崔伯塔医生的科普号

炎症性肠病的药物治疗包括氨基水杨酸制剂（如美沙拉秦、柳氮磺吡啶、奥沙拉秦等）、糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂（如类克、阿达木单抗、维多株单抗等），近年来粪菌移植也被认为可以有效诱导IBD的临床缓解。不同的患者由于病变部位、严重程度、有无并发症、以及生育需求的差异，导致我们需要针对不同的患者旋转不同的药物组合。下面的这个视频，针对上述内容做了一些介绍，希望能给各位病友提供帮助。

导语：很多长期慢性腹泻的患者，肠镜检查发现直肠有充血、糜烂或溃疡，被诊断为“直肠炎”，医生开点口服药物回家治疗。但这种直肠炎经常因为一些因素，如吃了某些食物、劳累、精神压力大等因素而反复复发，迁延不愈。患者四处求医，效果不好，痛苦异常。今天我们就谈谈针对这样的直肠炎，到底该如何治疗？1.直肠炎治疗误区，源自医患信息不对等溃疡性直肠炎约占所有溃疡性结肠炎患者的30%，随着溃疡性结肠炎的发病升高，直肠炎变得越来越常见。这类患者主要临床症状表现为腹痛、腹泻、粘液脓血便，一天要去厕所很多次，严重者离不开厕所，不敢出门。有人因此无法工作、拒绝社交，心理负担加重，部分患者甚至出现焦虑、抑郁等症状。对医生而言，各种现代医疗检测设备和检验方法为判断病情提供便利，但同时也让一部分医生越来越依赖各种检查结果，而忽视患者最重要的临床症状。直肠炎患者也许除了肠镜提示直肠炎症，其余各项检查指标均接近正常，这种情况可能会让医生忽视患者病情所带来的痛苦，误判病情，从而在治疗过程中选择更为平和或保守的治疗措施，这将不利于患者及时有效地控制症状，改善生活治疗。2.从生活质量、经济成本、疾病进程三个方面正确认识直肠炎对患者带来的影响直肠炎不仅仅是直肠炎症那么简单，直肠炎症导致的疼痛和大便失禁，会严重影响患者生活质量，增加患者的求医需求、导致焦虑、抑郁的发生。对于直肠炎的治疗，我们要关注几个因素，第一是疾病患者生活质量的影响；第二是疾病对患者所导致的负担，包括医疗成本和社会成本，第三是疾病的进程的控制，是否有效地阻断了疾病的进展。从生活质量角度来看，溃疡性直肠炎虽然病变范围不及左半结肠型和全结肠型，但是它对生活质量的影响与其他两种类型没有明显差别。Marinelli C 等人分析了溃疡性结肠炎患者残章指数（Disability index）的影响因素，结果发现直乙结肠病变与全结肠病变患者的生活质量和残障程度没有显著差异。 从经济学和疾病负担的角度来看，与病变更广泛的溃疡性结肠炎患者相比，直肠乙状结肠炎患者的直接医疗花费较低，但是间接经济损失（旷工、失业等）更高。所以在总体花费方面直肠乙状结肠炎患者与广泛结肠炎患者没有显著差异，具有相同水平的疾病负担。从疾病进程角度来看，直肠炎控制不好，会不会进展至左半结肠或全结肠病变？这是患者经常问我们的问题，也是我们需要关注的问题。现有证据表明直肠炎可能是结肠炎的一种早期病变形式，不是一个静止的疾病状态，有可能随时间不断延伸和发展，而导致累及的范围更广。2015年韩国的一项研究显示，溃疡性结肠炎患者诊断时直肠乙状结肠炎的比例约占45%，其余为左半结肠炎和广泛结肠炎。而随着时间推移至30年后，病变范围出现了明显的进展，广泛结肠炎发展成50%左右，而直肠炎患者比例仅占20%，也就是说有很大一部分直肠炎的患者转变成为广泛结肠病变患者。最新研究发现，患者年龄可能是影响疾病进展的重要因素，年轻的直肠炎患者（<18岁）比老年患者更容易进展为广泛结肠炎。从1970年代到2010年代，尽管产生了很多溃疡性结肠炎的新的治疗方法，但是疾病从局限病变延伸的风险并没有发生变化。这提示近几十年的治疗模式的巨大变化似乎并没有影响溃疡性结肠炎病变的近端延伸。溃疡性结肠炎30年疾病进展3. 该如何治疗直肠炎？（1） 用好5-氨基水杨酸（5-ASA）制剂。5-氨基水杨酸（5-ASA）制剂是我们最常用的药物，如美沙拉秦，有口服制剂、有栓剂、有灌肠剂。这些不同类型的制剂，我们该如何选择？哪一种效果更好呢？简单的说“病变局限于直肠的患者，美沙拉秦栓剂临床疗效优于口服制剂和灌肠剂”。为什么这么说？有研究专门对比研究美沙拉秦直肠栓剂和口服制剂对直肠炎的疗效，结果显示在治疗2周和4周，无论是症状缓解、内镜缓解和组织学改善方面，直肠栓剂均显著优于口服5-ASA。另外大样本的真实世界队列研究也显示，5-ASA栓剂治疗直肠炎的临床获益，显著高于口服或灌肠制剂。所以，我们对直肠炎的病人首先推荐使用栓剂，而且这也可能是患者最方便和容易接受的治疗方式。但是我们使用美沙拉秦栓剂的比例并没那么高，很多患者选择了疗效稍差的口服制剂。 