田远虎医生的科普号

肝胆管结石外科治疗进展Recent advances and future perspectives in surgical treatment for hepatolithiasis 董家鸿 田远虎【摘要】肝胆管结石病是我国常见而难治的胆道疾病，其病情复杂、并发症多、复发率高、并有恶变的可能，其治疗问题仍然是当前胆道外科面临的难题。目前对肝胆管结石的治疗仍以外科治疗为主，包括胆管切开取石、肝部分切除、胆管狭窄修复重建及肝移植术等多种方法，其中肝部分切除术是当前公认为治疗肝胆管结石最有效的方法。近年来，肝胆管结石外科手术疗效已有明显提高，但术后仍可能面临残余结石、结石复发及再次手术等诸多问题，必须加以高度重视。本文希望通过对目前肝胆管结石外科治疗中出现的一些问题和研究的最新进展进行阐述，以期进一步提高我国肝胆管结石病的外科治疗水平。【关键词】肝胆管结石；胆管狭窄；外科治疗；肝切除术；腹腔镜手术肝胆管结石病（hepatolithiasis）即原发性肝内胆管结石，特指始发于肝内胆管系统的结石，其可单独存在，也可与肝外胆管结石并存。此病好发于东亚地区，少见于西方国家，以中国南方沿海、长江流域、台湾和香港地区以及马来西亚、朝鲜、日本为高发区[1]。肝胆管结石常伴有不同程度的胆管系统和肝细胞损伤，引起严重的并发症，是我国良性胆道疾病死亡的重要原因[2]。近年来，肝胆管结石外科手术疗效已有明显提高，肝切除术成为当前治疗肝胆管结石最有效的方法。但有时因结石累及全肝、病变广泛、肝脏储备功能的限制及技术上难度大等因素，使其术后仍可能面临残留病变、结石复发、继发癌变及再次手术等诸多问题。当前，随着精准肝切除理念和技术在肝胆外科的广泛应用，必将会进一步提高肝胆管结石手术治疗的有效性、改善预后和生活质量[3] 。一、临床病理分型依据肝胆管结石的化学成分、结石位置、胆管狭窄部位、是否合并肝外胆管结石等可有多种分型方法[4]，但这些分型均未能全面描述肝胆管结石病的基本病理变化。董家鸿等[5, 6]根据结石在肝内的分布及受累肝管和肝脏的病变程度，提出了新的分类方法：①I型，即区域型，结石沿肝内胆管树呈局限性分布，可位于一个或几个肝段内，常合并病变区段肝管的狭窄及受累肝段的萎缩；②Ⅱ型，即弥漫型，结石遍布于双侧肝叶胆管内；③E型，即附加型，指合并肝外胆管结石。这种分型方法不仅方便了临床的推广应用，而且对肝胆管结石病的规范化、标准化治疗具有重要的指导意义。二、外科治疗方法随着影像诊断技术的进步和外科技术的发展，当前已将彻底治愈肝内结石、预防结石复发及恢复胆道系统正常解剖生理作为肝胆管结石的治疗目的[7]。总的理念上，治疗模式从既往的对症性治疗向当前的根治性治疗转变，防止结石复发和严重并发症已成为当前肝胆管结石病外科治疗的重点[8]。肝胆管结石的外科治疗应遵从“去除病灶，取尽结石，矫正狭窄，通畅引流，防止复发”这一根本原则，采用合适的手术方式或多种方法联合应用（图1）[9]。1. 肝胆管切开取石术胆管切开取石与胆道外引流术是治疗肝胆管结石系统手术中基本的手段，多用于急症和重症病例，目的是暂时通畅胆流、控制胆道感染以挽救病人生命或为二期确定性手术做准备。经肝外胆管途径盲目的器械取石是肝胆管结石手术后结石残留率高的重要原因，应结合术中超声、术中造影或胆道镜等方法，尽可能降低结石残留率。2. 肝部分切除术黄志强[10]于1958年首次报道采用规则性肝切除术成功治疗了2例肝内胆管结石患者。此后，规则性肝切除术作为治疗肝胆管结石的又一方法逐步在全国推广并被广泛采用。近年来，基于肝胆管结石沿病变肝胆管树及受累肝实质呈区段性分布的特征，提出了解剖性肝段切除术治疗肝胆管结石病这一精准外科术式[3]。对于Ⅰ型区域性结石，切除含结石的肝段或肝叶可获得根治效果；对于Ⅱb型结石，切除区域性的毁损病灶，也是获得优良手术效果的前提[11]。肝切除术对于降低术后残余结石和预防结石复发的效果明显优于其他治疗方法。Nuzzo等[7]认为，肝切除术去除了病变的肝段及狭窄的胆管，减少了结石复发及并发迟发性肝脏胆管细胞癌的风险。邹声泉等[12]对国内10所医院的2955例肝胆管结石外科手术治疗效果进行荟萃分析，发现肝部分切除术的疗效明显优于非肝切除术，且肝切除术与疗效优良的相关性明显高于非肝切除术，其远期疗效优良率可达92.55%。肝胆管结石的肝切除范围主要取决于结石分布及毁损性病变范围，无论是针对区域型或弥漫型肝胆管结石，首次治疗时肝切除范围不够或遗留病变，常是术后结石复发及再次或多次手术的根源。