陕西省肿瘤医院科普号

卵巢癌极为凶险，今天给大家分享下卵巢癌的知识。卵巢和子宫形影不离，卵巢和子宫都是女性特有的，是孕育生命的器官。认识卵巢之前我们先来了解一下子宫。陕西省肿瘤医院妇瘤科吴涛子宫位于下腹部中间位置，是一个倒三角形。未孕女性的子宫大概是一个拳头的大小，自己无法触及，但是有非常好的伸缩性，在孕晚期，子宫几乎占据了整个腹腔，凸出体表。子宫有两个最重要的作用 孕育胎儿和产生月经。其他的时间，虽然子宫也会发生一些变化，但是基本处于闲置状态。卵巢正常女性有两个卵巢，分别位于子宫的左右两侧，正常育龄女性的卵巢的大小大概是4cmx3cmx1cm，比子宫的一半大一点，差不多接近本人的拇指大小，藏在腹腔深处。与双侧输卵管相邻。所以我们把两侧的卵巢和输卵管统称为“双附件”。卵巢，顾名思义，就是卵子的巢穴，产生卵子的场所。我们都知道卵子和精子结合形成受精卵，受精卵在子宫中发育成胚胎，十月怀胎，瓜熟蒂落，鲜活的生命便来到人间。每一个女性， 当你还是一个新生儿的时候体内已经有大概200万个卵母细胞了，注意是卵母细胞。这些卵母细胞正是卵子的前体。到了青春期，月经初潮，生殖内分泌系统发育成熟，这200万个卵母细胞就只剩下40万个了。这些卵母细胞储存在卵巢中，是我们卵子的原始库存。每次生理周期，都会有一批卵泡受到召集，开始发育。发育到一定程度的时候，有一个卵泡脱颖而出，它的个头明显比其他的卵泡要大，我们叫它优势卵泡。优势卵泡出现后，其他的小卵泡就退位让贤，而优势卵泡则继续发育，长大，成熟，破裂。随着成熟卵泡的破裂，里面的卵子排出卵巢，进入了腹腔，被输卵管拾起来进入输卵管。在那里，卵子与精子相遇后就会形成受精卵，孕育生命。女性有两个卵巢，为何一般每月只排一个卵？一般来说，左右两边的卵巢会轮流排卵。也就是说这个月左边的卵巢排卵的话，下个月一般则会轮到右边的卵巢排卵。通过上面的过程，我们可以知道，卵子可是实实在在的不可再生资源，库存有限，排一个少一个。我们每个人都会休息，但卵巢则是一年365天无休，除了定期排卵，还忙碌地分泌着性激素，相当于女性生殖系统的指挥官。健康的卵巢每天产生着性激素 包括雌激素，孕激素，雄激素等。是的，女性体内也会有雄激素，对女性的肌肉，骨骼，毛发，体能都有着重要影响。卵巢产生的这些性激素通过血液散布到我们身体的各个角落，作用在各个器官，使女性乳房饱满，皮肤细腻，头发有光泽。排卵和分泌激素可不是独立行为，各干各的，两者是紧密联系，精准调控的，在卵泡形成的不同阶段，性激素的水平是动态变化的，雌孕激素对子宫内膜的生长有调控作用。月经期间的内膜周期性增厚和脱落主要依靠雌激素和孕激素的周期性改变，月经的前半段雌激素逐渐增加，导致内膜不断增厚，直到排卵期的到来，排卵后，雌激素水平走低，这个时候因为卵泡在排卵后形成黄体，黄体分泌孕酮，维持内膜的厚度，为受精卵着床做准备，如果迟迟没着床，黄体一看这回又没戏了，就灰溜溜的萎缩了，体内的激素水平彻底崩盘，内膜开始脱落了，形成月经。年轻女性， 肥胖，雄激素增多，会抑制排卵，如果卵巢只形成很多小卵泡，但没有优势卵泡形成及排除，群龙无首的状态，就会导致不孕症的发生，另外，没有排卵，孕激素也会减少，过多的雌激素刺激子宫内膜疯狂生长，还容易导致子宫内膜的病变。这就是多囊卵巢综合症的表现。对卵巢功能有初步了解后，我们言归正传，谈谈卵巢癌。卵巢癌就是卵巢上长了癌细胞。人体很多脏器表面都有腹膜覆盖，但卵巢例外，卵巢表面无被覆腹膜，卵巢由表面的皮质和里面的髓质构成，皮质里有卵泡，黄体等组成，髓质有滋养卵巢的血管神经构成。所以，卵巢癌按照部位上分为，上皮来源的卵巢癌，和生殖细胞来源的卵巢癌，以及卵巢间质起源的卵巢癌，其中上皮性卵巢癌最多见，70%以上都是上皮性卵巢癌，多见于中老年人，而卵巢生殖细胞来源的癌，多见于青少年，下面主要讨论上皮性卵巢癌。沉默杀手—Silent Killer相比乳腺癌、宫颈癌，人们对于卵巢癌这个“肿瘤君”比较陌生。如今国家大力推行“两癌”筛查，乳腺癌和宫颈癌的治疗和排查已经相当先进，治愈率也很高，相反，卵巢癌，却危险的多得多。可以说在各种妇科癌症中，卵巢癌最为凶险。在全球，卵巢癌每年新发病例不到20万。但是，2015年我国国家癌症中心统计显示：我国的卵巢癌每年新发病例有将近5.3万，也就是说，卵巢癌占了全球新发病例的四分之一。另外，我国恶性肿瘤整体的治疗效果已经在不断上升，5年生存率已从10年前的30.9%提升到40.5%，将近提高了10%，而卵巢癌5年生存率仅提高0.4%，几乎无明显改善。卵巢癌具有两个“最”,三个“70%”的特点。卵巢癌，在女性生殖系统中最难诊断，也是妇科肿瘤中最恶性的疾病。70%患者发现卵巢癌时已是晚期(3 期/4期);70%左右的卵巢癌不能治愈，效果很不理想;约70%是上皮性卵巢癌,2年内70%患者复发，且面临多次复发。