杨天佑医生的科普号

高危组包括INRG L1 和L2并MYCN基因扩增，M期并MYCN扩增或年龄大于18月，MS期并MYCN基因扩增或11q畸变。INSS 2A或2B并MYCN扩增，3期并MYCN扩增或无MYCN扩增但年龄大于547天且为预后不良组织学类型。4期并MYCN扩增；或无MYCN扩增但年龄为365至547天，且为预后不良组织学类型；或年龄大于547天的任意组织学类型。4s期并MYCN扩增。高危组的初始手术目标是取得足够的肿瘤组织进行病理诊断及分子生物学检查。确诊后先行化疗，然后进行根治手术。高危组治疗方案包括诱导化疗、局部控制（手术切除和放疗）、序贯自体干细胞移植及维持治疗。高危组患儿生存率大约为50%。诱导化疗美国COG最常用的诱导化疗方案是5个周期的多药联合方案（长春新碱、环磷酰胺、拓扑替康、阿霉素、顺铂和依托泊苷），以缩小原发肿瘤和转移灶。欧洲使用Rapid COJEC方案（顺铂、长春新碱、卡铂、依托泊苷和环磷酰胺）。诱导化疗的原则是减轻肿瘤负担，为实现局部肿瘤控制、手术切除原发肿瘤创造条件。实验性的诱导治疗COG III期临床实验ANBL1531（NCT03126916）正在研究ALK抑制剂及I131MIBG在诱导化疗中的作用。局部控制跟其他侵袭转移的恶性肿瘤类似，对原发肿瘤的局部控制在高危组神经母细胞瘤的治疗中发挥着重要的作用。我们可以通过手术及放疗实现对肿瘤的局部控制。完全切除原发肿瘤的重要性在治疗转移性神经母细胞瘤中的作用尚有争议，部分研究提示完全切除可获得更好的临床结局。手术通常在化疗进行了数个周期后进行，此时肿瘤通常较小且侵袭性较低。最新的研究显示，最大程度切除原发肿瘤有助于降低局部进展率。此外，SIOPEN研究显示，手术切除程度跟无病生存率及总体生存率高度相关，扩大切除肿瘤有助于改善预后。放疗对于控制局部复发是有益处的，几乎所有指南都推荐对高危组神经母细胞瘤进行瘤床放射治疗，放疗通常在巩固治疗后进行。巩固治疗通过化疗及手术实现减瘤目标后，通常采用高剂量化疗及自体干细胞移植、放疗以进一步巩固治疗效果。维持治疗维持治疗是治疗的最后阶段，目的是清除微小残留病灶。治疗手段包括GD2单克隆抗体及13-顺式维甲酸。目前市场上有多种GD2单克隆抗体。但是，只有dinutuximab和dinutuximab beta进行了随机对照实验。实验性的维持治疗二氟甲基鸟氨酸是鸟氨酸脱羧酶的抑制剂。最近II期临床实验显示，81例高危神经母细胞瘤患儿接受了标准诱导和巩固治疗后，继续二氟甲基鸟氨酸维持治疗，其5年EFS和OS分别为85%和95%。其他的实验性治疗包括CAR-T、免疫检查点抑制剂。

中危组包括INRG L2期且无MYCN基因扩增，但合并11q畸变或肿瘤组织分化差。M期无MYCN基因扩增，DNA倍体为2倍体且年龄小于18月。INSS 2A或2B无MYCN基因扩增，但肿瘤切除范围小于50%。3期无MYCN基因扩增，年龄小于547天且任何组织类型或年龄大于547天且组织类型良好。4期或4S期无MYCN基因扩增，且年龄小于547天。中危组神经母细胞瘤需进行适当强度和疗程的多药联合（如阿霉素、环磷酰胺、铂类和依托泊苷）新辅助化疗，以取得大于50%的原发肿瘤体积缩小和转移灶消散。不建议进行一期广泛肿瘤切除术，除非可以完全切除肿瘤。术前化疗可以缩小肿瘤，增加手术切除率，甚至免除手术的必要性。化疗后通过CT或者MRI评估治疗反应及手术切除可能性。对于不能达到PR和VGPR的患儿，必须进行手术治疗。对于此类患儿，是继续增加化疗周期还是尽早手术，主要取决于手术切除能否达到预期效果、且避免损伤主要器官和组织。所有患者都应进行手术活检，以明确诊断和危险级别。中危组手术目标是确立诊断，尽可能切除肿瘤组织，切除非粘连性淋巴结，取得足够的组织进行相关检测，实现准确分期。中危组患儿可免除放疗。只有在危及生命或器官功能障碍或经过化疗及手术治疗疾病依旧进展的情况下，才考虑放疗。中危组长期生存率超过90%。

