，副作用较少。除了慢乙肝外，还可用于肝衰竭和失代偿期肝硬化，口服方便不需注射。缺点：远期疗效较差，停药后易复发，疗程较难固定，长期服用可产生病毒变异，出现耐药性。）目前临床常用的核苷（酸）类似物如下：1 拉米夫定：上市应用较早，抗病毒作用较强，副作用较少，但长期用药因病毒易产生变异（YMDD变异）而出现耐药性。目前一般不作为慢乙肝的首选抗病毒药。因易产生变异，尽可能不作为初治始用药。临床上目前此药日趋少用。2 阿德福韦酯：耐药发生率很低，但抗病毒作用不很强，长期应用可能对肾功能产生影响，尤其是有基础肾脏疾病的人更应注意。另外，长期应用可引起低磷血症，故长期服用者每3--6个月要检查血磷水平，同时查肾功能。由于有新的抗病毒作用更强而副作用少的替诺福韦问世，临床上目前此药日趋少用。因药价已大降，经济条件不好的又能耐受本药的患者仍可考虑应用。3 替比夫定：抗病毒作用较强，特点是较易获得E抗原血清转换，妊娠期亦可应用；缺点是较易产生耐药性（病毒变异），在用药期间出现肌肉病变虽属罕见，仍要定期查血清肌酸激酶（CK），且不能与干扰素合用。4 恩替卡韦：抗病毒作用较强，病毒变异的发生率极低，目前已列为乙肝一线抗病毒药。副作用极低，可长期服用。但长期应用有极少数病人可能出现高胆红素血症。长期服药尤其是对严重肝病患者还应警惕发生乳酸性酸中毒之可能（但极少出现）。5 富马酸替诺福韦二吡呋酯（简称替诺福韦，TDF）：优点是：抗病毒作用较强，副作用少，病毒变异率极低，有生育需求者亦可用，为妊娠B类药，孕期亦可服。目前已成为乙肝一线抗病毒药。对肾功能和骨代谢可能有潜在的影响，尤其是原有肾脏病者要注意。虽然本药对肾功能的影响甚微，但在服药期间仍要定期检查肾功能，一般半年查一次肾功能（或/和）尿β2微球蛋白（检测尿β2微球蛋白是判断早期肾小管功能损害的简易指标）以及血钙、血磷水平。6富马酸替诺福韦艾拉酚胺（又称为 富马酸丙酚替诺福韦，替诺福韦二代，TAF）：是替诺福韦的最新一代产品，抗病毒作用与替诺福韦（TDF）相当，其最主要的优点是副作用极微，对肾脏几乎没有影响，不产生耐药性。尤其适用于对拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦有耐药而肾功能又不好的患者使用，但本药价格昂贵，目前该药在临床上仍未能普遍应用。

药物性肝炎患者首先要停止服用一切对肝脏有害的药物，如果无法避免，也要在医生的指导下用药。药物性肝炎可以通过饮食调节，促进病情好转。药物性肝炎饮食一定要注意以下几个方面：1、患者应该多吃一些蛋白质含量高的食物，比如肉类、鱼类、蛋类、奶类、各种豆制品等等，有利于肝细胞的修复；2、患者应该限制高糖、高脂肪类食物的摄入，否则可能会在肝脏处堆积，形成脂肪肝，从而加重病情。3、患者应该多食用一些新鲜蔬菜水果，比如南瓜、胡萝卜、菠菜、黄瓜、西红柿、苹果、葡萄等，一方面，能够补充人体对维生素和矿物质的需求；另一方面，还能够预防病情恶化，促进病情恢复。4、患者应该多吃一些菌类食物，比如木耳、香菇、蘑菇等，不但能够提高人体的免疫力，还有抑制肿瘤、抗癌的作用。另外，患者在日常生活中应该注意不能多吃油炸、油腻、辛辣、有刺激性的食物。每个患者在药物治疗期间，特别是用新药治疗时，要注意监视各种药物的不良反，并定期测定血、尿常规和肝、肾功能。对既往有药物过敏史或过敏体质的患者，用药时应特别注意。对肝、肾病患者，新生儿和营养障碍者，药物的使用剂量应审慎。一旦出现肝功能异常或黄疸，应终止治疗。对有药物性肝损害史者，应避免再服相同或化学结构相似的药物。

母婴传播是乙型肝炎病毒（HBV）的重要传播途径，加强慢性HBV感染孕妇及其所分娩婴儿的规范化管理是切断母婴传播的有效途径。 为规范我国HBV母婴阻断临床管理，我们组织感染病学、肝病学、免疫学与产科学专家参照国内外公认乙型肝炎防治指南和最新研究成果形成《乙型肝炎母婴阻断临床管理流程》，包括从初次产检的筛查到婴儿乙型肝炎免疫接种效果的评价，共10个连续的环节。 1筛查 所有在门诊初次产检的孕妇，按要求筛查乙型肝炎、梅毒和艾滋病，其中乙型肝炎病毒血清标志物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe和抗-HBc；若HBsAg阴性，提供检测结果咨询，并指导常规孕期保健；若HBsAg阳性，需继续评估乙型肝炎相关病情。 2评估 对于HBsAg阳性的孕妇，需进一步检测HBV DNA水平、肝功能生化指标和上腹部超声。 （1）若HBV DNA阳性，排除其他相关因素后，出现ALT显著异常，≥5×正常值上限（ULN），或诊断为肝硬化者，在充分沟通和知情同意的情况下，经感染科医生或肝病科医生评估后，建议给予替诺福韦酯（TDF）或替比夫定（LdT）进行抗病毒治疗； （2）若HBV DNA阳性，ALT在≥2×ULN～＜5×ULN时可继续观察，如果观察期间ALT≥5×ULN，则按2（1）处理；如果ALT＜2×ULN，则按2（3）处理；如果随访至妊娠24周ALT仍在≥2×ULN～＜5×ULN，在充分沟通和知情同意的情况下，给予TDF或LdT进行抗病毒治疗； （3）若HBV DNA阳性，ALT正常或仅轻度异常（ALT＜2×ULN）、无肝硬化表现，建议暂不处理，继续随访观察。在随访期间，如果出现ALT持续升高（ALT≥2×ULN），则根据ALT水平按2（1）或2（2）处理，注意加查总胆红素（TBil）和凝血酶原活动度（PTA）。 3妊娠期管理 肝功能正常或轻度异常的未服用抗病毒药物的孕妇，在妊娠中期检测HBV DNA水平（推荐用高灵敏试剂检测），根据HBV DNA水平，决定是否需要进行抗病毒治疗，以阻断母婴传播。 （1）若孕妇HBV DNA≥2×106 IU/ml，在充分沟通和知情同意的情况下，可于妊娠24～28周给予TDF或LdT进行抗病毒治疗。分娩前应复查HBV DNA，以了解抗病毒治疗效果及母婴传播的风险； （2）若孕妇HBV DNA＜2×106 IU/ml，则不予干预，继续观察。 4分娩管理 （1）分娩方式：分娩方式与母婴传播风险没有确切关系，根据产科指征决定分娩方式； （2）新生儿处理：新生儿出生后立即移至复苏台，离开母血污染的环境；彻底清除体表的血液、黏液和羊水；处理脐带前，需再次清理、擦净脐带表面血液等污染物，按操作规程安全断脐。 5停药时机 以阻断母婴传播为目的而服用抗病毒药物的孕妇，产后即可停药；以治疗乙型肝炎为目的而服用抗病毒药物的孕妇，产后不建议停药，停药标准及时机可参照《慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）》中相关内容。 6婴儿免疫 （1）出生12h内，在大腿前部外侧肌肉或上臂三角肌内注射乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）100 IU； （2）同时在另一侧大腿前部外侧肌肉或上臂三角肌内注射重组酵母乙型肝炎疫苗10μg/0.5ml，在婴儿1月龄和6月龄时分别注射第2和第3针乙型肝炎疫苗（各10μg/0.5ml）； （3）若婴儿第2针乙型肝炎疫苗延迟时间在3个月以内，则尽快补打第2针，第3针仍在6月龄时注射；若超过3个月，应尽快接种第2针疫苗，至少间隔2个月后可接种第3针； （4）低体质量儿（＜2000 g）或早产儿的免疫接种：低体质量儿（＜2000 g）或早产儿于出生12h内接种HBIG 100IU+重组酵母乙型肝炎疫苗10μg/0.5 ml，并于1、2和7月龄各注射一针乙型肝炎疫苗10μg/0.5 ml；如母亲HBsAg不详，则按母亲HBsAg阳性处理，即于出生12小时内接种HBIG100 IU+乙型肝炎疫苗10μg/0.5 ml，同时尽快检测母亲HBsAg，如母亲HBsAg阳性，婴儿于1、2和7月龄各注射一针乙型肝炎疫苗10μg/0.5ml；如母亲HBsAg阴性，出院时或1月龄时接种乙型肝炎疫苗10μg/0.5 ml，并在2和7月龄各注射一针乙型肝炎疫苗10μg/0.5 ml。 