如何优化美沙拉秦治疗，改变直肠炎的疾病进程？2018年一项研究对比了直肠+口服5-ASA和单独直肠5-ASA治疗直肠炎的结果，分析发现治疗2个月的临床缓解率并没有显著差异。但接受联合治疗的患者6个月疾病的进展，显著低于单独直肠5-ASA治疗的患者。这提示口服+直肠5-ASA联合治疗方案，可能额外改变长期疾病进程。（2） 局部激素治疗直肠炎也是一个传统有效的治疗方式。我们最常用的可以使用地塞米松、氢化可的松等激素灌肠。早在1962年，国外就有研究报道，局部泼尼松对于直肠炎治疗的有效率高达87%。最近出现的第二代局部激素药物“布地奈德”，可局部释放，而且副作用相对较小，被用来治疗直肠炎。研究显示布地奈德对直肠炎的疗效呈现出明显的剂量-疗效关系，也就是局部使用的激素剂量越高，疗效越好。那局部使用美沙拉秦和局部使用激素，这两者效果，那个更好呢？目前不同的研究结果并不完全一致，但总体来看局部5-ASA的效果似乎稍稍优于局部激素治疗。此外由于长期使用激素灌肠，容易出现激素依赖，同时也会产生副作用。所以我们不推荐长期使用激素灌肠来维持缓解。近期的一项研究比较了不同的局部疗法对于直肠炎的疗效，包括不同剂量布地奈德、5-ASA栓剂、5-ASA栓剂+低剂量布地奈德联合治疗。结果显示低剂量布地奈德的疗效稍差，其它几种治疗方案的效果相当。研究显示之前已经诱导缓解的直肠炎患者，每周3次5-ASA栓剂可以有效维持直肠炎缓解，但是布地奈德用于直肠炎维持治疗的效果与安慰剂并无差异。（3） 现实：直肠炎患者局部治疗未得到足够重视，结肠途径经内镜肠道置管术（TET）是开创局部给药新途径。研究发现，对于病变局限于直肠的患者，只有不到40%选择局部或局部加全身性治疗，更多患者选择全身性治疗或其他治疗，这充分说明，目前医生对直肠炎治疗还存在偏差。美沙拉秦局部治疗，可有效增加结肠粘膜美沙拉秦药物浓度，进而提高美沙拉秦的临床疗效。南京医科大学第二附属医院消化医学中心肠病团队独创经结肠途径内镜植管术（Transendoscopic enteral tubing, TET），该途径可有效增加药物灌肠面积，让美沙拉秦、激素等灌肠药物到达常规灌肠无法达到的横结肠、升结肠甚至回盲部，让药物有效覆盖病变部位，可有效提高溃疡性结肠炎尤其是广泛结肠病变临床疗效 普通灌肠示意图 结肠途径经内镜植管示意图（TET）（4） 我们该如何优化现有策略，更好地治疗直肠炎？推荐意见：对于确诊的溃疡性直肠炎患者，首先推荐局部美沙拉秦栓剂或灌肠（至少1 g/天），如果应答不充分可以联合口服美沙拉秦（≥3.6 g/天）。诱导缓解的患者继续使用美沙拉秦维持治疗。如果局部+口服美沙拉秦联合治疗不能诱导缓解，则添加局部糖皮质激素治疗。局部激素应答不充分，可以进一步添加口服糖皮质激素治疗。激素成功诱导缓解的患者，停激素继续使用美沙拉秦维持治疗。如果使用了口服激素依然不能成功诱导缓解，或者诱导缓解后无法撤停激素，则患者属于难治性直肠炎。这时需要重新评估患者的严重程度，检查患者治疗的治疗依从性。同时需要重新考虑诊断是否正确，比如与克罗恩病直肠病变、放射性直肠炎、CMV直肠炎、化学性直肠炎、性病性淋巴肉芽肿、直肠衣原体感染相鉴别。 CMV感染 克罗恩病 放射性直肠炎（5） “难治性直肠炎“的治疗选择？免疫抑制剂如硫唑嘌呤，目前证据非常有限。2017年一项回顾性研究显示，25例难治性直肠炎缓解接受硫唑嘌呤（AZA）治疗，其中10例患者观察到治疗3-9个月有获益，5例患者获得了更长时间的持续改善。抗-TNF药物治疗难治性直肠炎，之前一项回顾性病例系列研究显示，77%的患者获得短期的临床应答，但随着时间推移发现很高比例的失应答。23%完全对抗-TNF药物治疗无效的难治性直肠炎患者，使用第二种抗-TNF药物的应答率不足25%，而使用其它作用机制药物维得利珠单抗（Vedolizumab）的应答率超过80%。除了免疫抑制剂、抗-TNF药物和维得利珠单抗之外，还有一些潜在的治疗选择，如有机砷化合物、局部他克莫司，显示对极度难治性直肠炎的疗效优于安慰剂。另外中国传统草药“锡类散“灌肠对难治性直肠炎有一定治疗价值。近年来，越来越多证据显示粪菌移植可以有效治疗溃疡性结肠炎，其对单纯直肠炎患者的疗效也值得期待，但还需要进一步的研究证实。除了药物治疗外，难治性直肠炎患者也可以考虑手术治疗，但通常作为最后的治疗选择。 