Li等[13]回顾性分析718例肝胆管结石手术病例的临床资料，发现肝切除术用于治疗双侧、单侧肝胆管结石的术后5年结石复发率分别为16.7%、6.2%，他们认为结石分布于双侧肝叶及病变肝叶切除不够可作为肝切除术后结石复发率增高的独立预后因素。双侧性肝胆管结石是常见的，尤其是在病程晚期。然而，在一些肝胆外科治疗中心，约85％以上的肝切除病例是施行了左侧的肝切除术[14]，此种情况与结石在肝内分布状况不相符合，而且在基层医院尤为突出。较少使用右侧肝切除的原因主要上是技术性的，但要彻底清除结石，需具有较丰富的肝胆外科手术经验并借助影像学方法准确判断肝胆管和肝脏病变区域以及病肝切除范围，做到系统性、规则性的肝叶或肝段切除[11, 15]。3. 胆管狭窄修复重建术肝胆管结石形成往往与肝内胆管狭窄有关，胆管狭窄导致的胆汁引流不畅是引起结石形成和复发的重要因素[16]，但胆管狭窄和结石形成的关系及其机制目前仍无定论。黄志强等[17]综合全国3938例可供分析的肝内胆管结石手术病例资料，发现肝胆管结石平均有24. 3%合并肝胆管狭窄，未经充分矫正的肝胆管狭窄和结石残留是外科治疗失败的最主要原因。因此，除应最大限度取尽结石外，如何解除肝胆管狭窄是肝胆管结石外科治疗的关键。目前, 针对肝胆管结石合并肝门部胆管狭窄者, 多种胆管整形修复术可解决狭窄问题，但各有利弊。⑴胆管狭窄成形、空肠Roux-en-Y吻合术：适用于肝内病灶和上游肝管狭窄已去除的胆管树主干狭窄病例。⑵胆管狭窄成形、游离空肠段吻合术：适用于肝内病灶和上游肝管狭窄已去除，尚有结石残留或有结石复发可能而胆管下端通畅的病例。充分切开肝门部胆管狭窄并进行原位整形，用游离空肠段输出端与胆管切口进行端侧吻合，将其输入端关闭并顺位埋置于皮下，作为日后用胆道镜清除残留或复发结石的通路[18]。⑶胆管狭窄成形、组织补片修复术：适用于肝内病灶及上游肝管狭窄已去除，结石已取尽且无复发可能，而只存在肝门部胆管狭窄的病例。将狭窄胆管段切开、整形，并缝合形成胆管的后壁，胆管前壁的缺损用带血运的胃瓣[19]、胆囊瓣[20]、空肠瓣[21]或其它自体组织补片修复。这是一种恢复胆系正常生理解剖和修复胆管狭窄的理想手术方法，但其远期疗效仍有待经验的积累。对伴有弥漫性肝脏毁损的高位胆管狭窄, 常规治疗手段往往难以奏效，病肝切除和原位肝脏移植术可作为一种彻底、有效的治疗方法。4. 肝移植术肝胆管结石合并胆汁性肝硬化、门静脉高压症及肝功能衰竭时, 为肝胆管结石病发展的终末期表现，此类病人有望通过肝移植获得彻底性的治愈[22, 23]。但由于肝移植费用高、风险高、手术复杂、缺乏供肝等原因，使其难以成为治疗复杂性肝胆管结石的常规方法。三、合并肝外胆管病变的处理1. 肝外胆管结石：术中利用胆道镜尽量取净肝内外胆管结石，可留置T管以备术后胆道镜取石。胆管下端探查时，应清除容易残留的胆管下端结石，并避免医源性胆管损伤。对于肝胆管结石及狭窄，Oddi括约肌切开后易发生反流性胆管炎，应视为禁忌。2. 胆管下端Oddi括约肌松弛：合并Oddi括约肌重度松弛或曾做Oddi括约肌成形术、胆管十二指肠吻合术者，常频发反流性胆管炎，可考虑将胆总管横断或胆管十二指肠吻合口以上阻断，再行胆管空肠吻合术。3. 胆管下端Oddi括约肌缩窄：此种情况少见，应采用胆道镜检查排除胆管下端结石梗阻。确认为胆管下端狭窄者可行胆管空肠Roux-en-Y 吻合术。四、术后残留及复发病变的防治近年来，肝胆管结石外科治疗的效果虽然提高，但术后残留结石、残留胆管狭窄及症状复发等问题仍不容忽视[24]。随着近代胆道内窥镜器械的更新和胆管介入治疗技术的不断提高，术后残留病变治疗的格局正在发生改变。诸如经皮经肝胆道取石（PTCS）、经皮下盲袢胆道镜取石、经皮经肝胆管狭窄部扩张术等均可获得较好的临床疗效[4,25]。对于大于窦道孔径的胆管结石，可应用液电碎石、激光碎石或机械碎石等方法将结石弄碎后再取出。手术时应尽量取净结石，并妥善处理肝胆管狭窄。手术后仍需定期复查、长期随访，早期发现和处理复发结石能明显改善远期疗效。预防结石残留及复发的关键是要重视术前准备，增强手术目的性，减少盲目性。

