李朱斌医生的科普号

题1.高初始爆发释放或最终剂量倾倒仍然是应彻底解决的缺点。highinitialburstreleaseorterminaldose-dumping2.创新疗法RenovoGem用于治疗LAPC患者的3期临床试验(TIGeR-PaC)中获得积极数据。中期分析显示：与化疗相比，RenovoGem治疗可带来总生存期获益并减少不良反应。RenovoGem是利用RenovoTAMP治疗平台所开发的药物-器械组合候选疗法。此疗法通过压力介导递送技术，在局部穿过动脉壁递送吉西他滨，以使肿瘤组织沐浴在化疗药物中。2023ESMOWCGIC大会发布数据，IA-GEM（n=23）OS15.7m，IV-AGOS10.1m。Trans-ArterialMicro-perfusion(TAMP)CancerRes.20233.颅内肿瘤的IAIA注射NEO100能够安全、迅速、高效和可逆地打开BBB，促进甲氨蝶呤、抗PD-1抗体和CAR-T细胞进入CNS。因而，IA注射NEO100（天然的高度纯化单萜类物质紫苏醇）有望成为一种安全，应用广泛，向大脑传递不可渗透BBB的治疗药物的方法。为了使化疗药物更好地进入大脑，已有三类研究：1.颈动脉内注射甘露醇，但是这一过程导致了BBB破裂、癫痫发作、脑栓塞风险和灾难性出血等不可预测的副作用；2.经颅聚焦超声结合静脉注射微泡是目前探索的另一种BBB通过技术，尚未在临床上得到验证；3.辐射对BBB通透性的影响早已被认识，但许多细节，包括增加开放的时间和程度仍有待确定。4.核心法国多中心前瞻性单臂II期研究，不适合根治性切除术或需要复杂/大肝切除术且既往未接受过转移性疾病化疗的CRLM患者接受HAI奥沙利铂和静脉注射5-氟尿嘧啶、亚叶酸和西妥昔单抗，每两周一次，直至疾病进展、限制毒性或完全缓解或治愈性切除/消融后至少3个月。主要终点是总缓解率（ORR）。n=35,双叶89%，多发CRLM（＞486%；＞1046%），可评估n=32的ORR88%，22例RAS/BRAF野生ORR95%，中位随访8.8年，mPFS17.9m，OS46.3m。35例中23例接受治愈性手术切除或消融，DavidMalka.EurJCancer.2023Dec辅助肝动脉输注化疗：还在黑水中游泳吗？25-30%在诊断时出现转移，其中30%的患者将肝转移作为唯一部位。手术切除是结直肠癌肝转移（CRLM）患者唯一可能治愈的策略，可实现约50%的5年总生存率，而，60-70%的患者会在手术后复发。目前为止，唯一显示出更好总生存期信号的辅助治疗策略是使用肝动脉输注（hepaticarteryinfusion，HAI）化疗和伴随全身治疗。最近一项系统评价和荟萃分析研究了HAI化疗在辅助治疗CRLM中的作用，在汇总分析（包括随机对照试验[randomizedcontrolledtrials，RCT]和回顾性研究）中显示，该疗法具有生存获益，但仅分析RCT未能证明总生存期更好。PUMP试验是一项正在进行的III期随机对照试验，分析与单独切除相比，辅助HAI化疗是否对生存率有益。AdjuvantHepaticArteryInfusionChemotherapy:StillSwimminginDarkWater?AlejandroBrañes.AnnSurgOncol.2024Jan现代肝动脉输液泵联合全身化疗治疗未化疗不可切除结直肠肝转移患者546例接受HAI治疗的不可切除CRLM患者中，确定了58例未接受过化疗的患者。诱导治疗后，4例患者（7%）出现完全放射学反应，包括2例持久反应。总共有32例患者（55%）接受了CTR，在7个周期的全身治疗和4个周期的HAI治疗后，实现了CTR或完全缓解，无需切除。整个队列的中位OS为53.0个月（95%置信区间：23.0-82.9）。与未达到CTR或完全缓解的患者相比，达到CTR或完全缓解的患者的3年和5年OS分别为88%和72%，而分别为27%和0%。在接受CTR的患者中，7例（22%）和12例（38%）观察到完全和主要病理反应（无和＜10%活肿瘤细胞）。结论：在未接受过化疗的患者中，联合HAI+SYS在很大一部分患者中产生了持久且实质性的反应。近三分之二的患者达到完全缓解或进行转化手术，这与延长生存期有关。FlorisSVerheij.AnnSurgOncol.20235.眼肿瘤动脉内化疗（IAC）已成为Rb治疗范式的支柱，可以更好地挽救眼睛和保留视力.回顾了571名患者（697只眼睛）和15年内2391次成功的IAC治疗,导管插入术和IAC的总体成功率开始很高，并在15年内有所改善，并且与导管插入术相关的并发症很少见。随着时间的流逝，三联化疗呈显著趋势。GaryKocharian.JNeurointervSurg.2023肝脏定向策略历来用于这种情况。人们重新对提供肝动脉输注化疗联合全身化疗以改善可切除性或姑息性疾病的兴趣。过去2年的前瞻性研究产生了令人鼓舞的数据，即使是在化疗难治性患者中也是如此。这种疗法已扩展到北美和全球的多个中心，并取得了类似的效果。MohammadYZaidi.Surgery.2023MSKCC以外的HAIP化疗的实施仅限于世界各地的少数几个中心（例如苏黎世大学医院，苏黎世，瑞士;匹兹堡大学医学中心，美国宾夕法尼亚州匹兹堡;和华盛顿大学医学院，美国密苏里州圣路易斯）。已经提出了几种解释可以解释这一点。历史观点可能是部分原因。HAIP化疗的第一批试验可以追溯到1990年代；其次，监管因素也反对在美国以外的地区实施HAIP化疗。