结肠途径经内镜植管过程 中华粪菌库粪菌总 结：· 溃疡性直肠炎治疗不当严重影响患者生活质量，带来巨大的疾病负担；· 直肠炎病变范围会进展和延伸，更积极的治疗或许改变这一疾病进程；· 重视直肠炎的局部治疗，局部美沙拉秦是直肠炎治疗的基石，局部激素有助于诱导缓解，但无法用于维持缓解；· 结肠途径经内镜肠道置管术（TET）是美沙拉秦局部给药的新途径；优化直肠炎治疗策略，对于难治性直肠炎患者，需要重新评估严重程度和治疗依从性，借鉴其它形式溃疡性结肠炎的治疗方案，同时也可以考虑包括生物制剂、免疫抑制剂、粪菌移植、传统中药等替代疗法。作者简介：崔伯塔. 医学博士，南京医科大学第二附属医院,主治医师，美国密歇根大学访问学者.江苏省十三五强卫工程青苗人才,南医大二附院“789卓越人才计划“培养对象，南京医科大学第二附属医院复杂肠病和粪菌移植团队核心成员。专注于肠道菌群相关疾病的临床和研究，发表SCI论文数十篇，主持国家自然科学基金。开展粪菌移植治疗超过6000例，在国内处于领先地位。熟练操作经内镜黏膜硬化术（CAES）治疗直肠黏膜脱垂和痔疮。擅长炎症性肠病、肠白塞氏病、慢性便秘、慢性腹泻、肠道菌群失调相关性疾病的诊断和治疗。

美沙拉秦是轻-中度溃疡性结肠炎患者的一线治疗方案，但是由于很多患者对其使用有很多问题，譬如有口服制剂、灌肠液、栓剂，我们该选择哪一种剂型？疾病活动期和缓解期的用药剂量？一天吃一次和一天吃三次有什么区别？药需要吃多久可以停？如果想怀孕生孩子，该怎么调整药物？这些都是炎症性肠病病友们非常关心的问题，再次我就通过我的一个视频给大家做些讲解，希望能帮助大家解决上面的困惑！

皮肤病“肠”治，这是一个新议题！如果没听过，不等于“孤陋寡闻”，是因为理念确实很新。“皮肤”跟“肠道”看似相差十万八千里，实则暗地息息相关。两者的桥梁，我们称之为“肠-皮肤轴（Gut-skin axis）”。皮肤和肠道存在共性，它们都是人体重要的生理屏障，保护人体免受外源性致病源的侵入，它们表面定植了大量微生物，组成特定的微生态环境，调节肠道和皮肤的免疫，所以免疫失调是导致皮肤和肠道病变的重要因素之一。这两者的关联，可以在一些疾病中得到体现，如银屑病，俗称“牛皮癣”，一种慢性炎症性皮肤病，治疗起来很棘手，迁延不愈。近年研究发现，它与一种少见的肠道疾病——克罗恩病有很大的相关性。克罗恩病是一种炎症性肠病，主要表现为腹痛、腹泻、腹部包块、肛周病变、营养不良等，其治疗非常困难。据统计，银屑病患者比普通人更易发生克罗恩病，其发生克罗恩病的机率差不多是普通人的3倍；反过来，克罗恩病患者发生银屑病的机率也是普通人的7倍，也就是说如果患上其中一种病，那么得另一种病的可能性就大大升高。此外，除了银屑病，炎症性肠病患者往往还会合如皮肤干燥、瘙痒、皮疹、结节性红斑、坏疽性脓皮病等皮肤表现。 “黑斑息肉综合症”也是表现为口唇周围的黑斑以及肠道的大量息肉为主的病症。这些这些肠道疾病与皮肤病变的相关性，客观证实了“肠-皮肤轴”的存在，此外某些肠道疾病和皮肤病治疗方案的雷同，也为我们皮肤病“肠”治提供基础。如前面提到的银屑病和克罗恩病，它们往往都会使用激素、免疫抑制剂、生物制剂等来控制症状。近年，人们越来越深刻认识到“肠道菌群失调的导致的免疫紊乱”在某些疾病发生发展中的重要作用。常见皮肤病，如银屑病、痤疮、红斑痤疮、化脓性汗腺炎、过敏性皮炎等这些皮肤病患者的肠道菌群都出现紊乱，通常表现为菌群结构失调、多样性下降，某些特定致病菌比例增加，而常见的人体益生菌如双歧杆菌、乳酸杆菌等比例下降。肠道菌群失调会导致肠黏膜屏障功能受损，IL-17、IL-23等促炎因子分泌增加，IL-10、IL-12、IL-22等抑炎症因子分泌减少，最终促进皮肤炎症的发生。寻常痤疮，是12-24岁年轻人常见的慢性炎症性皮肤病变，患病率达到85%左右。最近的研究发现中-重度寻常痤疮的与肠道菌群的改变有明确相关性，这些患者肠道放线菌、双歧杆菌、乳酸杆菌等细菌减少，变形菌门的比例上升，而口服尼氏大肠杆菌可以改善这类患者的皮肤病变。炎症性肠病患者服用益生菌，会减轻或减少皮肤病变的发生的情况。服用约氏乳杆菌（Lactobacillus johnsonii）可以恢复由于紫外线照射所致的皮肤损伤，这些证据也证实了通过调节肠道菌群治疗皮肤病变的可行性。一些医生和学者基于“肠-皮肤轴”，提出了“皮肤病肠治”的新治疗策略，通过调节肠道菌群治疗皮肤的病变。调节肠道菌群的方法很多，包括使用益生菌、益生元、抗生素等。目前最有效的肠道菌群重建的方式是“粪菌移植（Fecal Microbiota Transplantation, FMT)。粪菌移植是指将健康人的肠道细菌分离出来，移植到患者肠道中，通过重建患者肠道菌群以治疗疾病的方法。前期研究已经证实，粪菌移植对难辨梭状芽孢杆菌感染、难治性肠道感染、炎症性肠病等疾病具有很好的治疗价值。另外全世界有超过300项的临床研究在探讨粪菌移植与对肠道菌群相关性疾病，如慢性便秘、肠易激综合症、肝性脑病、急性移植物抗宿主反应、银屑病相关性关节炎、儿童过敏、孤独症、癫痫、帕金森、肥胖、糖尿病等疾病的治疗价值，部分研究已经取得不错的前期结果。 将菌群移植（包括粪菌移植和选择性菌群移植）用于皮肤病的探索性治疗，以肠道菌群为纽带，正确认识人体不同器官组织之间的关联性，摆脱“头痛医头，脚痛医脚“的思维局限，是一种非常有前景的治疗策略，将会为肠道菌群相关的皮肤病患者带来新的、有效的治疗选择。

