陕西省肿瘤医院微创介入科科普号

本文转载自《现代泌尿外科杂志》2015年11月第20卷第11期 原文标题：晚期前列腺癌的间歇性与持续性雄激素阻断治疗选择 原文作者：钟山，王先进，许天源，夏磊磊，沈周俊 作者单位：上海交通大学医学院附属瑞金医院泌尿外科 1941年，HUGGINS和HODGES首次发现了手术去势和雌激素可延缓前列腺癌（prostate cancer，PCa）的进展，并首次证实了前列腺癌对雄激素阻断（androgen deprivation therapy，ADT）的反应性，开启了前列腺癌内分泌治疗的序幕。内分泌治疗的目标包括：①降低体内雄激素浓度；②抑制肾上腺来源雄激素的合成；③抑制睾酮转化为双氢睾酮；④阻断雄激素与其受体的结合，以抑制或控制前列腺癌细胞的生长。 ADT也是治疗晚期和有手术禁忌证的前列腺癌患者的主要方法，近90%的患者对持续性雄激素阻断（continuous androgen deprivation，CAD）治疗有效，但几乎所有患者在2～3年内均进展为雄激素非依赖性前列腺癌（androgen independent prostate cancer，AIPC）。20世纪末，国外大多学者曾把抗雄激素治疗失败归结为雄激素产物的抑制不完全，因此试图通过持续最大限度去除雄激素，即联合应用药物抑制和阻断来自睾丸和肾上腺两方面的雄激素，达到最大限度雄激素阻断（maximal androgen blockade，MAB）。通常使用促黄体生成素释放激素类似物（LHRH analogue，LHRH-a）如亮丙瑞林，加用或者不加用抗雄激素药物如尼鲁米特或氟他胺等作为CAD的主要方式，但这种治疗方式较为昂贵而且增加了治疗相关副作用，包括潮热、乏力、性欲缺乏、认知障碍、抑郁、骨质疏松和贫血等。大多数患者进展时间仅仅推迟3～6个月，而且此种治疗方式也并不能延长前列腺癌细胞进展到AIPC的时间。 基于这几点，有学者提出间歇性雄激素阻断（intermittent androgen deprivation，IAD）的理念，即前列腺癌患者行内分泌治疗一段时间使前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）小于一定界值，维持数月后可停止内分泌治疗一段时间，待PSA回升至一定界值后重新开始内分泌治疗，如此循环往复。IAD的生物学基础为雄激素间歇抑制后生存的肿瘤细胞通过补充雄激素而进入到正常分化过程，从而恢复凋亡能力，可能延迟进展到AIPC的阶段。IAD的优点包括提高患者生活质量，降低治疗成本，可能延长肿瘤对雄激素依赖的时间，与传统内分泌治疗相比可能有生存优势。IAD的临床研究表明在治疗间歇期患者生活质量明显提高，可使肿瘤细胞对雄激素依赖时间延长，而对病变进展或生存时间无大的负面影响。此外，IAD可能更适于局限性病灶经过治疗后局部复发者。 1、间歇性雄激素阻断相关临床研究 目前有十多项有关IAD治疗的单项研究，其中包括一些回顾性分析。这些大多数是单中心等样本量研究，研究结果基本相近。在治疗间歇，患者的生活质量显著提高。多数研究纳入了多种临床分期的前列腺癌，从PSA复发患者到骨转移患者。对这些研究的总结显示PSA复发患者在接受IAD治疗后5年生存率为86%，晚期转移患者为68%。疾病进展的预后因素包括基线PSA、PSA最低值以及治疗间歇的长短。其中一项最大的前瞻性2期临床试验在加拿大多中心开展。诱导期治疗包括2月一次、为期8月的亮丙瑞林联合每天50mg的环丙孕酮。这项研究中患者约50%的时间都处于治疗间歇期。随着治疗周期的循环，间歇期逐步缩短；在第一周期，中位间歇时间为64周；而第5周期，已经缩短至26周。尽管这些二期研究都显示生活质量得到改善，但却无法确定IAD治疗是否可以改善延长患者的生存期以及推迟疾病进展。 根据目前三期临床试验的结果，采用CAD和IAD治疗的患者在总生存率和前列腺癌特异性生存率方面并无显著差异。PR7试验和SWOG9346试验是目前两项规模最大的三期临床试验。PR7试验纳入了1386例初次或挽救性放疗1年后PSA超过3ng/mL的局限性前列腺癌患者。IAD患者给予周期为8个月的内分泌治疗，并根据PSA水平决定治疗间歇期。研究主要终点为总生存，次要终点为生活质量，发展为去势抵抗的时间以及治疗间歇时间，中位随访时间为6.9年。IAD组患者只有27%的时间给予内分泌治疗，治疗间歇生活质量的指标包括勃起功能、潮热、疲劳和尿路症状等。IAD组死亡患者268例，CAD组死亡265例；两组中位生存时间分别为8.8年和9.1年，7年累积前列腺癌死亡率分别为18%和15%，上述差异均无统计学意义。这一重要研究表明，对于生化复发的患者，IAD可以获得与持续治疗相当的总生存率。此外，IAD组患者发展至去势抵抗的时间更长，但由于IAD组较CAD组死亡人数更多，这可能在一定程度上形成了IAD延缓去势抵抗的假象。PR7试验还将患者分层为局限病变组（转移局限在中轴骨和盆腔或淋巴结）和广泛病变组（肋骨、长骨、颅骨等存在转移）。分层研究显示局限病变组在接受IAD治疗后死亡风险显著升高，中位生存时间为5.4年，少于CAD治疗患者的6.9年；广泛病变组死亡率升高不显著。在其他几个三期临床试验中，IAD和CAD组发展至去势抵抗所需时间并无显著差异。 SWOG9346试验与PR7试验相似，但研究对象为晚期转移的前列腺癌患者。共1535例PSA＞5ng/mL的患者纳入了研究，这些患者接受了为期7个月的戈舍瑞林和比卡鲁胺的联合治疗；当6个月时PSA＜4，则患者随机分组进行后续IAD或CAD治疗；对于IAD组，当PSA达到20时，治疗重新开始；当治疗7月后PSA＜4，则停止内分泌治疗。约90%的患者最终死亡，CAD组生存率更高，但差异不显著，两组中位生存时间分别为5.8年和5.1年。 