王雅平医生的科普号

目前在胃肠间质瘤（GIST）的诊断、治疗中，基因检测已作为国内外各项指南、规范、共识所强列推荐的项目，但在实际工作中，笔者发现检测率仍不高，一来是受到检测条件的限制，更重要的原因可能还是对于基因检测重要性的认识及接受度尚不高。常常有患者会问，为什么GIST的诊断都清楚了，还要再去做基因检测？做基因检测的好处是什么？到底GIST要做哪些基因检测？在此，我们一起简单了解一下：一、GIST为什么要做基因检测首先要说，相对大多数的疾病，尤其是肿瘤性疾病而言，GIST的发病机制目前是研究得比较透彻的，并且是在基因水平上！主要表现为C-kit基因以及PDGFRa基因突变，突变后生成的异常蛋白不依赖配体即可生成二聚体，导致酪氨酸激酶自磷酸化，持续激活下游的信号通路，细胞失控性增生，GIST形成。因此，基因检测在GIST的诊断中即具有很重要的价值，尤其是对于常规组织学及免疫组化诊断上有疑问的疑难病例的鉴别诊断上。其次，因为我们在分子水平掌握了GIST的发病机制，于是必然在分子水平上寻求其破解方法。酪氨酸激酶抑制剂（甲磺酸伊马替尼等药物）的成功研发应用，使GIST成为分子靶向治疗的典范。也由此，我们关注到基因检测在指导GIST治疗中的重要价值，如下图所示：简单的说：c-kit 11外显子突变的GIST伊马替尼治疗的反应最好，对这一类的患者我们推荐常规药物剂量即可（400mg/d）。c-kit 9外显子突变的GIST对伊马替尼反应要差一些，但通过加大伊马替尼治疗剂量会提高疗效，这一类的患者推荐药物剂量为800mg/d（国内多推荐600mg/d）。对于基因检测为野生型的患者，是应用伊马替尼常规剂量、还是加量，亦或是直接应用二线靶向治疗药物舒尼替尼，还值得商榷。特别指出的是，GIST中PDGFRa D842V突变的患者，因为对伊马替尼原发性耐药，不应给予伊马替尼治疗。另外，有一部分患者伊马替尼初始治疗时效果很好，但在一段时间（一般2年）后出现了疾病的进展，这时候是加大用药剂量还是选择换用二线药物，在这个决断之前，也建议有条件的取得病理（手术或穿刺等）做基因检测，明确是否有继发基因突变，以帮助下一步治疗决策。第三，也是患者们所关心的，得的GIST这病到底是良性还是恶性？会不会复发，会不会转移？这些问题除了可以参考笔者上一篇“间质瘤复发危险度分级”介绍的文章外，这里要指出，基因检测还有帮助判断GIST预后情况的价值，如下图所示：相对而言，PDGFRa突变的患者预后要优于野生型，而C-kit突变的患者预后要稍差一些。C-kit 外显子11突变预后较C-kit 外显子9要好，而外显子11突变中，又有重复性突变、点突变与缺失性突变等的差异，缺失性突变（特别是557-558缺失突变）预后最差。可见，在GIST的诊断、治疗、及预后判断中，基因检测都占据很重要的地位，推荐GIST的患者，尤其是需要开始伊马替尼等靶向治疗的患者，或服药期间疾病进展的患者，进行基因突变检测！以帮助选择正确的靶向药物及剂量，获取最好的治疗效果。二、针对GIST做哪些基因检测？（摘录自中国胃肠间质瘤诊断治疗共识2017年版）常规检测：c-kitexon 9、11、13、17；以及PDGFRa12、18。原发c-kit基因突变可表现为多种突变类型，因此，分子检测报告中应对c-kit基因外显子11突变的具体类型加以描述。以上常规检测为野生型患者：进一步做SDH（琥珀酸脱氢酶）检测及NF1、BRAF、KARS等基因突变检测。对于继发耐药的患者，应增加检测c-kitexon 14、18。BRAF突变在少数野生型GIST中可检测到，其可能作为野生型GIST的一个特殊亚组，BRAF抑制剂治疗该类患者仅有个案报道，且总体突变率低，不推荐将BRAF基因突变检测作为常规检查。目前二代基因测序（next generation seque-nc-ing，NGS）与液体活检在GIST领域中的报道较少。但有少数研究发现其可检测到少见突变类型，并可能提早发现继发基因突变，具有潜在的可应用性。鉴于NGS和液体活检的可靠性和临床价值尚有待于进一步评估，故这两种技术不能取代直接测序用于原发GIST的分子检测。但对于进展期GIST，尤其是继发耐药病例，推荐NGS与液体活检可用于探索性研究。华山医院间质瘤专病门诊信息＊门诊时间：每周二上午＊门诊诊室：华山医院（乌鲁木齐中路12号）门诊楼4楼21号房间D座就诊时挂普外科普通号即可本文系王雅平医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