氟尿苷于1971年首次在美国FDA注册;然而，在欧盟，氟尿苷不能在临床试验之外使用，因为它没有注册。其他人则求助于5-氟尿嘧啶或奥沙利铂来代替氟尿苷。HAIP化疗的标志是氟尿苷在肝脏中的首过效应为95%，允许非常高的剂量和连续输注而不会产生全身毒性。6.TAT新思路比较放射性药物向肿瘤递送IA和IV的结果摘要。对所有研究的比率进行平均，此处报告平均值的标准差。相关研究的作者如下：Kratochwil等（Y-90-DOTATOC）[40]、Thakral等（Lu-177-DOTATATE）[42]、Sayman等（Lu-177-PSMA）[43]、Verburg等（Ga-68-DOTATATE）[44]和Vonken等（Lu-177-HA-DOTATATE）[45]。α粒子具有三个主要优点：高线性能量转移（LET）（100keV/μm，而β粒子为0.2keV/μm；允许双链而不是单链DNA断裂），短穿透范围（40-90μm，而β穿透0.5-12mm）和在缺氧环境中的效率（外照射和β疗法中使用的低能量辐射在很大程度上依赖于自由基的形成来诱导癌细胞死亡。相反，α颗粒仅依赖于双链断裂，因此肿瘤环境中的氧气水平无关紧要。）有多种放射性同位素具有α颗粒发射，具有独特的物理和化学性质，可以与其预期用途相匹配，例如特定的半衰期或所需的螯合剂。替代给药方法允许对整体治疗策略进行额外的定制。临床环境中α颗粒的递送方法包括IA、腹膜内和膀胱内。研究表明约一万个β粒子的累积剂量可以对单个癌细胞产生致命作用，而少至千分之一的α粒子就可以达到同样的效果。以上性质使发射α粒子的核素药物有几个显著的优点：首先是辐射剂量在靠近衰变部位的局部沉积，较少的分子就可以产生显著的生物效应，适合治疗单细胞转移和小肿瘤病变，可有效避免β核素治疗中存在的逃逸现象。第二是α粒子在组织中穿透距离短可以降低对周围健康组织的损伤，这是β发射核素经常出现的一个缺陷。第三是α粒子高治疗效能使得每位患者的单剂量给药量更低（例如，225Ac-PSMA-617常用剂量为7.4MBqvs177Lu-PSMA-617常用剂量为7.4GBq），可以减少潜在的非靶标副作用和降低用药成本。靶向α粒子治疗（TAT）被定义为将发射α粒子的放射性药物选择性地传送到癌细胞和肿瘤微环境，以控制肿瘤并同时最大程度地降低毒性的治疗方法。关于TAT的临床前研究历史可以追溯到几十年前，但第一位患者于1995年接受治疗，TAT在1999年才首次出现在临床研究文献中。α粒子的质量约为β粒子的7300倍。β粒子在生物组织中的行进距离可达1.5~19mm，而α粒子的行进距离约为16~75μｍ。动物细胞为真核细胞，其直径为10~30μｍ。这意味着α粒子只能穿过几个细胞，而β粒子能穿过几百个细胞。7.最后还是TACE的思考TACE自两个RCT研究（有心人可以去看下这两个研究，样本量，设计，入组标准，都会令你思考[偷笑]，不是你想的那样TACE就横行天下）坐实了中期不可切除肝癌的唯一方法，近20年来在循证的证据上却无一进步，反倒是出现很多新的思考，比如手术显胜TACE，BclcB亚型，TACE预测预后模型HAP系列，以及TACE抵抗/失败，TACE不适合，这样的发展路线已经显露出TACE底层原理的缺陷了。TACE雄霸天下的时间段不用多提醒了，是个几乎无药的时代，加上极少数的基础性研究，导致了无法撼动的局面。不要看EMERALD-1的广告性解读，细品研究设计，为啥主要终点是B与C组比较，B组是TACE➕靶免，C组是TACE，靶免的天下，爆阳是肯定的，不管结果如何这项研究并不能证明TACE的获益（因为完全没有比较TACE与non-TACE，除非设立单纯靶免组，国内的两项CHANCE系列和CLEAP系列的回顾性分析也只敢比较TACE➕靶免对比TACE），只能是成就系统性的靶免或者免疫2023.01洋县

从2015年开始接触文献haic，到2018正式跟随HAIC领军前辈们（中肿赵明教授，北肿朱旭教授）后来因为追随者寡，领军者默默前行，后来随着靶免时代到来，从2020在各大大小小的会议上，HAIC惊艳四座，有幸在中肿进修跟随教授参与临床研究，深深震撼，乐在其中无奈介入科地位和TACE深耕多年难以撼动，HAIC开始在少数中心逐渐开花，成星星之火之势，正努力跨越鸿沟，成果欣欣然已超越其他技术。其中也有许多感触，一是底层逻辑，即其根本的药理学和药动学，解剖学，血流动力学以及肿瘤微环境微循环的基础原理，要打通，这是根本，任何一项技术，没有扎实的理论基础原理势必是空中楼阁，TACE那么多年进步不大就输在这上面；二是技术成熟及标准化，前一原理都不明白，技术规范还未形成，局面就是“人人自我认为都会”2021年初，院内青年沙龙上我小结了一句HAIC如同名不见经传的老年侠客，断刃重磨，再战江湖，“刀法我给了，得多少在你们”，希望通过我的汇报，HAIC能跨越您心中的“鸿沟”