肿瘤营养不良是一种多器官、多系统功能不全综合症，直接导致患者体重及免疫力的下降、生存时间缩短、死亡率增高；营养不良导致的代谢异常极易引起心理问题、生活质量下降、加重家庭经济负担。据统计肿瘤患者中重度营养不良的发生率高达58.2%，而20％肿瘤患者的直接死亡原因是营养不良，因此需像重视抗肿瘤治疗一样，重视肿瘤患者的营养支持治疗。一、肿瘤营养支持治疗的“五阶梯”原则对于已经存在营养不良的患者，现有的治疗方案多遵循“五阶梯”原则[1]：第一阶梯：饮食指导+营养教育；第二阶梯：饮食+口服营养补充（Oralnutritionalsupplements,ONS）；第三阶梯：全肠内营养（Totalenteralnutrition,TEN）；第四阶梯：部分肠内营养(Partialenteralnutrition,PEN)+部分肠外营养（Partialparenteralnutrition,PPN）；第五阶梯：完全肠外营养支持（Totalparenteralnutrition,TPN）。由于认知误区、宣教缺乏、抗肿瘤治疗等多种原因导致我国肿瘤患者的营养不良发生率高居不下，治疗率低居不上，一直是患者、医院和社会面临的严重挑战。仅仅依靠“外服”营养支持得到的效果有限，如果能探寻一种“内调”新方案，双管齐下，将提升救治疗效。二、重视“肠道菌群”在营养支持治疗中的作用肠道菌群在营养、吸收、代谢、免疫等方面发挥重要作用，是人体健康重要的“晴雨表”，肠道菌群失调是肿瘤患者的既定特征。近期越来越多研究重视肿瘤患者肠道菌群失调与营养不良、恶液质发生相关机制。营养不良会导致肠道菌群种类和多样性下降，导致菌群紊乱，而这种状态又会进一步加重营养不良。在“微生态”视角下，肠道菌群除了影响癌细胞代谢外，还影响营养吸收、激素调控、免疫调节及能量平衡等。肠道菌群失调与多种器官特异性肿瘤相关，并影响味觉。在放疗、化疗和术后期间，肿瘤营养不良患者的肠道微生物群发生剧烈变化，破坏肠道屏障和免疫稳态，从而影响营养吸收。三、拯救营养不良新策略：菌群移植+营养支持的整合治疗重视肠道菌群在肿瘤合并营养不良患者的作用，基于肠道微生态的营养支持治疗可以作为营养不良的重要治疗策略。粪菌移植（FMT）是将健康人粪便中的菌群移植到患者肠道内，重建新的肠道菌群，恢复正常的肠菌功能及其对营养代谢的影响，促进机体生长发育及营养物质利用。洗涤菌群移植（WMT）是发展的新阶段，即基于智能粪菌分离系统，完成菌群分离、漂洗、定量、储存，并选择合适移植途径的技术。其安全性显著优于传统FMT。这种“内调”方案可以快速调节肠道菌群平衡，恢复营养吸收，配合“外服”合理营养支持，改善患者的营养。南京医科大学第二附属医院微生态医学科于2023年3月17日正式启动“MDT-HIM营养不良整合救治计划”，致力于全生命周期的营养不良的救助，期望通过全国的多中心协作，直接提供“全面发展、整合救治、就近就医”的救治措施。参考文献：[1]石汉平，许红霞，李苏宜等.营养不良的五阶梯治疗[J].肿瘤代谢与营养电子杂志，2015,2(1):29-33.[2]FanY,PedersenO.Gutmicrobiotainhumanmetabolichealthanddisease.NatRevMicrobiol.2021Jan;19(1):55-71.[3]Wang.Q,Li.D,Sun.J,Yan.J,Wang.Y,Yang.J,ZhangF.Gutmicrobiotaandcancer-associatedmalnutrition.PrecisionNutrition,2023Mar1:e00033[4]Y.Wang,S.Zhang,T.J.Borody,F.Zhang,Encyclopediaoffecalmicrobiotatransplantation:areviewofeffectivenessinthetreatmentof85diseases,ChinMedJ(Engl)135(16)(2022)1927-1939.