间质瘤各危险度分级系统及进展胃肠间质瘤手术做完哪些情况还需要吃药？吃多久？北美以及欧洲相继进行的多中心临床试验显示，中高危GIST 术后接受伊马替尼辅助治疗可以获益。此外，KIT 和PDGFRA 的突变状态与辅助治疗能否获益相关。因此，中高危的GIST 病人术后均应进行基因突变检测。 根据目前GIST诊治指南及共识，建议对于高危的病人根治术后辅助治疗至少维持3年，延长至5年可能获益；而中危的病人至少维持术后辅助治疗1 年，延长至3年可能获益。 华山医院间质瘤专病门诊信息＊门诊时间： 每周二上午 ＊门诊诊室： 华山医院（乌鲁木齐中路12号）门诊楼4楼21号房间D座 就诊时挂普外科普通号即可

对于胃肠肿瘤患者恢复阶段，尤其是需要做化疗等辅助治疗的病友，营养的保证非常重要；而这些营养单纯由食物摄取往往并不充足，根据2019版胃癌及肠癌围手术期营养治疗中国专家共识，均推荐出院后的胃肠肿瘤患者按需进行以口服营养补充为主的营养治疗。 那么，市场上常见的口服医用营养产品众多，这些营养粉/营养页的区别是什么？哪款营养产品的营养成分更高？肿瘤患者适合吃哪款营养产品？糖尿病病人可以吃营养液吗？针对这些问题，笔者整理并比较了常见的医用口服肠内营养产品信息及特点，以希帮助广大患者做出更为合理的整蛋白营养产品选择： 通过以上图表，我们对于这些常见口服肠内营养制剂的营养成分及特点会有比较直观的了解，为解答本篇科普开始提出的几个小问题，在此再做一个文字的小总结： 一般营养补充首先选择——安素/能全素 为粉剂，易保存，按需冲配，营养补充简便灵活。 肿瘤患者（尤其对于晚期肿瘤）的优选——瑞能 1. 能量密度高130Kcal/100ml Vs普通肠内营养配方100Kcal/100ml； 2. 能量配比中脂肪含量高（50%）Vs普通肠内营养配方（35%左右），更符合肿瘤患者的代谢需求（肿瘤具“嗜糖性”，以高脂低碳水化合物的配方来减少肿瘤的能量来源）； 3. 含有ω-3脂肪酸：增强免疫，减少炎性反应，延缓恶液质进展，更适合于晚期肿瘤患者。 糖尿病患者优选——瑞代： 是专为糖尿病患者设计的肠内营养配方。在血糖控制比较理想的患者中也可选用能全素等营养粉剂。 关于膳食纤维： 不含膳食纤维的肠内营养制剂，适用于需减少肠道内容物的情况： 如肠道功能紊乱，如憩室炎、结肠炎、直肠炎、克罗恩病等肠道炎症性疾病患者；及肠镜或手术前肠道准备者；或腹泻等表现者。 含膳食纤维的肠内营养制剂，适用于一般胃肠肿瘤术后患者的营养补充，有助于排便维持正常胃肠道功能。 希望对疑惑于如何选择更合适的肠内营养产品的患者有所帮助！