关于学术的科学思考，学界已经没有丧失了基本的素养，思辨消亡了吗？来看下20年前的前辈们的期望TonyRReid.TechVascIntervRadiol.2002.肿瘤内科的发展及其对介入放射学的影响尽管手术和放射治疗一直是空间目标，但由肿瘤学家进行的化疗仍然坚定不移地致力于非靶向全身给药。数十年的药物研究已经产生了适合静脉注射使用的药物，但由于药代动力学和毒性特征不适合全身递送，无数潜在的有效药物已被丢弃。随着生物制剂技术的兴起，一系列新的挑战也随之而来。与过去的药物相比，这些药物往往更大、寿命更短且抗原性更强。同时，介入放射科医生已经表明，有针对性的给药方法可以对药物的功效和毒性产生重大影响。实验室科学家开发了新的子弹;我们介入放射科医生已经开发出新的枪支。现在是我们利用潜在协同作用的时候了。我们现在还能有多少有意义，真正的思考？学术界与临床实践有出入，根本原因在哪？得利者是谁？如果没有清醒的FDA，WHO，这是个什么样的世界呢？关于动脉给药的方式，走向两极，一者是完全反对，拒绝；一者是豪言壮语，无据性夸大，两极中间的发展空间令人窒息。悖论何解？陈辉教授，观念相同，🤝开创时代的综述，必须每年都要读一遍42章经啊，读完算是渐入佳境，或者着火入魔 时刻保持清醒的科学素养—思辨

爱因斯坦在晚年致力于研究宇宙大一统理论，感叹一切都是安排好的。这样复杂深奥的宇宙竟然能被人类这种生物理解一二，这件事情本身也很奇怪，就像“上帝”留照在地球人间的“指纹”，大到无穷之宇宙，小至雪花，毛细血管甚至细胞膜蛋白分子，似乎都能找到这样的上帝指纹。1973年，伯努瓦·曼德勃罗首次提出了分形几何的设想，让这一理论在后来成为了现代数学的一个新的分支。曼德勃罗集合-“上帝指纹”，为什么曼德勃罗集合能够做到乱中有序？这个问题至今都没有答案。”自相似性“，分形就好像是人类解开一切复杂谜题的密码锁，告诉你不论这宇宙再大、结构再复杂，到最后都会与你身体中的毛细血管表现出相似之处。我们目前的生物学研究还只能停留在“死物”的研究上，蛋白质的表面是2.4维的，蛋白质的骨架是1.3-1.8维（引自《混沌与秩序：生物系统的复杂结构》P163）基础代谢率基本上只和体重有关，基础代谢率正比于体重的3/4次方分形（Fractal）是一种具有自相似特性的图形，即在不同尺度上都呈现出相似的结构。分形理论的发展极大地推动了计算机图形学、混沌理论等领域的研究。分形具有无限复杂的几何形态，但它们都具有自相似特性。分形的基本特征是：具有分形维数、具有局部与整体的自相似性、具有无限的细节。在数学中，分形可以通过递归生成方法、迭代函数系统（IFS）等方法构造。常见的分形图形有：曼德布罗特集、朱利亚集、谢尔宾斯基三角形、科赫曲线等。肿瘤脉管系统的分形维数为1.89±0.04，而正常动脉和静脉的分形维数为1.70±0.03。FD越高，表明脉管系统的粗糙度和复杂性增加。分形维数（FD）是复杂度的统计度量，这也是迄今为止我们对于微循环依然没有准确的认识，因为混沌这种乱中有序，即可知又不可知，现今的构建的复杂系统也只是混沌边缘。微循环只是为癌症一个因子，癌症可以表征为多重分形结构，因此癌症是复杂的，适应性的，难以治疗的。猜想：现今所有抗癌策略都是降维-“分形维数”，如化疗，靶向药物，抗血管生成，有效是降维的结果，耐药是FD增加的结果。

哈佛大学Knudsen等报告，在考虑延长结肠镜筛查阴性（NCS）结果后的重新筛查间隔方面，现有研究的结果超过了目前推荐的10年间隔，为患者和医生共同决策提供了新的证据支持，特别是对于低风险个体。这些结果证实了在决定结肠镜筛查时，考虑已知的结直肠癌（CRC）危险因素的重要性。（JAMAOncol.2024年11月27日在线版）目前关于NCS结果后10年再筛查间隔的建议受到了质疑，一些研究显示，NCS结果后CRC的风险持续降低。该研究的目的是根据主要人口统计学和生活方式危险因素的风险评分，研究NCS结果（即没有结直肠癌或息肉）后CRC的长期发病率和死亡率。本队列研究对1988年和1991年至2020年对来自护士健康研究、护士健康研究Ⅱ和卫生专业人员随访研究的3个前瞻性美国人群队列进行了随访。2017年1月1日至2018年12月31日，美国国家健康与营养检查调查（NHANES）的数据被用于将风险分布与美国普通人群的风险分布进行比较。数据分析时间为2023年10月至2024年8月。主要结局是采用Cox比例风险回归计算CRC发病率和死亡率的风险比（HR）和95%CI。共195 453名参与者（基线时中位年龄44岁，IQR为37~56岁；81%为女性），随访时间中位数为12年（IQR：6~20年）。在81 151名有NCS结果的个体和114 302名没有内镜检查的个体中，分别记录了394例和2229例CRC病例，以及167例和637例CRC死亡病例。NCS与较低的CRC发病率（HR=0.51，95%CI0.44~0.58）和死亡率（HR=0.56，95%CI0.46~0.70）均相关，且相关性持续20年。在NCS结果的个体中，中等风险（6~7分）和低风险（0~5分）患者分别在初始筛查后16年和25年才达到高危个体（8~12分）的10年累计CRC发病率（0.78%）。

一开始学TACE就是跟随ShiroMiyayama教授，涉及TACE的各个环节细节要点，这是国内介入界很少探讨的内容，每一年都要花一段时间总结并更新，同时每年CCI大会都会邀请miyayama教授做报告。今天又到了集中学习的时间，重点的文献再度了一篇，顺便摘一摘漏掉的文献。摘几个知识点与单次推注相比，将2至4等分试样的药物逐渐添加到全部碘醇体积中，甚至连续添加，可产生高度可预测的油包水乳剂类型，并显著提高稳定性（DeschampsF.CardiovascInterventRadiol.2017）; “droptest”乳剂准备好注射，建议检查其稳定性和正确的混合方向,如果油包水乳剂是正确的，液滴会保持其形状，而不会混合或“爆发”到盐水中.不同中心碘油制备的细节百花齐放，真正规范起来牵涉太多deBaere.2016。在注射药物/Lipiodol乳剂后必须进行额外的栓塞。