注意在完成三针乙型肝炎疫苗注射后1个月，检测HBsAg和抗-HBs，了解免疫应答和HBV母婴阻断情况。 7母乳喂养 （1）母亲未服用抗病毒药物者，新生儿接受规范的联合免疫之后，可以进行母乳喂养；如母乳喂养期间母亲出现乙型肝炎活动，可参照《慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）》中慢性乙型肝炎患者管理办法处理； （2）以阻断母婴传播为目的而服用抗病毒药物的孕妇，分娩后停药，可以母乳喂养； （3）以治疗乙型肝炎为目的而服用抗病毒药物的孕妇，分娩后继续用药，由于乳汁中存在少量的抗病毒药物对婴儿的安全性尚不清楚，目前不建议母乳喂养。但有研究表明，TDF在乳汁中药物含量少、毒性有限。 8母亲产后随访 （1）产后继续服用抗病毒药物者，按慢性乙型肝炎患者的随访方案进行随访，每3个月复查肝功能、HBV DNA；每6个月复查乙型肝炎血清标志物、甲胎蛋白、上腹部超声和肝脏瞬时弹性成像检查； （2）产后停药者及未服用抗病毒药物者，产后6~8周复查肝功能、HBV DNA。如果肝功能正常，以后每3~6个月复查肝功能、HBV DNA。如果肝功能异常，可参照《慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）》中乙型肝炎患者管理办法处理。 9婴儿随访 婴儿完成乙型肝炎全程免疫接种1个月后，抽静脉血查HBsAg和抗-HBs，如HBsAg阳性，加查HBV DNA和肝功能。 10婴儿乙型肝炎免疫接种效果评价 婴儿完成乙型肝炎全程免疫接种1个月后随访： （1）免疫接种失败，发生母婴传播：HBsAg阳性，伴或不伴HBeAg阳性，以后按HBV感染者进行随访； （2）免疫接种无应答：HBsAg和抗-HBs均为阴性，无论抗-HBe及抗-HBc阳性与否，建议检查HBV DNA，如果HBV DNA为阴性，则使用重组酵母乙型肝炎疫苗10μg/0.5 ml，重复0-1-6程序，完成复种后1个月，检测HBsAg和抗-HBs，了解免疫应答和HBV感染情况； （3）免疫接种成功：如果HBsAg阴性，同时抗-HBs阳性表明免疫接种成功。如果抗-HBs＜100 mIU/ml，为低应答；如果抗-HBs≥100 mIU/ml，为中强应答。 作者中国肝炎防治基金会中华医学会感染病学分会中华医学会肝病学分会

自身免疫性疾病是一组以肝脏损伤为主的风湿免疫性疾病，目前病因不明，根据其免疫性特征，临床特点和病理特点不同分为自身免疫性肝炎（Autoimmune hepatitis , AIH）、原发性胆汁性肝硬化（Primary Biliary Cirrhosis，PBC）、原发性硬化性胆管炎（Primary sclerosing cholangitis，PSC）。近年来国内外无论从病因、发病机制还是诊断和治疗都对自身免疫性肝病进行了不少探索，现将近年来的一些进展分述如下。第一节 自身免疫性肝炎研究进展AIH在上世纪50年代就被详细描述，至今经历过各种命名，如“原因不明肝炎”、“狼疮性肝炎“等，但对其研究一直进展不大，随着近10年来对其研究越来越多，认为只有“自身免疫性肝炎”最为妥帖。AIH是一种病因不明，可发生于儿童和成人中任何年龄阶段的慢性肝炎，病情常呈持续进展，亦有病情呈波动性改变，诊断依赖临床特征，高球蛋白血症，自身抗体阳性及肝组织显示界面炎症等综合表现。根据血清中抗体的不同类型，可将AIH分为3种不同的亚型。若不治疗，可逐渐进展为肝硬化，甚至肝癌。治疗主要为单独应用糖皮质激素或联合硫唑嘌呤。近年来，国际上对AIH的研究十分活跃，随着对AIH认识的提高，发现此病在我国并非少见，但许多临床医师对它缺乏足够的认识，使不少AIH病人得不到及时的诊断和治疗。一、流行病学AIH多见于女性，任何年龄均可发病。目前尚缺乏全世界范围的流行病学资料，西欧和北美白人的发病率为0.1~1.2/10万；北欧人年发病率为1.9/10万，患病率约为16.9/10万；美国阿拉加斯人群的患病率最高，为42.9/10万【1】；。日本人的患病率最低，为0.08~0.15/10万；在世界范围内，因为病毒性肝炎，如HCV，HBV感染更为常见，AIH可因合并慢性乙丙型肝炎的存在而漏诊，所以据估计其实际发病率要比报道的患病率高，我国AIH确切的发病率和患病率目前尚不清楚。二、发病机制1． 遗传易感性：AIH的病因尚不清楚，遗传因素与AHI的发生有一定关系，对其遗传易感性的研究多集中在对人类白细胞抗原（HLA）基因的研究，此基因是组织相容性抗原（MHC）基因系统的组成部分，位于6号染色体的断臂上。最近的研究表明Ⅰ型AIH有很强的遗传易感性，与HLA－DR3血清型密切相关，特别是在白种人中更为明显。HLA－DR3阴性的Ⅰ型AIH大多与HLA－DR4有关。与HLA－DR3有关的Ⅰ型AIH发病早，多发生与女性儿童或年轻女性，病情较重；与HLA－DR4有关Ⅰ型AIH多发生于成年人，病情相当较轻，肝外表现多见，对皮质醇治疗反应好。在日本与HLA－DR3有关的Ⅰ型AIH少见，较多与HLA－DR4有关。HLA-DRB1*0301、DRB3*0101、DQAl*0501、DQB1*0201单倍体高频率的出现与Ⅰ型AIH有关，在南美洲人群与HLA-DRB1*1301等位基因有关【2】，而在日本与DRB1*0405、DQB1*0401有关【3】，儿童的Ⅰ型AIH与HLA-DRB1*03 和 HLA-DRB1*13 等位基因有关。RB1*1501对高加索族人群是一个保护基因，它在DRb和67位和71位分别为异亮氨酸和丙氨酸，取代了DRB1*0301的亮氨酸和赖氨酸，从而改变了抗原结合的性质【4】。黑人AIH病人的发病凶险，且对传统的免疫抑制剂效果比非黑人AIH病人差，预后也差【5】。DRB1*0301或（和）DRB1*0401对AIH的临床表现也有明显影响。与DRB1*0401阳性的病人相比，DRB1*0301阳性者常较年轻且对激素治疗反应差，维持缓解的时间较短，容易复发，死于肝功能衰竭者多见。相反，DRB1*0401阳性的病人一般多为老年女性，常伴发其他自身免疫性疾病，激素治疗容易维持缓解【6】。Ⅱ型AIH的遗传易感基因并不十分明确，有报道可能与HLA-DRB1、HLA-DQB有一定的关联【7】。HLA-DR2对北欧白种人有保护作用，HLA-DRB1*1302对阿根廷人有保护作用。AIH的遗传易感性还表现在与肿瘤坏死因子（TNF）基因多态性有关，它位于MHC基因的第3类区，TNF－α基因308位点的多态性被认为与北美和欧洲人的Ⅰ型AIH相关，但对于日本人和巴西人没有发现此相关性【8】。最近有报道Fas基因的多态性也与AIH的易感性有关【9】，但也有相反报道，认为与AIH的易感性无关，但与AIH较早发生肝硬化有关【10】。2． 环境因素：分子模拟学说认为某些病毒的肽与肝细胞的抗原可形成交叉免疫反应，但是寻找这些病毒的确切证据却非常困难，主要因为免疫的“后滞效应”，即病毒感染后很长时间后才表现出交叉免疫反应，以至于很难再找到病毒感染的证据。被认为常见的病毒有麻疹病毒，肝炎病毒，巨细胞病毒，EB病毒等，其中认为与肝炎病毒相关的证据最多，如HCV，HAV【11】。某些药物如甲基多巴，呋喃妥因，双氯灭痛，干扰素，米诺霉素，阿伐他丁等可诱发AIH，一些中药成分，如大柴胡汤等认为与AIH发病有关。3． 自身靶抗原：自身靶抗原是启动自身免疫级联反应的首要环节，无论是CTL细胞还是免疫球蛋白都需与自身靶抗原结合才能发生免疫损伤，目前认为AIH病人的肝细胞表面特有的唾液酸糖蛋白受体可能是特异性的靶抗原，免疫组化发现它在门静脉周围的肝细胞高度表达。Ⅱ型AIH的特异性自身靶抗原多数认为CYP2D6【12】，新近有报道针对CYP2D6（245-254）靶点的CD8T细胞免疫反应可能是2型AIH的免疫反应方式【13】。4．