常见胃肠道肿瘤靶向药物根据其作用靶点主要分为以下几类： 1）HER-1（EGFR）表皮生长因子受体抑制剂； 2）HER-2 表皮生长因子受体-2抑制剂； 3）VEGF/VEGFR 血管内皮生长因子及其受体抑制剂； 4）多靶点抑制剂 相对应以上作用靶点，现获批上市较为常用的靶向药物及其适应证如下随着更多临床实验的开展，各种靶向药物的适应证得以扩展延伸，而新药物的研制更是推进了肿瘤治疗的进程。一起加油！ 更多胃肠肿瘤诊治资讯欢迎参考笔者团队以下公众号

（根据说明书整理）甲磺酸伊马替尼服药贴士● 甲磺酸伊马替尼应在进餐时服用，并饮一大杯水（或一大碗汤）。 ● 通常成人每日一次，每次400mg或600mg，根据病情及基因检测结果。儿童和青少年每日一次或分两次服用(早晨和晚上)。 ● 不能吞咽药片的患者(包括儿童)，可以将药片分散于不含气体的水或苹果汁中(100mg片约用50ml，400mg约用200ml)。 常规服药前及服药后第一个月各检查一次，以后每三个月随访一次，以下服用伊马替尼患者需加强随访：● 心血管疾病危险或有心脏疾病：第一个月每周查一次全血象，第二个月每两周查一次，以后则视需要而定（如每2－3个月查一次）。 ● 肝功能损害患者（包括轻、中、重肝功能损害）：开始治疗前应检查肝功能（转氨酶、胆红素和碱性磷酸酶），后监测血象和肝酶。 ● 不可切除或复发转移等间质瘤患者，治疗期间需加强观察有无病灶服药后出血表现，如局部疼痛（肝脏病灶等），及消化道出血表现。 常见甲磺酸伊马替尼不良反应常见不良反应及应对● 以上不良反应均多以轻症为主，对症处理多可缓解，故如出现不良反应，及时就诊处理多可缓解并可接受继续服药； ● 中重症不良反应或经对症处理后仍不能缓解的不良反应需停药，因药物代谢较快，停药后较快能得到缓解。 　　　　　

在结直肠癌的临床诊治中，患者及家属比较关心的问题主要集中在“能活多久”及“该怎么治”。简单而言，大肠癌的预后与病理分期直接相关，根据病理分期就可以大致判断5年生存率。那很多人就疑惑了，为什么只判断5年的生存率呢？其实，现阶段手术根治仍是治愈肠癌的主要手段，一般认为结直肠癌根治手术后5年没有复发转移表现的，就可以判断为治愈啦！但是，同样的病理分期却因疾病发现的时机、治疗是否规范合理、随访是否按时、辅助治疗是否完善、肿瘤的分化程度等等不同，影响着预后和生存时间。令人欢欣鼓舞的是，在精准化治疗时代，随着对疾病认知的深入，手术技术的成熟，免疫靶向等新药的不断出现，使得结直肠癌的诊治更规范，治疗更有针对性，患者的预后也更好。这也是我们医生不断致力于指南更新的原因。 影响结直肠癌患者预后情况的最主要为以下三个因素：1）肿瘤局部浸润深度；2）淋巴结转移情况；3）是否有其他脏器转移，相对应用T、N、M表示。以下我们根据AJCC第八版肿瘤分期手册及2018年第三版NCCN指南简单为大家介绍一下结直肠癌的分期及预后情况。 结直肠癌TNM分期原发肿瘤（T） Tx 原发肿瘤无法评价 T0 无原发肿瘤证据 Tis 原位癌，黏膜内癌（侵犯固有层，未穿透黏膜肌层） T1 肿瘤侵犯黏膜下层 T2 肿瘤侵犯固有肌层 T3 肿瘤穿透固有肌层，至浆膜下层 T4a 肿瘤穿透脏层腹膜（包括通过肿瘤的肠穿孔和通过内脏腹膜表面的炎症区域的连续侵犯） T4b 肿瘤直接侵犯或粘连于其他器官或结构 区域淋巴结（N） Nx 区域淋巴结无法评价 N0 无区域淋巴结转移 N1 有1～3枚区域淋巴结转移 N1a 有1枚区域淋巴结转移 N1b 有2～3枚区域淋巴结转移 N1c 无区域淋巴结转移，但浆膜下、肠系膜、无腹膜覆盖结肠/直肠周围组织内发现癌结节 N2 有4枚及以上区域淋巴结转移 N2a 4～6枚区域淋巴结转移 N2b 7枚及更多区域淋巴结转移 远处转移（M） M0 无远处转移（影像学证实的） M1 有远处转移 M1a 远处转移局限于单个器官或部位，无腹膜转移 M1b 远处转移分布于2个或2个以上的器官/部位，并且无腹膜转移 M1c腹膜转移有或没有其他器官转移 解剖分期/预后组别（结合以上TNM指标，结直肠预后分期如下表格所示）结直肠癌的预后由以上分期可见，结直肠肿瘤分为Ⅰ ~ Ⅳ期共4期。如下图，我们引用权威杂志CA Cancer J Clin最新的肿瘤生存分析报告可见[1]，Ⅰ期结直肠癌患者5年生存率已超过90%；Ⅱ期~Ⅲ期的患者5年生存率逐年上升最快，现阶段结肠癌达74%，直肠癌达70%；而即便是就诊时已有转移表现的结直肠癌患者现5年生存率也超过10%。文章讨论中，作者也提出，以上预后数据的提高主要得益于疾病早期诊治率的提高，以及各阶段的规范治疗。所以，对于大部分得到规范治疗的结直肠癌患者而言，此疾病完全是可以治愈的！得了结直肠癌并不可怕，早诊早治，客观面对，积极配合治疗最重要！ [1]. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics. [J]. CA Cancer J Clin. 2017, 67(1): 7-30. 更多资讯欢迎关注笔者所在工作单位专业治疗小组之随访公众平台 王雅平医生门诊信息（华山医院间质瘤专病门诊信息） ＊门诊时间：每周二上午 ＊门诊诊室：华山医院（乌鲁木齐中路12号）门诊楼4楼21号房间D座 就诊时挂普外科普通号即可