最后一步是必需的。据报道，栓塞可使主要肿瘤的坏死率从13%增加到83%，卫星结节的坏死率从6%增加到53%关于碘油乳剂栓塞后的追加颗粒栓塞，我近6年一直在呼吁强调追加栓塞的必要性，只要追加栓塞才算TACE，这是定义可以解释的，不追加栓塞算不算TACE，当然这种现象依然很多见，希望青年列入学者们继续努力，规范之下才能胜出，同时附上一篇追加栓塞的数据定义可能成为TACE不适合的患者的其他情况包括肝功能恶化，或可能与治疗毒性或肿瘤进展有关的患者一般状况。此外，TACE不合适的患者包括某种类型的肿瘤进展（例如，肝外、MVI、广泛的肝脏进展）、进入待治疗肿瘤的动脉通路受损（肝动脉受损、远端血管炎、不可导管的寄生虫饲养者）和目标区域的肝胆毒性（例如，胆汁瘤、胆汁坏死）。关于TACE不适合的概念逐渐被国外介入学者接纳并写入指南，国内倪才方教授执笔的国内的TACE抵抗共识2022，就像昙花一现，没有得到学界的拥纳，原因此处就不分析了今日就学到这里吧，明日继续努力💪

直觉上癌症筛查肯定是件利国利民的事情，事实上打击人的深度思考和科学性的解读，是个悖论，反直觉，那真实的逻辑在哪里呢？BertrandJordan.Doescancerscreeningreallysavelives?MedSci(Paris).2023Nov;39(11):885-887.针对特定癌症的系统筛查已被证明可以降低癌症特异性死亡率，但尚未证明对全因死亡率有影响。这种悖论是由于筛查对大量人群的影响很小但频繁的风险，也是由于即使筛查非常有效，预期的有益效果也很小。即将到来的多癌种检测方法应该能够更好地检测筛查对全因死亡率的影响（如果有的话）。“癌症筛查挽救生命”：这一经常被重复的声明得到了公众的广泛支持;它由多个协会推动，并激发了许多由公共机构支持的运动。这似乎是有道理的：筛查可以在早期发现癌症，这比肿瘤进展时更容易、更有效，更确切地说，当转移出现时。然而，科学家（仍然是少数）对这一证据表示怀疑，并断言“从未证明筛查可以挽救生命”。如何支持这些立场并在严肃的科学期刊上发表？这个问题比看起来要复杂得多。最近的一篇文章对18项随机试验进行了荟萃分析，并对筛查的真实有效性提出了严重质疑。事实上，这是一个考虑人们总体死亡率（而不仅仅是与癌症相关的死亡率）的问题，更广泛地说，是考虑所有使用它的人所遭受的筛查风险的问题。令人大开眼界的荟萃分析2023年8月底发表在《美国医学会内科杂志》（JAMAInternalMedicine）上，介绍了对18项临床试验的分析结果，这些试验旨在衡量不同癌症筛查在降低癌症相关死亡率和总体死亡率方面的有效性。这些是根据本领域规则进行的随机试验，涉及大量人员（每次数万人），包括至少十年，有时二十年或更长时间的随访。这将接受筛查的人中观察到的死亡人数与未接受筛查的人中观察到的死亡人数进行比较，从而区分了癌症导致的死亡和死亡总数。这是非常高质量的数据，总共覆盖了200多万人;它们包括结直肠癌（11项试验）和前列腺癌（4项试验）、肺癌（3项试验）和乳腺癌（3项试验）。最近的一项试验检查了四种癌症（前列腺癌或卵巢癌、肺癌和结直肠癌）的联合筛查结果。对这18项试验结果表的检查表明，每项试验的癌症死亡人数都显着减少，但总体死亡率几乎没有变化。例如，在一项使用Hemoccult2进行结肠癌筛查的试验中，20年后，在接受筛查的75,056人中，有1,176人死于癌症，而在未接受筛查的75,919人中，有1,300人死于癌症：因此，筛查可以防止100多人死于癌症。然而，在接受筛查的患者中，总死亡率（来自各种原因）为40,681人，在未接受筛查的患者中为40,550人：因此，我们没有看到筛查的有利效果（相反，但观察到的差异没有统计学意义）。其他试验也显示出类似的结果：筛查降低了癌症死亡率，但对总体死亡率没有净影响。诚然，鉴于在所研究的时期内研究的每种癌症的低比死亡率（通常低于1%），这种影响很难被发现。效果有限事实上，即使通过筛查特定癌症而显著降低死亡率，也只能对临床试验中测量的总体死亡率产生很小的影响，而临床试验必然是有时间限制的。这是最近一篇关于乳腺癌病例的文章[6]中提出的观点，这可能是筛查最广泛实践的病例。分析表明，即使筛查完全消除了乳腺癌死亡而没有任何其他负面影响，对总体死亡率产生影响的证据也需要在二十年甚至更长时间内进行涉及一万人的试验。在更现实的情况下，筛查可将乳腺癌死亡率降低30%，需要近30,000人来衡量特定死亡率，但超过200,000人才能看到对总体死亡率的影响。这是因为乳腺癌虽然相对常见，但仅占女性死亡原因的3%左右，在一项长达10年或20年的研究中，仅占这一数字的一小部分。从这个角度来看，Bretthauer等在文章中报道的最后一项试验（关于联合筛查）很有意思，因为相关四种癌症导致的死亡率是累积的，在随访期间（16.8年）达到近4%。但结果指向同一个方向：在接受筛查的77,443人中，共有22,562人死亡，在未接受筛查的77,444人中，有22,652人死亡，而癌症死亡人数显着减少......因此，必须得出结论，衡量筛查对总体死亡率的影响是非常困难的，需要非常大的数字。也有可能认为筛查具有负面影响，即使它们很小，也会影响所有接受筛查的人，而只有那些检测到癌症的人才能从中受益。例如，在肺癌的CT筛查中，该人会受到大量照射;此外，假阳性（在复查并可能活检后发现的病变为非癌性病变）的数量是真阳性的2-3倍，这导致风险不为零的探索。