胆囊良性疾病治疗决策的专家共识(2011版)Consensus on the management of benign gallbladder diseases (2011 edition)董家鸿王秋生曾建平中华消化外科杂志【摘 要】胆囊良性疾病主要包括胆囊结石、胆囊息肉样病变、结石性胆囊炎与非结石性胆囊炎等。针对这些外科常见病,长期以来存在着胆囊疾病一切了之的倾向。尤其是腹腔镜技术的广泛应用使得胆囊切除术适应证扩大化的现象更加突出,由此造成的胆囊切除术后综合征、胆管损伤等并发症也有所增多。随着对胆囊生理功能认识的深化和重视,越来越多的学者开始反思胆囊良性疾病治疗模式的利弊，从而在胆囊良性疾病治疗方法的选择、手术适应证和手术时机等方面形成颇多争议。为此，中华医学会外科学分会胆道外科学组组织相关领域的专家拟此共识，希望对临床医师制订胆囊良性疾病治疗决策有所帮助。胆囊良性疾病治疗决策的基本原则胆囊良性疾病的外科治疗方法、手术时机和手术方式受多种因素影响。(1)有无症状：大多数胆囊良性疾病在其自然病程中并无恶变倾向，因此，是否出现影响日常工作生活的临床症状是决定患者是否需要手术治疗的主要因素。对于无症状的胆囊结石或息肉等。不应不加选择地随意切除胆囊。对表现为非特异性消化道症状者，则应仔细排除或明确有无伴随肝、胰、胃、肠等其他脏器疾病，然后再决定是否需要手术治疗。(2)有无功能：胆囊具有贮存、浓缩、排泌胆汁以及调节胆道压力等生理功能，对食物的消化和吸收具有重要作用。胆囊黏膜尚可分泌黏液及IgA抗体，参与构建胆道的免疫防御系统。胆囊切除术后远期并发症多与患者丧失胆囊正常生理功能有关。在决定是否手术治疗，是否保留胆囊时，应将胆囊是否具有正常功能作为重要参考依据。(3)有无炎症：有无炎症及炎症的严重程度是决定胆囊良性疾病转归和结局的重要因素。对于急性胆囊炎症继发胆囊坏疽、穿孔或预计保守治疗无效的患者，应选择急诊手术或经皮胆囊减压以避免更严重的并发症。(4)有无并发症：胆囊良性疾病可继发胆总管结石、急性胆管炎、急性胰腺炎、Mirizzi综合征、胆肠内瘘、结石性肠梗阻等并发症，对这些患者应依据并发症的类型和严重程度给予相应处理。(5)有无恶变：部分胆囊良性疾病在其长期的病程中可继发胆囊癌。对于具有罹患胆囊癌高风险的患者，应采取积极的外科干预治疗。对于怀疑恶变的患者，应仔细鉴别诊断或限期手术切除病变的胆囊。

For gallbladder stones：cholecystolithotomy or cholecystectomy北京大学国际医院 北京大学第八临床医学院 肝胆外科 田远虎1.别人能保胆，我为什么不能?最近门诊，遇到一位李女士，今年35岁，因为胆囊结石前来咨询是否可以保胆取石。她说：“我去年体检时发现胆囊结石，最近觉得右上腹部有点不舒服,自己上网查了一下，有的说可以保胆手术，有的说不能保胆。请问大夫，我的这种情况可以保胆还是必须做胆囊摘除呢? 胆囊结石有没有最佳的治疗方法?”这种情况在门诊经常遇到，有好多胆囊结石患者过来咨询保胆取石的问题，虽然都给予了详细的解释和回答，但是仍然有很多患者犹豫不决，对于“保胆取石”还是“一切了之”不知应该如何选择。2.胆囊结石是怎么回事？胆囊结石是一种常见病、多发病。据统计，在我们国家，胆囊结石的发病率在10%左右，相当于10个成年人中有1个患有胆囊结石。胆囊是人体重要的器官之一，具有贮存和浓缩胆汁的功能，还有复杂的化学和免疫功能。但是，为何胆囊会长结石呢？形成胆囊结石的原因很多，与饮食、环境、个人身体素质等多种因素相关。实际上，任何影响胆固醇和胆汁酸浓度比例与造成胆汁淤积的因素都可引起胆囊结石，如胆囊解剖变异、胆囊功能失调、胆囊慢性炎症、肝脏代谢功能紊乱、内分泌代谢异常等。现在越来越多的年轻人体检查出有胆囊结石，这可能与生活压力大，或者生活饮食不规律有关。3.胆囊结石有症状和无症状？在胆囊结石中，有一部分人会有剧烈的右上腹部疼痛、发热等表现，称为“胆绞痛、急性胆囊炎”。也有一部分胆囊结石通过胆囊管掉到胆总管中，可能导致胆管梗阻，引起“急性胆管炎”或“急性胰腺炎”，如不及时治疗严重者可危及生命。更多的胆囊结石往往只有上腹部隐痛不适等表现，容易被当作“胃病”来治，治疗效果不佳时再进一步检查才发现有胆囊结石或慢性胆囊炎。但还有一部分胆囊结石的患者，可能一直没有症状，仅仅是在体检的时候，通过超声检查发现有胆囊结石，医学上称为“无症状胆囊结石”。4.保胆取石是什么手术？顾名思义，保胆取石指的是将胆囊切开，取净胆囊里面的石头，再将胆囊缝合好，保留完整的胆囊。胆囊作为人体消化器官的一个重要组成部分，是非常重要的存储胆汁的器官，将胆囊切除之后往往会引起腹胀、腹泻以及消化不良等多种后遗症，而保胆取石手术不仅可避免行胆囊切除术后所引起的并发症，还可以满足患者保胆的要求。保胆取石术后，胆囊浓缩并保存胆汁、免疫调节等功能被完整的保留了下来，对患者的远期预后具有十分重要的意义。5.选择“保胆取石”可取吗？说起胆囊结石的治疗，很多人的第一反应就是“保胆取石”。 古人云“身体发肤，受之父母”，患者想保留身体器官的心理需求无可厚非。