病史简介1）患者，男，70岁 2）腹胀不适就诊 3）CT检查发现11*8cm左侧脾胃之间病灶，间质瘤可能 此患者间质瘤达10cm以上，还能不能做腹腔镜微创根治切除呢？腹腔镜微创巨大间质瘤切除的依据1）NCCN（美国国立综合癌症网络National Comprehensive Cancer Network，每年发布各种恶性肿瘤临床实践指南，为全球临床医师的认可并遵循）GIST Guideline Version 2.2017指出：腹腔镜微创手术可用于有利解剖部位的胃间质瘤手术（包括胃大弯、胃前壁、空肠、回肠），但必须由有熟练腹腔镜经验的外科医师施行。 2）2013版中国GIST诊治共识认为：在有经验的医疗中心，可以考虑进行腹腔镜切除。 据此，我们为以上患者施行了腹腔镜微创胃巨大间质瘤根治术手术及恢复情况1）手术时间：1小时20分钟； 2）术中出血：

胃肠道间质瘤，即GIST，十分幸运，是少数已明确发病机制的疾病之一。已有研究发现：GIST起源于胃肠道卡哈尔细胞( Cajal cell) ，是由受体酪氨酸激酶受体Kit或PDGFRA基因突变以及高度激活状态的癌基因蛋白表达导致的。约86%的患者携带Kit或PDGFRA基因突变。 伊马替尼等针对以上基因突变的靶向药的上市，为很大一部分恶性间质瘤患者带来了福音，可谓是治疗间质瘤的特效药！那么，所有的间质瘤都可以吃药治愈吗？ 答案当然是否定的！ 伊马替尼及其他同门分子靶向药物目前阶段在GIST的治疗作用中确实表现非凡，但仅仅还是在控制疾病发展方面。暂且不论不同基因分型对于格列卫等药物作用具有不同的敏感性，即便是对药物作用最敏感的疾病分型，对于靶向药物也存在耐药的时间点。这种情况特别明显的表现在一些有转移灶的患者中，服药初期肿瘤往往对药物有很好地应答，病灶得到控制，甚至缩小，有些转移灶更或是“消失”，但一旦停药，或者是服药时间延长到肿瘤足够“了解”了这个药物，情况就会一发不可收拾的失控。 另一方面，靶向药物有其一系列的副作用，随着时间的推延，这些毒副作用也在累积，往往在后期会出现药物不能耐受的情况，这也是目前治疗很多晚期肿瘤病人所遇到的难题，医生手里还有“牌”可打，可自己的身体已然无力奉陪。 由此，目前对于间质瘤的治疗，手术仍是不可替代的。2017版NCCN指南对于GIST手术选择的原则归纳如下图所示： 简单的说，即不！要！错！过！任何可能根治性切除治愈GIST的手术时机！甚至是能有效改善生活质量的减瘤手术也是积极有益的治疗手段。 至于确诊了GIST是直接手术呢？还是先服药看疗效及控制病情后再手术呢？亦或是服药很有效的情况下什么时间下这个决心手术呢？这些问题请交给我们，专业的胃肠间质瘤手术医师，及专业的多学科协作团队！ 再至于手术方式的选择，是否可以胃肠镜下根治手术呢？还是可以微创腹腔镜做呢？还是需要多学科合作扩大手术呢？这些问题也更要相信，并交给我们，专业的胃肠间质瘤手术医师，及专业的多学科协作团队！