简而言之，大量接受筛查的人承担了（小）风险，使少数真正发现癌症的人受益，这将增加有效治疗的可能性。全面筛选的趋势近年来，许多公司一直在尝试开发非常早期的诊断测试，以便在临床可检测之前很好地检测出任何类型的癌症，此外，还可以指定其位置。这些测试基于对血浆中存在的DNA的分析，其中可能含有仍无法检测到的肿瘤片段。这就是“液体活检”的原理，该原理已被广泛用于治疗期间的癌症监测。该分析可能基于寻找血浆中存在的DNA突变，或通过检查其甲基化模式。该领域最突出的公司是GRAIL，但它有大量或多或少先进的竞争对手3。GRAIL已经销售了一种名为Galleri的检测（收费1000美元），其敏感性和特异性还不令人满意，许多假阳性超过真阳性（确认怀疑癌症的病例），并且经常使用活检（应该记住，风险不为零）来确认或反驳结果。筛选还是不筛选？事实上，正如Prasad等人的文章标题所指出的那样，“筛查从未被证明可以挽救生命”（在总人口的水平上）。但也从未表明它不能拯救任何......事实上，正如Yaffe和Mainprize的研究表明的那样，即使是对常见癌症的有效筛查，对十年内评估的总体死亡率的影响也很小：需要超过十万人的长期试验才能得出这样或那样的结论。如果像GRAIL这样的多癌种检测能够兑现承诺，并成功降低假阳性比例，同时提高灵敏度，那么它们最终可以提供更强大的反应。与此同时，似乎建议合理地使用那些在癌症特异性死亡率方面显示出有效性的现有测试，将其使用限制在癌症概率相对较高的情况下（例如，取决于年龄），以免发现自己存在大量误报，导致潜在有害的调查，更不用说患者引起的焦虑。但显然，并非所有的筛查都是一件好事，它的使用需要明智的决定，而不是盲目的应用。结尾语癌症筛查势必会与过度诊疗有关，不管是哪一层面的推动，科学的清醒还是要有的～

PIPAC始于2011德国，在欧洲多个中心陆陆续续开展，美国2022年才开始I期NIPS-HIPEC-PIPAC1.腹腔镜分期重要性诊断性腹腔镜检查的选择性标准，但即使没有肉眼腹膜疾病，腹膜细胞学检查阳性.腹腔镜分期。临床上为M0但腹膜细胞学检查阳性且新辅助化疗后转为阴性的GC患者的预后较好。然而，在25%的腹膜细胞学阴性患者中，这一发现可能在针对其他转移部位的NACT递送期间转为阳性。因此，诊断性腹腔镜检查不仅需要在初始分期时进行，而且在再分期时也需要进行(JamelS.GastricCancer.2018)基于PERISCOPEI的结果，荷兰作者开发了PERISCOPEII试验（NCT03348150）研究与姑息性SC相比，新辅助SC后胃切除术和CRS联合HIPEC在特定GC和PM患者中是否具有生存优势，姑息性SC目前是荷兰的标准治疗。如果PCI为<7，则进行胃切除术和D2淋巴结清扫术和CRS，旨在去除所有可见的腹膜疾病，然后进行HIPEC。该试验具有重要的局限性。首先，CT扫描似乎不是评估腹膜疾病程度的最佳诊断工具，在如此严格的PCI临界值（PCI低于或高于7）内。腹腔镜评估可能更准确，避免无用的剖腹手术，而不是对进一步的治疗产生负面影响。此外，评估细胞学阳性的持续性也很重要Peritonealregressiongradingscore（PRGS）：独立预测和预后意义的第一个证据前瞻性登记（NCT03210298）的回顾性分析,初始PRGS对总生存期（OS）的预测价值以及PRGS在重复腹膜活检中的预后价值。42例（67.7%）出现组织学反应（定义为连续治疗周期中平均PRGS降低或稳定），20例（32.3%）进展（定义为平均PRGS增加）。PRGS反应与更长的中位OS（(14.6months,CI5-95%6.0-23.2)vs.6.9(CI5-95%0.0-15.9)months.）。JaninaBaake.PleuraPeritoneum.20232.Alyami等[AlyamiM.LancetOncol.2019]最近的一篇综述报道了大量的手术（1800例，800例患者），并得出结论，PIPAC是安全的，具有令人鼓舞的治疗效果和良好的生活质量。仍需要进一步的I期、II期和III期试验来评估确切的适应症。只有7%的患者接受了CRS和HIPEC的胃切除术。PCI的评估仍然不准确，重复腹膜活检以评估腹膜回归分级评分（PRGS）似乎与预后无关。唯一的预后因素是治疗次数（≥3）;然而，该因素存在偏差，因为患有更晚期疾病的患者的临床状况会阻止多种治疗。Alyami等的另一项研究报道，早期使用PIPAC和改进患者选择过程将达到更好的临床结果[AlyamiM.EurJSurgOncol.2021]:21.6%的GC患者，以前被认为是不可切除的，在PIPAC的三个周期后接受了CRS联合HIPEC。3.由于西方世界缺乏大型随机对照试验，尚无指南推荐使用CRS联合HIPEC治疗GC的PM。尽管国际腹膜表面肿瘤学组支持它.以治愈为目的的患者中，细胞减灭术的完整性代表了关键的一步，其中HIPEC联合CRS是预后改善的独立预测因子，生存结果增加2.6倍。预防性HIPEC对晚期胃癌的益处表现为30%-60%的患者异时性腹膜转移发生率高，具体取决于浆膜受累和特定组织型（印戒细胞）许多研究表明，HIPEC可作为PM高危GC患者术后的辅助治疗(2014,Glehen,GASTRICHIP试验NCT01882933;中国HIPEC-01NCT0235676；德国（FLOT9）试验NCT04447352)。根据目前的结果，我们必须考虑到CRS联合HIPEC适用于有限数量的GC和PM患者，尤其是仅受累轻微腹膜的患者，尽管这尚未在更大规模的试验中得到证实[LordickF.AnnOncol.2022]。