实际上，胆囊不仅具有储存、浓缩和收缩的功能，还具有分泌黏液性物质、排出胆汁乳化脂肪、中和胃酸、刺激肠蠕动、抑制肠道内病原菌的生长繁殖、调节缓冲胆道压力等功能。除此之外，胆囊黏膜具有分泌保护性抗体的功能，其在胆汁中的浓度远远高于血液中浓度，这对于胆道系统的免疫防御具有重要意义，不应轻易切除胆囊。但事实上，保胆取石这个手术在目前还没有大量循证医学证据证明其科学性。这是因为，想解决一个问题，就应该从根本上解决，若只是把胆囊里面的石头拿掉，肝脏的代谢功能紊乱并未得到纠正，胆囊胆汁中的胆固醇的高浓度饱和状态也未能改变，胆囊病变的后患仍然存在，保胆后可能很快又会长出结石，因此保胆的手术也就不能算是一个彻底治疗。另外，胆囊结石发病机制非常复杂，目前仍未明晰。而且，“保胆取石”术后结石复发率较高，术后即使给予熊去氧胆酸等药物治疗亦无法完全避免结石复发。复发的结石可能需要再次行胆囊切除手术治疗，这无疑会增加患者痛苦及医疗费用。6.保胆取石的适应征有哪些？ 设置一个严格的适应症可有效保证手术的有效性和安全性。推荐的主要指标包括：(1)胆囊收缩功能正常（彩超检查空腹和脂肪餐后胆囊收缩容积30%，或胆囊收缩率50%）；(2)胆囊形态正常（胆囊壁3cm），胆囊无畸形，胆囊无萎缩；(3)无症状或有轻微症状，胆囊颈部无结石嵌顿，单发胆囊结石，结石直径＜2 cm。7.选择胆囊切除的理论基础有哪些？著名的“温床学说”提出了“胆囊切除不仅因为胆囊内含有结石，而且还因为胆囊能生长结石，故只能行胆囊切除方能根治”的观点。胆囊结石虽然长在胆囊，但形成的原因可能在肝脏。研究显示，胆石病发病机制主要包括胆汁胆固醇过饱和、胆汁成核异常以及胆囊动力功能障碍三个方面。胆石病患者肝肠循环脂质代谢异常是导致胆汁中胆同醇过饱和的分子生物学基础，老年、高脂肪饮食、高脂血症、糖尿病等均可引起胆汁中胆汁酸盐减少，胆固醇饱和度增加直至超饱和，导致胆固醇结石形成。反复炎症刺激也可以影响胆囊收缩，导致胆汁淤滞。假如胆囊结石形成的众多原因没有去除，只是单纯的取出结石，则结石的复发难以避免。在迄今为止，多数临床研究报道中，胆囊取石术后结石复发率5年内可达20%～40%。保胆取石只是取出结石，并没有解决结石形成的病因，保留下来的胆囊还是有问题，它是否仍有正常胆囊的生理功能，是否能对人体产生积极作用仍要打个问号。微创理念是根治疾病同时尽量保留器官功能，但是首先要根除疾病。8.选择胆囊“一切了之”有哪些风险？目前来讲，微创腹腔镜胆囊切除术是一个比较常规的手术治疗，具有创伤小、痛苦少、恢复快等优点，受到全球医生、患者的关注和推崇，也是目前被全世界公认为治疗胆囊良性疾病的“金标准”术式。但仍有一定比例的手术并发症发生。胆囊切除后，虽然没有了胆囊结石复发的风险，但仍然要面对可能出现的并发症，主要包括以下几个方面。（1）消化不良、腹胀、腹泻。胆囊被切除后，肝脏分泌的胆汁将源源不断地排入肠道，而在进食高脂肪高蛋白饮食的时候显得相对不足，可能引起消化不良、腹胀、腹泻。（2）胆汁反流性胃炎、食管炎。胆囊切除后，没有了胆囊储备胆汁的作用，胆汁由间歇性和进食有关的排泄变成了持续性的排入十二指肠，增加了胆汁反流入胃的机会，由此可能产生反流性胃炎和食管炎。（3）胆囊切除术后胆总管结石的发生率增高。切除胆囊后，由于胆囊的缓冲机制缺失，Oddi括约肌与胆囊之间原有的协同作用遭到破坏，胆道压力增高，而肝脏每天仍分泌出800～1000 ml的胆汁，导致Oddi括约肌开口相对狭窄，排泄不畅，久而久之胆总管就代偿性扩张。有时急于要排出的胆汁将形成涡流，此种现象可能形成胆石。（4）胆囊切除后结肠癌发病率升高。有研究发现次级胆酸能直接增高动物结肠癌的发病率。胆囊切除后，由肝胆管分泌出的初级胆酸持续不断地流入肠道并与细菌接触，产生大量次级胆酸，可能使患者结肠癌发病率升高。然而，也有学者认为，胆囊切除术与肠道肿瘤并无相关性。（5）胆管损伤。由于胆囊三角的特殊性、解剖结构的变异性、局部组织的粘连及炎性水肿等原因，行胆囊切除术时医源性胆管损伤时有发生，它是胆囊切除术最严重的并发症。9.胆囊切除的适应征有哪些？有症状的胆囊结石，不论单发结石或多发结石，患者可接受胆囊切除术。无症状的胆囊结石，具有以下情况之一者，可手术切除胆囊：①单发结石，直径超过3 厘米；②多发结石（3枚），具有结石脱落入胆总管下段引发胆源性胰腺炎的风险；③合并瓷化胆囊（胆囊壁有明显钙化变得质硬易碎）；④合并糖尿病；⑤影像学检查提示胆囊壁有显著增厚，不排除胆囊癌变可能；⑥影像学检查提示合并黄色肉芽肿性胆囊炎；⑦直径小于3厘米的单发结石，虽无症状及无胆囊壁的显著增厚，但伴有胆囊癌家族史，糖尿病史，应手术切除胆囊。