卵巢癌之所以难以诊断，主要是卵巢位于盆腔深处，非常隐蔽。早期卵巢发生癌变时，可以没有任何症状。另外，直至目前为止，也没有一种行之有效的方法可以排查出早期的卵巢癌。只有不到百分之二十的卵巢癌是在早期被查出来的。不像乳腺癌，很多时候都是患者自己在家自检便可以查出来，宫颈癌如果有同房后出血现象，去医院做个妇科检查，查HPV也很容易发现。绝经后的老年妇女发现阴道出血，有可能是子宫内膜癌。而大多数卵巢癌患者查出的时候，已经是中晚期了，因为卵巢表面无腹膜屏障，癌症特别容易播散至周围的肠管，肝脏表面等腹腔脏器。所以，对于卵巢癌，大家叫它silent killer(沉默的杀手)。那么哪些人容易得卵巢癌，是值得考虑的一件事。高危人群：(1)绝经后女女性卵巢癌高发阶段在40- -70岁,其中以45岁以上绝经前后的中年妇女最为多见。我们知道癌症就是由一个一个异常的癌细胞构成，其实只要我们活着，细胞就要分裂新生，无时无刻就面临着细胞分裂出错变异成癌细胞的可能，只是这种风险会随着年龄增长而不断累积，所以年龄是癌症的主要危险因素。(2) 遗传因素经常看见一家子有血缘关系的多个女性患有卵巢癌。卵巢癌的发病与易感基因有关的。约有10%的患者当中都存在BRCA1和BRCA2的基因突变。这也就是说，存在BRCA1和BRCA2突变的人，有极大的概率患有卵巢癌。目前基因检测昂贵，不是常规检查，所以不是每一个女性都需要做基因检测来看看自己是否会患有卵巢癌。但家里面有女性亲属患有过卵巢癌的朋友们，这需要重点排查，可以检测BRCA基因的情况。另外，家族有肠癌，子宫内膜癌的也需要警惕，Lynch综合征相关的女性容易发生遗传性卵巢癌。(3)未生育女性上面我们介绍了正常卵巢每月是要排卵的，排卵也是要付出一点代价的，排卵与卵巢癌的发生密切相关, 这是因为排卵过程中，卵巢表面会产生破口，在再生细胞分裂，修复卵巢的小破口过程中难免有异常修复, 出现细胞繁殖错误, 错误累积，产生致癌性。妊娠及哺乳期,卵巢不排卵, 处于暂时休息状态,避免了不间断的每月排卵, 这是一种保护作用,减少了卵巢癌的发生风险。有研究报道每次妊娠将减少10%的卵巢癌发生危险率, 故未婚、晚婚、不孕、不育、少育、使用促排卵药、不哺乳者发生卵巢癌的风险明显增加。也有研究报道做人流，也可能增加卵巢癌风险。不孕症妇女服用克罗米芬等促排卵药12个周期以上发生卵巢癌的风险增加2～3倍。因此，女性应适龄生育，并进行母乳喂养婴儿，可以在一定程度上预防卵巢癌的出现。性生活时最好少服用调经药及避孕药降低患癌风险。2019年上映姚晨主演的《送我上青云》 ，剧中主角盛男诊断为患卵巢癌，她是一位高知女性，从事高压力工作，吸烟，未婚未育，这些因素和患癌可能关系很大。自查我们说卵巢癌，尤其是早期卵巢癌，几乎没有典型症状，甚至有时候没有妇科症状比如月经紊乱，阴道出血等不适。但在卵巢癌发生进展过程中也会有蛛丝马迹可寻。(1) 消化道症状。说起腹胀、腹痛等症状，多数人认为是消化系统出了问题，几乎很少人会把它和卵巢癌联系在一起，但实际上却是卵巢癌最常见的表现。因为卵巢深居盆腔内部，用手按压腹部根本无法触摸到肿块，但随着瘤子不断增长，肿块会压迫肠子，腹水形成进而感觉腹部饱胀，纳差，并出现腹痛、腰围变粗等表现。经常可以遇到很多女性将腹胀当成消化道疾病治疗，看了内科，再看消化科，甚至是中医科，却很少想到去妇科检查，最后才发现是卵巢癌。我诊治的第一例卵巢癌，问病史就是这种情况，三个月不想吃饭，腹胀，结果去体检发现大量腹水，就诊消化科，进一步排查后怀疑卵巢癌才就诊我院。因此，如果是45岁以上的女性长时间感觉腹胀可要小心了，最好及时到妇科检查一下，以排除卵巢癌的可能。(2)下肢、外阴水肿卵巢癌增大，会压迫到盆腔静脉，血液也会不畅通，这样就阻碍了淋巴以及静脉回流。因为淋巴的不畅会导致到下肢、外阴出现水肿的情况。肿瘤压迫累及腰骶部神经、腹膜，会导致腰酸肚痛。瘤体太大，压迫膀胱还会产生尿频不适。治疗：(1) 手术手术是卵巢癌的最基本、最重要的治疗手段。早期卵巢癌单纯手术切除即可治愈，晚期卵巢癌手术可最大程度减少瘤灶，缓解症状，并为化疗奠定基础。另外卵巢癌的手术无特殊限制，特别是初治患者，均应得到一次手术机会。已故的著名妇科肿瘤学家吴葆桢教授曾说“卵巢癌手术的最严重失误是放弃手术的努力”。因此，多数情况下4期卵巢癌评估后还是可以做手术的，这和其他癌症评估为晚期为手术禁忌的理念不太一样。手术除了降低肿瘤负荷还能获取肿瘤组织样本，通过对肿瘤样本进行病理、基因检测就可以更深入了解患者卵巢癌的个体化特征，有利于制定个体化的治疗方案。所以，一些卵巢癌患者发现自己晚期，就放弃手术，只接受化疗是一个很遗憾的误区。手术质量与疗效直接相关。其实，卵巢癌患者的预后，最主要的影响因子就是第一次手术后残余瘤灶的大小。