因此，增加合格患者数量并改善其预后的唯一方法似乎是优化新辅助化疗方案。YutakaYonemura率先提出了一种新辅助治疗，包括全身和腹腔内化疗，联合口服氟尿嘧啶治疗GC和PM患者，以降低腹膜疾病的分期，但腹膜细胞学检查阴性，旨在随后进行胃切除术联合CRS联合HIPEC[YonemuraY.EurJSurgOncol.2006]。自首次引入以来，新辅助腹膜内和全身化疗（intraperitonealintrasystemicchemotherapy，NIPS）已成为东方国家（尤其是中国和日本）目前治疗GC伴PM的转换疗法，其方案几乎完全基于腹腔注射紫杉醇，因为其具有特异性良好的药代动力学。几项II期试验（主要由日本作者使用），使用腹腔注射紫杉醇或多西他赛联合口服氟尿嘧啶和全身性顺铂、奥沙利铂或紫杉醇，1年生存率接近80%，中位生存期为18-25个月。在NIPS治疗结束时，85%的患者腹膜内细胞学检查呈阴性，超过60%的患者腹水减少，转化手术率在40%至60%的患者之间4.腹膜内加压气溶胶化疗（PIPAC）治疗的腹膜转移患者的反应评估腹膜回归分级评分（PRGS）显示18-58%的患者在两次PIPAC后有反应。五项研究显示，6-15%的患者在腹水或腹膜灌洗液中出现细胞学反应。计算机断层扫描显示15-78%的患者在PIPAC后病情稳定或消退。腹膜癌指数主要用作人口统计学变量，但前瞻性研究报告了57-72%的患者对治疗的反应。癌症或炎症的血清生物标志物在选择PIPAC候选者和反应者中的作用尚未得到充分评估。总之，PM患者PIPAC后的反应评估仍然很困难，但PRGS似乎是最有希望的反应评估方式。(丹麦Odense中心)SigneRoensholdt.JClinMed.20235.美国晚于欧洲11年加压腹膜内雾化化疗（PIPAC）是一种较新的腹膜内化疗方法，用于治疗晚期恶性肿瘤伴PM，在过去十年中备受关注。优点包括化疗在腹膜内的均匀分布、更深入地渗透到肿瘤组织中、微创通路，允许重复间隔给药而无需留置导管，以及在PIPAC治疗之间继续接受全身化疗的潜力。尽管PIPAC在欧洲和亚洲的使用取得了令人鼓舞的结果，但尚未在美国（US）采用。令人振奋的是，PIPAC的使用在过去十年中有所增加，特别是在整个欧洲，PM的区域疗法发挥着更大的作用。PIPAC的一个独特之处在于存在共识指南和协议，导致PIPAC在全球范围内高度标准化和同质化。Raoof研究PIPAC联合奥沙利铂治疗结直肠癌和阑尾癌合并PM的试验代表了美国首个使用PIPAC的临床试验，是将该技术作为美国潜在治疗方式的一大步。该试验招募了12名全身性奥沙利铂化疗难治的结直肠癌或阑尾癌患者，他们总共接受了26次PIPAC手术，证明了可行性，没有技术故障，并且50%的患者至少接受了三个PIPAC周期。单独使用奥沙利铂PIPAC以及全身性使用5-氟尿嘧啶/亚叶酸具有良好的安全性，总体报告III级毒性为17%，没有任何IV级或V级毒性。这些发现与先前奥沙利铂PIPAC试验的结果一致，这些试验显示11-23%的III级或更高级别的不良事件（AE）.这项新的PIPAC试验的作者是第一个在美国成功进行PIPAC临床试验并表现出良好安全性的人。尽管患者群体很小，但这项研究深入了解了这项技术的前景以及在全国范围内启动PIPAC计划的可行性。phaseIclinicaltrial(NCT04329494).PIPACwith90mg/m2oxaliplatinalone(cycle1)andprecededbysystemicchemotherapywithfluorouracil(5-FU)andleucovorin(LV)(cycle2-3)所有患者均对基于奥沙利铂的全身化疗无效。中位腹膜癌指数（PCI）为28（IQR19-32）。MustafaRaoof.AnnSurgOncol.2023丝裂霉素C加压腹腔内雾化化疗联合全身化疗治疗阑尾和结直肠腹膜转移的多中心剂量递增I期试验：基本原理和设计:一项MMC-PIPAC（NCT04329494）的多中心I期研究。递增MMC-PIPAC剂量（7-25mg/m2）将与标准剂量全身性FOLFIRI联合给药。将对15名患者（剂量递增）和6名扩展患者进行安全性评估：总共21名可评估患者。主要终点是推荐的MMC剂量和MMC-PIPAC与FOLFIRI的安全性。次要终点是反应评估（通过腹膜回归等级评分;实体瘤反应评估标准[RECIST1.1]和腹膜癌指数）、无进展生存期、总生存期、技术失败率、手术并发症、转换为治愈性CRS-HIPEC、患者报告的结果和功能状态。（美国希望之城国家医疗中心）MustafaRaoof.PleuraPeritoneum.2022目前还没有PIPAC雾化器设备获得FDA的完全批准，因此这些数据大部分来自欧洲和亚洲的试验。此外，随着新型雾化器设备进入市场，确保设备安全性和结果相同非常重要。也有研究在PIPAC中加入electrostaticprecipitation(WWillaert.EurJSurgOncol.2019)(使用Ultravision设备接受了PIPAC与静电场相结合)6.法国通过加压腹膜内气溶胶化疗（PIPAC）治疗的不可切除腹膜转移，导致细胞减灭术和腹腔热热化疗本研究的目的是描述在PIPAC治疗后适应CRS和HIPEC的患者的临床特征。在146例患者中进行了437次PIPAC。