10.两种不同的观点？保胆取石的出现，到现在也一直都是伴随着着争议的，很多人对于保胆取石术到底靠不靠谱，采用该方法能保住所有人的胆囊存在很大的质疑，虽然保胆取石术得到广大患者的青睐，但当前仍然有部分人对这方面存在质疑，在医学界也一直争议不断。支持者认为：胆囊结石的复发率居高不下，很大一定程度与结石是否取干净有很大的关系，他们认为若在手术过程中能够将胆囊结石完全取除干净，同时规范进行术后缝合操作，术后5年内极少复发。作为一项微创手术，保胆取石手术成功率较高，成功后能保证患者很长一段时间内都不会复发，因此这个方法得到绝大多数患者的青睐。然而，就这类观点当前临床上并没有足够的证据来证明。反对者则认为：保胆取石术后胆结石复发率比较高，相关研究报道：有近50%的患者在行保胆取石术之后的5年内仍然会复发，并且在经过筛选的情况下，只对那些胆囊功能较好的患者实施保胆取石，在术后5年内仍然会复发。大部分患者经过一圈的折腾后，最终还是不得不将胆囊切除。因此很多人对此表示极大的恐惧，自己折腾了很久之后还是要走回到原点切除胆囊，既然如此，为什么不在一开始就直接切除胆囊从而避免后患呢。多年来胆囊保还是不保一直争执不休，相关医学专家也发表了“胆囊良性疾病治疗决策的专家共识（2011版）”，他们给出的建议是首选腹腔镜胆囊切除术作为胆囊良性疾病的一种标准治疗术式。11.选择，往往只是一念之差？患上胆囊结石之后，胆囊是否要切除？这个问题要根据患者个人的身体健康状况和胆囊病变情况来决定。对于胆囊功能正常的患者而言，可以选择保胆取石术，因为大概率可以保证不会再复发，但并不能保证那些无症状的患者，当这类患者病情发生到一定程度后，最终可能要采取胆囊切除术治疗。因此，患有胆囊结石的患者建议定期到医院进行复查，以便肝胆外科医生能够及时判断病情，并对治疗方案进行调整。除此之外，想要保住胆囊，防患于未然是最有效的办法，为预防胆囊结石，可以尝试下面几种方法：（1）饮食规律：长期不吃早饭容易增加胆结石的发生风险，在进食之后，会刺激胆囊收缩，自然其中的胆汁受压就会被排出到肠道参与食物消化。所以，养成合理的饮食习惯，防止胆囊内胆汁淤积，对于预防结石而言，有着非常重要的意义。（2）均衡饮食：当前大部分胆囊结石属于胆固醇结石，其原因和们日常生活中的高胆固醇及高脂类饮食习惯有很大的关系。因此，适当多吃一些低糖、低脂、低胆固醇的食物，做到饮食均衡，特别是食用富含纤维素的蔬菜和水果等，能够使胆固醇淤积情况得以减少。（3）饭后多运动：众所周知，饭后不运动是引起肥胖的一个关键因素，肥胖易诱发多种疾病。饭后多运动，并不是说饭后立即进行剧烈的活动，饭后需要有一个短暂的休息时间。饭后多活动，对胆汁排泄有着很好的促进作用，从而减少结石的形成。平时也要重视体检，防患于未然！12.小结一下盲目 “保胆取石” 不可取如果保留胆囊，这些与胆囊切除有关的并发症就可以避免。保胆取石手术的并发症就是结石的复发和极少见的被保留胆囊发生癌变的风险。目前对于有效预防术后胆囊结石形成的方法还非常有限，如何避免保胆术后结石不复发和不容易形成胆囊癌非常重要。全部“一切了之”也不可取首先考虑尽量保留胆囊的功能，其次考虑切除胆囊。能保胆时就不要轻易“一切了之”，能切胆时也决不能“姑息留之”！应该严格把握手术适应症及禁忌症，针对患者的具体情况在“保胆”和“切胆”之间进行权衡，最终做出合理的判断。若是结石直径在1.0厘米左右（不容易掉入胆管内），彩超检查胆囊功能和形态基本正常，没有明显症状，尤其是年轻的患者，可暂不手术，平时注意饮食，定期随访观察即可。若是结石超过2.5厘米，尤其大于3厘米，年龄大于65 岁，彩超检查胆囊壁有明显增厚，胆囊无功能，胆囊萎缩，胆囊有癌变可能，或合并糖尿病等疾病的病例，即使没有出现症状，也建议及时手术切除胆囊，毫不犹豫的“一切了之”！制定个体化的治疗方案，确保最大化的健康获益！没有永远正确和完美的选择，期望通过这篇医学科普帮助您做出更好的选择。 2021-02-18 雨水