2、生活质量 绝大多数研究都表明在治疗的间歇期生活质量较治疗期好，也有部分研究发现两者之间并无差异。在一项临床研究中，间歇组和连续组的生活质量之间并无差异，尽管间歇组潮红、男性乳腺发育和头痛的发生率都更低。ADT后骨密度降低，增加了骨质疏松和骨折的发生率。ADT导致骨质疏松的严重程度与药物作用时间有关，这可能解释了在睾酮浓度恢复的情况下，ADT时间越短，骨密度丢失也越少。尽管如此，间歇治疗对骨密度保存的研究不是很多。一项研究纳入72例患者进行间歇性雄激素阻断治疗并随访3年，结果表明在开始内分泌治疗9个月后，骨密度的降低较最初9个月有所缓和，治疗间歇期的骨密度变化与睾酮浓度的恢复紧密相关，睾酮浓度未恢复到5nmol/L的患者骨密度丢失更多。 ADT还引起贫血，血红蛋白浓度平均下降15%，血红蛋白浓度与睾酮浓度相关，但是ADT治疗的患者生活质量与血红蛋白的浓度关系不大。加拿大一项ADT的二期临床试验纳入110例患者，在治疗期内血红蛋白浓度下降到平均11g/L，在间歇期恢复到正常水平。另一项研究估计50%接受IAD的患者血红蛋白浓度在治疗间歇期恢复正常。长期的内分泌治疗还可能导致代谢综合征和心血管毒性，一些研究表明心血管毒性只限于那些既往有伴发疾病的患者，IAD对于心血管的危险性还未知。PR7临床试验报道CAD相对IAD非前列腺癌相关死亡率增加了8%，但是死亡原因并不限于心血管疾病。SEUG三期临床试验IAD组心血管死亡率相对更低（52和41）。IAD是否可以降低代谢综合征的危险性及降低的程度并没有量化的数据。有报道表明进行IAD的患者体重保持稳定，而CAD的患者体重有3%～5%的增加，可能的原因是睾酮的恢复导致内分泌治疗期间的体重增加恢复到正常。 3、间歇性雄激素阻断的适应证 IAD治疗的主要适应证为：无法行根治性手术或放疗的局限前列腺癌；局部晚期患者（T3～T4期）；转移前列腺癌；根治术后病理切缘阳性；根治术或局部放疗后复发；对内分泌治疗敏感的，内分泌治疗一定时间后PSA降低能达停药标准者。患者若没有使得PSA降到最低值，我们就不应采取间歇性治疗。此外，巨大肿瘤、大范围的淋巴和骨转移、肝脏转移、PSA＞100、快速上升的PSA（＞5ng/mL每月）及骨转移导致持续性疼痛的患者均不适合IAD。还有一些研究支持IAD用于局限性前列腺癌的治疗。这一观点值得商榷，临床上怀疑前列腺癌可以使用积极监测的处理方法，早期前列腺癌患者应接受局部治疗。老年患者，观察等待比较合适，无需绝对的治疗。ADT的全身毒性，尤其是伴发心血管疾病使得其治疗局限性前列腺癌并不合适。 SAKK和EORTC临床试验表明对于那些不适合局限性根治治疗的患者，ADT有一定疗效。老年且PSA水平表明转移可能性大的患者，如PSA＞50ng/mL，ADT也较适合。根治性手术后淋巴结阳性的患者接受ADT可提高生存率。MESSING临床试验表明终身ADT治疗较延迟ADT治疗有生存率的优势，但是很多患者可能并不需要很长的治疗时间，尤其是那些疾病进程本身较慢和伴有其他高危死亡因素的患者。一项三期临床试验表明IAD与CAD总体生存率无差异，在淋巴结阳性的亚组分析中，IAD对于推迟进展有一定优势。对于淋巴结阳性的患者，一般在根治手术2～3年后终止ADT，若生化复发，再采取IAD治疗。 4、间歇性雄激素阻断的诱导、药物和PSA阈值 对于生化复发的患者，关于开始雄激素阻断治疗的PSA值，目前尚无定论。唯一的数据来自EORTC 30891试验，对于PSA达到20ng/mL的70岁以下的患者，以及PSA超过50ng/mL的70岁以上患者，雄激素阻断可使患者的生存获益。因此对于无转移的生化复发患者，可根据年龄在PSA达到20～50ng/mL的范围后开始治疗。 在内分泌治疗后，PSA可降低95%达到最低点大约需要8～9个月的时间。更长期的雄激素剥夺会导致睾酮永久抑制，因此8～9个月的雄激素剥夺诱导期更为合理。SEUG研究的诱导期仅3个月，并未显示出生存劣势，因此诱导期的长短有待研究。多数试验要求在PSA降低至4ng/mL以下后停止雄激素剥夺治疗，一般重新开始治疗的PSA阈值在10～20ng/mL。一项二期临床试验的Meta分析显示，在PSA未超过15ng/mL时重新开始雄激素剥夺治疗可以使患者的生存获益。在PR7试验中，相当一部分患者在长时间雄激素剥夺治疗的间歇期发展为去势抵抗性前列腺癌，因此严密监测临床进展情况非常重要。 多数三期临床试验选择LHRH-a联合短期抗雄药物防止雄激素反跳的内分泌治疗方案。在间歇性治疗中，雄激素拮抗的价值尚未得到证实，但前列腺癌动力学研究显示治疗间歇期有效地拮抗雄激素可获得更有利的结果。LHRH抑制剂可以使患者在治疗间歇的睾酮水平更快恢复，这在IAD治疗中是一大优势，但仍有待临床试验证实。 5、预后因素 ADT后PSA最低值是病情进展的重要预测因素。ADT后PSA处于可检测范围内的患者相比PSA无法检测的患者来说，进展到AIPC的风险相差15倍。治疗1个周期后PSA最低值下降到＜0.1ng/mL较好，未降到0.4ng/mL以下使得发生AIPC和临床进展的风险增加2～3倍。治疗间歇期的长短也可作为疾病进展的预测因素。治疗间歇期较短导致进展到AIPC和死亡的风险增加3～4倍。IAD的一个优势在于我们可以推测预后和鉴别进展高风险的患者。这一点尤其重要，因为目前正出现一些晚期前列腺癌新疗法。 6、治疗间歇期新药物 治疗间歇期的前列腺癌细胞正重新进入分裂增殖期，这就给作用于分裂期细胞的药物提供了机会。数类药物已经被研究，其中包括沙利度胺、帕唑帕尼、环氧合酶-2抑制剂以及非那雄胺等，一项回顾性研究表明间歇期使用非那雄胺可以延长间歇期的时间，有一项实施中的多中心随机临床试验正在研究5α还原酶抑制剂在IAD中的益处。 7、总结 对于晚期或复发性前列腺癌，IAD应用越来越多，正逐渐成为CAD的替代选择。三期临床试验均证实，对局部根治性治疗后生化复发且无转移的前列腺癌患者，IAD获得了与CAD相当的生存期，同时生存质量显著提高；患者代谢和血液系统干扰、骨骼系统并发症和面部潮热更少，性功能也更好。在转移性前列腺癌患者中，IAD的优势并未明确，但对于其他无转移的晚期前列腺癌患者，该方法可作为标准治疗选择。