极低危组只存在于INRG危险分层系统中，包括L1期且无MYCN基因扩增、MS期且无MYCN基因扩增或11q畸变。低危组包括INSS 1期，2A期和2B期（手术切除超过50%的肿瘤组织）且无MYCN基因扩增，4S期且无MYCN基因扩增。INRG L1期、L2期且无MYCN基因扩增或11q畸变，M期（年龄小于18月）且无MYCN基因扩增或11q畸变，MS期且无MYCN基因扩增或11q畸变。极低危、中危组手术目标是完全切除肿瘤、切除局部淋巴结、取得足够组织进行分子生物学检测，实现准确分期。低危组标准治疗方式为手术切除，复发者可通过再次手术或化疗治愈。低危组神经母细胞瘤治疗效果良好，无病生存率大于85%，总体生存率达100%。该组别部分病人（婴幼儿肾上腺肿物、4S期或M期婴儿神经母细胞瘤且无肝脏肿大）无需手术治疗，可采用严密观察的策略，动态监测肿瘤变化。婴幼儿肾上腺肿物对于年龄小于6个月、实性肿物直径≤3.1 cm、囊性肿物≤5.0 cm，无症状的INRGSS L1期肾上腺肿物，建议随诊观察，无需进行手术活检及其他干预。COG前瞻性研究(ANBL00P2)纳入了87例小于6个月的婴幼儿肾上腺肿物，83例接受了观察策略。三分之二的患儿出现自发性肿瘤缩小，其中27例完全消失。中位随访时间为3.2年，81%的患儿避免了手术治疗，3年总体生存率为100%。其余手术病例中，绝大多数为INSS 1期，7例病理诊断为其他肿瘤。随诊计划建议定期进行彩超检查及尿液儿茶酚胺、VMA和HVA测定。间隔3周重复上述检查，连续2次；而后间隔6周重复上述检查，连续2次；接着间隔12周重复上述检查，连续2次；最后间隔24周重复上述检查，连续2次。如果肿瘤增大，则间隔3周重复上述检查。如果肿瘤进展，可行手术活检或者切除手术。如果肿瘤获得完整切除，此类患儿可避免术后化疗。4S期或M期婴儿神经母细胞瘤且无肝脏肿大4S期或M期婴儿神经母细胞瘤（且无肝脏肿大、MYCN阴性、DNA核型为多倍体、组织类型为预后良好型），可以采取观察的治疗策略。多达70%的此类神经母细胞瘤可自行消退，从而免除了手术或化疗给患儿带来的创伤。随诊计划建议定期进行彩超检查和尿液儿茶酚胺、VMA和HVA测定。间隔3周重复上述检查，连续2次；然后间隔6周重复上述检查，连续2次；接着间隔12周重复上述检查，连续2次；最后间隔24周重复上述检查，连续4次。

婴幼儿肾上腺肿物对于年龄小于6个月、实性肿物直径≤3.1 cm、囊性肿物≤5.0 cm，无症状性INRGSS L1期肾上腺肿物，建议随诊观察，无需进行手术活检及其他干预。年龄限制有逐步放宽到12个月，乃至18个月的趋势。随诊计划建议定期进行彩超检查及尿液儿茶酚胺、VMA和HVA测定。间隔3周重复上述检查，连续2次；然后间隔6周重复上述检查，连续2次；接着间隔12周重复上述检查，连续2次；最后间隔24周重复上述检查，连续2次。如果肿瘤增大，则间隔3周重复上述检查。如果肿瘤进展，可进行手术活检或者切除。如果肿瘤获得完整切除，此类患儿可避免术后化疗。4S期或M期婴儿神经母细胞瘤且无肝脏肿大4S期或M期婴儿神经母细胞瘤（且无肝脏肿大、MYCN阴性、DNA核型为多倍体、组织类型为预后良好型），可以采取观察的治疗策略。多达70%的此类神经母细胞瘤可自行消退。从而免除了手术或化疗给患儿带来的创伤。随诊计划建议定期进行彩超检查和尿液儿茶酚胺、VMA和HVA测定。间隔3周重复上述检查，连续2次；然后间隔6周重复上述检查，连续2次；接着间隔12周重复上述检查，连续2次；最后间隔24周重复上述检查，连续4次。