所谓残余瘤，就是指手术完毕后没有切干净或者无法切干净的肿瘤。残留灶越小，治疗效果越好。晚期卵巢癌的癌细胞转移到腹腔内的一些脏器表面甚至超过了盆、腹腔。在晚期患者中，能把癌细胞彻底清除，做到残余灶“肉眼不可见”这个状态的，难度很大。因此晚期卵巢癌的手术常需要普外科甚至胸外科医师的参与，才能达到把肿瘤彻底清除的目的。所以，建议晚期卵巢癌患者一定要去肿瘤专科医院或者大型综合医院就诊，接受高质量的手术是疗效的首要保证。化疗手术把卵巢癌病灶百分百切除干净，一点瘤灶不剩，效果最好，但是实际上又不可能，因为癌细胞很小，即使肉眼看没有癌残留了，显微镜下看可能还有残留的。这些残留的病灶是日后祸起萧墙，再次复发的根源所在。因此对于晚期患者来说，手术无法切除的微小癌灶，这个时候就需要化疗来扫荡了，卵巢癌初始常用的化疗方案一般是铂类化疗药加上紫杉醇。一般，卵巢癌初始化疗一般都很有效，但治疗后很多还会复发，患者就需要再次手术和化疗。靶向治疗以前，卵巢癌病人在手术、化疗治疗结束后，基本上就是随访，定期复查，等着复发，复发之后再化疗，再复发，最终对化疗产生耐药。现在随着靶向治疗的进展，卵巢癌复发后有了新的选择。研究发现铂敏感复发的卵巢癌，在治疗后，使用PARPi抑制剂奥拉帕利维持治疗，奥拉帕利可使这部分的无疾病进展时间 (PFS，也就是再次复发的时间间隔)延长至2倍，疾病进展或死亡风险下降65%。可谓正真是复发性卵巢癌治疗的曙光。在去年2019年11月份奥拉帕利已被纳入医保，批准用于我国铂敏感复发性卵巢癌患者的维持治疗，无论其是否携带BRCA突变(突变的效果更好)。今年这部分患者(铂敏感复发患者在治疗后使用奥拉帕利维持治疗)已经开始获益。另外，如果经济条件可以，在卵巢癌第一次接受手术和化疗后，就开始服用PARPi抑制剂维持治疗，避免坐等复发的尴尬境地。目前中国国家药品监督管理局已正式批准其PARP抑制剂奥拉帕利用于BRCA突变晚期卵巢癌患者的一线维持治疗。建议：卵巢癌发病隐匿，建议早期体检，早期发现，获得最好的治疗效果。40岁以后，女性可以每两年去正规医院妇科肿瘤医生进行一次检查，高危人群应一年做一次检查。检查的内容包括：请专业的妇科医生进行盆腔内诊检查，结合B超和肿瘤标志物CA125/HE4检查。有卵巢癌家族史的人群，建议检测BRCA基因状态。如果不幸罹患卵巢癌，也不能灰心，放弃，建议一定要去肿瘤专科医院或者大型综合医院就诊，充分评估病情，接受规范合适的治疗，会取得理想的效果。参考资料：[1] Ledermann JA. Ann Oncol. 2016 Apr;27 Suppl 1:i40-i44.[2] Cancer Statistics in China, 2015[3]https://m.sohu.com/a/357348458_120051954/[4] NCCN Guidelines Version 1.2018 Ovarian Cancer

前言陕西省肿瘤医院妇瘤科吴涛宫颈癌是女性常见恶性肿瘤，绝大部分发生于发展中国家，中国宫颈癌高发也不例外，约占世界宫颈癌新发病例总数的28%，按绝对患病人口来算，很可能世界第一。虽然宫颈癌发病人数较多，幸好预后还不错，早期宫颈癌的5年生存率能接近90%，即使是中晚期宫颈癌，规范治疗后效果也还好。其治疗模式也很简单，早期手术治疗为主，根据术后病理结果，有复发高危因素者术后需补充放化疗；中晚期患者则以同步放化疗为主。令医生头疼，患者绝望的则是-----对复发性及转移性宫颈癌患者而言，初始治疗复发后，很多人已无法再手术，受到放射剂量限制也无法再放疗。化疗可能是摆在面前尴尬的“救命稻草”，之所以尴尬，因此，此时，我们把化疗定位为姑息治疗的手段，而非根治的目标。所以我们就不禁想象，宫颈癌靶向治疗如何呢？“靶向治疗”这个听着就充满希望的治疗手段，在肺癌，乳腺癌，结肠癌等肿瘤中应用的淋漓尽致，比如肺癌，甚至某种程度而言，肺癌已经不是按照病理分型治疗，而是按照基因突变的情况（EGFR, ALK, ROS1, RET, KRAS突变等等）分类而治，靶向治疗。在妇科肿瘤中，随着PARP抑制剂的应用，卵巢癌的靶向治疗，可谓“流光溢彩”，而宫颈癌靶向治疗，却只能是“黯然失色”。我们都知道，宫颈癌绝大多数是由于高危型HPV病毒持续感染进而诱发细胞癌变的过程，但是在宫颈癌在不断癌变进展的过程中，有没有哪个核心基因的突变“始作俑者”呢？目前还不知道。所以，宫颈癌的靶向治疗进展特别缓慢。以前的研究思路一直是，在做多靶点靶向药的临床试验时，加入宫颈癌病例，顺便看一下对宫颈癌有没有效果，如果有效，在专门针对宫颈癌，扩大样本量做进一步研究。很少是专门有新药一开始就研究对宫颈癌靶向治疗的，为什么嘞，从基因突变致癌的角度，主要还是宫颈癌的关键致病基因突变未知。