2017版中国肺癌脑转移诊治共识 肺癌脑转移患者预后差，自然平均生存时间仅 1～2 个月。为了进一步提高我国肺癌脑转移的诊疗水平，改善肺癌脑转移患者的预后，中国医师协会肿瘤医师分会和中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会组织全国专家，制定了《中国肺癌脑转移诊治专家共识（2017 年版）》。 辅助检查 1. MRI：头颅 MRI 平扫典型脑转移瘤可见 T1 中低、T2 中高异常信号，病灶周围水肿，增强扫描后可见较明显强化。增强 MRI 对微小病灶、水肿和脑膜转移较增强 CT 敏感，应作为首选的影像学检查方法。 2. CT：有头颅 MRI 检查禁忌证的患者应行 CT 检查。 3. PET-CT：由于正常脑组织对 18F- 脱氧葡萄糖（FDG）呈高摄取，故 FDG PET-CT 对脑转移瘤、尤其是小的脑转移灶不敏感，应结合头颅 MRI 或增强 CT 扫描增加检出率。 治 疗 1. 治疗原则 2. 手术治疗 适应证 （1）活检术：明确病理、分子或基因类型，指导下一步治疗。 1）肺原发灶隐匿或虽原发灶明确但取材困难； 2）肺原发灶病理明确，但脑部病变不典型或难于鉴别； 3）明确是肿瘤坏死抑或复发，评估前期放、化疗效果。 （2）手术切除：脑转移瘤患者是否适合手术切除需考虑肿瘤个数、大小和部位、组织学类型、患者的全身状况等，以上因素要单独考量，但手术选择还应整合所有因素、综合权衡。值得注意的是，脑转移的患者都是晚期，手术选择应该谨慎。 3. 放射治疗 （1）WBRT 适应证 1）NSCLC 脑转移患者立体定向放射外科治疗（SRS）失败后的挽救治疗； 2）多于 3 个病灶的 NSCLC 脑转移患者的初始治疗，联合 SRS 局部加量； 3）NSCLC 脑转移患者颅内转移灶切除术后的辅助治疗； 4）对广泛脑膜转移的肺癌患者综合应用 WBRT 与椎管内化疗，对有脊膜转移的肺癌患者可行全脑全脊髓放疗； 5）广泛期 SCLC 伴有脑转移的患者，无论是否有症状，也无论转移病灶多少，均可行 WBRT，SCLC 发生脑转移时 WBRT 通常是首选治疗手段，主要原因是多发脑转移的发生概率高； 6）SCLC 患者之前接受过脑预防照射（PCI）者，之后出现多发脑转移时，可慎重再次选择 WBRT。 关于肺癌脑转移患者 WBRT 照射剂量及分割方式，目前临床上总体共识为 30 Gy/10 f 和 40 Gy/20 f 可作为大部分患者的方案，NCCN 指南中加入 37.5 Gy/15 f 的分割方式。 对预后差的脑转移患者如多发、老年患者可考虑予以 20 Gy/5 f 的短疗程 WBRT 分割方案。对于初诊肺癌脑转移且未行全身治疗的患者，不建议予以短疗程 WBRT。全脑全脊髓放疗的剂量和分割方式为全脑 40 Gy/2 Gy/20 f、全脊髓 36 Gy/1.8 Gy/20 f。 WBRT 导致的神经认知功能损伤，主要表现为短期及晚期记忆力下降，这可能与照射诱导海马结构损伤有关。因此，多项研究探索保护海马的 WBRT，将海马区最大剂量限制在 9 Gy~16 Gy，可降低神经认知功能下降的发生率，且治疗后海马区出现转移的概率仅为 1.4%~4.5%。 （2）SRT 适应证 1）单发直径 4~5 cm 以下的转移瘤（SCLC 除外）的初程治疗； 2）≤ 4 个转移灶的初程治疗； 3）WBRT 失败后的挽救治疗； 4）颅内转移灶切除术后的辅助治疗； 5）既往接受 SRS 治疗的患者疗效持续时间超过 6 个月，且影像学认为肿瘤复发而不是坏死，可再次考虑 SRS； 6）局限的脑膜转移灶 WBRT 基础上的局部加量治疗。 对于多发性脑转移瘤患者，初程 SRT 后需进行密切随访，一般 2~3 个月复查一次，监测颅内新发病灶的发生，并且应对患者进行颅内远转风险分层。国内外研究提出的高危因素有：大于 4 个转移灶、颅外疾病未控、转移灶体积大于 6 cm3 以及原发灶诊断和脑转移诊断时间小于 60 个月等，推荐对于高危患者行 SRT 联合 WBRT，反之则行单纯 SRT。 对于大体积病灶（通常为 >3 cm），单次的 SRS 难以达到良好的局部控制，且治疗毒性明显提高，因此建议采用 FSRT。FSRT 的单次剂量建议 3.5 Gy~4 Gy，总剂量 52.5 Gy~60 Gy。对于体积巨大的病灶，可采用分段放疗的模式，给予 40 Gy~50 Gy 剂量后休息 1~2 个月，待肿瘤缩小后再进行补量。 4. 内科治疗 （1）NSCLC 脑转移的化疗 培美曲塞是非鳞癌 NSCLC 患者一线治疗和维持治疗的重要药物。培美曲塞联合铂类对 NSCLC 脑转移患者的颅内病灶也有控制作用，化疗组总生存（OS）明显长于自然生存时间。培美曲塞可成为 NSCLC 脑转移患者一个有效的治疗选择。 替莫唑胺对于控制 NSCLC 脑转移有较好的疗效。对于既往接受过 WBRT 或全身化疗的 NSCLC 脑转移患者，可应用替莫唑胺以提高 DCR、延长生存时间。替莫唑胺（或联合其他化疗药物）与 WBRT 序贯或同步应用，尤其是同步应用，可提高颅内转移灶的 DCR，为 NSCLC 脑转移患者提供新的治疗方法。但尚需大规模的 III 期研究进一步证实。 （2）SCLC 脑转移的化疗 含铂的足叶乙甙或伊立替康二药方案是 SCLC 的标准一线化疗方案。建议对于广泛期 SCLC 伴有无症状的脑转移患者的一线治疗采用全身化疗，在全身化疗结束后或脑转移进展时再考虑 WBRT。 已经有小样本研究显示，替尼泊苷和拓扑替康在 SCLC 脑转移治疗中具有一定的疗效和良好的安全性，可作为 SCLC 脑转移患者的治疗选择。 （3）鞘内注射 鞘内注射常用的化疗药物包括：甲氨蝶呤、阿糖胞苷和塞替派。鞘内注射化疗药物同时给予糖皮质激素可减轻化疗药物的神经毒性，缓解症状。鞘内化疗是 NSCLC 脑膜转移的重要治疗手段，对于脑实质转移，目前尚无明确支持证据。 （4）分子靶向治疗 1）EGFR-TKIs 对于 EGFR 基因敏感突变的 NSCLC 脑转移患者，EGFR-TKIs 治疗可获得较好的客观缓解率。 关于 EGFR-TKIs 联合 WBRT 或 SRT 是否可获益、毒性能否耐受，目前的前瞻性研究结论不甚一致，可能与入组人群选择与治疗方案不同有关，建议结合基因表达状态、组织学和临床数据（体能状态评分、胸部和其他颅外转移病灶情况和脑转移数目等）区分获益人群，并选择合适时机进行联合治疗。 在临床的医疗实践中，部分初治 NSCLC 脑转移患者服用 EGFR-TKIs 后原发病灶和脑转移灶同时得到缓解，对这样的患者还应择期适时进行 SRT 或 WBRT。一般脑转移瘤体积越小的患者，采用 SRS 能获得更好的局部控制和对周围脑组织较小的损伤。 2）ALK 抑制剂 与培美曲塞联合铂类化疗相比，克唑替尼对 ALK 融合基因阳性的 NSCLC 脑转移患者颅内转移瘤控制率更高。对于克唑替尼治疗后进展的患者，可选择的新型 ALK 酪氨酸激酶受体抑制剂包括色瑞替尼和阿雷替尼等。 （5）抗血管生成药物 贝伐珠单抗联合化疗对于非鳞 NSCLC 脑转移患者是安全、有效的。 本文根据中国医师协会肿瘤医师分会、中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会《中国肺癌脑转移诊治专家共识（2017 年版）》整理，中国肺癌杂志 2017 年 1 月第 20 卷第 1 期。

在临床工作中越来越多的发现大约80%-90%原发性肝癌患者伴有肝炎，此类肝癌患者多有10年以上的肝炎病史，并且年龄越来越年轻化。肝炎和肝癌关系密切，肝癌的高发地区也是肝炎的高发地区。 和肝癌有关的肝炎主要有乙肝、丙肝、和丁肝，尤其前两者，而甲肝和戊肝与肝癌无关。肝炎病毒主要通过干扰正常细胞内DNA复制激活癌基因，引起肝细胞癌变；受肝炎病毒影响发生坏死的肝细胞，在增生过程中容易受各种致癌因子的影响，这是肝炎病毒引起肝癌的另一原因。 长期慢性炎症会造成肝纤维组织的增生，纤维组织大量增生使肝脏变硬，就是我们所说的肝硬化。肝硬化继续发展到肝功能不能有效代偿时，就可以出现肝腹水，上消化道出血等严重并发症，在少数慢性肝炎和肝硬化的患者还会发现肝癌。 肝癌早期可能会出现以下症状：肝区疼痛，多为持续性钝痛、胀痛或刺痛。全身和消化道症状，表现为乏力、消瘦、食欲不振、腹胀，部分可伴有恶心、呕吐、腹泻、晚期可出现黄疸、腹水、下肢浮肿、恶液质等。3. 肝脏肿大，表现为上腹部包块，为中晚期患者常见的主要体征，少数病人偶然扪及而成为首发症状。 积极防治肝炎是预防和控制肝硬化和肝癌的有效手段，从婴幼儿开始到未感染的成人预防接种乙肝疫苗，注意饮食卫生和避免不良的生活习惯，减少肝炎的发病机会；患了肝炎应积极治疗，防止演变为慢性肝炎；患了慢性肝炎应合理治疗，避免应用损坏肝脏的药物。 对于35岁以上乙肝表面抗原（+）；患慢性肝炎、肝硬化5年以上者；直系亲属三代中有肝癌族史的人每半年进行一次AFP和肝脏超声检查。做到早发现早治疗。

🌟"化疗药物的动脉内给药被认为具有药代动力学优势，这可能会在药物首次通过期间增加肿瘤摄取并降低全身毒性"，是一个看似容易理解但实际深奥的标准式术语🌟通过寻找肿瘤对化疗药物高度敏感的化疗药物，并以更有效的流速使用这些药物的动脉内给药，这才是动脉化疗的精髓！！！慢速输注速率（ICA流量的1%至2%）或快速输注速率（ICA流量的20%).缓慢的IA输注组中，药物输送存在显着的不均匀性，在解剖学连续区域的药物浓度差异高达13倍.慢速IA和快速IA输注后浓度比之间的差异显著（p小于0.01）;快速IA和IV输注之间的差距不显著。临床使用的输注速率相似的动脉内给药导致药物流动，药物在灌注半球沉积明显异质。这可能导致肿瘤中的药物水平不理想，以及灌注半球内部位的毒性水平。JBBlacklock.JNeurosurg.1986肿瘤血供的异质性分布影响头颈癌患者对化疗的反应染色良好的区域被认为是大量灌注区域，而染色不良的区域被认为是灌注不良的区域。13/25（52%）的大量灌注区域达到I级反应，而灌注不良区域的1/25（4%）达到I级反应（p<0.001）。每个肿瘤的大量灌注和灌注不良区域获得的组织病理学反应之间可能存在的相关性.大量灌注区域的细胞接受足够的药物以破坏它们，而灌注不良区域的细胞暴露于较低的药物浓度1.高流量注射（high-flowinjection,HFI）50-100mg[雷尼莫司汀（MCNU）25-80mg/m2]的盐酸尼莫司汀（ACNU），稀释至浓度为50mg/20ml生理盐水。试注射后，通过压力注射器以20-30ml/min的流速注射化疗剂。2.大剂量注射脱毒（High-doseinjectionwithdetoxification,HDI）输液泵以75-200mg/m2的剂量施用CDDP（0.5mg/ml溶液）每1mg-CDDP100mg的剂量硫代硫酸钠（STS）同侧静脉,动脉的输注速率为10ml/min，通过根瘤静脉的输注速率为5ml/min3.