临床症状大约40%的神经母细胞瘤患儿因无意中发现腹部肿物而就诊，其他临床症状包括：全身状况不佳（26%）、腹痛（28%）、发热（22%）、肿瘤所在部位局部肿胀（18%）、体重减轻（11%）、转移灶所在部位局部肿胀（8%）、脊髓压迫症状（5%）、局部淋巴结肿大（4%）、腹泻（3%）、Horner综合征（3%）、高血压（2%）、共济失调（2%）。临床评估体格检查应详细评估肿块的位置和大小、肝脏有无肿大、淋巴结大小，以及任何颜色异常或无压痛的结节。详细评估头颈部，重点了解有无眼球突出、Horner综合征、以及颅底转移。对于合并椎管内肿物的患儿，必须进行详细的神经系统检查。抽血测定神经元烯醇化酶及乳酸脱氢酶水平，检测尿液中儿茶酚胺代谢产物水平（VMA和HVA）。如果临床或彩超检查提示任何阳性发现，可进一步行增强磁共振或者增强CT或123I-mIBG成像（国内未上市），结合18F-FDG PET-CT或SPECT检查，以进一步确定诊断和肿瘤范围。MRIMRI是首选的神经母细胞瘤横断面检查方式。检查部位包括原发肿瘤部位；此外，对于4期或M期病人，需行头颅及中枢神经系统MRI检查。目前尚无前瞻性的证据表明全身MRI优于123I-mIBG、 18F-FDG PET-CT或骨髓细胞学检查，但全身MRI正快速普及。CT也可作为MRI的替代检查方式，其在术前血管成像方面优势显著。但因其具有放射性，故不作为常规推荐检查。123I-mIBG成像结合SPECT123I-mIBG成像是神经母细胞瘤功能性成像的金标准，但大约15%的神经母细胞瘤及绝大部分神经节细胞瘤为123I-mIBG阴性。PET-CT18F-FDG PET-CT 可作为123I-mIBG阴性神经母细胞瘤患儿的初步诊断方式，也可用来评价治疗反应及随访。总体而言，18F-FDG PET-CT的敏感性是较高的，也是被认可的神经母细胞瘤诊断方式。骨髓评估神经母细胞瘤并不是均一的浸润骨髓，通常建议行两处穿刺和两处活检，通过多处取材降低假阴性率。可进行抗GD2细胞免疫学及PCR检测。肿瘤活检及组织学肿瘤组织学及分子基因检测对于神经母细胞瘤危险分层至关重要，在初次诊断时应获得足够肿瘤组织。建议采用INPC系统进行组织学分类。检测MYCN基因、染色体数量或节段性改变及DNA倍体。诊断标准符合以下任意一条标准即可诊断为神经母细胞瘤1、活检取得肿瘤组织，光镜确认神经母细胞瘤细胞＊。有或无电镜及免疫组化证据，有或无血或尿儿茶酚胺及其代谢产物升高$。或2、骨髓穿刺或骨髓活检确认神经母细胞＊（小圆细胞，呈巢状或菊花团状排列；抗GD2抗体染色阳性），合并血或尿儿茶酚胺或其代谢产物升高$。备注：＊如果组织学证据摸棱两可，但肿瘤细胞有明显其他类型肿瘤独有的核型异常[如t（11：22）]，则可排除神经母细胞瘤。但是，如果有神经母细胞瘤独有的基因特征，如1p缺失、N-myc扩增，则支持神经母细胞瘤的诊断。$儿茶酚胺及其代谢产物包括多巴胺、HVA和VMA，只有当多巴胺和或VMA和/或HVA水平高于均值的三倍标准差以上，儿茶酚胺及其代谢产物的检查结果才能作为确诊神经母细胞瘤的依据。必须至少检测其中两个指标。

小朋友手术后，伤口会有不同程度的不适，例如疼痛、瘙痒等。这些是正常的术后反应。那么在伤口的愈合过程中，家长需要注意什么呢？1、手术后，我们通常会鼓励小朋友早点儿下地活动（特别是腹部手术后），这有助于术后恢复。这样的活动不会影像刀口愈合的，家长不要担心。2、我们现在的切口通常都是美容缝合，不需要拆线。除非医生有特别交代，一般不用担心拆线的问题。3、通常情况下，间隔三天消毒一次伤口（俗称换药）。您可以带上出院记录、去正规医院的外科诊室，医生看完后就会给您开单、安排消毒伤口。4、头面部的伤口一般7天左右愈合，胸腹部的伤口大约9天愈合，四肢的伤口大约2周左右愈合。小朋友术后通常需要换药4次。如果伤口不慎湿水了或渗液多，就及时去医院消毒。5、术后大约2周，我们就可以拆除敷料，给小朋友冲凉了（最好在这之前拍个照片给我评估一下，确定伤口完全没有问题）。最好淋浴，不要去擦拭伤口表面的痂皮，让它自然脱落。6、如果有问题，欢迎随时联系我。