【摘要】：胰腺癌的病因尚未完全明确，预防便尤为困难。辅助检测手段的灵敏度和特异度低，早诊是世界性难题，现有的治疗手段疗效不满意，且短期内难以突破，总的5年生存率仅7.2%。面对胰腺癌的现状，要加强基础研究、探究其病因和发病机制，去除病因、切断发生发展路径。研发高灵敏度、高特异度的外周血和尿液等检测技术以及影像诊断技术以提高早期诊断率和疗效，然而基础和早期诊断技术的研究时间长、费用高，短期内难以见效。因此，急需解决的问题是通过规范的MDT、优化组合现有的诊疗方法，制订个性化的治疗方案，达到改善疗效的目的。本共识是在第1版的基础上，基于胰腺癌的诊治现状且短期内难以突破的窘境，参照国际、国内成功的诊治经验、结合中国国情、由国内业界众多知名专家参与，经反复推敲、讨论、几易其稿成文。本共识就MDT的意义和宗旨、主要任务、开展的必要客观条件、工作流程、注意事项、相关临床和基础研究、多中心MDT模式探索、eMDT模式探索等方面进行了详细论述，希望能为推动我国胰腺癌MDT的规范化开展、改善胰腺癌的疗效、总结成功经验、促进国际交流、加强人才培养和梯队建设有所脾益；为国家制订相关政策、推动全国MDT的开展有所帮助。本共识是中国制定的MDT模式的专家共识，不仅仅适用于胰腺癌，也可供其他肿瘤借鉴。【Abstract】：The current situation of pancreatic cancer is that the etiology is not clear and prevention is impossible. The sensitivity and specificity of the auxiliary detection methods are low, and early diagnosis is a worldwide problem. The efficacy of existing treatment methods is not satisfactory, and it is difficult to break through in a short time. The overall 5-year survival rate is only 7.2%.In the face of the current situation of pancreatic cancer, the solution to the key problems is to strengthen basic research, explore its etiology and pathogenesis, remove the cause, cut off the path of occurrence and development, which is the only correct way to overcome pancreatic cancer. It is an important way to significantly improve the efficacy by developing peripheral blood, urine detection technology with high sensitivity and specificity, imaging diagnosis technology, and improving the early diagnosis rate. However, the research on basic and early diagnostic techniques takes a long time and costs a lot, which makes it difficult to achieve results in a short time. Therefore, the problem to be solved urgently is to develop a personalized treatment plan through standardized MDT, optimized combination of existing diagnosis and treatment methods, so as to achieve the purpose of improving the efficacy. This expert consensus is developed from the first edition, which is based on the diagnosis and treatment status of pancreatic cancer and the dilemma that is difficult to break through in a short time, with reference to the successful diagnosis and treatment experience at home and abroad, combined