血流控制注射（Flow-controlledinjection,FCI）。将双腔或三腔球囊导管,流量控制条件下通过给球囊充气，以60-120mg/m2的剂量施用CDDP（0.25mg/ml）。使用输液泵以200ml/h的速度注射化疗药物。高输注速率的血流速度被认为对应于成人颈动脉的约20ml/min。我们通过在化疗药物给药前以0.17、0.33、0.50ml/sec（10,20,30ml/min）的注射速率进行数字减影血管造影来确认流的消除和造影剂的理想分布。大多数注射流速低于4-5ml/min,高流速通过避免流动现象实现了最佳的肿瘤内浓度、化疗药物的均匀分布和神经毒性的低发生率。IA化疗后临床效果不理想的原因之一可能是输注速度缓慢后由于流状现象导致药物向肿瘤的异质性和不均匀输送（AokiS,Radiology.1993;RobbinsKT,IntRadiatOncolBiol.1997；GalmariniFC，Microcirculation.2000)。4ml/min（Shapiro,JNeurosurg.1992）和30ml/15-20min（Kochi,JNeurooncol.2000）太慢，无法在肿瘤中获得化疗药物的充分分布。Aoki1993-快速脉动输注优于慢速连续输注G.1（慢输注速度）在60分钟（0.017ml/min）内给予1ml[3H]SarCNU溶液，第2组（G.2;中等输注速度）：0.2ml超过5分钟（0.04ml/min），G.3（快速输注速度）：1ml超过5分钟（0.2ml/min）.G.1（慢流速）在活肿瘤中的平均浓度显著低于G.2和G.3（p<0.0001）。然而，G.2和G.3之间没有显著差异。结果表明，动脉内化疗中较高的输注速率不仅会影响导致脑毒性的流动现象，还会影响药物浓度的增加和药物在肿瘤中的充分分布。NTakeda.JNeurooncol.1999低输注速率DSA研究和化疗输注（10ml/hr）之间存在定量差异，但它是协助正确定位肝动脉化疗临时导管的有用工具.常规注射速率血管造影（3-5ml/sec）和低输注速率DSA(0.5ml/sec)JCAndrews.CardiovascInterventRadiol.1989Sep-Oct;12(5):277-80.跨血管运输；循环脂质体释放的阿霉素；血浆中游离阿霉素的清除。阿霉素在3.6小时的时间尺度上扩散0.5cm.使用数学模型来比较阿霉素的推注、不同持续时间的连续输注、脂质体和热脂质体递送。模拟表明，最佳持续时间的连续输注优于其他方案。非热敏性脂质体只有在以最佳速率释放药物时才能接近连续输注的疗效。AWEl-Kareh.Neoplasia.2000对于20μg/ml的典型血浆浓度，最初循环中的药物总量为100mg（假设5l总血容量）。典型的细胞外药物峰浓度为2μg/ml，典型的细胞内峰浓度为10ng/（105个细胞）或60μg/ml。因此，50cm3肿瘤中的最大药物总量约为3mg。很明显，药物从循环中清除主要是由于消除器官而不是被肿瘤吸收。通过推注注射在短时间内实现的高血浆值是浪费的，因为它们对毒性（血浆AUC和峰值血浆水平）的贡献很大，但它们对肿瘤细胞杀伤的影响很小。细胞内峰值浓度最初随着输注持续时间的增加而增加，但随后降低。模型中使用的许多参数的实验测量的不确定性，以及患者间差异性大的可能性。最强的敏感性是对细胞药代动力学参数。达到远高于饱和水平的细胞外浓度是没有用的，因为它不会导致更快的运输。血浆浓度；肿瘤细胞外浓度；肿瘤细胞内浓度（血浆浓度实际上在前19分钟内超过了肿瘤细胞外浓度，肿瘤细胞外浓度在39分钟达到峰值，细胞内浓度在52分钟达到峰值。）跨细胞膜的运输是可饱和的，并且阿霉素的细胞跨膜运输需要数小时，并且比其他运输步骤慢，意味着在最佳连续输注持续时间下细胞内峰值浓度最大化。根据Allen[Drugs.1997]，含有阿霉素的PEG包被脂质体（25mg/m2剂量）的初始和终末半衰期分别为3.2小时和45.2小时，而相同剂量的未包被脂质体的初始半衰期和终末半衰期分别为0.29小时和6.7小时。最佳输注持续时间随剂量的增加而增加，在典型剂量下在1至3小时范围内。模拟表明，最佳持续时间的连续输注优于其他方案。推注的细胞AUC高出2.85倍，细胞峰值浓度高出3倍（阿霉素的初始半衰期测量为4.75分钟，但阿霉素的细胞药代动力学研究表明，细胞内外阿霉素浓度达到平衡的时间尺度为小时→细胞药物暴露可能与血浆暴露不成比例。肿瘤浓度通常与血浆浓度没有直接关系）肿瘤内输液口导管设计：运用摩方精密微立体面投影（PμSL）光刻3D打印技术，成功研制了一种新型带倒钩侧孔的输液口导管，设计灵感源自蜜蜂毒刺上的倒钩结构，旨在解决传统导管在肿瘤治疗中的定位问题。倒钩设计能够确保其在肿瘤组织中的稳定性，防止因呼吸运动等因素导致的移位。侧孔的设计则旨在精确地将治疗药物输送至肿瘤组织，提高局部药物浓度。提高肿瘤内药物输送效率可通过增加侧孔阻力（采用较小的侧孔尺寸）或增加流量（实施脉冲流动）来实现。“Bioinspiredintratumoralinfusionportcatheterimproveslocaldrugdeliveryintheliver”发表在期刊《ScientificReports》。