肝细胞免疫损失机制：AIH的免疫病理损伤机制主要涉及两个方面：（1）细胞介导的细胞毒作用：CD4+T细胞被激活后分化为细胞毒性T淋巴细胞，细胞毒性T淋巴细胞通过释放淋巴因子直接破坏肝细胞，或通过穿孔素直接溶解肝细胞。已有研究证明AIH病人的肝细胞组织中存在抗原致敏的疾病特异性的细胞毒性T淋巴细胞。（2）细胞介导的、抗体依赖的细胞毒作用：在T细胞的协同作用下，AIH浆细胞分泌产生大量的针对肝细胞抗原成分的自身抗体，它们与肝细胞膜上的蛋白成分起反应，形成免疫复合物，自然杀伤细胞通过FC受体识别这种免疫复合物，引起肝细胞的溶解和破坏。5．调节性T细胞在AIH发病中作用CD4+CD25+调节性T细胞(CD4+CD25+ regulatory T cell, TReg) 在维持免疫稳定方面起重要作用。Sakaguchi等在1995年发现未免疫(naive)小鼠外周循环中5%～10%的CD4+T细胞表达CD25(IL 2α链)表面分子，将移除 CD25+T细胞的CD4+T细胞过继给T细胞缺陷的小鼠，能够导致宿主的各个器官的自身免疫病，如自身免疫性甲状腺炎、胃炎、Ⅰ型糖尿病等等，而将CD4+CD25+T细胞连同CD4单阳性细胞共同过继转移后，发现能够避免自身免疫病的发生。这一过程提示了CD4+CD25+T细胞是维持自身免疫耐受的主要因素之一。自身免疫反应主要是免疫系统对自身抗原的免疫应答。如果这种应答达到很高水平,可导致自身组织和器官的损害，引起自身免疫性疾病。免疫学理论认为,实现自身免疫耐受的机制是克隆清除、免疫无能和免疫忽视。这三种均以被动方式实现自身免疫耐受。而TReg则以主动方式实现耐受,并且在外周耐受中起重要作用。自身抗原诱导TReg抑制自侵T细胞,从而抑制自身免疫疾病。新近的研究认为AIH亦存在TReg功能紊乱，其表现为CD4+CD25+T细胞数量的下降，FoxP3基因表达下调【14】。药物治疗AIH有应答的病人可发现CD4+CD25+T细胞可下调CD8+细胞的增殖和IL－4的产生，进一步的研究发现CD4+CD25+T细胞需要与CD8+细胞直接接触，并通过分泌IL－4，IL－10，TGF－1而发挥作用【15】。B细胞激活因子（一种肿瘤坏死因子家族蛋白）的分泌可能与AIH病情有关，血清水平越高，病人的ALT、AST、TBil水平越高【16】。近有报道免疫调节分子PD-1/PD-L1的失调可能与AIH的发病和病情演变有关【17】。三、临床表现1． 临床特征：AIH可发生于任何年龄，大约70%～80%的病人为女性，起病方式多种多样，一半以上病人起病隐匿，可以无症状，仅体检中被发现，或轻度不适，其次为急性肝炎方式起病，甚至表现为暴发性肝炎，但这些“急性肝炎”病人肝组织实际上为慢性肝炎改变，提示这些病人在发病以前很长时间内处于亚临床状态。AIH病人的症状与其他类型肝炎相比无特异性，主要有乏力，思睡，肝区不适，纳差，恶心，腹痛，皮肤瘙痒，关节痛，有些病人可出现间断的低热，女性还表现为月经稀少。体检无阳性体症，有些会有不同程度的黄疸，皮疹，肝掌或蜘蛛痣等阳性体症，重型肝炎常伴有重度黄疸，PT延长；值得注意的是有些AIH病人常在在怀孕期间或产后发病，有些病人可能在怀孕期间病情平稳，产后病情急剧加重【18】。约17～48％AIH病人的常合并其他自身免疫性疾病，主要为甲状腺炎，滑膜炎，十二指肠溃疡，1型糖尿病，类风湿关节炎，干燥综合症，炎症性肠炎等。其中前三者最为常见。2． 生化检查生化改变主要表现为血清转氨酶和胆红素的升高，碱性磷酸酶和转肽酶可轻度升高，丙种球蛋白升高常见，主要为IgG升高为主，IgM升高不明显，或呈轻度升高，但较PBC的升高水平低，血沉可轻度升高，也可正常，最近有报道一例反应胰腺恶性肿瘤的指标CA199在AIH中明显升高，激素治疗后恢复正常【19】。3． 自身抗体及亚型根据血清免疫学指标的差异，目前临床上常将AIH分成3种不同的亚型，临床表现和治疗反应有各自的特点，ANA是Ⅰ型AIH为最常见的类型，67％的AIH病人ANA单独阳性（13％）和/或SMA阳性（54％），ANA并非AIH的特异性抗体，很多疾病，如全身性系统性红斑狼疮，干燥综合征、类风湿性关节炎以及桥本甲状腺炎、药物等均可有ANA阳性。SMA的主要靶抗原为F-肌动蛋白，87％AIH病人单独SMA阳性（33%）和合并。这类病人中70%以上的病人为年龄小于40岁的女性，约40%的病人以急性肝炎方式发病，少数可表现为爆发型，25%的病人可以以肝硬化的表现出现，这表明部分Ⅰ型AIH有一种无症状性的、渐进性的亚临床阶段【20】。Ⅰ型AIH在肝脏组织中的自身靶抗原尚不确定。因为常同时存在抗唾液酸糖蛋白受体抗体，因此有人推测唾液酸糖蛋白受体可能是Ⅰ型AIH的自身靶抗原之一，它位于肝细胞表面，但近年来的研究发现抗唾液酸糖蛋白受体抗体也存在于其他类型的AIH中，为所有AIH的特异性免疫学指标，而且该抗体阳性与疾病的活动有关。目前认为抗肌动蛋白抗体是相对特异的自身抗体，法国一项多中心临床研究发现在抗肌动蛋白抗体在AIH病人中滴定较高，在非AIH疾病和正常对照组中也有升高，但滴度较低【21】。但近两年此抗体越来越受到重视，尤其在SMA阳性的病人中，认为随着SMA阳性滴度的升高，抗肌动蛋白抗体阳性率也越高，所有SMA抗体滴度大于1：160的病人，抗肌动蛋白抗体均阳性【22】，有学者比较了此抗体（ELISA法检查）与SMA（间接免疫荧光法检测）。发现二者的特异度和准确度相同，但抗肌动蛋白抗体的灵敏度明显大于SMA，且检测方法简便【23】。Ⅱ型AIH较少见，在欧洲约占AIH的20%，在美国约占AIH的4%；主要以抗肝肾微粒体1型抗体（anti-liver/kidney microsomal antibody I，抗LKM-1）阳性为特征。该型主要多见于女性和儿童，但也见于成人，约占20%。该型爆发型表现较常见，易进展为肝硬化。目前只有该型的自身靶抗原已被确定，即细胞色素单氧化酶P450IID6（CYP2D6）。体外研究表明抗LKM-1型抗体可抑制该酶的活性，用P450IID6作抗原可诱导建立AIH的动物模型。Ⅱ型AIH中还常存在另外一种自身抗体，即抗肝细胞溶质1型抗体（antibodies to liver cytosol type1，抗LC1）【24】。抗LC1阳性的病人一般相对较年龄，病变相对较重。血清中抗LC1的浓度常与天门冬氨酸氨基转移酶的水平相平行，是判断疾病活动度的一个敏感指标。15%的Ⅱ型AIH病人可同时有1型自身免疫性多腺体综合征（autoimmune polyglandular syndrome typel , APS1）：ASP1主要以外胚层发育不良症，黏膜皮肤念珠菌感染和多种内分泌器官衰竭（甲状旁腺、卵巢和肾上腺）为特征。是21q22.3染色体上的单元个基因缺失引起的遗传病，APS1的自身靶抗原为P450IA2和P450-IA6。伴APS1的病人对激素治疗反应差。Ⅲ型AIH的自身抗体的标志性自身抗体为抗肝可溶性抗原/肝胰腺抗体（anti-soluble liver antigen/liver pancreas,抗SLA/LP）。它识别的自身抗原是肝细胞浆内一种可溶性的50KD蛋白分子，可能是一种转运核蛋白复合物。由于它与传统的Ⅰ型AIH无论在免疫遗传学特征、临床特点还是对免疫抑制剂的治疗反应等方面都极其相似，很多学者多主张不必将其列为特殊的一个类型，仅将其作为Ⅰ型AIH的一个特殊类型，该抗体对AIH具有很强的特异性，但其阳性率仅有约10～30％。此抗体阳性的AIH病人肝脏病变常为严重且进展快，撤药更易复发。其他抗体还包括核周型抗中性粒细胞胞浆抗体，其阳性率在I型AIH中为50%～90%，在Ⅱ型AIH中极其少见，且主要为IgG1型。在AIH中，核周型抗中性粒细胞胞浆抗体的滴度一般较高，但对预后的判断无指导意义。有研究发现抗心肌磷脂抗体阳性率在AIH病人中明显高于HCV，HBV，非自身免疫肝病和健康对照，与AIH进展程度有关，而与病人的临床特征无关【25】。