刘梦医生的科普号

单个或多个组织或脏器肿胀增大，影像学检查不论是CT，还是MR，甚至PET-CT，均提示肿瘤，病理活检却找不到肿瘤细胞，而是浆细胞和淋巴细胞浸润为主的炎性病变。这种影像科医生说是肿瘤，病理科医生却坚决否认的“疾病”是什么呢？本文将为大家介绍一类21世纪才被“命名和认识”的疾病——IgG4相关性疾病（IgG4-Related Disease, IgG4-RD）。一、定义IgG4-RD是一类原因不明的由大量淋巴细胞和IgG4阳性浆细胞浸润，同时组织纤维化而导致器官肿大或结节性病变的慢性自身免疫病。虽然病名是新的，但这类疾病却是一直存在于临床，而且不是罕见病。这类疾病特征性的病理改变是有大量IgG4阳性的浆细胞，还常常伴有血清IgG4异常增高。2010年之后较多使用“IgG4相关性疾病”，2012年2月《新英格兰医学杂志》以“IgG4相关性疾病”为题，全面描述该疾病的发病机理和临床特征，使这一病名被获得一致的认可。二、流行病学IgG4-RD的流行病学特点尚不清楚。日本研究发现，本病发病率为（0.28~1.08）/10万，每年有336~1300例患者新近诊断为IgG4-RD。法国新近研究发现，本病男女比例为2.6:1，平均发病年龄为58岁。三、病因和发病机制IgG4-RD确切的病因和发病机制目前仍不清楚，但多因素参与该病发生已被多数学者认可，包括遗传、环境特别是微生物感染和分子模拟、自身抗体、固有免疫和适应性免疫等。在IgG4-RD的发病中，Th2细胞和Treg细胞等分泌的IL-4、IL-5、IL-13均可促进B细胞产生IgE。患者受累组织中常有嗜酸粒细胞浸润，外周血通常可检测到IgE水平升高和嗜酸性粒细胞增多。且部分患者追问既往史，常有药物过敏史及哮喘病史。因此也有观点认为IgG4-RD是一种慢性过敏反应，只是目前尚未找到特异性的过敏原。四、临床表现本病可多种脏器同时或相继受累，也可只累及一种脏器，受累器官包括胰腺、唾液腺和泪腺、腹膜后组织、胆道、肺、肾、主动脉、甲状腺、脑膜、垂体等，根据受累器官的不同而表现为不同临床特征（如图1）：胰腺受累可有腹痛、后背痛、血糖异常等表现；唾液腺（如腮腺、颌下腺）受累可有口干、面部肿胀等表现；泪腺受累可有眼睑肿胀、眼干表现；腹膜后纤维化患者可有下腹部疼痛表现，纤维组织压迫输尿管还会导致肾盂积水、肾功能异常；胆管受累患者皮肤黄染、瘙痒明显；还有部分患者以全身淋巴结肿大为主要表现等等。由此可见，IgG4-RD临床表现主要为局部压迫症状和受侵犯的器官产生功能障碍。图1 IgG4-RD临床表现五、诊断在未认识该疾病之前，患者往往会在各专科就诊，由于本病临床表现复杂，且以“肿块”为主要特征，故许多患者在一次又一次的就医经历中被误诊为恶性肿瘤，如胰腺癌、胆管癌、淋巴瘤等。目前国际公认的是脏器特异性诊断标准（如2011年IgG4相关性肾病诊断标准）以及最新的2011年日本综合诊断标准（如图2），本文主要介绍综合性IgG4-RD诊断标准：（1） 临床检查显示1个或多个脏器特征性的弥漫性/局限性肿大或肿块形成；（2） 血液学检查显示血清IgG4升高（>1350mg/L）；（3） 组织学检查显示：①大量淋巴细胞和浆细胞浸润，伴纤维化；②组织中浸润的IgG4阳性浆细胞/IgG阳性浆细胞细胞>40%，且每高倍镜视野下IgG4阳性浆细胞>10个。确诊条件：（1）+（2）+（3）。可能诊断：（1）+（3），可疑诊断：（1）+（2）。图2 IgG4-RD综合诊断标准如根据综合诊断标准不能确诊，可结合脏器特异性诊断标准进行诊断。值得注意的是，IgG4并非IgG4-RD特异性标记物，在恶性肿瘤、自身免疫性疾病（如类风湿关节炎）和过敏性疾病也可见血清IgG4水平升高，但其敏感性较高，英国、台湾和日本的大型队列研究显示血清IgG4>1350mg/L，诊断IgG4-RD的敏感性分别为82.8%，86%和88%。因IgG4-RD可累及多个器官，其诊断主要依靠特征性的病理结果。六、治疗并非所有IgG4-RD均需立即治疗，如对于无症状性淋巴结病或轻度颌下腺增大的患者，可采取“观察等待”的策略；凡是有症状且病情活动的患者都需要治疗，对于部分无临床症状，但经辅助检查发现重要脏器受累者，也需治疗，分为诱导缓解、维持治疗及疾病复发治疗三方面。（1） 诱导缓解在无禁忌证的情况下，对于所有活动性、未治疗IgG4-RD患者，糖皮质激素是诱导缓解的一线药物，推荐初始治疗量为泼尼松30~40mg/d或0.6~1mg/kg*d，可根据患者体重或受累脏器的严重程度进行调整，维持2~4周，之后根据临床反应、血清学及影像学检查结果，以每1-2周减少5mg的方式递减，至于在使用2至3个月后是否停药或维持低剂量激素则没有定论。