好了，我们言归正传，下面一同踏上宫颈癌的靶向治疗研究之旅。一、抗血管生成------GOG 240GOG是美国妇科肿瘤学组的简写，这个组织专门开展了一系列关于妇科癌症的临床研究。240具体临床试验的代号。GOG 240试验主要是针对复发性或转移性宫颈癌患者进行的，比较贝伐珠单抗（VEGF为靶点的一种靶向药）联合传统化疗对于传统化疗，哪种疗效更好的研究。注意，这是一项有对照，随机、多中心的研究。简单理解就是，这种级别研究结果，是我们临床医生平时治疗决策重要参考的依据。这个研究中联合组227人，单独化疗组225人，结果显示，与单独化疗相比，联合用药组生存期显着延长（17个月Vs.13.3个月），其实也就是延长了不到4个月（这里的显著主要是指统计学里有差异）。客观缓解率也显著提高（45% vs 34%），提高10%。这是生存曲线，简单看就是哪条线在上面，它代表的患者预后就更好，两条线分的越开，两组患者的预后差别就越大，就越有意义。在这个生存曲线中，靶向治疗联合化疗组预后效果是更好的。宫颈癌的靶向治疗研究太匮乏了，这个研究结果显示虽然生存期的延长并不出色，但在2014年8月美国食品和药物管理局（FDA）批准了抗血管生成药物贝伐单抗治疗晚期宫颈癌，NCCN指南也推荐贝伐单抗联合化疗作为复发宫颈癌的首选治疗方案。从此，晚期宫颈癌靶向治疗的元年开启，贝伐珠单抗成为首个批准用于治疗宫颈癌的靶向药物。之所以想到通过抗血管生成来治疗肿瘤，也是有据可依的。目前认为，肿瘤长到2mm2时，差不多就头皮屑那么大，就需要独立的血供，而肿瘤的血管生成与瘤细胞分泌的VEGF(一种促进血管生成的因子)有关。宫颈癌也是和血管生成有关的，在宫颈癌病人做阴道镜时，可以发现宫颈肿瘤表面也很多增生的血管，做病理染色时，CD31（一种可标记微血管的指标）也表达很高。所以上面提到的贝伐单抗就是通过抑制VEGF，从而抑制肿瘤血管生成，发挥抗肿瘤作用的。其实，VEGF促进血管生成，必须要和它的受体VEGFR（R就是受体的意思）结合，就像锁和钥匙的关系一样，只有两者结合再一起，才能到达促进血管生成的目的。所以，很容易想到是不是把受体干掉，类似于锁坏了，有钥匙也开不开，肿瘤血管也就无法生成了? 答案是肯定的。阿帕替尼就是这样一类药物，作为抗血管生成小分子靶向药物，就是抑制VEGFR这个受体从而抑制肿瘤新生血管生成。在去年2019年SGO（美国妇科肿瘤学会年会，目前全球规模和影响力最大的妇科肿瘤会议，每年举行一次）年会上，我国研究人员报道，在40例复发或转移性宫颈癌患者中，接受阿帕替尼治疗后，疾病控制率（DCR，可以简单理解为控制肿瘤进展的一个指标）达65%，并且副反应可以耐受。这个结果给宫颈癌的靶向治疗带来了更多曙光。二．免疫治疗-----免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1抗体--- KEYNOTE-158试验首先简单说一下，免疫检查点，其实就是指免疫系统（主要有T细胞和B细胞等免疫细胞构成，就像人体的“保安”一样，识别病变）中存在的一些抑制性信号通路（身体里各个系统都存在正向调节和负向调节的信号），比如PD-1/PD-L1 通路。在正常情况下，为了防止活化的T细胞攻击正常的人体细胞（可以简单理解为，T细胞太活跃，打自己人），免疫系统能够通过免疫检查点控制T细胞的活化进程 （抓捕异常活跃的“保安”），从而防止出现T细胞误伤的情况。对于人体来说，这是一种正常的程序。然而发生恶性肿瘤时，肿瘤细胞通过窃取这种程序，激活免疫检查点来抑制T细胞的免疫活性，从而肿瘤细胞产生免疫逃逸和生长（“保安”都被抑制了，导致身体的“保安”无法抓捕肿瘤细胞）。在发现了这一原理之后，科学家们就想到，希望通过阻断抑制性信号通路来杀灭癌细胞（激活更多“保安”抓捕肿瘤细胞）。具体到PD-1/PD-L1通路而言， PD-L1蛋白是PD-1的配体，两者可以结合，类似于我上文说的钥匙和锁的关系，一旦，PD-1和PD-L1结合，则启动免疫检查点，使癌细胞获得免疫逃逸，在人体内胡作非为。所以，阻止PD-L1和PD-1的结合的抑制剂，那么T细胞不就又可以正常的对癌细胞发起进攻了吗？于是PD-1抑制剂及PD-L1抑制剂就此诞生了。下面再说一下KEYNOTE-158试验，keynote是一个试验计划，主要就是针对肿瘤免疫治疗来的，而且不区分癌症种类。Keynote有一系列的临床试验，比如KEYNOTE-010，KEYNOTE-024等等。KEYNOTE-158是一项II期篮子研究（basket study， 就是跟“菜篮子”一样，纳入了各种癌症患者），评价帕博利珠单抗（pembrolizumab，一种抗PD-1单克隆抗体，俗称K药）的抗肿瘤活性，纳入了11个癌种的患者，其中包括了共有来自17个国家42个地区的98例复发性/转移性宫颈癌患者入组该研究。