转载原创畅智慧赵子涵，介入文献分享公众号科在肝癌治疗中的重要地位。  “肝癌可以选择哪些治疗方法？” 对于早期肝癌，Kimi-1.5推荐介入治疗（肝动脉化疗栓塞术、消融治疗）的次数为3次，推荐比例为100%，平均排名2.7位；豆包推荐次数为3次，推荐比例100%，平均排名3.0位；DeepSeekR1推荐次数为1次，推荐比例33.3%，平均排名4.0位；ChatGPT4o推荐次数为3次，推荐比例100%，平均排名3.4位。中晚期肝癌的治疗推荐中，Kimi-1.5推荐介入治疗（肝动脉化疗栓塞术、消融治疗）的次数为1次，推荐比例33.3%，平均排名4.0位；豆包推荐次数为3次，推荐比例100%，平均排名2.0位；DeepSeekR1推荐次数为1次，推荐比例33.3%，平均排名4.0位；ChatGPT4o推荐次数为1次，推荐比例33.3%，平均排名2.0位。可以看出，在治疗方法推荐上，不同模型对肝癌介入治疗的提及率和推荐排名略有差别。 豆包对介入治疗中晚期肝癌推荐度最高！讨论在科室推荐方面，四款大语言模型表现出高度一致性，推荐介入科的比例均达100%。这一结果反映出模型对介入科在肝癌治疗中重要性的普遍认可，侧面体现出大语言模型在引导患者选择科室上具备一定潜力，有助于提高介入科的社会知晓度。然而，各模型的介入科推荐排名存在差异，豆包平均排名最靠前，Kimi-1.5相对靠后，这可能是由模型的算法差异和知识整合方式不同导致的。 治疗方法推荐结果则呈现出较大差异。对于早期肝癌，Kimi-1.5、豆包和ChatGPT4o推荐介入治疗比例较高，DeepSeekR1较低；中晚期肝癌豆包的推荐度最高。这种差异表明各模型对肝癌介入治疗的认知存在偏差，可能是训练数据的丰富度和准确性不同所致。研究本身存在局限性，固定问题的测试方式与实际咨询场景不同，模型的持续更新也会影响结果的时效性，且模型无法综合考虑患者个体差异。展望未来，期望各大语言模型在训练时融入更丰富的介入治疗知识。通过优化训练机制，大幅提升对介入治疗的认知水平，精准掌握其在疾病治疗中的应用要点。借助语言模型强大的传播力，助力介入学科获得更多关注，推动学科发展。让介入治疗的微创优势广为人知，使更多患者能选择这种治疗方式，从中受益，摆脱病痛困扰，恢复健康。题后记：肝癌介入学术底蕴深厚，可惜学阀林立，中坚弱幼，但前景广阔

爱因斯坦在晚年致力于研究宇宙大一统理论，感叹一切都是安排好的。这样复杂深奥的宇宙竟然能被人类这种生物理解一二，这件事情本身也很奇怪，就像“上帝”留照在地球人间的“指纹”，大到无穷之宇宙，小至雪花，毛细血管甚至细胞膜蛋白分子，似乎都能找到这样的上帝指纹。1973年，伯努瓦·曼德勃罗首次提出了分形几何的设想，让这一理论在后来成为了现代数学的一个新的分支。曼德勃罗集合-“上帝指纹”，为什么曼德勃罗集合能够做到乱中有序？这个问题至今都没有答案。”自相似性“，分形就好像是人类解开一切复杂谜题的密码锁，告诉你不论这宇宙再大、结构再复杂，到最后都会与你身体中的毛细血管表现出相似之处。我们目前的生物学研究还只能停留在“死物”的研究上，蛋白质的表面是2.4维的，蛋白质的骨架是1.3-1.8维（引自《混沌与秩序：生物系统的复杂结构》P163）基础代谢率基本上只和体重有关，基础代谢率正比于体重的3/4次方分形（Fractal）是一种具有自相似特性的图形，即在不同尺度上都呈现出相似的结构。分形理论的发展极大地推动了计算机图形学、混沌理论等领域的研究。分形具有无限复杂的几何形态，但它们都具有自相似特性。分形的基本特征是：具有分形维数、具有局部与整体的自相似性、具有无限的细节。在数学中，分形可以通过递归生成方法、迭代函数系统（IFS）等方法构造。常见的分形图形有：曼德布罗特集、朱利亚集、谢尔宾斯基三角形、科赫曲线等。肿瘤脉管系统的分形维数为1.89±0.04，而正常动脉和静脉的分形维数为1.70±0.03。FD越高，表明脉管系统的粗糙度和复杂性增加。分形维数（FD）是复杂度的统计度量，这也是迄今为止我们对于微循环依然没有准确的认识，因为混沌这种乱中有序，即可知又不可知，现今的构建的复杂系统也只是混沌边缘。微循环只是为癌症一个因子，癌症可以表征为多重分形结构，因此癌症是复杂的，适应性的，难以治疗的。猜想：现今所有抗癌策略都是降维-“分形维数”，如化疗，靶向药物，抗血管生成，有效是降维的结果，耐药是FD增加的结果。

关于学术的科学思考，学界已经没有丧失了基本的素养，思辨消亡了吗？来看下20年前的前辈们的期望TonyRReid.TechVascIntervRadiol.2002.肿瘤内科的发展及其对介入放射学的影响尽管手术和放射治疗一直是空间目标，但由肿瘤学家进行的化疗仍然坚定不移地致力于非靶向全身给药。数十年的药物研究已经产生了适合静脉注射使用的药物，但由于药代动力学和毒性特征不适合全身递送，无数潜在的有效药物已被丢弃。随着生物制剂技术的兴起，一系列新的挑战也随之而来。与过去的药物相比，这些药物往往更大、寿命更短且抗原性更强。同时，介入放射科医生已经表明，有针对性的给药方法可以对药物的功效和毒性产生重大影响。实验室科学家开发了新的子弹;我们介入放射科医生已经开发出新的枪支。现在是我们利用潜在协同作用的时候了。我们现在还能有多少有意义，真正的思考？学术界与临床实践有出入，根本原因在哪？得利者是谁？如果没有清醒的FDA，WHO，这是个什么样的世界呢？关于动脉给药的方式，走向两极，一者是完全反对，拒绝；一者是豪言壮语，无据性夸大，两极中间的发展空间令人窒息。悖论何解？陈辉教授，观念相同，🤝开创时代的综述，必须每年都要读一遍42章经啊，读完算是渐入佳境，或者着火入魔 时刻保持清醒的科学素养—思辨