4．儿童AIH特点儿童AIH的临床特征与成人比较有不同特点，一项对142例高加索儿童病人的临床分析中发现常见临床症状为黄疸（58％），乏力（57％），纳差（47％），腹痛（38％），面色苍白（26％），73％儿童为1型，25％病人为2型，急性肝炎占52%,轻度炎症表现者占10％，38％呈肝硬化改变。结论认为AIH在儿童发病中无性别差异，90％呈较强炎症反应或肝硬化，此表现较成年人多见【26】。四、病理AIH的病理学改变主要为慢性肝炎的改变，有一些典型的变化，但缺乏特异性，典型的AIH病理改变主要表现为界面炎，多为中至重度，在重症病例中，可有小叶性肝炎，以及汇管与汇管、汇管与中隔之间的桥接坏死；小叶界面，小叶坏死区和汇管周围区域的有大量炎症细胞，主要为淋巴浆细胞的浸润，可以发现嗜酸细胞的存在；一般情况炎症局限于汇管区，但也有在小叶中央区为主者，并认为这可能是AIH早期病理变化，也可能是有别于普通AIH的另一种AIH【27】。在小叶界面，小叶坏死区可见到排列呈玫瑰瓣的肝细胞，常出现在炎症反应和坏死较重的区域，提示可能为坏死后肝细胞再生的表现。胆管损伤和增生少见，但门脉的炎症较重时可累及胆管轻度可逆性改变。在汇管区周围和肝窦区常可见到肝纤维化，呈轻中度增生，较少有重度表现，但当进入到肝硬化时，可见纤维间隔。五、诊断和鉴别诊断目前尚无特异的临床或实验室指标可以确诊AIH。AIH的诊断需要结合临床特征、实验室检查和肝脏病理学检查综合分析判断才能诊断。国际自身免疫性肝炎小组(International Autoimmune Hepatitis Group,IAIHG)于1999年修订了AIH诊断标准，新的诊断标准明显提高了AIH诊断的敏感性和特异性，但对于某一病例，并不一定准确，尤其是对于儿童，儿童AIH的诊断较成人略有不同，由于儿童自身抗体水平较成年人低，故任何水平的自身抗体阳性，再加上其他必要的条件，即可诊断AIH，但需要强调的是无论成人还是儿童单独的自身抗体，无论水平高低，都不能作为诊断AIH的唯一条件。AIH的诊断首先应除外肝脏相关病毒感染引起的病变，主要有甲、乙、丙、丁或戊型肝炎病毒感染；EB病毒、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒和带状疱疹病毒感染引起的肝损害；同时应除外药物性肝病，酒精性肝损害等。另外需要与原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、Wilson病、色素病及α-抗胰蛋白酶缺乏综合征等。六．重叠综合症自身免疫性肝病重叠综合症是指病人在同一时段或病程中具备两种自身免疫性肝病的临床表现、血清学及组织学特征。最常见包括AIH/PBC和AIH/PSC的重叠综合征。AIH/PBC的重叠综合征的诊断需分别符合以下两种疾病中的2或3个临床特征：AIH中（1）ALP＞2ULN或GGT＞5ULN；（2）AMA阳性；（3）组织学示“红色小管征”的病理损伤。PBC中（1）ALT＞5ULN；（2）IgG＞2ULN或SMA阳性；（3）组织学示中度或重度门静脉周围碎样坏死。有人认为AIH/PBC重叠综合症其实就是AIH，或PBC病程进展到一定阶段的表现，肝组织学改变显示为AIH，但免疫学改变（抗线粒体抗体M2型阳性）符合PBC改变，就是一典型的AIH/PBC重叠综合症的特点，这种重叠综合症的临床经过和对治疗的反应和典型的AIH相似。将抗线粒体阴性的PBC称为“自身免疫性胆管炎”倍受争议，应用免疫斑点和酶联免疫吸附实验的方法检测抗线粒体和其他对PBC相对特异的抗核抗体（如抗SP100和抗GP210）可得到一系列不同的自身抗体，这点提示这种重叠综合症的复杂性【28】。对于AIH/PSC的鉴别和分类更为困难，有人认为对于儿童病人可称“自身免疫性硬化性胆管炎”，但对成人病人尚未统一【29】。PSC可以进展为AIH，但AIH进展为PSC更为常见，自身免疫性硬化性胆管炎的诊断依赖与胆管造影，对于AIH病人存在组织学胆管损伤，生化检查胆管酶升高,如ALP和GGT明显升高，或临床上出现皮肤瘙痒，炎症性肠炎等表现，治疗上对免疫抑制剂无应答，都要怀疑有无AIH/PSC重叠综合症的存在。六、治疗自上世纪70年代，国外多项大样本随机对照研究显示单独应用糖皮质激素或联合硫唑嘌呤治疗较严重AIH可明显改善病人的临床症状，生化检查和肝脏病理，并能延长病人的生存期。许多研究结果显示AIH病人如果不治疗3年的生存率为50%，10年为10%【30】。60％～80％病人经激素治疗可获得成功，10年的成活率为90％，无肝硬化病人的20年成活率为80％，出现肝硬化后病人20年的成活率为40％，一旦获得完全应答，单独应用硫唑嘌呤维持治疗成功的病人达90％以上。近年来新的药物和方案治疗AIH的进展较缓慢，对于初始和维持治疗方案选择，复发治疗，药物的副作用和耐受性，病人的顺从性，妊娠期的治疗等都是一个巨大的挑战。美国肝病学会（AASLD）对其适应症，治疗方案，治疗终点，停药后复发的治疗，疗效不佳的治疗等进行了详细的描述【31】，具有重要的临床价值，目前我国尚缺乏治疗AIH的推荐意见，国内专家建议可参考AASLD的建议，但不应盲目照搬，应根据病人的具体情况进行个体化的调整。首先要明确哪些病人需要治疗，肝组织学的病变情况是决定治疗的关键因素，只要存在界面炎，无论ALT和GLO高低，均需应用皮质醇或皮质醇联合硫唑嘌呤治疗，因为有时ALT和GLO高低与肝损伤的范围没有较好的相关性。对于仅仅存门脉区炎症，是否治疗取决于ALT和GLO高低，临床症状。对于无症状病人仅存在轻度门脉区炎症不伴有纤维化，可不予治疗，但要随时复查，因为各种临床特征，包括病理学改变等都可能加重，随时调整是否治疗。其次要考虑选择哪种治疗方案问题。目前AIH的诱导治疗主要包括单用激素治疗和小剂量激素加硫唑嘌呤联合治疗两种方案。单用激素治疗方案为开始口服强的松60mg/d，一周后改40mg/d，以后逐渐减量直至最后改为10 mg/d维持；在用强的松30mg治疗的同时加硫唑嘌呤50 mg/d口服，2周后逐渐减量至10mg维持，硫唑嘌呤50 mg/d持续不变。临床对照研究表明单用强的松或小剂量强的松加硫唑嘌呤联合治疗对所有的AIH均有效。一些因素影响激素的疗效，如病人具有发病年龄早，急性起病，黄疸深，HLADRB1*03基因型的1型AIH对激素反应差【32】。一般而言，如果诊断正确，治疗后转氨酶3～6个月内即或降至正常。但肝脏病理指标的改变要比临床及生物化学指标晚3～6个月， 临床的缓解并意味 肝组织学的改善，肝穿的选择最好在ALT正常后1-2年。虽然有一部分病人停药后病情可持续缓解，但大部分病人需长期服药治疗，特别是进入肝硬化，Ⅱ型AIH儿童很少停药后不反复，AIH的维持治疗必须彻底充分，过早的撤药或减药容易复发，由于长期大量应用糖皮质激素具有严重的副作用，低于传统剂量的激素的应用是较为合适的。有些病人病情被控制后数月甚至数年都很稳定，这些病人无需长期服用抗炎药物，每3～6个月的定期复查是十分必要的。如何避免病情复发，一项资料认为必须达到肝脏组织学正常，包括无特异性的界面炎或活动性肝硬化，才能考虑逐步停药【33】。应用其他药物的报道较少，环胞素A曾被成功应用于对激素耐药的成年AIH病人，先应用环胞素A，继之应用糖皮质激素和硫唑嘌呤的方案被认为对儿童AIH有效，也可单独应用，单独应用环胞素A治疗儿童AIH有效率可达94.5%【34】。他可莫司可改善改善AIH病人肝内炎症和纤维化程度，对于激素治疗无效或不能耐受激素的病人可以考虑应用【35】。尚未见到治疗重叠综合症有特别疗效报道，激素治疗AIH/PBC的疗效的报道是相互矛盾的，一般认为抗线粒体抗体阳性的AIH的治疗相对理想。尽管UCDA治疗PBC有效，但是否能改善重叠综合症的肝脏炎症程度尚不能确定。