粪菌移植以极端的形式证明人体肠道微生物群系与多种疾病发生有重要关系。一项于2022年在ChineseMedicalJournal发表的关于全球FMT临床报道的系统性研究显示，“粪菌移植”一词于2011年被正式定义之后的10年，所治疗的疾病已涉及85种，这些疾病分布在消化、免疫、神经、泌尿等领域。早在10年前，就有商业资本在美国投资，甚至炒作明星人物的粪便。这些商业驱使的非法行医的行为导致了不可控的生物安全风险，所以很快被美国政府封杀。很多病人遭殃。很多国家的政府最后留下一个很小的门：允许医生在医院行使医生的职责，将其用于治疗复发性艰难梭菌感染的治疗。商业资本这些功利行为，特别是编造的各种美丽的谎言，硬生生的要吹出一个个巨大的泡，然后破灭。今天，我们重新思考微生态技术在健康领域的发展史，可以获得清晰的两点结论：一是粪菌移植的确可以救治艰难梭菌感染和其他多种微生态失调相关性疾病，但是全世界真正获益于这一技术的患者人数还很少；二是商业资本在推动行业发展的同时，那些过度趋利的行为最终对临床医学的发展做了恶。作为医疗技术，粪菌移植不属于中国卫健委的负面清单技术，可以由执业医师在医院实施。该技术在中国的众多医院以非营利性技术服务获得了发展的机遇。我们开发了洗涤菌群移植技术，用机器代替人从事粪便的处理工作，还发现洗涤的程序相比手工粪菌移植，安全性大幅度提高。我们还发明向结肠深部植管道的内镜介入技术，被称为经内镜肠道植管术，用于人性的向结肠重复给入菌群。这根管子就像近年全世界广泛使用的静脉留置针，护士可以在任何时候重复使用静脉里的输液管管，而不用重复给病人扎针。我的团队在南京向住院的患者提供洗涤菌群移植治疗，同时向全国的难治性肠道感染患者提供非营利性异地救援。作为全国的菌群移植转诊中心，接纳了全国诸多医院的医生来进修学习这些新技术。一些人对此提出质疑。但是，我认为这是正常而且合理的质疑，因为，这挑战医学主流的认知，处于主流中的人们自然会力图恢复旧的医疗秩序。质疑者常见的理由是机制不清、违背伦理、超越医疗常规等，但是，都没有触及核心问题：病人是否获益？这是临床医学最根本的问题，也是医生追求医学返璞归真的问题。医院传统学科的“掘墓人”那些获益于洗涤菌群移植的疾病分布在各个传统学科的范畴，通常看来，这些疾病互不相干。但是，现在，这些疾病又因为“微生态失调”被归入一个新家庭“微生态失调相关性疾病”。作为临床医学学科的分支，我们微生态医学科主要是用洗涤菌群移植治疗难治、危重的“微生态失调相关性疾病”。我们的学科团队，需要具有对消化系统、内分泌和代谢、肿瘤、免疫系统、泌尿系统、神经精神系统等疾病有全面的诊疗能力，还要在医院培训专科医生。我们在大学开设课程，招收研究生，这是学科区别于临床技术服务科室的关键。我们原来的专科训练背景是胃肠病学，要跨出消化内科的“圈子”去治疗原本归属于其它学科的病人，这样的探索者，被称为教学医院传统学科的“掘墓人”。临床医学原本是强调整体的，但是医学在当下被不断细分。樊代明院士提出整合医学的理念，长期不懈的致力于让分散的临床医学回归整体，已经给同行带来了重要的提醒和理念更新。“整体大于部分之和”，亚里士多德如是说。微生态医学正是整合医学的一种重要体现，将一些分散的分支学科有机的整合。“掘墓人”必然要面对这些矛盾、争议。传统的学科框架不支持“掘墓人”跨越多个学科治疗疾病。为了让大众，也包括医学专业人士，能更好的理解微生物群系对人类健康与疾病的重要作用，让看不见的微生态看得见，我们在医院的支持之下，建立一个“人类菌脉会客厅”，用沉浸式投影、图片和实验室参观窗展示人类菌脉在古往今来的里程碑。微生态技术远不止于粪菌移植，在医学领域的发展已经到了瓶颈期。现在，正是时候讨论关键的问题：这个领域将何去何从？如何实现可持续发展目标？虽然很多科学问题还回答不清楚，但是科学家和医生已经有了很多垫脚石，有条件推进新的探索。洗涤菌群移植的技术让粪菌移植更安全，酒精筛选孢子群并富集这些孢子群成为制药技术，经内镜肠道植管术让全结肠途径重复移植和实时动态取样研究微生物群系-宿主相互作用成为现实，大数据挖掘技术等。微生态医学孕育创新微生态医学在全世界的发展，需要大量的“掘墓人”。在中国，不只是南京，全国很多城市，共有数十家医院在发展临床微生态技术，比如，在广州的何兴祥教授、在郑州的袁慧娟教授，他们的团队很有特色。要解决“掘墓人”面临的矛盾冲突，需要将微生态医学纳入临床医学学科框架之下，改变临床实践和疾病预防的模式。这一新概念将直接影响临床医学教育的内容、临床实践的框架、医学研究的模式、微生态制药技术等。微生态医学成为一门新的临床医学学科，具有以下条件：一，具有一套特定的概念体系，支持微生态医学概念的形成；二，这些概念之间已形成一个服务于临床的关系网，使得可以被理解；三，以微生态为基础的知识陈述能够被临床验证；四，已有特定的技术用以推动微生态医学的发展。微生态医学和医学微生态学都重要，但是两者不同，就像解剖学和外科学的任务有本质的区别。医学微生态学属于基础医学的范畴，核心任务是医学有理；微生态医学属于临床医学的范畴，核心任务是诊疗有效。微生态医学需要逐步形成自己的生态位。微生态医学学科的发展非常有趣，其本身就像微生态动态演变的过程，肉眼看不见，初期不容易被人理解，但是，具有开放、无界、缓慢发展、孕育力极强的突出特点。学科培养的医学人才，需要破除固步自封的思维禁锢、需要有足够的想象力、需要有整体观。微生态医学科需要一大批先行者，这些先行者应相信创新的机会是公平的，真正的创新不能被计划，在所有医院都有可能成功。微生态医学的发展路径，可参考输血医学的发展史。类比微生态医学和输血医学发现，用于输血和粪菌移植治病的物质，分别来自于健康人体的两根管道：肠管和血管。两者衍生的医疗技术，都属于所有国家对人类健康福祉重点关注的对象。所以，发展微生态医学，将会影响医学教育、临床实践、工业界和社会大众。我们呼吁大学的教学医院，尽早将微生态医学建设为临床医学分支学科。微生态医学将形成肥沃的土壤，以宽厚的技术生态，去孕育新的发现和发明，甚至伟大的创新。