绝大多数患者糖皮质激素治疗反应较好，治疗有效率在80%以上。当患者因持续活动性疾病而不能递减糖皮质激素剂量时，应联合使用免疫抑制剂，包括硫唑嘌呤（AZA）、吗替麦考酚酯（MMF）、6-巯基嘌呤（6-MP）、甲氨蝶呤（MTX）、他克莫司和环磷酰胺（CYC）。国外研究提示，用抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗进行B细胞清除可有效治疗IgG4-RD，对于部分传统治疗失败的患者可以选择该药。（2） 维持治疗已有研究提示，诱导缓解后应用小剂量糖皮质激素维持治疗的自身免疫性胰腺炎患者与停药者相比，复发率显著降低。但目前对于最佳维持治疗时间尚无定论。然而，糖皮质激素单药维持治疗期间复发率仍较高。国外1项研究显示，即使应用糖皮质激素维持，仍有近四分之一的患者出现疾病复发，累积复发率在1、2和3年时分别为56%、76%和95%。因此，目前推荐维持治疗药物包括小剂量糖皮质激素或免疫抑制剂，或两者联合应用。（3） 疾病复发治疗既往复发史是再次复发很强的预测指标，多数复发患者再次诱导治疗时对糖皮质激素仍反应良好。因此，复发患者可重新使用糖皮质激素；也有不少专家建议，复发者应联合糖皮质激素和免疫抑制剂，或使用利妥昔单抗治疗。七、预后大多数IgG4-RD患者经治疗后易出现复发，变成慢性疾病，有些患者则出现亚急性的全身症状，包括倦怠、体重减轻等。若不治疗，可能发生严重的纤维化，如肝硬化、门静脉高压、后腹腔纤维化、主动脉瘤并发剥离、胆道阻塞、糖尿病等，关于IgG4-RD的预后有待未来更多大型研究来确认。小结随着对IgG4-RD认识的不断深入及越来越多学者关注此病，目前形成了综合诊断标准、脏器特异性诊断标准和诊断指南。但由于血清IgG4升高或组织中IgG4阳性浆细胞浸润也可见于许多其他疾病，甚至恶性肿瘤可表现出与IgG4-RD相似的临床特征，故对此病的诊断有相当的难度，必须临床、病理紧密结合加以判断，并在评估激素疗效的同时反复衡量诊断的正确性。参考文献：[1] Umehara H, Okazaki K, Masaki Y, et al. Comprehensive diagnostic criteria for IgG4-related disease (IgG4-RD), 2011[J]. Mod Rheumatol,2012,22(1):21-30.[2] Stone J H, Zen Y, Deshpande V. IgG4-related disease[J]. N Engl J Med,2012,366(6):539-551.[3] Khosroshahi A, Wallace Z S, Crowe J L, et al. International Consensus Guidance Statement on the Management and Treatment of IgG4-Related Disease[J]. Arthritis Rheumatol,2015,67(7):1688-1699.

患者：医生，我得了痛风，以后生活上有没有什么要注意的啊？医生：你现在体重有点超标，要减肥。患者：减肥？为什么啊？医生：肥胖也会引起尿酸高的。患者：肥胖怎么会引起尿酸高啊？影响很大吗？减肥很困难的，不减肥行不行啊？医生，都说胖了对人体不好，为什么会对人体不好？我现在又有痛风，是不是更不好了？会引起哪些疾病啊？医生：…… 相信很多痛风患者都会有上述疑问，关于肥胖与痛风的关系，很多痛风患者，甚至医生，都是“知其然而不知其所以然”。因此，本文将讲述“肥胖与痛风的那些事儿”，为大家揭开那层“熟悉而又陌生”的面纱。一、何为肥胖？ 首先，我们需要了解肥胖的定义、分级、种类及理想体重。 肥胖是指体内脂肪堆积过多和（或）分布异常、体重增加，是遗传因素、环境因素等多种因素相互作用所引起的慢性代谢性疾病。根据《中国成人超重和肥胖症预防控制指南》，肥胖的诊断标准如表1所示，其中体重指数（body mass index, BMI）：测量身体肥胖程度，BMI（kg/m2）=体重（kg）/［身高（m）］2，是诊断肥胖症最重要的指标。表1 肥胖的诊断标准 根据脂肪在体内分布的不同，可分为中心性肥胖和外周性肥胖。其中，中心性肥胖（腹型肥胖）的脂肪主要分布在内脏和上腹部皮下，与痛风的关系更密切；外周性肥胖的脂肪主要分布与下腹部、臀部和股部皮下。男性腰/臀比（waist/hip ratio, WHR）可反映脂肪分布，男性WHR≥0.95、女性≥0.8即为中心性肥胖。 