with the national conditions of our country, after repeated deliberation, discussion and revison by many well-known experts in the domestic industry. This consensus discusses the meaning and purpose, the main tasks, the necessary objective conditions for carrying out, workflows, precautions, relevant clinical and basic research of MDT, multi-center MDT and eMDT mode exploration in detail.Through the formulation and publication of this consensus, we hope that it can help to promote the standardized development of pancreatic cancer MDT and improve the efficacy of pancreatic cancer in China, to summarize successful experience and promote international exchanges, to strengthen personnel training and echelon construction, to formulate relevant policies and promote the development of MDT in the whole country. This consensus is expert consensus on the MDT model developed in China, which is not only applicable to pancreatic cancer, but also can be used as a reference for other tumors.【关键字】：胰腺肿瘤； 多学科综合治疗； 共识【Key words】：pancreatic neoplasms； multidisciplinary treatment； consensus【引证本文】：Chinese Society for Clinical Oncologists; Expert Committee on Pancreatic Diseases, China International Exchange and Promotive Association for Medical and Health Care; Expert Committee on Abdominal Neoplasms, China Medicine Education Association. Expert consensus on the MDT model of pancreatic cancer in China（2020 version）［J］. J Clin Hepatol, 2020, 36(9): 1947-1951. (in Chinese)中国医师协会肿瘤医师分会， 中国医疗保健国际交流促进会胰腺疾病专家委员会， 中国医药教育协会腹部肿瘤专家委员会. 中国胰腺癌多学科综合治疗模式专家共识（2020版）［J］. 临床肝胆病杂志, 2020, 36(9): 1947-1951.详细内容见附件PDF。

以下文章来源于环宇达康，作者Rossy好大夫工作室肝胆外科田远虎世界上没有两片完全一样的叶子，也没有两个完全相同的癌症。从根本上说，癌症是一种基因疾病，是细胞由于各种遗传因素或者后天刺激发生了突变，有