关注微生态视角下的儿童营养不良图1｜两位同龄儿童的合影两位孩子，都是8周岁，为何身高差异如此明显？左边是一位克罗恩病患儿，因疾病反复发作，营养吸收障碍，导致其生长发育远不如健康同龄儿童。使用WHO生长曲线对该患儿的体格生长进行评价，发现其身高和体重水平均位于全球同龄儿童水平的后3%，属于重度营养不良。营养不良并不罕见，全世界约有五分之一的儿童营养不良，它与生长受损、神经发育障碍、传染性疾病发病率和死亡率增加有关，值得关注。儿童营养不良因能量摄入不足，是生物和环境因素复杂混合的结果。其中，肠道菌群与饮食成分的代谢、生长发育、免疫系统的训练密切相关。图2｜儿童生长发育与肠道菌群的关系[1]肠道菌群的成熟受到年龄和发育阶段的巨大影响，会随着饮食和年龄的变化而发生相应的变化。母乳喂养、增加辅食都会使肠道菌群发生变化，并且随着儿童生长发育，体内的肠道菌群也随之成熟。而肠道菌群成熟受损，会导致患儿出现消瘦、发育迟缓、反复的感染等营养不良表型。图3｜肠道菌群随儿童的生长而成熟[2]营养不良的儿童其肠道菌群的发育远不如健康儿童。研究发现，严重营养不良儿童肠道菌群的多样性降低，且变形菌门的丰度显著增加，包括致病性属（如克雷伯氏菌、大肠杆菌、志贺氏菌和链球菌）。而靶向肠道菌群的饮食干预可更快改善儿童营养不良，促进体重增长、提升促进骨骼生长和神经发育的蛋白水平。基于肠道菌群在营养代谢中的作用，营养学家提出要重视营养治疗中的菌群作用，通过重建肠道菌群可能有助于改善营养不良的症状。图4｜健康的肠道菌群与紊乱的肠道菌群粪菌移植（FMT）是将健康人粪便中的功能菌群移植到患者肠道内，重建健康的肠道菌群。洗涤菌群移植（WMT）是粪菌移植发展的新阶段，基于自动洗涤过程，可以定量富集菌群，提高安全性。图5｜洗涤菌群移植[3]营养不良患儿接受洗涤菌群移植可以重塑其肠道菌群，促进肠道微生态成熟，为改善营养不良患儿生长发育带来了新的希望。图6｜菌群移植疾病治疗谱[3]南京医科大学第二附属医院微生态医学科救治了大量因“食物不耐受、过敏性肠炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、艰难梭菌感染”的患儿。这些患儿往往因能量摄入不足、吸收障碍、消耗过多，导致营养不良、发育迟滞，并合并肠道神经发育异常导致动力障碍。针对这样的患儿，我们在治疗原发疾病同时，要兼顾并重视营养不良的救治。为此，本团队以肠道微生态为基础，制定涉及营养评估、基础疾病治疗、洗涤菌群移植、营养能量补给计算的整合治疗方案，兼顾原发病和营养不良并发症的治疗，期望以此让每一位孩子都能健康成长。图7｜患者参观人类菌脉会客厅与此同时，团队3月17日于“人类菌脉会客厅”正式启动“MDT-HIM营养不良整合救治计划”，致力于全生命周期的营养不良的救助，期望通过全国的多中心协作，让更多的营养不良患者得到重视和及时的救治。图8｜营养不良整合救治计划启动团队联系方式【联系方式1】南京医科大学第二附属医院消化医学中心微生态医学科团队门诊时间：每周一、周四上午：高级专家门诊张发明主任医师门诊地点；1号楼4楼高级专家门诊区每周二上午：消化内科肠病专病门诊崔伯塔/温泉医生门诊地点：1号楼2楼24A区7号诊室每周三下午：消化科专家门诊崔伯塔副主任医师门诊地点：1号楼2楼22区2号诊间参考文献：[1]F.Fontaine,S.Turjeman,K.Callens,O.Koren,Theintersectionofundernutrition,microbiome,andchilddevelopmentinthefirstyearsoflife,NatCommun14(1)(2023)3554.[2]J.Roswall,L.M.Olsson,P.Kovatcheva-Datchary,S.Nilsson,V.Tremaroli,M.C.Simon,P.Kiilerich,R.Akrami,M.Kramer,M.Uhlen,A.Gummesson,K.Kristiansen,J.Dahlgren,F.Backhed,Developmentaltrajectoryofthehealthyhumangutmicrobiotaduringthefirst5yearsoflife,CellHostMicrobe29(5)(2021)765-776e3.[3]Y.Wang,S.Zhang,T.J.Borody,F.Zhang,Encyclopediaoffecalmicrobiotatransplantation:areviewofeffectivenessinthetreatmentof85diseases,ChinMedJ(Engl)135(16)(2022)1927-1939.