那么减肥到什么程度才比较合适呢？关于理想体重（ideal body weight, IBW）有个专用的公式，IBW=身高（cm）-105，是不是很好记呢？希望每位痛风患者都能够知道自己的理想体重，并以此来控制饮食。二、肥胖的人容易得哪些疾病？ 肥胖是一种慢性疾病，同时也是痛风、心脑血管疾病、2型糖尿病、脂质代谢紊乱等疾病的重要危险因素（如图1），是导致早死、致残、影响生活质量和增加各国财政负担的重要公共卫生问题。图1 肥胖对人体的危害 近年来，随着经济的发展，肥胖症的发生率逐渐上升，除能导致器质性疾病之外，通常还会引起焦虑、抑郁、自卑、社交障碍等一系列问题（图2）。图2 肥胖与情绪紊乱、焦虑 如前所述，肥胖是一种慢性疾病，对人体所致的危害需要一个较长的过程，容易被人们所忽视。因此，对于肥胖症，作为痛风患者和临床医生，更需谨慎对待。三、肥胖怎样引起血尿酸增加？ 痛风是嘌呤代谢紊乱和（或）尿酸排泄障碍所致的一组异质性疾病。体内尿酸主要在肝脏合成，存在机体的血液和组织中，大部分经肾脏排泄，仅25%经消化道排泄，血尿酸浓度受其合成和排泄的影响（如图3）。下面我们将主要从“合成”和“排泄”两方面，简要讲述肥胖引起血尿酸增加的可能机制。图3 尿酸的合成与排泄 肝脏合成增加：肥胖可见于任何年龄，多有进食过多和（或）运动不足病史。过多的脂肪在皮下、腹部或内脏器官蓄积，可增加新陈代谢中核酸总量，通过嘌呤的代谢，从而导致尿酸合成增加。另外，内脏脂肪过多积累，产生大量的游离脂肪酸（FFA），过多的FFA将加重肝脏的代谢负担，导致甘油醛-3-磷酸脱氢酶（G3PDH）活性降低和3-磷酸甘油醛代谢延迟，使辅酶Ⅱ介导的由5-磷酸核糖向磷酸核糖焦磷酸（PRPP）进行的嘌呤从头合成系统功能亢进，导致尿酸产生增加。 肾脏排泄减少：肥胖可能导致胰岛素抵抗（IR），IR直接作用于肾的近曲小管细胞，促进水钠潴留和尿液酸化，使尿酸重吸收增加，排泄减少；另外，长期肥胖可导致肾脏血流量减少，而尿酸排泄与肾血流量相关，尿酸排泄障碍，从而使血尿酸升高；再者，当劳累、饥饿时，肥胖患者动用蓄积的脂肪来产生热量供机体活动需要，此时脂肪分解产生的酮体阻碍了尿酸的排泄，间接地使血尿酸水平增高。四、肥胖的痛风患者该怎么办？ 一般来说，痛风和肥胖都常伴有不良的生活饮食习惯，两者同时存在会加重疾病的进展。那么在肥胖合并痛风的人群中，“减肥”就成为降低尿酸水平的一种有效的非药物治疗方法。对于痛风患者，关注血尿酸水平的同时也需要重视脂质代谢紊乱的防治，在用药同时需进行合理的饮食结构、适量的运动、控制体重等健康干预（图4）。图4 痛风合并肥胖患者的健康干预本文系刘梦医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

患者：医生，我得了痛风，还能喝酒吗？医生：要戒酒，尤其是啤酒，绝对不能喝！患者：啊？要戒酒啊？我喝了几十年了，戒酒很困难的，实在想喝怎么办？医生：可以喝一点红酒，不能多喝，不然会引起痛风发作的。患者：为什么能喝红酒，其它酒为什么不能喝啊？喝一点是喝多少啊？我很喜欢喝啤酒，平时跟朋友聚会，不可能一点都不喝吧，医生，是不是我只要喝了啤酒就会发病啊？医生：……相信很多痛风患者跟医生都会出现上面的对话，对于杯中酒，“矫枉过正”或“无知者无畏”都是不可取的，本文将深入浅出的为大家介绍一下“痛风与酒的那些事儿”。一、酒中到底含有多少嘌呤？为什么特别强调不能喝啤酒？ 目前市面上的酒主要包括白酒，啤酒，葡萄酒，黄酒，米酒，药酒等，社会餐饮中，最常见的酒精饮料嘌呤含量如表1所示。 表1 各类酒精嘌呤含量 从制作方法来分，酒有蒸馏酒和非蒸馏酒两大类，前者可见于一般的白酒；后者有米酒、黄酒、葡萄酒等。蒸馏酒经蒸馏后，嘌呤含量低，非蒸馏酒嘌呤含量较高。白酒（又称烧酒、老白干、烧刀子），虽然嘌呤含量低，但酒精含量较高，酒精在体内代谢为乙酸，抑制尿酸排泄，使体内尿酸水平增高。 国际知名杂志Lancet研究显示，啤酒是目前公认的嘌呤含量较高的酒类，主要是鸟苷酸，易吸收；啤酒中嘌呤对血尿酸的影响又可促进其所含酒精的升尿酸作用，使其对痛风患者的危害远高于白酒和红酒，每日喝2罐（市面上的罐装啤酒，330mL/罐或350mL/罐）以上的啤酒可明显增加痛风的发病危险。另外，啤酒的酒精度数低，不会喝白酒的人也可以喝啤酒，且啤酒价格便宜，很多时候成为普罗大众喝酒时的“第一选择”。因此，要对痛风患者特别强调“不能喝啤酒”。二、据说能喝红酒，我能喝多少呢？葡萄酒分为红葡萄酒和白葡萄酒，红葡萄酒中有一种成分叫槲皮酮，有明显的抗氧化和抗凝（抗血小板）作用。