熊去氧胆酸（UDCA）虽在某些临床试验中显示可改善AIH生化指标，但一些随机对照研究显示其治疗AIH是失败的，因此有报道认为激素和UCDA的单独治疗有效率仅在50%左右，而联合治疗对AIH/PBC的重叠综合症有效率较高【36】。对于免疫抑制剂治疗无效或不能耐受者及终末期肝病病人肝移植是其唯一的选择，5年的存活率约80－90％左右，10年存活率约为75%，有报道活体肝移植较死肝移植的长期预后好【37】。AIH移植后复发不少见，据报道约为20－42％，肝组织学的复发早于临床和生化指标的复发，复发与移植后免疫抑制剂应用方案有关【38】。复发的AIH一般较轻，极少导致肝硬化和移植物失败，且免疫抑制剂较易控制。第二节 原发性胆汁性肝硬化研究进展PBC是是一种与自身免疫有关的慢性炎症性肝脏疾病。最终导致肝硬化甚至肝癌，以女性多见，男女比例为1：8－10，发病高峰在50岁左右，25岁以下少见。发病机制不明，可能与遗传，环境，免疫等因素有关，常伴有其他自身免疫性疾病，如干燥综合症，自身免疫性甲状腺炎等。病理改变主要在肝脏,其次是唾液腺。以小叶间胆管的慢性非化脓性胆管炎,外周胆管出现上皮样肉芽肿结节以及血清中出现高滴度抗线粒体抗体(AMA)为主要特点。一． 流行病学本病呈世界各地均有分布，有区域性聚集现象, 西方国家患病率较高, 约为1.9～15.1/10万, 年发病率约为0.39～1.5/10 万, 且呈逐年增长趋势。二． 发病机制1．遗传因素有家族史者发病率明显升高(病人第一后代发病率比一般人群高570倍) 。 1～6％的病人家庭里至少有一名以上的同种疾病的成员，母亲和女儿，姐妹同时存在这种疾病的并非少见【39】。单卵双胞胎同时发生PBC的几率为63％【40】，以上均证实PBC的发病与遗传的因素密不可分，但和其他自身免疫性疾病不同，至今方未发现与MHC等位基因的关联性。2．环境因素：分子模拟学说认为可以解释PBC的发病，分子模拟是指微生物具有与人自身抗原部分氨基酸序列或者某些局部构象相同或相似的抗原表位,针对该表位的淋巴细胞由于微生物感染而被激活之后就有可能识别相应的自身抗原,引起自身免疫应答,从而引起组织、器官损伤。目前认为与PBC发病相关的微生物中大肠埃希氏杆菌是目前研究最多的细菌，实验显示抗人线粒体PDCE同样可以和大肠埃希氏菌的线粒体PDCE发生免疫反应，但滴度相对较从低。其他化学物质在分子模拟中也可能起一定作用，从病人外周血分离的自身抗体可以和很多环境中的化合物发生反应，而且其结合力远大于病人抗原抗体的免疫结合力，这些化合物多为一些卤化物，主要存在与杀虫剂和除物剂，动物实验显示当这些化学物质和小牛血清蛋白结合后可产生高滴度抗线粒体抗体，但18个月后仍未发现肝脏的损失，所以这些化学物质是否可诱发PBC尚不确定【41】。3． 抗线粒体抗体（anti-Mitochondria antibody，AMA）与抗原的免疫反应：AMA的靶抗原是二氧化酸脱氢酶的家族成员，包括四种脱氢酶：丙酮酸脱氢酶复合物E2亚单位（pyruvate dehydrogenase E2 complex，PDCE2）侧链二氧化酸脱氢酶，酮戊二酸脱氢酶和二氢硫辛酰胺脱氢酶，四种脱氢酶均参与氧化磷酸化过程，大部分病人AMA与PDCE2发生免疫反应，少部分病人AMA与其他三种脱氢酶发生反应【42】。PDCE2位于细胞线粒体基质的内侧，催化酮酸底物的氧化脱氢反应，它实际上是包括60多个亚单位的巨大复合物，PBC是目前发现的自身免疫B细胞和T细胞与PDCE2发生反应的唯一的一种疾病，PBC 病人体内增殖的B细胞克隆主要是针对PDCE2 212～226 这段线性氨基酸残基序列,特别是其中的5或6个氨基酸残基直接与抗原抗体结合有关。但是对于PDCE2 212～226 氨基酸残基序列成为PBC 特异性抗线粒体抗体免疫反应的机制仍然不太清楚。这段抗原决定族位于N端的脂类区域内，人工合成的寡肽或蛋白质可和这段氨基酸发生免疫反应，应用人工合成的蛋白质可作为诊断试剂检测抗AMA，如阳性则支持PBC之诊断或预示5～10年内可能发生PBC。4．T细胞介导的线粒体损伤对PBC 病人的肝组织活检标本进行免疫组织化学研究发现，PBC 病人肝脏的浸润细胞包括NKT细胞、B细胞、CD4 + T 细胞、CD8 + T 细胞、单核细胞、树突状细胞、嗜酸性细胞等【43】。浸润的自身侵袭性CD3 + CD57 + T 细胞在受损胆管周围相对于其他疾病和正常肝脏显著增加,CD8 + T 细胞、嗜酸性细胞在疾病的起始阶段较多,嗜酸性细胞在胆管区的聚集和外周血嗜酸性细胞的增加是PBC 病人早期特色表现, 而在疾病的进展期则出现CD4 + T 细胞明显增多。这些T细胞是针对PDCE2 特异性的自身反应性细胞，然而这些细胞出现在外周血的频率极低。侵润肝内的T细胞特异针对PDCE2，主要针对PDCE2 1632176氨基酸残基序列有两种类型的T细胞克隆：一种是共刺激依赖型的，另一种是共刺激独立型的。在PBC 病人体内存在的这两种类型的T细胞克隆在溶解胆管上皮细胞时有相同的毒性效应【44】。也有研究表明，PBC 病人体内有针对PDC2E2 1592167 这一序列的细胞毒性T细胞克隆的形成。这一序列与MHC Ⅱ限制性CD4 + 细胞识别的抗原决定簇非常相似。尽管针对这一序列的CTLs 的功能不太清楚，但是发现PBC 病人肝脏中针对PDC2E2 1592167 特异性CTLs 是外周血的10 倍，而且在PBC 病人疾病早期阶段外周血中这种CTLs 前T 细胞也明显增多。PBC 病人体内T 细胞活化后，肝内Th1 和Th2表达的细胞因子增多，血清IL－28 水平在进展期的PBC增加，产IL－24的CD4 + 细胞在外周血的数量有所减少，而且CK27的表达也出现异常：正常肝脏CK27几乎只表达于胆管上皮细胞，而PBC 病人中也同时表达于肝细胞。CK27的表达水平与血清胆红素有相关性, 与肝脏酶学无相关性。5． 胆管上皮细胞的损伤在PBC 病人受损胆管区存在大量的凋亡细胞。研究发现，PBC 病人凋亡的细胞主要是胆管上皮细胞,而在其他自身免疫性肝病病人中主要是肝细胞凋亡。进一步对PBC 病人受损胆管区研究发现,受损区内Bcl22、Mcl21蛋白的表达减少,而WAF1(野生型P53 激活性因子1) 的表达明显增多。Bcl22、Mcl21蛋白是细胞凋亡的抑制因子,它们的减少直接导致了细胞凋亡阈值的下降而增加了胆管细胞的凋亡。而作为可逆性的细胞周期( G1、G2) 抑制因于WAF1 的上调,使大量胆管细胞处于G1 和G2 期,分化的胆管细胞减少,凋亡的细胞明显增多，表现为胆管细胞的破坏和消失【45】。令人不解的是线粒体的蛋白存在于所有细胞中，为何损伤仅仅针对PBC的胆管细胞呢？这是由于胆管细胞凋亡中PDCE2的代谢过程和其他细胞不同，细胞的氧化还原状态，特别是PDCE2的赖氨酸－酯酰部分是否能被谷光甘肽所修饰至关重要，胆管上皮细胞的线粒体PDCE2的赖氨酸－酯酰部分不被谷光甘肽修饰，从而在细胞凋亡过程中抗原决定簇不被降解，而被作为抗原递呈给免疫细胞而发生自身免疫反应【46】，详见下图三． 临床表现50～60％病人在诊断PBC时无明显不适，但其中1/3病人2～4年后开始出现症状【47，48】。乏力和皮肤搔痒是多数病人的首发症状，也是最主要的症状。乏力与肝脏的严重程度无关，78％病人会出现乏力【49，50】；20～70％病人出现皮肤搔痒，搔痒常成为病人最为痛苦的症状之一，可发生于局部，也可全身搔痒，常于夜间，出汗时等较重，确切机制不明，随着病情进展，黄疸常缓慢加深。其他的症状包括高脂血症，骨质疏松，营养缺乏，脂溶性维生素缺乏等，还可合并其他自身免疫性疾病，如Sjgren\"s综合症，硬皮病等【51】。重症病人可出现脂肪泻，发展至肝硬化时可出现腹水，上消化道出血，肝性脑病等。存在组织学病变长期进展的病人发生原发性肝癌的几率增加。其他合并PBC的常见疾病有间质性肺炎，肾小管酸中毒等。大部分病人体检中无阳性体征，持续进展的病人可发现病人脱皮，面色灰暗，色素沉着，肝掌，蜘蛛痣和黄色瘤等体征。