减肥，是爱美女性的永恒追求；然而过度减肥，可能带来严重的健康问题，也值得警惕。下面的照片，是否让你“触目惊心”？是什么让一位20多岁的小姑娘变成这样？图1｜长期口服“小粉丸”减肥导致严重营养不良的年轻女性患者长达8年的“减肥药”服用史，让原本身高175cm、体重104kg的她降至28kg，导致生活不能自理。今年偶然的一次摔倒，成为压垮身体的最后一根稻草。“重度营养不良、凝血功能障碍、多脏器出血、休克、肺部感染、尿路感染、血流感染、严重压疮、缺血缺氧性脑病”等诊断让她反复入住重症病房。为了挽救年轻的生命，患者家属抱着最后的期望，千里迢迢把患者从当地ICU转运至南京医科大学第二附属医院微生态医学科。基于患者因严重营养不良导致的全身多系统的功能障碍及器官衰竭，我们在全院范围内组织了两场针对这个患者的疑难病整合诊疗讨论，包括“重症、感染、血液、心脏、营养、消化、微生态医学、烧伤整形、创口护理”等多学科的专家参与，制定以营养支持治疗为核心，专科治疗并重的整合诊疗方案。图2｜针对该患者的两次疑难病整合诊疗针对该患者，营养支持治疗需关注：（1）重症患者早期的“低热卡”能量供给原则，警惕再喂养综合征传统的营养方案无外乎肠内营养与肠外营养，面对一个BMI不足10kg/m2的患者，我们却又不能操之过急。重症患者长期供能不足，若给予能量过快，会导致以水电解质失衡为特点的“再喂养综合征”，因此早期我们制定的热卡能量供给，按照70%的能量需求给入，循序渐进，根据患者的耐受性逐步提高能量给入，直至满足患者需要。同时要考虑该患者长期营养不良导致小肠绒毛萎缩、吸收功能下降、出现腹泻症状，导致肠内营养不能发挥100%效能的因素。（2）重视营养治疗中肠道微生态的作用肠道菌群是人体重要的微生物器官，在营养、吸收、代谢、免疫等方面发挥重要作用。研究发现肠道菌群改变与营养不良密切相关，早在2015年营养专家提出观点要重视营养不良中的肠道微生态问题，并提出粪菌移植（fecalmicrobiotatransplantation,FMT）可作为纠正营养不良的重要手段。近期针对肿瘤患者肠道菌群失调与营养不良、恶液质发生相关机制的研究得到重视。提醒我们需要进一步重视营养不良患者的肠道菌群重建，作为营养不良患者的重要治疗策略。为此，我们制定了涉及营养能量补给计算、营养评估、洗涤菌群移植、基础疾病治疗的整合治疗方案。洗涤菌群移植作为重要的一环，发挥了改善肠道微生态的作用，为提高肠内营养效率，改善全身炎症状态打下基础。“如果我有魔法棒，我想解决全球营养不良问题”，这是微软创始人比尔·盖茨2018年在哈佛大学的学生问答活动上提出的期许，也从侧面说明了营养不良问题亟待解决。图3｜全球营养不良比例2019年联合国发布报告称，2015年至2017年，全世界营养不良的人数持续增加，达到总人口的11%，地球上每9个人，就有1个人营养不良。在南京医科大学第二附属医院微生态医学科，基于洗涤菌群移植的整合救治便是解决营养不良问题的“魔法棒”。图4｜患者参观人类菌脉会客厅与此同时，团队3月17日于“人类菌脉会客厅”正式启动“MDT-HIM营养不良整合救治计划”，致力于全生命周期的营养不良的救助，期望通过全国的多中心协作，让更多的营养不良患者得到重视和及时的救治。南京医科大学第二附属医院微生态医学科团队【联系方式】南京医科大学第二附属医院消化医学中心微生态医学科团队门诊时间：每周一、周四上午：高级专家门诊 张发明主任医师门诊地点；1号楼4楼高级专家门诊区每周二上午：消化内科肠病专病门诊崔伯塔/温泉医生门诊地点：1号楼2楼24A区7号诊室每周三下午：消化科专家门诊崔伯塔副主任医师门诊地点：1号楼2楼22区2号诊室南京医科大学第二附属医院地址：江苏省南京市鼓楼区姜家园121号