一方面，可减轻酒精对尿酸的影响，使血尿酸轻度下降，另一方面，保持血管弹性与血液畅通，减少心脏病发生。白葡萄酒中槲皮酮含量极少，无降尿酸及保护心脏作用。一般来说，每天应控制在50mL以内，可用带有刻度的酒杯，以免饮酒“过量”。三、黄酒，米酒，药酒能喝吗？ 均不能喝！ 黄酒中含有丰富的嘌呤，尤其是陈年黄酒，除了富含大量嘌呤外，空气缓慢进入坛内，氧化为有机酸，酸性物质抑制尿酸排泄，因此陈年黄酒对痛风患者的危害高于啤酒，新鲜黄酒则低于啤酒（如图1）。图1 痛风患者饮酒危险度排行 米酒是非蒸馏酒，和其它酒类一样，即含嘌呤又含酒精。药酒是白酒中放一些药材如当归、党参等，不能减轻酒类对人体的影响。四、实在想喝，有没有什么法子降低痛风发作的风险？（1）喝酒时机：空腹、睡觉前或感冒时不饮酒。早晨最不适合饮酒，因为这段时间胃分泌的酒精脱氢酶浓度最低，酒精大多被人体吸收，导致血液中的酒精浓度较高，对人的肝脏、脑等器官造成的伤害较大。而每天下午14时以后饮酒比较安全，尤其是下午15-17时最合适，由于人在午餐时进食了大量的食物，使血液中所含的糖分增加，对酒精的耐受力也比较强，此时饮酒对人体的危害较小，这也是为什么平时人们总说“先吃饭，再喝酒”。（2）酒类选择和量：红葡萄酒，不超过50mL。（3）喝酒时保护措施：切忌以海鲜、烟熏腌制食品如咸鱼、熏肠、腊肉等作为下酒菜，肉类食物不但含有高水平的嘌呤，而且在人体的消化代谢过程中产生过多的乳酸，乳酸与尿酸竞争性排出，增加尿酸水平。因此，喝酒吃肉是最容易患高尿酸血症和痛风的一个诱因。可多吃蔬菜、水果，喝白开水或碱性水稀释酒精。本文系刘梦医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

积分临床表现8——癫痫发作：近期发作，除外代谢、感染、药物因素。8——精神症状：严重的认知障碍，因而干扰正常活动，包括幻觉，思维无连贯性、不合理，思维内容缺乏、无衔接，行为紧张、怪异、缺乏条理。除外尿毒症及药物引起。8——器质性脑病综合症：大脑功能异常，定向力、记忆力或其它智力，临床表现突出并有波动性，包括意识模糊、对周围环境注意力不集中，加上以下至少2项：认知障碍、语言不连贯嗜睡患者睡眠倒错、精神运动性活动增加或减少。需除外代谢、感染、药物因素。8——视力受损：SLE视网膜病变，包括絮状渗出、视网膜出血、严重的脉络膜渗出或出血及神经炎。需除外高血压、感染、药物因素。8——颅神经异常：新发的包括颅神经在内的感觉或运动神经病。8——狼疮性头痛：严重持续性的头痛，可以为偏头痛，但必须对镇痛药无效。8——脑血管意外：新出现的脑血管意外。应除外动脉硬化。8——血管炎：溃疡、坏疽、痛性指端结节、甲周梗死。片状出血或活检或血管造影证实存在血管炎。4——关节炎：2个以上关节痛及炎性表现，如压痛、肿胀、积液。4——肌炎：近端肌疼痛或无力，合并CPK或醛缩酶升高，或肌电图改变或肌活检提示存在肌炎。4——管型尿：出现颗粒管型或RBC管型。4——血尿：>5RBC／HP，除外结石、感染和其它因素。4——蛋白尿：>0.5g／24h。4——脓尿：>5WBC／HP，除外感染。2——皮疹：炎性皮疹。2——脱发：异常片状或弥散性脱发。2——粘膜溃疡：口、鼻溃疡。2——胸膜炎：胸膜炎性胸痛，有胸膜摩擦音或胸腔积液或胸膜肥厚。2——心包炎：心包疼痛加上以下至少l项：心包摩擦音心包积液或心电图或超声心动图证实。2——低补体：CH50、C3、C4低于正常低限。2——抗ds-DNA抗体增加：>25％(Farr氏法)或高于检测范围。1——发热：>38℃，需除外感染因素。1——血小板降低：<100×109／L。l——白细胞减少：<3×109／L。需除外药物因素。SLEDAI积分对SLE病情的判断：0～4分基本无活动；5～9分轻度活动；10～14分中度活动：≥15分重度活动。注：上述计分为前10天之内的症状和检查。

随着现代社会生活水平的提高，“高尿酸血症”、“痛风”等疾病也逐渐同“糖尿病”、“高血压”一样进入人们的视野。对于大多数人来说，看着化验单上“尿酸”一栏的上升箭头，心中肯定有以下几点疑惑：1.这个“尿酸”是什么东东？2.“尿酸高”对我的身体有什么危害？3.我现在的“尿酸”有点高，需要治疗吗？鉴于在临床上经常患者提出这几个问题，今天作者就为大家简单解惑。（一）“尿酸”是什么东东？尿酸是人体嘌呤代谢的产物。人体嘌呤来源有两种：自身合成或核酸降解（占80%），外源性摄入（占20%）；尿酸的排泄也分为两种途径：肠道和胆道排泄（占30%），肾脏排泄（占70%）。知道了“尿酸”的来源和去向，再来看“尿酸升高”的原因就比较容易理解了：生成增多，或者排泄减少。