82例患者（83.7％）为PD-L1阳性肿瘤。结果显示，患者客观缓解率（可以简单理解为有效）为14.3%，91%的患者缓解持续时间6个月。正是基于这个研究结果，2018年6月, 美国FDA批准帕博利珠单抗用于治疗化疗期间或之后疾病进展的PD-L1（CPS 1）阳性的晚期宫颈癌患者。也是首个获批用于宫颈癌的免疫治疗药物。NCCN指南也对此作了一致的推荐。这个结果虽然不是特别理想，但是也为复发宫颈癌的治疗打开了一个新的思路。备注：截止目前，国内已上市的PD-1、PD-L1抑制剂有哪些？PD-1抑制剂：【帕博利珠单抗】-默沙东俗称K药【纳武利尤单抗】-百时美施贵宝俗称O药【特瑞普利单抗】-上海君实/苏州众合生物【信迪利单抗】-信达生物【注射用卡瑞利珠单抗】-苏州盛迪亚生物/恒瑞医药【替雷利珠单抗】-百济神州生物PD-L1抑制剂：【度伐利尤单抗注射液】-阿斯利康俗称I药。三、免疫治疗联合抗血管生成前面部分我们已经发现，虽然指南推荐的抗血管生成贝伐单抗和免疫治疗帕博利珠单抗对复发宫颈癌有效，但是有效率，比起在肺癌上的数据，还是不够理想的。有研究指出VEGF/VEGFR抗血管生成抑制剂，可以改善免疫效应细胞的浸润，理论上这两类药物可以“珠联璧合”疗效增益。那实际上是不是这样呢？最新在2020年3月28日，SGO官网公布了一项研究结果，探讨卡瑞利珠单抗（PD-1抑制剂）联合阿帕替尼（抗血管生成抑制剂）作为晚期宫颈癌二线或后线治疗的疗效及安全性。总共42例患者客观缓解率（ORR）为59.5%（25/42）；客观缓解率可以简单理解为用药后肿瘤缩小占的比例；疾病控制率（DCR）为88.1%；疾病控制率可以简单理解为肿瘤控制住没有变大（包括肿瘤消失，变小，不变）的比例。在亚组分析中，PD-L1阳性患者效果更好，PD-L1阳性患者 VS PD-L1阴性患者的ORR为69% VS 50%。图注：卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗PD-L1阳性患者 VS PD-L1阴性宫颈癌患者的中位PFS（PD-L1组的曲线在上面，预后更好）这个研究的数据就可谓十分惊艳了，免疫治疗联合抗血管生成治疗效果，就客观缓解率而言达到了将近60%，既往各种药物治疗复发性宫颈癌，客观缓解率还没有超过30%。这个研究显示卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在晚期宫颈癌患者良好的抗肿瘤活性和可耐受的毒性，因为该是个II期研究，其更多的数据还有赖于扩大受试者人数，期待III期研究的数据。小结目前靶向治疗在肿瘤治疗中发挥了举足轻重的作用，在妇科肿瘤中，靶向治疗，方兴未艾，PARP酶抑制剂的出现，改变了卵巢癌的治疗模式，卵巢癌的靶向维持治疗使患者不在被动等待肿瘤复发，而是积极治疗，不断延长复发时间。复发宫颈癌是我们临床上诊疗的“痛点”，随着抗血管生成抑制剂，免疫治疗等治疗方法的出现，患者有了更多的选择，未来两者的联合用药可能是治疗的新方向，期望不断研究出更多靶点，有更多靶向药物出现，让更多复发性宫颈癌患者，在恐惧的边缘，带来更多生的希望。参考资料1.https://www.gog.org2.https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa13097483.https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.18.012654.https://sgo.confex.com/sgo/2020/meetingapp.cgi/Day/2020-03-28 扩展链接：宫颈癌靶向治疗的时代来临了吗

在癌痛治疗规范的医院科室，临床中经常可见医生护士询问关于疼痛的具体情况，还需填写各种评估表格，部分病人及家属不理解，会问，啥是评估，为什么要评估？ 癌痛病因复杂多样，发病机制虽然临床分两大类，但有时候有些不是完全清楚，再加上病人个体化差异给治疗带来一定的困难。做到全面量化动态的评估是很好治疗癌痛的前提。明确癌痛的程度，性质，部位，是否合并急症，及其他它合并因素比如心理因素，经济因素，既往用药等等，便于医生更好的选择药物和治疗方法。

宫颈癌的发生和发展是逐步的、区域性的、阶段性的，即“宫颈上皮内非典型增生（轻、中、重）－原位癌－早期浸润－浸润癌”的病理变化，CIN是发生在宫颈的癌前病变，是宫颈上皮发展进展为浸润癌的1个中间环节，其发展过程有3个倾向：1.自然消退或逆转；2.持续不变；3.进展为更高一级的CIN乃至浸润癌。