肝大约占70％的病人，脾大相对少见，持续加深的黄疸常预示病情已发展为较晚的阶段。ALP升高是PBC最常见的生化异常。血清胆红素升高以直接胆红素为主，高胆红素血症升高为PBC晚期的表现，并是判断PBC预后的良好指标。四． 病理改变典型病理表现为非化脓性损伤性胆管炎或肉芽肿性胆管炎, 以破坏小胆管为主, 镜下主要为中间胆管的慢性非化脓性破坏性变化, 小叶间胆管减少。根据汇管区病变的演变可分为4 期, 各期可相继出现或交叉重叠。Ⅰ期: 非化脓性破坏性胆管炎期,胆管炎症损伤及坏死, 胆管细胞皱缩出现空泡样变, 可出现肉芽肿样病变, 后者主要由淋巴细胞、浆细胞、组织细胞、嗜酸细胞及巨细胞组成。血清IgG、IgM 升高, 胆管损伤区周围有免疫复合物及C3沉积。Ⅱ期: 小胆管增生期, 炎症由门脉小叶向四周播散, 出现胆汁性碎片样坏死, 表现为门脉周围肝细胞空泡样变以及泡沫巨噬细胞浸润, 并出现成纤维细胞和胶原增加, 以及增生的肝纤维组织。Ⅲ期: 瘢痕形成期, 出现纤维化及瘢痕组织, 相邻门脉以纤维隔相连。Ⅳ期: 肝硬化期, 汇管区间的纤维隔延伸、相互连接, 纤维组织向小叶内伸展分割肝小叶,出现局部肝细胞坏死和结节, 常表现为小结节性肝硬化【52】。五． 免疫学特点：PBC病人免疫球蛋白的升高以IgM为主，血清AMA阳性是PBC诊断的特征性的免疫标志。在PBC病人，AMA通常呈现为高滴度（﹥1：40），低滴度（﹤1：40）AMA阳性对PBC诊断并无特异性，其中尤其是AMA-M2型抗体高滴度阳性为PBC 的血清学诊断标志。PBC病例AMA阳性检测的特异性和敏感性均超过95%，常在出现临床症状前即已阳性。约有50％的PBC病例ANA和SMA阳性，核周型和核点型的ANA阳性对PBC诊断有重要意义【53】。还可发现许多其他自身抗体, 包括抗血小板抗体、抗甲状腺抗体、抗着丝粒抗体、抗SSA (Ro) 抗体、抗SSB(L a) 抗体、抗2A烯醇化酶、淋巴细胞毒抗体等。六． 治疗1．熊去氧胆酸（Ursodeoxycholic acid，UDCA）UDCA是目前治疗PBC最为有效的药物，推荐剂量为13～15mg/kg/天，分2～3次服用。目前认为UDCA治疗PBC的机理主要有以下三个方面：促进胆汁分泌、抗肝细胞及胆管上皮细胞凋亡及免疫调节作用。一项大样本随机对照研究结果显示可有效的降低病人的生化指标，并可推迟肝移植时间和降低死亡率，长期服用UDCA是安全的，仅少数有体重上升，脱发，腹胀，腹泻等轻微不良反应。两项包括近两年来许多临床研究的荟萃分析显示UDCA可延缓病情的发展，有25～30％病人有效，服用UDCA的PBC病人20年内的预期寿命与同年龄和性别的对照组相似【54】。但仍有很多病人虽服用UDCA病情持续进展，因此换用或合并应用其他药物很有必要。2．免疫抑制剂秋水仙碱在改善病人的生化指标方面亦有效，但疗效低于UDCA，如服用UDCA一年效果欠佳，可加用秋水仙碱，最近一项临床荟萃分析显示秋水仙碱可有效降低肝硬化并发症的发生，从而延缓肝移植的时间【55】。甲氨喋呤被作为免疫抑制剂来治疗PBC，但其疗效尚待进一步评估，仅用于上述两类药物治疗一年无效的病人，其本身的疗程不要超过1年。Budesonide被证实在改善PBC组织学和生化指标有效，但其加重骨质疏松的副作用却限制其应用，水飞蓟素已被证实无效。 3．对症处理皮肤搔痒可应用消胆胺治疗，8～24g/天，对大部分病人有效；无效者可考虑应用利福平15mg，每日2次；组织胺抑制剂睡前服用对于轻度搔痒有用，鸦片受体拮抗剂如纳洛酮等适用于对上述治疗无效者。所有药物治疗无效时可考虑做血浆虑过。骨质疏松在PBC中较为常见，目前尚无特效治疗措施，对于绝经期妇女雌激素替代治疗可改善骨质疏松。关于PBC病人的妊娠问题少有报道。在多数病例，妊娠可导致病人出现瘙痒症状或瘙痒加重，这主要是高雌激素水平的致胆汁淤积作用，治疗尚无较好的办法。针对PBC的所有治疗措施在妊娠前三个月的安全性尚不明了，因此在妊娠的前三个月应停用所有的治疗措施。UDCA在妊娠的后三个月是安全的，并对改善母亲的胆汁淤积症状有效。 4.肝移植肝移植是PBC后期肝衰竭唯一治疗有效的选择，1年和5年生存率为92％和85％，移植后PBC症状完全消失，但AMA仍呈阳性，PBC在移植后3年和10年的复发率为15％和30％【56，57】。第三节 原发性硬化性胆管炎研究进展PSC是一种慢性胆汁淤积性肝胆疾病,其特征为肝内外胆管弥漫性炎症和纤维化破坏,胆管变形和节段性狭窄,病情呈进行性发展,最终可能导致肝功能衰竭和胆管癌。本病病因尚未明确,可能和遗传、免疫、感染、肠毒素吸收、胆管缺血、毒性胆酸等致病因子有关。现就近年有关原发性硬化性胆管炎的病因、诊断和治疗等方面的研究进展作一介绍。一． 原发性硬化性胆管炎的流行病学世界范围内PSC的流行率尚不清楚,在美国PSC的年发病率和患病率估计分别为0.9/10万和1～6/10万【58】。加拿大曾调查2000～2005年卡尔加里健康社区居民，结果显示发病率为0.92/10万，其中小胆管病变者发病率为0.15/10万，儿童发病率为0.23/10万，成人发病率为1.11/10万，Crohn’s病和溃疡性结肠炎中PSC的发病率相似。少数伴有合并症：6.1%合并胆管癌，4.1%合并胰腺炎，4.1%合并Crohn’s病【59】。西班牙报道PSC的发病率为0. 07/10万人P年，患病率为0. 22/10万人,这些数据远低于美国、英国与加拿大，提示可能存在地域差异。 Kingham等描述的53 例PSC中，33人(62 %)合并炎症性肠病(30人溃疡性结肠炎，3 人克罗恩病)，发病率为0. 91/10万人P年，患病率为12. 7/10万人【60】。二． 病因和发病机制本病的病因和发病机制尚不完全清楚,有多种学说解释本病的发生和发展,但尚不能作出最后的结论,现分述如下。1. 遗传因素家族成员集中发病现象和PSC 与人类白细胞抗原(HLA) 密切相关的事实提示遗传因素在PSC发病中的重要作用。和PSC 有关的HLA 等位基因有多种,它们在PSC 的发生、发展中可能各自起着不同的作用。Wiencke K等报道延长的HLA DRB3单倍体可能与PSC有关，且发现携带HLA DR6的个体在连锁不平衡区域存在一个D6S265者更易发生PSC，他们还发现携带HLA DR11者对PSC的病情进展有保护作用【61】。另有报道PSC与TNF2α受体基因的多态性有关，TNF2α基因第308 位上的碱基G取代A 和PSC 的易感性有明显的相关性。基质金属蛋白酶的多态性可能同时影响本病的易感性和疾病的发展。以上众多的事实提示PSC 的发生和发展有其内在的遗传基础。2. 免疫因素自身免疫异常导致发病已得到较多的支持，与大多数自身免疫性疾病一样，虽然免疫介导的损伤在理论上有一定的理论基础，但尚没有直接的证据显示能导致PSC。现有的资料显示PSC 病人存在多种自身免疫异常，包括体液免疫异常和细胞免疫异常。前者表现为血中γ2球蛋白增高、免疫球蛋白2M( IgM) 比例增高、循环免疫复合物增多、补体C3代谢加快及外周血出现多种抗自身抗体等。细胞免疫异常表现为B细胞数量和百分比明显增加、T 细胞总数减少和Leu23α/Leu22α比值明显增加。免疫学研究发现PSC病人胆管上皮细胞内粘附分子21 ( ICAM21) 和肝内淋巴细胞功能相关抗原(LFA21) 表达增强，两者促使T 淋巴细胞和抗原表达细胞连接，从而介导胆管细胞的损伤。虽然PSC病人胆管内皮细胞出现HLA2 Ⅱ类抗原HLA2DR/ HLA2DP 的表达，但这种异常的表达是非特异性的，可见于多种病因的胆汁淤积性疾病，被认为是一种继发现象。与大多数自身免疫性疾病一样，PSC的免疫发病机制还不清楚，虽然免疫介导的损伤在理论上有一定的理论基础,但尚没有直接的证据显示能导致PSC。免疫学研究发现在发现肝门管区及胆管周围浸润的炎性细胞均以Ｔ淋巴细胞为主，门管区多数是具有免疫辅助诱导功能的T淋巴细胞亚型CD4，胆管周围主要聚集有抑制免疫和细胞毒性的另一亚型CD8细胞[11,12]。