临床上降尿酸药也相对应的分为两类：促尿酸排泄的降尿酸药，抑制尿酸生成的降尿酸药，而对于如何选择降尿酸药，我们将在另外一篇文章中阐述。（二）“尿酸高”对我的身体有什么危害？高尿酸血症与年龄、性别、地区分布、种族、遗传和生活方式都有一定关系。目前大量研究已经证明，高尿酸血症与高血脂、糖尿病、肥胖均有一定的关系。另外，高尿酸血症是心脑血管疾病如冠心病、急性心肌梗死、脑卒中和所有心血管事件的独立危险因素。然而，高尿酸血症最常累及的内脏组织是肾脏，基于尿酸与肾脏疾病的密切关系，临床上需警惕慢性尿酸行肾病、急性尿酸性肾病和尿酸性肾结石。（三）我现在的“尿酸”有点高，需要治疗吗？说了这么多，有些人可能说了：你上面这些东西太专业，我又看不懂，直接跟我们说要不要治疗就好了嘛~那么，“高尿酸血症”到底需不需要治疗呢？难道非得关节痛了才治疗？2012年中华医学会心血管病学分会和中国老年学会心脑血管病专业委员会组织相关领域专家，对高尿酸血症治疗的必要性进行了讨论，最终达成了如下共识：首先，请测量你的身高、体重、腰围、血压、血脂、血糖、肌酐，找出导致高尿酸血症的可能原因。其次，请参照共识1、2。注：心血管危险因素或心血管疾病包括高血压、糖耐量异常或糖尿病、高脂血症、冠心病、脑卒中、心力衰竭或肾功能异常。1．无心血管危险因素或心血管疾病血尿酸 7~9mg/dl (420~540umol/L)，生活方式改善3~6个月，若无效，则联合药物治疗；血尿酸>9mg/dl (540umol/L)，生活方式改善+药物治疗。2.有心血管危险因素或心血管疾病血尿酸 7~8mg/dl (420~480umol/L)，生活方式改善3~6个月，若无效，则联合药物治疗；血尿酸 >8mg/dl (480umol/L)，生活方式改善+药物治疗。结语亲爱的病友，术业有专攻，虽然你可能看了很多资料，对某些专业术语也是信手拈来，但是相信我，遇到这种问题，还是来看我们风湿科门诊吧！

作为一名从小白成长起来的风湿科医生，深知大家在面对“尿酸”这个陌生的名词时的困惑。另外，“420”、“360”、“300”这几个数字，你可能听到过很多次，也可能被自己700多甚至1000多的尿酸吓到。今天我们的目的是给大家扫扫盲，了解一下关于“尿酸”的基本常识。（一）关于尿酸的“单位”尿酸的单位有两种表示方法：mg/dl 和 μmol/L，它们之间的换算关系如下：1 mg/dl=59.4 umol/L为了记忆方便，我通常会按照60的倍数来计算。（二）何为“高尿酸血症”？按照目前最新的国际指南，对高尿酸血症的规定如下：成年男性和绝经后女性——大于416μmol/L（7.0mg/dl） 绝经前女性——大于358μmol/L（6.0mg/dl）按照“60”来计算的话，就是420μmol/L和360μmol/L，也就是大家所熟悉的“420”和“360”。（三）“300”代表什么呢？看到这里，相信大家就知道，“300”指的是血尿酸300μmol/L，为什么会有这个数值呢？研究表明，在降尿酸治疗中，血尿酸水平降得越低，痛风石溶解越快。因此指南推荐有痛风石的痛风患者，建议把血尿酸降到300μmol/L以下。此外，建议合并痛风肾脏损害的患者也应以300μmol/L为最终降尿酸治疗目标值。理由是：控制痛风原发病，降低血尿酸可减少尿酸盐结晶沉积肾脏，保护肾功能。结语好的，今天的扫盲到此结束，你学到了吗？

前言茶是我国的国饮，至今已有四五千年的历史，清乾隆有曰：“国不可一日无君，君不可一日无茶”，生活中喜欢喝茶的人比比皆是。另外，茶还常被当作药物使用，《神农本草经》一书称：“神农尝百草，一日遇七十二毒，得茶而解之。”对患有系统性红斑狼疮（SLE）的患者来说，可能比较关注喝茶对病情活动的影响，本文将深入浅出的为大家讲述茶与SLE的相关研究。茶多酚（GTP）在茶叶的药效中起主导作用，占茶叶干重的15%～30%，由30多种化学物质组成。儿茶素类化合物是茶多酚的主要成分，约占茶多酚含量的50%～70%左右，是一类结构复杂的化合物。绿茶中儿茶素含量最高，发酵类茶中（如红茶、黑茶、乌龙茶）在加工过程中儿茶素被氧化聚合成茶黄素、茶红素、茶褐素等一系列有色化合物。儿茶素类化合物主要包括儿茶素（C）、表儿茶素（EC）、表没食子儿茶素（EGC）、表儿茶素没食子酸酯（ECG）、没食子儿茶素没食子酸酯（GCG）和表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）六种物质。茶多酚的主要生理活性和药效作用有清除自由基、抗氧化、抗菌、抗病毒、防止心血管疾病、延缓衰老等。