其中，26例（17.8%）患者接受76次PIPAC后，在减轻腹膜负荷后安排CRS和HIPEC。PM分别来自胃、腹膜间皮瘤、卵巢、结直肠和小肠，分别有13例、7例、4例、1例和1例。在第一次PIPAC时，中位年龄为58.6岁（32-76.3岁）。中位PCI为16（1-39）。所有患者在PIPAC疗程之间均接受全身化疗。中位连续PIPAC手术为3（1-8）。在3次PIPAC治疗中发生并发症（4%），并且没有重大并发症（CTCAEIII或更高）。26例患者中，有21例（14.4%）实现了完全CRS和HIPEC。其余5例患者在剖腹探查术中被认为不可切除。在接受CRS和HIPEC的患者中，中位随访时间为7（1-26）个月，14例（66.7%）存活无复发，2例（9.5%）存活复发，5例（23.8%）死亡。(法国)MohammadAlyami.EurJSurgOncol.20217.PIPAC机理与纳米药物PIPAC于2011年在德国首次应用于人体（SolaßW.AnnSurgOncol（2013）），一些欧洲国家现在正在将其作为不可切除PC患者的姑息治疗。PIPAC包括药物雾化到腹膜中以多分散气溶胶的形式，在恒定压力和常温下平均液滴尺寸为25μm。理想的液滴尺寸估计在1到5μm之间，因为重力对均匀药物分布的影响较小。然而，商用雾化器无法达到这些尺寸，因此30到50μm之间的颗粒被认为是一个很好的折衷方案。此外，较高的流速和低流体粘度是优选的，因为它们与颗粒直径的减小和喷雾锥角的增加有关，这两者都促进了均匀的药物分布腹膜吸收会影响小于20kDa的分子，这些分子一旦通过毛细血管扩散，就会被引流到门静脉中并被排出。这种大小是常规化疗的典型尺寸。较大的分子和纳米颗粒通过淋巴系统排出：如果颗粒大于500nm，它们就会被困在淋巴结中，否则它们可以通过体循环。纳米、微药和基于水凝胶的纳米复合材料，如果设计得当，可以改善封装药物的停留时间，并随着时间的推移控制其释放。生物相容性、体内稳定性、载药效率以及靶向能力是纳米药物必须满足的要求。通过使用生物粘附材料也可以实现增加的腹膜停留时间，这可以帮助纳米颗粒与间皮细胞相互作用并避免快速淋巴清除（（PLA-HPG）共聚物制成的聚合物纳米颗粒已装载了埃博霉素B）。纳米颗粒由于尺寸小，当尺寸大于12μm时，颗粒可以逃逸淋巴管引流，从而避免被冲走并增加其在腹腔中的保留。在大多数情况下遗传物质不能直接注射到体循环中，因为它很容易被酶降解或被免疫系统识别和消除，开发了病毒和非病毒载体。8.以MIS方式进行，可缩短住院时间（lowlyofhospital，LOS），减轻疼痛，改善生活质量（qualityoflife，QOL），同时能够继续全身化疗。PIPAC的第一个病例系列研究于2012年发表(WiebkeSolass.SurgEndosc.2012.Otto-von-GuerickeUniversity,Magdeburg,Germany.)，在本综述中，我们将总结10年来关于PIPAC与HIPEC和NIPEC相比的潜在益处和风险的证据9.PIPAC-D/C的首次剂量递增研究终止时没有出现剂量限制性毒性（dose-restrictedtoxicity，DLT），也未达到最大耐受剂量（maxri-tolerancedose，MTD），提示其剂量增加35%（2.1/10.5）[OV-ClemensBTempfer.GynecolOncol.2018]。大多数活跃的PIPAC中心在未经II期研究正式验证的情况下采用了这种“新”剂量[OliviaSgarbura,ISSPPPIPACstudygroup.EurJSurgOncol.2021]，新剂量也被ISSPPPIPAC课程接受[MohammadAlyami.EurJSurgOncol.2020]。10.共识及IDEAL框架AliceEBaggaley.Pressurizedintraperitonealaerosolchemotherapy(PIPAC):updatedsystematicreviewusingtheIDEALframework.BrJSurg.2022.SJTate.Pressurizedintraperitonealaerosolchemotherapy:areviewoftheintroductionofanewsurgicaltechnologyusingtheIDEALframework.BJSOpen.202011.原理及缺点当患者处于仰卧位时，腹膜表面的70%是内脏的，腹部器官位于后方，PIPAC期间就是这种情况。此外，达到完全CRS的限制因素是小肠浆膜，这是PIPAC相对于HIPEC的相对药理学优势被证明最大的位置。这种药理学优势似乎与更多的局部并发症无关：文献中没有报道PIPAC后出现化学性肠穿孔。因此，我们假设在PIPAC后观察到的浓度梯度在临床环境中可能是有益的。12.ISSPP组织及数据库自2019年以来，已发表的关于PIPAC的研究数量有所增加（165对86），使用PIPAC的单位数量也有所增加（46对28）。如图1结果表明，尽管仍然缺乏已发表的随机临床试验（RCT），但IDEAL阶段总体上进展。国际胸膜和腹膜研究学会已经建立了一个PIPAC在线登记处（https://isspp.org），如果被PIPAC社区使用，应该为未来的第4阶段报告奠定基础。13.临床试验思考：1.PIPAC的目的：姑息性？转化性？2.PIPAC的人群：PCI阈值？腹腔镜分期？细胞学？参照思考13.PIPAC的细节：药物和剂量？4.PIPAC的证据：规范化，“标准化和多样化的边缘”