细胞死亡的形式，太复杂了细胞死亡后对细胞群的影响？炎症角度？免疫角度？死亡形式角度？细胞增殖是细胞和生长动力学的基础提纲1.细胞碎片2.SMOCs超分子组织中心3.细胞凋亡与能量4.细胞死亡与增殖1.细胞碎片Révész效应（Révész，1956）细胞毒性治疗后癌细胞死亡可能具有不良致瘤特性。肿瘤细胞碎片的这种促癌作用被发现是巨噬细胞依赖性的炎症脂质，前列腺素E2（PGE2），作为细胞毒性治疗后化疗耐药和肿瘤再生的关键介质（Huang，2011;Kurtova，2015年）。PGE2生产和释放与细胞死亡过程有关（Huang，2011;Kurtova，2015;Hangai，2016）以及恶性肿瘤生长的不同方面（Wang和Dubois，2010）。此外，肿瘤部位的PGE2水平降低被证明可以增强自然或治疗诱导的抗肿瘤免疫（Zelenay，2015;Hou，2016）。事实上，细胞死亡是发育和稳态生物学的一个重要方面，相当于每天大约百分之一（约3300亿个）的细胞周转[SenderR,PlosBiol.2016;Nat7]。大部分每日周转来自与非自身分子直接接触或处于高应激环境中的细胞，如免疫细胞、肠道上皮细胞和红细胞[7]。细胞如何死亡是维持组织功能和体内平衡的关键方面。事实上，细胞死亡是发育和稳态生物学的一个重要方面，相当于每天大约百分之一（约3300亿个）的细胞周转[SenderR,PlosBiol.2016;NatMed.2021]。大部分每日周转来自与非自身分子直接接触或处于高应激环境中的细胞，如免疫细胞、肠道上皮细胞和红细胞[SenderR,NatMed.2021]。细胞如何死亡是维持组织功能和体内平衡的关键方面。LVLoftus.IntJMolSci.2022.2.SMOCs2014年创造了超分子组织中心（SupramolecularOrganizingCenters,SMOCs）,以结构和动力学研究为重点，描述了SMOC的操作优势如何来自增加原本较弱的蛋白质-蛋白质相互作用的局部浓度。SMOC还可作为整合上游刺激和直接下游信号通路的公共枢纽.最初，先天免疫中描述了5种SMOC，其中3种，即炎症小体（焦亡）、FAS、DISC和PIDDosome（细胞凋亡）.高阶复合物协调了所描述的许多死亡途径，例如凋亡体、核糖体、坏死体、MPTP复合体和网状体.死亡通路研究在必要时侧重于复合物的形成，但很少关注信号转导枢纽的生化动力学和亚细胞定位。KaganJ.NatRevImmunol.20143.细胞凋亡的能量因素细胞凋亡的许多化学反应（大分子分解代谢、半胱天冬酶活化）和下游结构变化（染色质凝聚、凋亡体形成）都需要ATP，这意味着细胞凋亡是一个能量依赖性过程[LeistM,JExpMed.1997;FerrariD,JExpMed.1998;EguchiY,CancerRes.1999]。一些研究小组假设细胞ATP水平是细胞死亡的额外决定因素，其中细胞凋亡或坏死分别由ATP水平是否足够或不足决定[LeistM,JExpMed.1997;EguchiY,CancerRes.1999;RichterC.FEBSLett.1997]。ATP水平在细胞凋亡的早期阶段升高，并可能随着细胞凋亡进展而降低，至少部分原因是ATP质膜通道的半胱天冬酶裂解[ZamaraevaMV,CellDeathDiffer.2005;ImamuraH,eLife.2020]。总之，这项工作提出了一个有趣的概念，即细胞间的能量水平会影响细胞凋亡能力，并且胞质ATP的调节是细胞凋亡程序的一部分。如果ATP水平阻碍细胞凋亡事件，则可以发生坏死程序（再次表明坏死，调节或被动，可以作为细胞凋亡的备份）。LukeVLoftus.IntJMolSci.2022.4.细胞死亡与增殖推测“增生有时可能是由于细胞凋亡减少而不是有丝分裂增加”[KerrJFR.BrJCa.1972]。有丝分裂和细胞凋亡具有共同的形态学特征，如变圆、细胞核和细胞大小凝聚以及脱离，这进一步支持了整合通路[KingKL,JCellBiol.1995]。现在众所周知，在任何细胞周期检查点，因进展失败而导致的细胞死亡优先通过细胞凋亡进行，并且与细胞的调节去除相对应，这是一种核心生物学机制存活的癌细胞不仅需要生理水平的凋亡抑制，还必须减轻由过度增殖性疾病进展引起的细胞凋亡触发因素（例如，缺乏营养、基因组完整性受损、氧化应激升高）。通过细胞死亡的视角观察癌症，突出了细胞凋亡与细胞周期之间潜在的发育和稳态关系，并且增殖主要通过细胞凋亡来平衡。了解这种关系为癌症治疗提供了新的思路。治疗癌症的最初也是最突出的策略是消除增殖细胞的化学疗法。这种方法偏向于消除快速增殖的细胞，这体现在显着的抗癌活性和对高周转组织损伤的不利影响上。但是，这种策略存在两个根本缺点。首先，通过干扰增殖，即细胞周期，抗增殖剂依赖于诱导细胞周期停滞，细胞周期停滞进展为细胞凋亡，或者如果细胞凋亡受到充分抑制，则可能导致自噬依赖性细胞死亡。这两种死亡途径对微环境和宿主免疫几乎没有影响。细胞渗透剂或提高肿瘤渗透性等药物开发策略试图规避这些问题，但事实仍然是，诱导细胞凋亡需要在每个癌细胞中具有致命的药物活性。此外，越来越多的数据表明，细胞亚群中的细胞凋亡实际上可能通过旁分泌生长因子的加工和释放、局部免疫细胞的调节和细胞外囊泡释放（伤口愈合的进化保守机制）来支持增殖[152,153,154]。其次，细胞周期和细胞凋亡之间的明显联系，以及癌症对两者的商标控制，为调节任何一个程序的逃避策略奠定了基础。不言而喻，试图操纵二元组的一个元素（增殖）为通过另一个组件（细胞凋亡）逃避留下了一条途径。同样，药物开发工作试图通过靶向抗细胞凋亡蛋白和联合疗法等策略来解决这个问题。直观地说，需要同时存在足够水平的两种药物才能实现细胞杀伤。此外，癌细胞可以采用非增殖过渡态来有效地完全离开这种范式[3,155]。参与免疫原性死亡计划以规避治疗耐药性。（a）许多癌症疗法旨在引起细胞凋亡，这是一种癌症天生能够抵抗的生理死亡程序。在某些情况下，免疫原性细胞死亡（ICD）可能在细胞凋亡过程中发生并促进抗肿瘤免疫，但这种现象知之甚少。常规化疗后，难治性癌症是不可避免的，并最终播下复发部位的种子。（b）免疫原性死亡途径与细胞周期无关，并且在细胞类型中具有选择性活性。因此，癌症在进化上没有能力逃避这些死亡途径，并且可能对它们的诱导抵抗力较弱。此外，引发免疫原性死亡程序的疗法将有效地许可宿主免疫以进行辅助抗肿瘤活性。小结细胞死亡形式多变，且与免疫共同决定了走向，了解化疗的核心内容有助于找到解决耐药的思路。