小宝宝、小朋友的手术通常需要全麻。一般来说，全麻的小宝宝、小朋友一般术后6小时可进食、进饮。但是，根据手术类型的不同，进食、进饮的时间也会有所变化，例如消化道手术术后不能进食、不能喝水的时间会延长；传统的观点建议术后排气排便后开始进食。总而言之，术后具体的进食时间是需要由诊治大夫根据具体情况决定。术后饮食的大体原则是，由流质饮食缓慢过渡到半流质饮食，逐渐恢复到正常饮食。饮食以清淡、流质、少渣、易消化为主；建议少吃多餐；避免进食辛辣刺激食物。小宝宝、小朋友的手术如果不涉及胃肠道，一般术后第二天就可以恢复正常的饮食了。小宝宝、小朋友的手术如果涉及胃肠道，要遵循清淡、流质、少渣、易消、少吃多餐的原则，饭后适当活动。减少胃肠道不适的发生。小宝宝、小朋友可以进食一些蛋白质含量丰富的食物，例如鸡蛋、鱼类以及其他肉类，以补充人体所需的蛋白质，有助于伤口的愈合。常常有家属问题小朋友能不能吃酱油？按照西医的观点，酱油是不会影响伤口愈合的，可以放心的食用。也有些家长问及术后能不能进补？我们不鼓励给小宝宝、小朋友进食补品，理由是目前不知道传统的补品对小宝宝、小朋友有没有好处。

这是一个11月的小朋友，因腹部包块就诊。通过彩超、CT发现右侧肾脏肿瘤。我们给小朋友做了超声引导下的肿物穿刺，术后病理提示肾母细胞瘤。我们给小朋友进行了4周的术前化疗，肿瘤明显缩小，表面形成了假包膜。我们给小朋友进行了根治性肾脏肿瘤切除术，完整切除了肿瘤，并且切取了所有肿大的淋巴结。小孩术后恢复良好。肾母细胞瘤的治疗原则是综合性的治疗，包括手术和化疗。手术完整切除肿瘤、切取肿大淋巴结是主要的手术要点。

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儿童颈部、腹股沟、腋窝等部位的体表淋巴结肿大是很常见的临床现象。多数情况下，儿童颈部、腹股沟、腋窝等部位的淋巴结淋巴结肿大并无多大的临床意义，也就是说多数情况下是不需要担心的。但是，颈部、腹股沟、腋窝等区域的淋巴结肿大也可以是严重疾病的表现。如何准确识别有临床意义的颈部、腹股沟、腋窝淋巴结肿大就显得很重要。导致颈部、腹股沟、腋窝淋巴结肿大最常见的原因是感染，其中感染又包括了病毒、真菌、细菌、螺旋体、寄生虫等；其次是肿瘤引起的颈部、腹股沟、腋窝等体表淋巴结肿大，常见的引起颈部、腹股沟、腋窝等体表淋巴结肿大的肿瘤有霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤等。其他原因包括了免疫性、代谢性及药物引起的淋巴结肿大。在上述的原因中，其中反应性的淋巴结肿大约占50%左右，肉芽肿性疾病约占30%左右，肿瘤性淋巴结肿大约占10%（以霍奇金淋巴瘤为主）。常见提示颈部、腹股沟、腋窝等体表淋巴结有恶性倾向的特征包括：1、小朋友有系统性的症状，例如长时间的发热、夜间盗汗、体重不增或下降。2、全身多发的系统性的淋巴结肿大。3、锁骨上淋巴结肿大。4、固定的无痛性的淋巴结肿大。5、合并其他检查结果异常。详细的询问病史是非常重要的。比如：现在很多家庭都饲养宠物，宠物抓伤皮肤引起的淋巴结肿大是不少见的。另外，体格检查是非常重要的，要进行详细的局部及系统性的检查。要确定淋巴结的位置、大小、质地、活动度、压痛。常用的检查方法包括血常规、病毒血清学检查、结核皮肤测试、超声检查、淋巴结活检。如果小朋友有上述不好的现象，可以考虑尽早做淋巴结切除活检，以明确诊断。如果小朋友没有上述不好的现象，可以首先治疗引起淋巴结肿大的原发病，比如最常见的感染等。儿童颈部、腹股沟、腋窝等体表淋巴结的治疗原则主要是病因治疗。比如：可以采用抗生素治疗局部感染引起的体表淋巴结肿大。如果经过数周的治疗和观察，诊断仍然不清楚，且淋巴结无明显缩小或淋巴结继续增大，要主要考虑少见的感染比如结核等、以及肿瘤引起的淋巴结肿大。必要时可以行活检，以排除肿瘤性的淋巴结肿大。