晚期卵巢癌治疗以化疗为主，其近期疗效缓解率较高，但基本没有治愈可能。笔者14年前化疗完全缓解1例，至今随访14年仍然健在，现报告如下：患者女，38岁，2004年诊断卵巢癌（胚胎型癌——恶性程度很高的一型癌瘤）。经手术治疗后一月确定诊断肿瘤术后复发，化验检查血AFP>1000。给予TP方案化疗3疗程后复查AFP恢复正常，继续TP方案巩固治疗3个疗程后出院，并重新走上工作岗位，随访5年未复发。以后每年随访正常，至2018年6月28日门诊检查完全正常。讨论：晚期卵巢癌治疗预后不好，本例治疗后完全正常，并在出院后重新走上工作岗位13年后退休。本例说明，晚期肿瘤虽然多数预后不良，但只要坚持正确治疗，永不言弃，可能获得预想不到的效果。

患者黄某，男，现年65岁，安康市某县人。2000年因脚底发黑溃烂活检诊断脚底黑色素瘤，当时患者拒绝截肢而在本科接受肿瘤内科治疗。半年内行全身化疗加局部瘤内注射药物治疗，配合患侧股动脉灌注化疗及免疫药物治疗4个疗程后肿瘤完全消退，局部溃烂皮肤获得愈合，随之继续巩固治疗2个疗程后停药观察。至今生存已经18年仍然健在。

营养不良是恶性肿瘤患者常见的并发症之一。有数据表明，在我国，胃癌、肠癌和胰腺癌中，营养不良的发生率可高达70%至80%。约有22%的病人直接死于营养不良。营养不良不仅影响肿瘤治疗的临床决策，还会影响患者的临床结局。营养治疗会不会促进肿瘤生长？肿瘤细胞是一种生长迅速的细胞，需要大量的营养物质，具有超常的攫取养分的能力。那么营养治疗会不会促进肿瘤生长？事实上，肿瘤细胞在生长过程中，必然与正常组织争夺营养，而在这场争夺战中，正常细胞永远是失败者，所以不进行营养治疗，首先受损的往往是正常细胞和组织器官。即使在病程的终末期，一些恶性肿瘤患者严重营养不良最终出现恶病质的现象，但肿瘤细胞非但没有减慢生长速度，反而更加肆无忌惮地掠夺人体的营养。无临床资料表明营养治疗可以导致肿瘤细胞生长加速，欧洲危重患者肠外营养指南指出营养支持治疗不会刺激肿瘤增值。

生长在结直肠黏膜表面并向肠腔内突出的赘生物称为结直肠息肉，通常分为腺瘤性和非腺瘤性息肉，其中腺瘤性息肉有可能转变为结直肠癌，因此腺瘤性结直肠息肉的切除是预防结直肠癌的重要措施。现在，结直肠癌的发病率逐年提高，许多源于腺瘤，而结直肠息肉缺乏典型的临床症状，常被忽视，肠镜检查是发现它的重要手段。结直肠息肉分为腺瘤性息肉与非腺瘤性息肉，腺瘤性息肉根据绒毛成分所占比例分为管状腺瘤、管状绒毛状腺瘤、绒毛状腺瘤。非腺瘤性息肉主要指炎性息肉，增生性息肉。研究指出，结直肠息肉癌变需10-15年，且与性别、年龄、息肉的大小、息肉中绒毛成分含量的多少等因素相关。对于年龄>40岁、男性、直径>1.5cm，病理类型为管状绒毛状腺瘤和绒毛状腺瘤的息肉患者应高度重视。如发现息肉应尽早切除并行病理学检查。腺瘤性息肉切除后，还需定期复查，一般半年复查一次；重度异型增生或高级别上皮内瘤变者，息肉摘除术后3个月内复查。结直肠癌的发生与腺瘤性息肉密切相关，因此要重视结直肠息肉得早期发现、治疗及复查。

化疗就是运用化学药物治疗肿瘤的方法。给药方式包括注射、口服、腔内给药等。人体对各种化疗药物都可能产生各种各样的不良反应，最常见的是消化系统反应，如恶心、呕吐，造血系统的反应如血象下降等。 那么，化疗期间该如何对患者进行营养支持呢？ 营养原则一：间隙疗法 化疗那几天，化疗反应比较重，饮食应以补水为主。可食用半流质、流质、特殊医学用途配方食品（肠内营养剂）等清淡、易消化的食物。每日的液体量比原来增加50%以上，达2000～3000毫升，以促进化疗药在体内代谢和排泄，减轻毒性。补水的措施包括多喝水、喝汤、粥、淡茶、菜汁、果汁等。 化疗间隙，化疗反应渐渐减轻，逐渐给予“三高”，即高热量（增加20%）、高蛋白（增加50%）、高维生素（增加50%）的饮食，维持体重在正常水平，有利于机体遭受化疗损伤后的修复；增加餐次，进食量逐渐增加，与食欲、消化功能协调。食物摄入不足时，可两餐之间补充易消化的特殊医学用途配方食品（肠内营养剂）。 具体来说，每日食量要有所增加，食物结构科学合理，注意营养平蘅，膳食多样化。下面分三大类来介绍 “三高”。 第一大类：肉、鱼、蛋、奶、大豆及制品、坚果类 这类食物含有丰富的优质蛋白质、维生素和矿物质，也可增加热量。例如每日增加二两草鱼、一杯奶、一个蛋就可增加约30克蛋白质、300千卡热量。 这类食物有4条腿的畜类如猪、牛、羊、兔的瘦肉及内脏（肝、肚、肠、心等）；2条腿的禽类如鸡、鸭、鸽子、鹌鹑等及内脏；水中游的即水产类有各种鱼类（淡水、海水）虾、贝、乌龟、水鱼、河鲜、海鲜等；蛋类有鸡蛋、鸭蛋、鹌鹑蛋及制品；奶类有纯牛奶、酸奶、奶粉等；大豆类及制品：大豆包括黄豆、黑大豆、青大豆，干的、新鲜的象毛豆 ，大豆制品有豆腐、豆浆、香干、素捆鸡、百叶、豆笋等，大豆制品比大豆易被机体消化吸收（注意日本豆腐不是豆制品，而是蛋制品）。 