新近Karrar A报道PSC体内可检测到抗胆管上皮细胞抗体（BEC-Ab），BEC-Ab可结合胆管上皮细胞后，诱导Toll样受体（TLR）的表达，启动细胞外信号调节激酶，从而诱导胆管上皮细胞产生并分泌大量细胞因子和炎症趋化因子，包括IL-1β、IL-8、IFN-γ、TNF-α、粒-巨噬细胞集落刺激因子等，这些细胞因子可募集大量炎性细胞到达胆管组织，因此认为胆管上皮细胞不但是免疫攻击的靶组织，同时也是这一反应的积极参与者和调节者【62】。某些细胞因子可能参与病情的进展，Mendes FD报道PSC病人外周血的IL-4的水平较对照组高，且高IL-4高者同时伴有高胆红素、高ALP，从发病到肝移植时间短等特点【63】。3. 感染和肠毒素吸收PSC 和炎症性肠病（IBD）有密切的相关性, IBD作为潜在的致病因素早就引起广大研究者的注意。推测发炎肠道的粘膜屏障通透性增高,细菌内毒素、毒性胆酸吸收增多,激活肝内Kupffer 细胞使肿瘤坏死因子( TNF) 产生增多,过多产生的TNF可导致类似PSC 病理变化的胆管破坏和增生[12～13 ]。但也有不支持的证据，如25%PSC 病人结肠正常,PSC 可发生于结肠病之前,切除结肠后对PSC 病程并无影响等。 虽有报道巨细胞病毒可引起获得性免疫缺陷病人的PSC ,但尚无证据证明其能引起免疫力正常病人的PSC 。新近有报道幽门螺旋菌可能参与PSC发病，9/56例的PSC胆汁中可检测到幽门螺旋菌的DNA，还有报道在PSC病人中可培养出念珠菌，因此推测是否与PSC发病有关，当然这些报道还需要大量临床的证实，不能除外这些病毒和细菌也可能只在继发性损害中起作用【64，65】4. 其他 儿童PSC的发病可能与囊性纤维病有关，特别是囊性纤维病病人并发氯离子细胞内外转导功能失调时更易于患PSC【66】；新近Fickert P等认为鉴于PSC病人小胆管的硬化和动脉硬化相似，提出“胆管动脉硬化”学说，认为可能时胆汁的有毒成分对胆管壁破坏导致胆管炎症，硬化的发生，就像动脉硬化是因为血液中的脂质、脂蛋白大量累积对血管硬化一样，但这个学说还需更多的证据支持【67】。三． 临床和诊断PSC病人以男性为多(男女之比约2:1)，中位发病年龄小于40 岁，虽可见儿童发病，但少见。1. 临床表现：典型症状有黄疸和瘙痒，以及非特异性症状如疲乏、纳差、恶心、体重下降等。由于很多病人没有特异性症状，所以PSC的误诊较常见，平均误诊时间为8.4个月，晚期有肝硬化、肝功能衰竭、门脉高压等表现。大多数病人伴有IBD，其中以溃疡性结肠炎多见。 值得注意的是随着内镜技术的发展使越来越多的无症状病例得以诊断，PSC 与IBD 的强烈相关性促使医师对肝功能异常的IBD病人进行筛查，从而使越来越多的病人被早期诊断。最新报道的无症状PSC病人占45% ,与早期报道的10 %～25 %有所差异。总体而言,有症状与无症状的PSC病人在IBD发生率、起病平均年龄与男女比值方面并无差异。然而,Broome 等对134 名无症状病人与171 名有症状病人进行比较发现,前者相对年轻,多见于男性,与IBD 的关系更为密切,肝外胆管的累及较少。2. 生化检查 大多数病人肝功能检验显示ALT、AST轻度增高，胆红素和AKP 升高明显及。ALT 和AST的比值对判断PSC预后意义更大，如ALT/AST比值大于1，常提示PSC发生肝硬化和肝功能衰竭的时间更短【68】。随着病情进展可出现胆红素更高，出现肝硬化的表现。3. 免疫性检查：高球蛋白血症，其中以IgM升高为多，自身抗体滴度也可增高，如ANA等，但无特异性抗体，以前曾认为核周型抗中性粒细胞胞浆抗体对诊断PSC有一定价值，但目前发现其他肝病，如自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化等病人其阳性率更高，其诊断价值不大。4. 组织学改变：由于PSC病人肝脏组织学改变非特异性，故肝活检对PSC 诊断价值不大。本病组织学改变包括:胆管周围纤维化，汇管区炎症，汇管周围性肝炎和肝实质改变。随着疾病进展，汇管区纤维化增加。小叶间胆管减少，小叶间隔形成及最终形成胆汁性肝硬化表现。根据异常程度，组织学上可分为Ⅰ～Ⅳ期。第Ⅳ期为胆汁瘀积性肝硬化。5. 影像学检查 ERCP 是目前诊断PSC 最佳方法。逆行性胆管造影（ERCP）是最常见的检查方法，经皮肝穿刺胆道造影(PTC)一般用于内镜检查失败者。核磁共振胆道造影(MRCP)是一项越来越普及的检查方法，与ERCP比较，痛苦小，病人更易于接受，但大多学者认为不如ERCP，新近Berstad AE,比较了二者在诊断PSC的区别，发现二者的灵敏性，特异性和准确性没有显著性差异，但ERCP的影像更清楚【69】。PSC特征性的放射学表现为胆管不规则、多发局部狭窄和扩张，胆道弥漫性狭窄伴正常扩张段形成典型的“串珠状”或“枯树枝”样改变。最近欧洲5个医学中心对394例病人进行研究，其中73%累及肝内和肝外胆管，仅有肝内胆管改变者小于1%，仅有肝外胆管改变者为20%。有一种称之为“小胆管”PSC，其诊断非常困难，因为受累胆管太小，以至ERCP 不能显示其异常。这种病人伴有IBD，肝功能检验显示瘀胆表现，肝活检与通常PSC 相似。儿童PSC 诊断比较困难，因为许多表现更象自身免疫性肝炎，在与后者鉴别时，应多做ERCP 检查，影像学检查对于鉴别PSC和PSC合并胆管癌非常重要，但应用ERCP和MRCP较为困难，包括内镜下组织学检查都不易发现，Tischendorf JJ应用管腔内超声成像术鉴别胆管狭窄是良性还是恶性时，显示出此检查手段比常规方法有更高的灵敏性（87.5%）和特异性（90.6%）和准确性（90%）【70】。Prytz H应用正电子断层扫描术动态观察胆管狭窄的变化，也可较早的发现胆管癌【71】。还有学者应用胆管镜或在ERCP下应用胆管刷进行脱落细胞学检查也可以明显提高胆管癌的诊断率【72，73】。四． 治疗1. 对症治疗（1）皮肤瘙痒：治疗皮肤瘙痒可根据瘙痒程度和病情选择药物，如局部性的可以局部皮肤用药，如全身的皮肤瘙痒可以选择应用胆汁酸结合树脂、考来烯胺、消胆胺等，这些药物可减少胆盐的重吸收，瘙痒十分有效、利福平介导微粒体药物氧化系统的酶类,促进内源性致痒性物质代谢;其在肠腔内也有直接的抗微生物作用,从而改变次级胆汁酸的合成，对於胆导致瘙痒有效，但其较强的肝损害使其失去应用价值，抗过敏药物，如扑尔敏，氯雷他定也可以缓解皮肤瘙痒，但对于较重的病人效果欠佳；阿片类拮抗剂能阻止淤胆时过多的内源性阿片类激动剂的作用,对淤胆相关性瘙痒有效。但要注意其戒断反应,。（2） 乏力：由于目前对乏力的原因尚不清楚，所以还没有针对这一症状的药物，早间有学者认为PSC的乏力没有想象的严重，可能与PSC后抑郁有关，但新近研究显示虽然PSC合并抑郁表现者高达42%，但真正达到抑郁症者仅为3.7%，和普通人群患病率相似【74】。（3）骨质疏松:严格的说骨质疏松并不是PSC特有的并发症，许多慢性肝病，特别到了肝硬化阶段都会有不同程度的骨质疏松，PBC病人的骨质疏松也特别明显，存在各种骨质疏松的危险因素:肝硬化、胆汁淤积的程度以及皮质激素的使用等。尚无特效的药物治疗。病人应注意自己的生活习惯,如限制饮酒、定期进行负重练习、戒烟、合理饮食避免低体重指数,补充钙与维生素D等。2. 熊去氧胆酸（UCDA）正常生理情况下,UDCA 约占胆汁酸成分的3 % ,该含量随用药剂量的增加而增加,在剂量为22～25 mg/kg/d 时达到平台。胆汁流量增加以及胆汁及尿中胆酸排泄增加，能保护细胞，稳定细胞膜，减少胆管异常HLA 表达，改善T 细胞反应，减少免疫球蛋白以及细胞因子产生,取代更多有毒的疏水性内源性胆汁酸。UDCA 常规剂量为13～15mg/kg/d/。