2017年6月6日发表在《Phytotherapy Research》杂志的一篇随机、双盲、对照研究，探究了绿茶提取物（GTE，含22%茶多酚）对SLE病情活动度与生活质量的影响，本研究共纳入68例SLE患者，实验组每日服用1000mgGTE，对照组每日服用1000mg淀粉，时间为3个月，结果提示实验组SLE患者的病情活动度明显低于对照组，总体状态也优于对照组。另外，SS-B/La，SS-A/Ro是SLE和干燥综合征的特征性抗体。研究表明，EGCG可抑制某些自身抗体基因的转录和翻译，如SS-B/La，SS-A/Ro，螺旋蛋白，DNA拓扑异构酶I，α -胞衬蛋白等。结语目前来说，关于茶多酚与SLE的研究十分有限，其在SLE中的作用值得进一步探索，有可能为将来治疗SLE提供新的思路。值得注意的是，茶的成分多种多样，现有的研究主要是关于“茶多酚”对SLE患者的影响，其在现实生活中作用如何，需要更长远、更高质量的研究进一步证实。毕竟，中国茶文化源远流长，若以茶作为SLE的辅助治疗手段，相信会受到广大SLE患者的青睐。参考文献：[1] Shamekhi Z, Amani R, Habibagahi Z, et al. A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Clinical Trial Examining the Effects of Green Tea Extract on Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity and Quality of Life[J]. Phytotherapy Research,2017,31(7):1063-1071.[2] Hsu S. Inhibition of Autoantigen Expression by (-)-Epigallocatechin-3-gallate (the Major Constituent of Green Tea) in Normal Human Cells[J]. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,2005,315(2):805-811.

前言当患者被告知确诊为“类风湿关节炎”时，往往会不约而同的问医生同一个问题：我为什么会得这个病？而以下问题，相信很多临床医生也会感到“很亲切”。患者A：医生，我妈妈也有类风湿关节炎，这个病是不是遗传病啊？我的孩子以后会不会也得这个病？患者B：医生，我之前有感冒，工作压力比较大，人也比较紧张，跟这个病有没有关系？患者C：医生，我住的地方比较潮，是不是“湿气”太大引起的类风湿关节炎？类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）是以侵蚀性、对称性多关节炎为主要临床表现的慢性、全身性自身免疫性疾病，在发病过程中逐渐出现关节软骨和骨破坏，最终可能导致关节畸形和功能丧失。因其较高的“致畸致残率”，使很多RA患者深受其害，也使很多人闻“风”色变。虽然RA确切的病因和发病机制未明，但本文通过查阅最新的研究文献，为大家解读RA发病的可能病因，希望大家以后能够在这场对抗RA的战役中做到“知己知彼，百战不殆”。（一）遗传因素流行病学调查显示，RA的发病和遗传因素密切相关：普通人群患RA的概率约1%，RA现症者一级亲属及异卵双生子同时患RA的概率约2-5%，单卵双生子同时患RA的概率约12-15%。RA最重要的遗传易感基因分布在主要组织相容性复合体（MHC）Ⅱ类基因区，携带MHCⅡHLA-DR4等位基因的个体患RA的风险是非携带者的5倍，70%RA患者含HLA-DR4。除此之外，研究发现DR抗原的第3超变区氨基酸序列一致，均为谷氨酰胺-赖氨酸-精氨酸-丙氨酸-丙氨酸（QKRAA），即所谓的“共同表位（SE）”学说，与RA的基因型HLA-DRB*0401，HLA-DRB*0404，HLA-DRB*0101及HLA-DRB*1402密切相关。SE可与致关节炎的抗原肽（如瓜氨酸化多肽）结合，并将其呈递给T细胞，导致RA发病。研究发现，SE与疾病严重程度如关节外表现及骨侵蚀的进展相关。另外，表观遗传学也参与RA的发病过程，在此不再细述。（二）环境因素目前的研究认为，人体内3个部位与RA的发生密切相关：肺、口腔黏膜和消化道。相较于平常人们所说的“感冒”、“潮湿”、“天气转凉”等因素，以下因素则有大量的研究数据支持（1）研究表明，吸烟是RA的一个显著的环境危险因素，≥20包/年危险性较高，戒烟后其危险性在10年内逐渐降至正常，提示吸烟对RA的影响不仅与吸烟所产生的的毒素有关，也与其介导的免疫功能有关。