2014ASCO发表“通过定义临床有意义的结果来提高临床试验标准”的观点时，很少有人认真对待ASCO。这是一个从未去过的观点，尽管它的结论深思熟虑，并且通过针对各种适应症的新疗法（从一线NSCLC到三线或四线结直肠癌）可以实现2.5至5个月的适度理想OS增益。年会严重缺乏，迫切需要对审判缺陷进行更严格的评估。最重要的是，必须对收益的真实程度thetruemagnitudeofbenefits及其通常相关的毒性进行诚实的评估，同时不仅要倡导“赢家”，还要倡导现已被废黜的SOC，这种SOC的成本只是一小部分，但通常提供95%或更多的价值。必须鼓励发言者讨论这些问题。「个人对临床与研究需要清醒的认识」方案是群体的结果，个人没有随意更改方案细节的资格，太倾向于个人或中心的经验会形成风格化。医学科学的风格化必须建立在理论正确的基础上，不能是简单的堆砌叠加，提炼出来的结论要有质量才可信那么循证的这些证据真的可靠吗？统计学界差点灭掉了整个分析的体系，对p值讨论，2016-2017统计学大事p值一向被视作结论判断的黄金标准，但并不能完全解释治疗效果、或关联强度的大小。点估计和置信区间对于衡量研究的临床意义非常重要，却不能代替p值在假设检验的作用。所以，研究中不能只选择性报告部分结果，特别是在结论不是非常确切的情况下，更要综合考虑数据的临床和统计学意义，谨慎、完整地呈现所有的信息，才能得到更加科学的结论。JohnDCooper.JCOClinCancerInform.2023ASCOCancerLinQDiscovery(CLQD)Conclusion:TofullymaximizethebenefitsofRWDinoncologyresearch,cliniciansmustbeawareofanalyticmethodsthatcanovercomepitfallsinsurvivalanalyses.真实世界数据（RWD）在肿瘤学研究中无处不在，并提供对临床趋势和患者结果的见解。然而，RWD有缺点，使它们在生存分析中容易出现陷阱。节选至微信号思而不写则殆MoreIsNotBetter2023-10-26ASCO和ESMO都开发了评估癌症疗法临床价值的数学模型，ASCO-value（ASCO-VF）和ESMO-MagnitudeofClinicalBenefitScale（ESMO-MCBS）。苏黎世大学KerstinNo?lleVokinger教授2020年发表在LancetOncol上的研究，基于这些模型，评估了美国和四个欧洲国家（英国、瑞士、德国和法国）批准的肿瘤药物的临床益处与价格之间的关联。药物包括2009年1月至2017年12月日期间批准的所有成人适应症的新药。结果总共65种药物，治疗费用与临床获益之间没有显著关联，美国为0.16，英国为0.98，瑞士为0.54，德国为0.52，法国为0.40，美国的费用是欧洲国家的2.31倍。这也是经常推荐大家多参考ESMO指南，少跟着NCCN指南跑的原因之一，美国受资本的影响更大，欧洲还稍微好一点。2022年在LancetOncol进行了更新，纳入了相同生物学机制的竞争对手，共12个药物类别，涵盖9个适应症。除一种药物外，美国所有类别中都观察到价格上涨，2年6.07%，4年15.31%。相比之下，在欧洲，价格通常会随着时间而下降，2年德国为-21.01%，瑞士为-1.48%；4年德国为-25.54%，瑞士为-13.02%。　　更离谱的是VinayPrasad在2022年发表在JAMAInternMed上的研究。一般来说，OS获益应该好于PFS获益，PFS获益好于单纯ORR获益，价格高一点可以理解。可是研究分析了FDA批准的119个药物，年平均成本为196,000美元。基于OS批准的药物最低，为185000，PFS稍高一点，为203000，ORR最高，达到了239000。疗效仅占价格影响因素的不到15%。临床研究类型，随机与非随机之间，也没有关系。　　这么离谱的原因，可能是以ORR上市的药物需求更加迫切，临床面临的威胁更大，所以更容易定出高价。如果这个假设成立，那可就真是血淋淋的趁你病，攞你命。而且才知道，拜登同志居然也提出过集采，不过一开始就被毙掉了。我们真是要感谢国家感谢党，不然美国人民就是一个典型，真真地被压迫到死也不放过。我们现在的临床实践真是十分的粗糙，我们医务人员早已经举手投降，放弃抵抗，几乎完全失去了主观能动性。我们的行为规范由各个研究结果或者指南来定义，而这些所谓的证据后面往往站着巨大的产业力量。医生群体在如此强大的力量面前软弱为力，甚至为虎作伥，成为帮凶。监管部门缺乏相应的知识与能力，只能任由产业资本横冲直撞，翻手为云，覆手为雨。监管所需要的证据为资本所任意修饰，编排，诱导呈现，僵化的循证医学就是资本得心应手的工具。我们应该积极主动一些，多寻找一些真实的证据。只有正确的证据，提供正确的决策依据。　　临床实践不能，也不应该，由医药产业或者类似FDA的某个监管部门所认为可接受的最低门槛决定，唯一的标准应该是，是否能够获得具有真正临床意义的获益。这几乎是一句空话，但可以作为一个想法。总之，对于临床试验，仔细解读甄别出真正有临床意义结果，清醒者大有人在，混淆视听的资本力量不可小觑。面对临床试验都需要谨慎清醒，对真实世界数据RWD，特别是从RWD衍生出的证据更应该要特别小心，所以目前对RWD的两派，我个人还是倾向于从医生角度讲要保持高度怀疑，怀疑再怀疑的姿态。