尽量选用新鲜的原料，正常人该大类食物每日推荐量为：肉鱼蛋100克～200克（2～4两），奶300克、大豆40克或其制品。 第二大类：谷类（米、面、杂粮）、薯类、杂豆等粮食 这类食物含有丰富的碳水化合物，可提供热量及B族维生素，是我国膳食中的主要热量来源。 谷类有大米、面粉制品（很多）、玉米、黑米、薏米、燕麦等，薯类如红薯、芋头、淮山、藕等，杂豆如绿豆、赤小豆、芸豆等，建议每天2两以上。如每日增加100克（2两）此类粮食，便能增加360千卡热量（肥胖者不增加）。 第三大类：新鲜的蔬菜和水果 可提供维生素、矿物质、膳食纤维及植物化学物质，对机体有保护作用。根据统计学结果，多食新鲜的蔬菜、水果有预防癌症的作用。 这类食物的品种真是太多了，参照中国营养学会制定的《中国居民膳食指南》，建议每日提供蔬菜1斤-1.5斤，每日5个品种，水果半斤-1斤，注意蔬菜与水果不能互换，不能只吃水果不吃蔬菜。一般来说，红、绿、黄等颜色较深的蔬菜和水果含营养素比较丰富，且含有较多的可以抑制肿瘤的植物化学物，所以应多选深色蔬菜和水果。菌藻类如各种蘑菇、云耳、银耳、海带、紫菜等，这类食物含有一些多糖类化学物，如香菇多糖、银耳多糖等，证明有抗癌作用，应该经常（每日）食用，且新鲜的比干的好。 以上三大类食物最好在三餐食谱中都具备。因此，如果食欲尚好，消化功能正常，适量增加上述三类食物摄入，可以帮助你实现“三高”——高蛋白、高热量、高维生素。但要注意高蛋白、高热量的食物不宜长期进食太多，以免造成肥胖，消化不良，加重肝、肾负担。 营养原则二：不同时期，不同营养方案 化疗前营养准备 化疗前1～2周开始，能进食、消化功能正常的，依照上述原则进行积极的营养支持； 进食不足，消化功能差的，或已有营养不良者，根据病情给予口服或管饲全营养型肠内营养剂（特殊医学用途配方食品）； 经肠营养不足或不能者，给予含有氨基酸、脂肪乳、葡萄糖、维生素、电解质、微量元素等的肠外营养支持（打营养针）一周左右。 化疗进行时 化疗用药当天，将早餐提前、晚餐推后，拉开反应时间，可避免或减轻发生恶心、呕吐等消化道反应。另外，化疗病友要采取早餐进食清淡的食物，量取平时的一半，3～4小时后进行静脉化疗，可有效减轻化疗所致的呕吐症状。 化疗期间大量补水或饮料以减轻药物对消化道粘膜的刺激，并有利于毒素的排泄。 化疗期间一般都有恶心、呕吐的反应，宜进食清淡一些的饮食，可多食一些半流质食物如粥类（如薏米粥、姜汁粥、陈皮粥、绿豆粥、肉末粥、鱼片粥等）、面条、米粉、豆浆、稀肠内营养剂、蔬菜水果及清淡的汤类、果蔬汁饮料等水分充足的食物，避免油腻肥厚的食物如大鱼、大肉、鸡、鸭等难消化的食物。还要根据病友的食欲和化疗反应调整饮食的内容、数量、餐次和时间，食欲好、反应轻可以多进食。 饮食宜采用少量多餐制，喝水与进餐分开，少量多次，进食速度不要太快，温度适中不烫不凉。 化疗间隙期 间隙期，反应已过，应加强营养，给予富含营养的高蛋白、高热量、高维生素的饮食，以促进机体的恢复。注意进食要循序渐进，由清淡少量开始，由半流质如粥类、面条、蒸蛋等逐渐过渡到普食。食物加工方法以炖、煮、蒸等易消化为主，必要时做成匀浆饮食，少用油炸和烧烤的食物。增加餐次，注意水分的补充。 有味觉、嗅觉改变者，除在烹调方法和调味品的使用上多下功夫外，应避免接触不喜欢的气味和食物。 有时候，病友尝试自己动手做一些食物来吃，可能会胃口大开、食欲大增，不妨试一试。也可以尝试少量食用酸豆角、泡菜、腐乳、少辣鲜剁椒等开胃食物。 还可以多选用健脾和胃、助消化的药物如多酶片、胰酶片、湘曲、保和丸、酵母片等，配合药膳如淮山、薏米、黄芪、党参，山楂麦芽饮（山楂10克、炒麦芽10克、甘草数片，泡开水服）等。 对于进食不足者，要特别注意给予高营养密度、易消化的食物，同时需要给予肠内、肠外营养支持（见前述）。 适量补充益生菌，或可改善肠道环境，利于肠道修复和功能恢复。 “白细胞下降”时，除药物处理，亦可配合食疗措施，详见后续精彩内容。 一日食谱举例 早餐：薏米红豆粥 西红柿炒鸡蛋 面包 加餐：豆浆 水果 中餐：瘦肉末碎菜粥 酸奶 加餐：红枣百合羹 水果（果汁） 晚餐：香菜馄饨 鲜菇猪血 加餐：全营养素50g+乳清蛋白粉10g配成200ml