各种指南推荐治疗PBC的剂量为13～15 mg/kg/d，但治疗PSC 的用药剂量尚无统一标准,分为两个剂量组，一个为标准剂量，8-15 mg/kg/d，一个为高剂量20～30 mg/kg/d，高剂量组对改善病人的生化指标和肝脏病理学改善优于标准剂量组，但对于阻止和延缓病人发生肝硬化、门脉高压和肝移植的时间没有影响【75】，对于是否能降低胆管癌的发病率目前还有分歧【76】。3. 免疫抑制剂较常用的免抑制剂有糖皮质激素、硫唑嘌呤、环孢素、氨甲蝶呤等，但这些药物无论是单独应用还是联合应用，虽有报道可改善病人的生化指标，但都没有明确的循证医学证据证实其疗效，最近有报道应用他克莫司治疗PSC，0.05mg/Kg，每日2次，治疗一年，AST、ALP、TBil都有明显下降，可惜有31%病人有不同程度的副作用【77】。 4. 内镜治疗治疗包括经十二指肠镜切开Oddi’s括约肌，探条或气囊管扩张胆管狭窄，放置内支架狭窄扩张放置支架术、胆管取石、内镜下鼻胆管引流及灌洗术等措施。目的是解除胆道梗阻,减轻继发性损害，实践证明，这是缓解主要胆管狭窄所致黄疸和感染的有效方法，但对高位胆管狭窄无多大作用，仅作扩张、冲洗或引流,引起再狭窄机会多,疗效较差。文献报道内镜治疗可以改善临床、生化和胆管影象学异常,但对病人的生存期却无明显的影响。5. 姑息性外科治疗姑息性手术的常采用胆管切开取石、扩探及T形管或U形管引流术,狭窄切除或未切除的胆—肠吻合术，缓解门脉高压的各种术式等。目的是解除胆道梗阻及治疗其它并发症。但手术治疗有两个最大弊端：一是手术本身增加了病人的风险，尤其是术后的胆系感染，且对于高位梗阻的病人手术基本无效，其次是手术使以后的肝移植设置了障碍，是肝移植的难度和风险增加。故目前多主张采用内窥镜治疗胆管梗阻和感染,尽可能避免手术,为肝移植术创造有利条件。6. 肝移植治疗目前已公认肝移植已经是晚期PSC治疗的唯一和最佳的治疗选择。由于手术成功率高,疗效满意,许多移植中心已将PSC列为最佳移植对象之一。肝移植后5年生存率可达80%左右，但何时是肝移植最佳时机尚无定论，适应于失代偿期肝硬变、门脉高压和高位胆管广泛狭窄所致复发性胆管炎病人。但也有认为病人如果出现顽固性瘙痒、严重消瘦、持续性胆红素升高等情况时,虽然肝活检证实尚未发展为肝硬化,也可建议病人进行肝移植。胆管癌是影响肝移植成功的关键。PSC一旦发生癌变则肝移植疗效锐减,5年生存率仅为26.7%，胆管癌是PSC严重的并发症，有报道发现胆管癌的病人同时伴有PSC者占20～30%，一年内可达50%，很多PSC和胆管癌病人没有发生肝硬化，但胆管狭窄存在，如果单发或癌病较小者肝移植3-5年存活率为35%,移植前给于5-FU或缓释铱192放疗可明显提高疗效【78】。应用该方案的生存率为第1年79% ,3 年61%,5 年58%,明显优于切除术，新联合化疗与肝移植有望成为局限于门脉的胆管癌的治疗手段 复发是PSC 病人移植后公认的并发症,发生率为6%～37%。巨细胞病毒性肝炎、男性、结肠未受累、受、供体性别错配、使用鼠单克隆抗体2CD3 以及激素抵抗性排斥反与复发成正相关。实际上无论哪类自身免疫性肝病的晚期在进行肝移植后都面临着同样的问题，有报道在AIH、PBC和PSC的晚期肝移植后三者的复发率分别为22%、18%、11%【79】，但对于复发后的PSC治疗尚无太多报道。参考文献1 Hurlburt KJ, McMahon BJ, Deubner H, et al Prevalence of autoimmune liver disease in Alaska N atives .Am J Gastroenterol,2002,97,2402-24072 Czaja AJ, Souto EO, Bittencourt PL, et al. 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哪些人会有脂肪肝：过量饮酒：一般认为平均每天饮酒不超过30g乙醇量(女性不超过20g)时属于安全范围，乙醇量计算：酒精饮料（mL，1两为50mL）X酒的度数100 X0.8；肥胖：22.5%-52.8%肥胖儿童以及57.5%-74%肥胖成年人会发生脂肪肝1）体重超过标准体重最高值20%：标准体重最高值(公斤)=身高(米)的平方乘以25；2）腰围/臀围比值：男大于0.94；女大于0.9；3）腹壁皮下脂肪厚度>3cm，腹部肥胖者（即“啤酒肚”、“将军肚”）糖尿病：1）约40%的2型糖尿病病人合并脂肪肝，接受胰岛素治疗者脂肪性肝炎发生率增加；2）约60%脂肪肝患者合并糖尿病，脂肪性肝炎的发生率比无糖尿病者高2-3倍血脂升高：1）无肥胖或糖尿病者，高胆固醇血症对脂肪肝影响不明显；2）20%-92%非酒精引起的脂肪性肝炎有高脂血症；4）一半的高脂血症病人有脂肪肝，主要是高甘油三酯血症（尤其是甘油三酯高脂肪肝有哪些表现：大多数脂肪肝无不适表现，一般以年龄41-60岁的成年人多件，女性多于男性。主要的表现有：腹部不适、右上腹隐痛、乏力；医生查体可以发现：肝大、脾大、蜘蛛痣。大量饮酒引起的酒精性脂肪肝可能会发展为肝硬化；非饮酒引起的脂肪肝发生肝硬化的机率低；肥胖、糖尿病、高脂血症并存的中年女性的非酒精导致的脂肪肝较易发展为肝硬化。如何及早发现脂肪肝？1）在不明原因无症状ALT升高病人中，90%为非饮酒引起的脂肪肝2）超声波检查：是首选诊断方法，当脂肪含量30%以上时，B超可能发现脂肪肝；当脂肪含量达50%以上，90%以上病人可通过B超检查发现脂肪肝3）肝穿刺活检：最敏感的检查方法，同时判断今后发展趋势，预测肝纤维化、肝硬化发展可能性，也可鉴别局灶性脂肪肝与肿瘤脂肪肝有何危害？28%的脂肪肝肝损害持续发展，59%无实质性改变，13%肝损伤可以改善或消除，少数病例由脂肪变性向脂肪性肝炎发展，甚至进展为肝硬化，大多数发展结果良好；长期过量饮酒容易发生肝硬化。如何治疗？一、减肥：体重减少速度相当重要，对肝损害改善、恶化起关键作用，包括饮食控制及运动疗法对重度脂肪肝病人，减肥速度不宜太快：短期内减肥速度太快（>5kg/月）可促进肝脏损伤及体重反弹；建议减肥速度：儿童0.25-0.5Kg/周、成人0.5-1.0Kg/周减肥使脂肪肝消退并降低转氨酶；每降低1%体重转氨酶下降10%，4~6个月内减重10%可使转氨酶恢复正常（一）饮食治疗饮酒引起的脂肪肝：禁酒、纠正营养不良状态：高热量、高蛋白饮食，补充少量维生素，减少甜食，有适量脂肪类食物与肥胖相关的脂肪肝1）低热量:每公斤体重20～25千卡，2）限制脂肪和糖，脂肪宜用植物油或含长链不饱和脂肪酸的食物，如鱼类等3）高蛋白：每天保证一定量优质蛋白质，如豆腐、腐竹等豆制品，瘦肉、鱼、脱脂奶等4）保证新鲜蔬菜，尤其是绿叶蔬菜供应，含糖多的蔬菜及水果不可进食过多5）保证水分：每天饮水量不少于1升，每天起床排尿后饮用温水250mL6）优先考虑小米、莜麦面、芝麻、油菜、菠菜、菜花、甜菜头、干贝、淡菜等食品7）忌辛辣和刺激性食物，如辣椒、胡椒、咖喱和酒类等：少用肉汤、鸡汤、鱼汤等食物2）饮食指南（二）运动疗法适合人群：肥胖、糖尿病、高脂血症导致的脂肪肝不适合人群：恶性营养不良、蛋白类热量营养不足（常见于喝酒不吃饭者）怀孕引起的脂肪肝、Reye综合征应限制活动合并心、脑血管性疾病、肾病、肝硬化的营养过剩性脂肪肝应限制运动量因患病引起的肥胖症不宜多运动肥胖度70%以上者先给予药物减肥，待体重减轻至肥胖度50%以下再开始运动疗法如何运动？运动种类：慢跑、中快速跑、骑单车、上下楼梯、爬坡、羽毛球、跳舞、游泳运动强度：心率至少100次/分以上，不超过180-年龄运动持续时间：至少30分钟运动时段：下午或晚上，以饭后1-2小时为佳运动次数：每周3-5天（三）药物治疗：不能代替戒酒多价不饱和卵磷脂：易善复S-腺苷蛋氨酸（思美泰）：适合于恶性营养不良、肝毒素、酒精性脂肪肝抗氧化剂：还原型谷胱甘肽、胡萝卜素、维生素B、C、E、硒有机化合物、氨基类固醇衍生物氨基酸：适合恶性营养不良、蛋白质类食物营养不良水飞蓟素