胃肠间质瘤（GIST）的不同分级方法胃肠间质瘤手术做完哪些情况还需要吃药北美以及欧洲相继进行的多中心临床试验显示，中高危GIST 术后接受伊马替尼辅助治疗可以获益，并且高危的病人延长辅助治疗至术后3 年获益更显著。 此外，KIT 和PDGFRA 的突变状态与辅助治疗能否获益相关。因此，中高危的GIST 病人术后均应进行基因突变检测。 根据目前我国GIST诊治共识，建议对于高危的病人术后辅助治疗至少维持3年，中危的病人至少1 年。

胃肠道间质瘤（GIST）、神经内分泌瘤（NEN）的概况；及华山医院专病门诊就诊信息胃肠间质瘤（Gastrointestinal Stromal Tumors, GIST）是胃肠道最常见的间叶组织来源性肿瘤，典型症状包括：腹痛、腹块、消化道出血、胃肠道梗阻等，其临床表现与肿瘤大小、发生部位、与胃肠壁关系及良恶性有关；而其危险分级标准基于肿瘤大小及核分裂数目。 神经内分泌肿瘤是起源于神经内分泌细胞的肿瘤。神经内分泌细胞是机体内可以产生多种激素的一大类细胞，遍布全身各处，因此神经内分泌肿瘤可以发生在体内任何部位，但最常见的是胃、肠、胰腺等消化系统神经内分泌肿瘤。以“Neuroendocrine neoplasm（NEN）”泛指所有源自神经内分泌细胞的肿瘤，将其中高分化神经内分泌肿瘤命名为Neuroendocrine tumor（NET，神经内分泌瘤），低分化神经内分泌肿瘤命名为Neuroendocrine carcinoma （NEC，神经内分泌癌）。 随着对这两大类疾病的认识逐渐深入，我们逐渐发现其实它们并非“罕见病”！ 胃肠道间质瘤（GIST）、神经内分泌瘤（NEN）的治疗；及华山医院专病门诊就诊信息手术切除是GIST及NEN这两类疾病首选的治愈方法，同时，其治疗效果有赖于基础研究、病理、药物（尤其是靶向治疗药物）等的不断进展。 依托于普外科／消化内科／病理科的多学科协作（MDT），我院对于这两类疾病的综合诊治不断深入，并累积了丰富经验。 现新增普外科胃肠间质瘤（GIST）、神经内分泌瘤（NET/NEC）专病门诊，致力于： 1）胃肠间质瘤、神经内分泌瘤这两大类疾病的规范化诊断（包括基因检测等）； 2）制定并安排以尽可能的微创治疗（包括内镜下ESD、ESE；腹腔镜微创手术）为主导的综合治疗方案； 3）转移患者的诊断（包括肝穿刺等）、综合治疗（包括靶向治疗药物的选择／规范化使用等）； 4）为需要甲磺酸伊马替尼（格列卫）治疗的间质瘤患者提供“中华慈善总会格列卫患者援助项目”处方的入组、随访等工作。 ＊门诊时间： 每周二上午 ＊门诊诊室： 华山医院（乌鲁木齐中路12号）门诊楼4楼21号房间D座 就诊时挂普外科普通号即可