collateralcirculation引发的新知识一直在思考分水岭和流域在肿瘤侧支循环里面的概念，以备强化反TACE，意外得知冠脉和外周领域早早对侧支循环和动脉生成的血管生理和病理做了这么多的工作令人兴奋一年的领域有必要深挖感谢wolfgangSchaper这位大牛收集的知识点如下：1.Collateralcirculation小动脉侧支血管是否预先存在？Collateralcirculation可以形成De-Novo吗？什么是主要的生长刺激：化学（缺血？）还是物理？如果是物理的，它与压力或流量有关吗？近年来出现了新的争论，即：血管生成生长因子是否起作用，如果是，是哪一种？干细胞，无论是成体还是前体，对动脉生成都很重要吗？2.动脉生成的标志是剪切力水平升高（而不是缺血），循环单核细胞（及其多能前体）的侵袭，动脉生成的底物是预先存在的侧支小动脉。IBuschmann.Thepathophysiologyofthecollateralcirculation(arteriogenesis).JPathol.20003.（1）血管生成，从预先存在的毛细血管发育新毛细血管的过程，以及（2）动脉生成，从成熟个体的现有小动脉或小动脉形成功能性侧支导管动脉的过程。目前的研究表明，衰老可以通过产生较少的血管生成刺激细胞因子或增加抗血管生成因子的表达来减弱血管生成和动脉生成。然而，老年人仍然对身体（例如运动训练）和/或生化刺激（例如外源性血管生成生长因子）有反应，以提高血管生成和动脉生成能力。在孤立的血管环中，我们已经表明成熟的冠状动脉侧支血管对加压素的血管收缩作用高度敏感。加压素输注期间，侧支依赖性区流量减少了49+/-14%，而正常区流量仅减少了9+/-9%（P小于0.0005，正常区灌注与侧支灌注）。加压素使经侧支阻力比基线高出242+/-95%，但正常区阻力增加较为温和（15+/-10%）。对加压素的反应，正常区的心内膜下与心外膜下灌注比值增加了28+/-12%，但在侧支依赖区降低了18+/-11%。这些数据表明，成熟的冠状动脉侧支血管对血管加压素在各种病理生理状态下遇到的浓度的血管收缩作用有反应。KGPeters.Circulation.19894.recanalization,reperfusion,andcollateralflowonclinicalefficacy再通、再灌注和侧支流动GregoryWAlbers.Stroke.20135.需要的是conductancearteries传导型动脉而不是毛细血管网来补偿冠脉狭窄或闭塞引起的灌注不足IvoBuschmann.BasicResCardiol.20036.冠脉和外周介入注重促进或刺激侧支循环-动脉生成以改善储备，而肿瘤介入特别是肝癌的TACE，尽量避免侧支循环的生成，是对立的7.血管生成是通过缺血组织中内皮细胞的活化和增殖形成毛细血管网络。动脉生成是将预先存在的侧支小动脉转化为功能性侧支动脉。循环血细胞，尤其是单核细胞，在动脉生成过程中起着重要作用。动物实验表明，用单核细胞趋化蛋白-1进行局部治疗会导致单核细胞/巨噬细胞的积累增加和侧支血管的生长增加。与刺激血管生成相比，刺激动脉生成可能会导致流向缺血组织的血流量增加。这可以通过动脉生成中形成的侧支血管与血管生成中形成的毛细血管之间的直径差异来解释。对刺激动脉生成过程的生长因子功效的研究仍处于实验阶段。8.循环单核细胞来源的诱导型一氧化氮是运动诱导的侧支动脉生长的重要介质。运动促进单核细胞一氧化氮介导的侧支动脉生长StephanHSchirmer.ArteriosclerThrombVascBiol.20159.[血管生成和动脉生成;从概念到临床应用的漫长道路]MVoskuil,WSchaper，德国在没有冠状动脉疾病（CAD）的个体中，有20-25%的短暂血管闭塞期间有预先形成的侧支动脉可预防心肌缺血。这种吻合术的决定因素是低心率和无全身动脉高压。在冠状动脉疾病患者中，每1/3存在防止短暂闭塞期间心肌缺血的侧支动脉。足以预防冠状动脉闭塞期间心肌缺血的侧支流量相当于通过开放血管的正常流量的五分之一至四分之一。Collateralvesselsreducemortality（WSchaper,EurHeartJ.2014）PascalMeier.Theimpactofthecoronarycollateralcirculationonmortality:ameta-analysis.EurHeartJ.2012.结论：在冠状动脉疾病患者中，冠状动脉侧支具有相关的保护作用。与低侧支患者相比，高侧支患者的死亡风险降低了36%。10.迄今为止，该领域的大多数研究都集中在刺激血管生成上，而动脉生成（或侧支动脉生长）对有效再灌注的重要性在某种程度上被忽视了。一个关键事实是，血管直径是血管传导血液能力的决定因素。根据泊塞耶定律，Q=（ΔPπ4）/（8μL），动脉传导血流的能力与其半径的4次方成正比。也就是说，它将需要16亿个新的微血管（直径为10μm）来替换阻塞的动脉（直径为2mm）。从这个意义上说，血管生成本身不太可能重新建立缺血组织急需的血液供应。1.冠状动脉侧支循环的基本数据，无CAD者20-25%存在，CAD者1/3存在且无灌注不良；CTO发生率15-30%，冠心病中CTO检出率30-50%；急性闭塞和慢性闭塞对侧支动脉生成的影响；2.糖尿病微循环障碍的机制，糖尿病也会损害外周循环的动脉生成，以诱导eNOS损伤为主要机制；3.ASO下肢动脉闭塞发病率10%（12-20%，70岁以上15-20%）