闯过了肾移植难关，没想到还有“尿路感染”关   从婴儿到老年，都可能得尿道感染，尤其是女性，往往深受其害。不仅症状令人感觉痛苦，抗生素停用后又很容易复发。肾移植术后的患者，因长期服用抗排异药，抵抗力下降，稍有不慎就会引发尿路感染。尿路感染的反复发作会使移植肾功能受损，原本就选择有限的抗生素，又因过度使用，细菌耐药性不断增强，最终陷入“无药可用”的窘境。一旦尿道内的细菌入血，则会继发败血症，是导致肾移植术后死亡的第二大元凶。洗涤菌群移植治疗尿路感染    目前越来越多的科学家认为污染尿道、引起反复感染的“源头”来自肠道。而洗涤菌群移植这项技术，能把“坏”的肠道菌群“推倒重建”。我们已经在十年的实践中发现，难治性尿路感染患者能从洗涤菌群移植获益，节省了昂贵的抗生素治疗费用，一部分患者甚至不需要使用抗生素。洗涤菌群移植，治疗更安全    从2012年起，南京医科大学第二附属医院肠病中心团队就一直致力于发展“洗涤菌群移植”这项硬核技术。我们创制了世界上首套智能粪菌分离系统，用机器取代人工从事菌群分离工作，还发明了肠道植管的技术，在肠镜下把一根软软的管道保留在肠道内，外端固定于臀部，利用这根管道注射菌液。患者无痛苦，不影响日常生活，一次植管可行多次移植。       如果您也饱受尿路感染的困扰，并愿意接受洗涤菌群移植治疗，欢迎联系我们，

第五月｜2023.072023-07-14，团队在人类菌脉会客厅举行“微生态医学国际视野”第四期学术会议，特邀上海理工大学健康科学与工程学院胥义教授做题为“低温保存技术在生物资源保藏中的应用与实践”的专题报告，南京医科大学第二附属医院温泉博士报告“洗涤菌群移植挽救重症肠道感染案例解析”。南通大学附属医院消化科陆翠华主任、江苏省省级机关医院消化科赵君宁主任以及本团队张发明、崔伯塔教授等展开跨学科跨专业的讨论交流。第五月｜2023.072023-07-27，团队继续在人类菌脉会客厅举行“微生态医学国际视野”第五期会议学术会议，特邀南京大学化学院杨晓亮教授报告“磁共振氢谱技术用于微生态医学研究”专题报告，南京医科大学第二附属医院李潘报告“磁共振氢谱结果的再挖掘案例”，石家庄市西部中心消化科高慧英主任报告“洗涤菌群移植在石家庄”的经验与收获。徐州市第一人民医院消化科陈光侠主任、南京医科大学第二附属医院张发明、崔伯塔、温泉等参与了讨论。第五月｜2023.07我们继续完成“MDT-HIM”第25-29例微生态医学疑难病整合诊疗讨论会（MDT-HIM），受邀参与讨论的专家来自微生态医学、消化、普外、影像、肾病、风湿免疫、精神心理、内分泌、介入、营养、放疗、肿瘤、药学、麻醉等临床科室，参与讨论的外院专家有上海儿童医学中心消化科邓朝晖主任、南京市脑科医院精神科王筱兰主任、杭州师范大学附属医院肾内科鄢巨振主任、复旦大学附属上海第五医院肾内科陈瑜主任。截止2023年7月，微生态医学科一共完成29例疑难病整合诊疗讨论会，邀请12个省（直辖市）、15家医院、25个专科、15名外院专家参加讨论。第五月｜2023.07我们继续例行每周一早上7:00开始的“微生态医学科早鸟会”，分享最前沿的内镜技术、疑难病例报道和微生态医学领域前沿进展。这个月来自泰来县人民医院消化内科谷杨医生、北部战区总医院消化内科赫广昊医生、佳木斯市中医院消化内科潘克明医生、河南省中医院消化内科张永华医生分别跟大家分享了最前沿的内镜技术。第五月｜2023.07护理团队举办“与菌相伴·愿您肠健”为主题的第二期患教会。第五月｜2023.07护理团队以专科疾病护理和专科护理技术为基础，与医疗相契合，发展微生态失衡相关性疾病亚专科护理以及洗涤菌群移植亚专科护理，持续提升专科护理内涵。第五月｜2023.07我院举行全国医学高校推免研究生夏令营，优秀的同学们参观人类菌脉会客厅，纷纷表示非常震撼，拓宽视野。第五月｜2023.07团队与河南省人民医院内分泌科袁慧娟教授、上海交大生命科学技术学院赵立平教授和张晨虹教授组合作的研究，在CellMetabolism发表，发现洗涤菌群移植有效治疗糖尿病神经病变的临床和动物研究，这是该领域第一项RCT研究。题为：Gutmicrobiotamodulatedistalsymmetricpolyneuropathyinpatientswithdiabetes。张发明为共同通讯作者。第五月｜2023.072023年7月16日，张发明等在MicrobialBiotechnology发表了题为《从微生物技术到将微生态医学作为临床医学学科：可持续发展目标》的特邀述评。如何建好新专科，发展新学科，本文是首次在英文期刊阐述微生态医学的概念、维度和发展。文章所述问题，是2023年5月20日在北京国家会议中心举行的中国肠道大会的主旨对话专题。张发明为第一兼通讯作者。第五月｜2023.07团队在ProteinCell发表基于微生态治疗放射损伤的长篇综述，进一步促进微生态医学在放射损伤防治领域的应用和发展。博士生汪韦宏为第一作者，张发明为通讯作者。