2017年2月发表在ARD上的研究显示：烟草烟雾暴露可诱导波形蛋白的氨基甲酰化，RA患者中对于修饰过的抗炎产生多克隆免疫反应并不全是瓜氨酸介导的，抗原的氨基甲酰化同样参与疾病的发病。（2）口腔黏膜炎症，尤其是牙周炎，与RA的易感性相关，牙周炎最常见的细菌是牙龈卟啉单胞菌，在炎症环境下，可促进瓜氨酸及抗瓜氨酸多肽抗体（ACPA）产生。（3）近年来，肠道微生物与RA的发生发展成为研究热点，提示肠道菌群可能与ACPA和CRP相关。（三）免疫因素免疫紊乱是RA主要的发病机制，活化的CD4+T细胞和MCH-Ⅱ型阳性的抗原递呈细胞（APC）浸润关节滑膜，启动特异性免疫应答，导致相关的关节炎症状。在病程中T细胞因受到体内外不同抗原的刺激而活化增殖，滑膜细胞也因抗原而活化，产生TNF-α、IL-1、IL-6等炎性因子，进一步破坏关节软骨和骨，造成关节畸形。另外，B细胞激活分化为浆细胞，分泌大量免疫球蛋白，其中有多种自身抗体如类风湿因子（RF）、抗环瓜氨酸抗体（抗CCP抗体）等，免疫球蛋白和这些抗体形成免疫复合物，经补体激活后可诱发炎症。RA滑膜组织细胞增殖和凋亡的失衡，也使得RA滑膜免疫反应得以继续。结语综上所述，我们可以这样假定：以高风险基因为背景，联合表观遗传学及环境暴露，产生新的抗原，诱导持续性的自身免疫反应，最终导致慢性破坏性关节炎。因此，有多种因素参与RA的发病，而不能单纯说是某一因素导致了RA的发生。说了这么多，你知道RA的病因了吗？！

引言对于类风湿关节炎（RA）患者来说，“晨僵”这一名词并不陌生，风湿科医生往往都会不约而同的问他们以下几个问题：1.早上起床的时候有没有觉得关节僵硬，类似“粘着”的感觉？2.起床会不会很困难？3.关节活动后，僵硬的感觉有没有好一点？4.关节僵硬大概会持续多长时间？……那么，“晨僵”仅仅是“晨起时关节发紧、僵硬、活动不灵活的现象”吗？本文将“旧壶装新酒”，深入浅出的跟大家聊聊“晨僵”那些事儿。（一）定义1987年美国风湿病学会（ACR）对RA患者的晨僵定义为：Morning stiffness in and around the joints lasting at least one hour before maximalim provement,present for at least six weeks,即晨起关节及其周围僵硬感持续时间超过1小时，至少6周以上。研究表明，仅仅依靠晨僵的持续时间和严重程度，该定义敏感性低，不能区分RA和非炎症性疾病，甚至不能区分RA和骨关节炎（OA）。因此，1999年Sydney等对“晨僵”进行了新的定义：Slowness or difficulty moving the joints when getting out of bed or after staying in one position too long,which involves both sides of the body and gets better with movement,即晨起或病变关节维持在同一姿势较长时间时，关节活动迟钝或困难，活动后可逐渐减轻。（二）发病机制在睡眠或活动减少时，受累关节周围组织渗液或充血水肿，引起关节周围肌肉组织紧张，而使关节肿痛或僵硬不适，随着肌肉的收缩，水肿液被淋巴管和小静脉所吸收，晨僵也随之缓解。晨僵的发生还可能与肾上腺皮质激素分泌延缓、胶原基质中粘多糖增多、关节滑液粘稠度增高有关。（三）临床表现晨僵常表现为在清晨醒来后，感到受累关节及其四周肌肉发僵、活动不灵活、握不紧拳，甚至连扣衣扣、梳头、刷牙等都难以完成，需要慢慢活动后，这种僵硬绷紧感才得以减轻或缓解。晨僵不一定局限在手指、脚趾等关节，也可能发生在膝、肘、肩、颈、腰背等全身各个关节。晨僵可能出现在单侧或双侧，也可能呈游走性，不固定在某一个关节，从一个关节转移到其他关节。晨僵时间的正确计算方法，应从病人清醒后出现僵硬感算起，到僵硬感明显减轻或缓解时为止，通常以“分（min）”计算。（四）程度分级根据关节和全身晨僵的程度以及经过活动之后缓解或消失的时间，可将晨僵分为三度：1）轻度：多位1～3个指关节与腕、趾关节同时发生起床或睡醒经活动数分钟、数十分钟至1个小时后，关节僵硬感缓解或消失。2）中度：多为四个以上小关节或1～2个大关节同时受累，起床或睡醒经活动1～6小时或至中午（半天）后，关节僵硬感才缓解或消失。3）重度：为七个以上或全身多关节同时受累，起床或睡醒后虽经活动而关节和全身僵硬感无明显缓解，常持续6～12小时以上或全天，必须服药才能缓解或减轻。（五）有哪些影响？1．