『医生，我啥时候能吃东西？该怎么吃？」「医生，我可以吃水果吗？」「医生，我能吃鱼吗？」「医生，我能吃 xxx...?」 作为肿瘤外科医生，以上问题常常被患者问起。传统上的「食物崇拜」其实并不合理，多数情况下健康饮食大同小异，难有什么独特的食物要求。 不过在重大手术之后，尤其是胃癌全胃切除这样的消化道手术之后，食物在体内的走行发生变化，对怎么吃的调整还是很重要。胃癌发病率越来越高，手术越做越多，那么如何指导患者术后「无胃」去吃，既能满足身体又不给添乱？ 引导患者先过心理关 「无胃」的认识误区 胃癌全胃切除术后的生理恢复固然重要，但可能还是要先做好心理的调整。只说下对「无胃」可能的认识误区。 胃是消化道的明星选手，被提及概率很高，但在功能上，就有点儿名气大过实力的了。胃主要负责食物的机械性消化过程。食物进入胃后短暂储存，在胃液浸泡、胃壁蠕动作用下，被搅动分解，变成更易消化的软靡，然后进入到肠道进行关键的化学性消化及吸收。 即便切除了整个胃，食物同样可以在肠道内完成关键的吸收过程，起码在宏量营养素方面，有没有胃吸收几乎无影响。没有了胃，一样可以吃饱喝足。 在满足完整切除肿瘤的基础上，也并不是所有的胃癌外科手术都要做全胃切除。但用非抱着「能留就留」的观念，全胃切除之后的生活质量是比近端胃切除（保留胃窦、幽门）还要高的，后者的反流甚至严重到让人痛不欲生的程度。 辅助口服营养补充 保证营养供应 没有了胃，也基本可以保证营养摄入，为什么还要辅助营养补充呢？ 由于胃癌本身消耗、手术创伤应激，以及围手术期短期禁食的影响，本来需要的营养就多。加上术后一时无法适应正常饮食，对食欲有影响的放化疗又接踵而至。此时想通过「吃」保证营养供应，是很难的，需要口服营养补充来帮忙。 口服营养补充就是在进食的食物以外，再经口补充能提供多种宏量和微量营养素的营养物质，可以是液体、半固体或者粉剂。这些营养物质被冠以「特殊医学用途配方食品」（FSMP）的名号。国内对 FSMP 的应用刚刚起步，还不太成熟规范。 具体到胃癌的全胃切除，推荐在术后应用 FSMP 2～3 个月作为过渡，直到可以适应正常经口进食为止。 注意特殊情况 及时处理术后并发症 任何手术都是有术后并发症可能的。在术后恢复的饮食过程中，也要注意观察一些特殊情况，及时发现并发症征象并处理。 比如在术后早期的进食中，如果发现进食后出现发热、腹痛，就要怀疑出现吻合口瘘的情况。而后期如果进食后有持续腹胀、恶心、呕吐，还要想到是吻合口狭窄梗阻。不能把所有的不适感，都考虑成饮食适应期表现，以免耽搁病情。 最关键的问题 具体应该怎么吃 现在才是最关键的「怎么吃」问题。是不是简单一句「好消化」食物就可以了呢？ 1. 循序渐进 不管打算吃什么东西，逐渐加量，让少了胃的消化道去适应都是很重要的。这个适应期大约需要 3 个月。 2. 切小块、多炖煮、好牙口 简单来说就是弥补胃机械性消化缺失的不足，在食物进入肠道之前就尽量通过烹饪和充分咀嚼把食物变成食糜。牙病要提前处理，该佩戴的假牙也不能少。 3. 少简单碳水化合物、多复合碳水化合物、多丰富蛋白质 区分简单和复合碳水化合物的标准就是「消化吸收的快慢」，为什么去推荐不那么好消化吸收的复合碳水化合物呢？ 原因是倾倒综合征的存在。这是一种食物快速「倾倒」入肠道引发的不适反应。倾倒综合征有两个原因。一是高渗性的食物进入肠道，由于渗透压差异，体液快速转移到肠道，继而出现低血压和交感神经兴奋，由此导致腹痛、恶心、心悸。二是碳水化合物快速进入肠道消化吸收，出现明显餐后高血糖，胰岛素迅速升高的结果导致餐后 2 小时出现反应性低血糖，也会出现头晕、出汗、心悸。 小贴士：我们推荐全胃切除术后在身上携带糖果，一旦出现这种餐后低血糖征象，马上吃糖果避免危险发生。 正因为要避免倾倒的发生，我们要限制那些高渗透压的糖水、高盐食物，还要限制容易被化学性消化并吸收的简单碳水化合物。总结起来，以果汁、糖浆、蜂蜜、白米饭、精面粉为主的食物都不太适合出现在胃切除之后的菜单上。消化慢一点儿的蛋白质、复合碳水化合物才合适，杂粮、肉鱼、蛋类、牛奶、蘑菇、蔬菜都可以。煮熟后放凉的米饭和土豆会产生部分抗性淀粉，也很适合作为全胃切除术后的选择。 总计一下，胃切除术后需要的「好消化」食物，是经过简单「机械性消化」，而不是那些容易化学性消化的食物。 4. 少食多餐、固液分离 这些一方面是出于没了胃的储存，容量变小而做的适应性改变，另一方面还是为了减少食物快速进入肠道。进餐时喝汤水对胃切除术后患者不合适，汤的送服作用让主食更快的进入肠道，倾倒综合征更容易发生。所以可以把正餐跟喝汤间隔 30 分钟。 5. 特殊的食物补充 虽然没有了胃，也不太影响宏量营养素吸收。但某些维生素、微量元素的吸收是大受影响的，比如钙、铁、叶酸、维生素 B12 等。因此乳制品、豆类、肉鱼、深色蔬菜需要注意侧重选择。 监测营养状况 膳食补充剂治疗 即便是侧重补充，这些微量元素和维生素也不见得就能保证摄入充足。所以，必要的营养检查也是需要的。这不同于胃癌本身的随访检查，一般建议在术后 3 个月、6 个月及其后每年进行。包括血常规、电解质、葡萄糖、铁蛋白、肝功、血脂、维生素 B12、25-羟维生素 D、PTH、叶酸、维生素 B1、锌、铜。如果出现严重的缺乏，需要相应的膳食补充剂治疗。