对生活质量的影响：以伴有晨僵的RA患者为研究对象的一项研究表明，大多数患者（82%）认为晨僵对他们的生活质量有很大的影响，61%患者甚至认为晨僵会控制他们的生活，影响与家人的关系，患者常常会觉得自己是他人的负担。另外，晨僵也影响RA患者的夜间睡眠，导致失眠。2．对活动和情绪的影响：研究表明，RA患者出现晨僵时，仅1/3患者可以顺利的完成起床、沐浴、擦干身体、穿衣、做早餐等常见动作，50%以上的患者刷牙不受影响。当患者不能完成既往的简单动作时，往往会感到挫败，甚至愤怒。3．对工作的影响：德国的一项研究表明，RA患者经确诊后，3年内可因严重晨僵而离职。对750例伴有晨僵的RA患者的研究表明，37%患者仍可工作，23%患者退休，13%患者因病选择提前退休，7%患者因病请假，20%患者是其它的工作形式（如家庭主妇、无业、学生等）。另外，失业可在一定程度上引起生活质量下降。（六）见于哪些疾病？晨僵是炎症的一种非特异性表现，并非仅出现于RA，在系统性红斑狼疮、肌纤维炎、骨关节炎、皮肌炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、反应性关节炎等疾病中，都有可能出现晨僵。所以，仅有晨僵症状，还不能明确诊断是哪种疾病，需结合临床表现、实验室检查综合分析。结语严重的晨僵现象可影响患者的日常生活、精神状态和工作能力，RA患者在疾病确诊之后，要想继续原有的工作，必须进行适当有效的治疗，以避免严重的晨僵及病情进展。

看到题目，相信不少人会疑惑：不会吧？疾病也有“生物钟”，really ?Yes !生物钟又称生理钟，它是生物体内的一种无形的"时钟"，实际上是生物体生命活动的内在节律性。相信很多类风湿关节炎（RA）患者会有这样一种感觉：早晨关节僵硬、肿胀、疼痛，一些简单的动作如起床、刷牙、拧毛巾也会受阻，而到了下午，上述症状会减轻甚至消失。对于这种“晨重暮轻”的现象，研究发现RA患者体内的激素、炎性因子与临床症状一样，有一定的昼夜节律，且与健康人有所不同。因此，本文将为大家简单讲述RA患者体内的“生物钟”现象。1.激素众所周知，正常人体内的激素水平在早上8:00达到峰值，凌晨12:00达到低谷。研究表明，病情中-低度活动的RA患者激素的昼夜节律与正常人类似（图1.A），而病情活动度较高的RA患者体内的激素水平昼夜节律变化幅度较正常人低，且出现2个峰值：早上和下午，峰值低于健康人（图1.B）。图1 激素的昼夜节律 A：实线代表健康组，虚线代表RA组。B：两组均为RA组，实线代表ESR较低组（35-55mm/h），虚线代表ESR较高组（71-110mm/h）。因此，在RA起始治疗、病情爆发或长期维持治疗中使用激素，可看作RA患者体内激素水平下降而需要的替代治疗。2.痛阈和临床症状正常人的痛阈谷值是1:00-3:00，即夜间对疼痛刺激最敏感。研究表明，RA患者的痛阈谷值比正常人延后5小时，早上6:00关节僵硬最严重、关节功能影响最大，早上8:00疼痛最严重，早上6:00-8:00双手握力达到最小值（图2）。图2.RA临床症状的昼夜节律 A.晨僵；B.疼痛；C.关节功能。除了RA，其它疾病如心绞痛、心肌梗死、肾绞痛的疼痛峰值也出现在早上4:00-8:00之间。3.炎性因子研究表明，健康人血清TNF和IL-6水平分别在凌晨3:00和6:00达到峰值，RA患者血清中TNF峰值是早上6:00，IL-6峰值是早上7:00，与RA患者晨起症状的发生时间相吻合；健康人血清TNF和IL-6水平分别从早上6:00和9:00开始下降，而RA患者血清高水平的TNF和IL-6可分别维持至10:00及11:00（图3）。图3. RA患者体内炎性因子的昼夜节律 A.TNF的昼夜节律；B.IL-6的昼夜节律，其中实线代表健康组，虚线代表RA组。TNF和IL-6也可促使好发于夜间及凌晨的RA并发症如心血管疾病、骨质疏松、抑郁、睡眠障碍等情况的恶化。4.指导意义？早在1989年，研究者就提出夜间使用激素可显著减轻RA患者的晨起症状。Arvidson等研究发现，与早上7:30给药相比，凌晨2:00给药可显著减轻RA患者的晨僵、疼痛、疾病活动度和血清IL-6水平。但是，凌晨2:00给药对患者来说相对困难，若睡前给药，短效激素的半衰期是3h左右，不能很好的抑制夜间炎性因子的产生，对改善晨起症状效果不佳。因此，对于晨起症状明显的RA患者，睡前可选用激素缓释剂（如强的松缓释剂），对抗夜间炎性因子的上升。结语正所谓“知己知彼，百战不殆”，在对抗RA的这场战役中，患者、医生是站在同一战线的。尊敬的RA患者，若您出现了严重的晨起症状，建议您尽快到医院就诊，看看是否需要调整用药方案。