如何治疗胰腺囊性疾病？近年来，随着医学影像学的进展和广泛应用，胰腺囊性疾病的检出率较前有了大幅度增加。由于 胰腺囊性疾病涵盖的病因及其生物学行为差异极大，有些是明确的良性肿瘤，有些被认为是癌前病变， 而有些则是低度恶性或者交界性肿瘤，所以对此类疾病治疗决策提出了更高的要求。1 定义和分类胰腺囊性疾病（pancreatic cystic lesions，PCLs）是指由胰腺上皮和（或）间质组织形成的肿 瘤或非肿瘤性（单发或多发的肿瘤样）含囊腔的病变，主要包括胰腺假性囊肿（pancreatic pseudocysts，PPs）和胰腺囊性肿瘤（pancreatic cystic neoplasms，PCNs）。 胰腺囊性疾病（PCLs）一般分为非肿瘤性和肿瘤性两类。非肿瘤性主要为 PPs，而肿瘤性即 PCNs， 以胰管或腺泡上皮细胞增生、分泌物潴留形成囊肿为主要特征。按照目前已被广为接受的 2010 年世 界卫生组织（WHO）胰腺肿瘤的分类规则，依据其是否为真性肿瘤，以及组成成分源自胰腺上皮抑 或间质组织，PCLs 分类如表 1 所示。表 1 胰腺囊性疾病（PCLs）的分类各类胰腺囊性肿瘤性质不同，预后完全不同，癌变率也存在较大差异。因此，准确的定性诊断对 选择治疗策略意义极大。不同囊性肿瘤虽有各自好发年龄及影像学特点，但对于不典型患者的鉴别诊 断往往非常困难。2 临床表现 胰腺囊性病变主要以中老年女性多见，肿瘤生长缓慢，多数无症状由体检发现。随着肿瘤的逐渐 增大，压迫邻近器官或肿瘤囊内压力增高，出现上腹部疼痛不适或腹部肿物，少数病例可有梗阻性黄 疸、消化道出血、急性胰腺炎等表现。此外，胰腺 IPMN 可反复发作胰腺炎，病程长者可表现脂肪泻、 糖尿病和体质量下降等胰腺内外分泌功能不全的症状。3 诊断PCLs 的诊断依据形式和内容，目前可大致分为影像学检查、囊液分析和内镜检查三部分。影像学检查是诊断 PCNs 的主要手段。影像学诊断应关注肿瘤的生长部位、单发或多发、病变 大小、胰管直径、病变是否与胰管相通、有无壁结节、有无钙化等。 腹部超声（ultrasonography，US）操作简单，价格低廉，可以检测胰腺囊性占位并将之与实 性占位相鉴别，可作为初级筛查手段。但由于腹部超声极易受肠腔内气体干扰，因此对明确诊断的价 值相对有限，需结合其他检查措施。对于表现不典型病灶，建议同时采用增强型计算机断层扫描（CT）、 核磁共振成像（MRI）及磁共振胰胆管造影（magnetic resonance cholangiopancreatography， MRCP）等多种检查手段，以提高诊断的准确性。对于仍无法明确诊断者，可依据情况采用超声内镜 （endoscopic ultrasonography，EUS）下针吸囊液进行病理学、肿瘤标志物、淀粉酶或分子生物 学检测，也可采用密切随访的方式。 近年来，MRCP 和 MRI 在此类疾病诊断中的应用呈上升趋势，而正电子放射断层造影术 （positron emission tomography，PET）对诊断有所帮助，但不宜作为常规检查。EUS 在胰腺肿瘤诊治中的地位日益显现，但对于胰腺囊性疾病，EUS 往往难以鉴别具体类型，其作用尚不能取代 CT、MRI 及 MRCP，本指南不推荐其作为单一评估手段用于定性诊断。EUS 可以对囊性疾病的可切 除性提供一定参考依据，尤其对于复杂的 IPMN 患者，术前行 EUS 检查，明确囊壁内是否有乳突状 突起或者实性结节，以及病变累及的范围和部位，有助于指导手术切除的范围。推荐 CT 或者 MRI 检查用于 PCLs 治疗前、中、后情况的评估以及对可疑病灶的随访。内镜超声下细针穿刺（endoscopic ultrasonography－fine needle aspiration，EUS－FNA） 可以获取组织和囊液，进行肿瘤标志物、淀粉酶或分子生物学检测（CEA、糖类抗原 19－9、K－ras 基因突变等），可以对疾病的鉴别诊断提供帮助，但目前尚无证据证明有必要将其作为常规检查项目。 除外 EUS 的内 镜检 查技 术还有 ：内 镜下逆 行胰 胆管 造影术 （endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）、胰管镜检查、胰腺导管内超声（intraductal ultrasonography， IDUS）、光学相干断层成像（optical coherence tomography，OCT）、激光共聚焦纤维内镜（confocal laser endoscopy，CLE）等，可根据病情需要选择使用。4 治疗策略胰腺囊性疾病（PCLs）治疗方案的制订，取决于对疾病性质、生物学行为的评估，还应顾及患 者的年龄、一般状况、治疗意愿、医疗及随访条件等诸多因素。胰腺囊性肿瘤（PCNs）大部分为良性，临床上仅需密切观察，对手术指征的把握需谨慎。尽管 如此，由于 PCNs 对其他治疗均不敏感，手术切除仍是最主要、最关键的治疗手段。如果影像学表现 或囊液分析后表现出相应手术指征，则应建议尽早行手术治疗。对于有明显症状、确诊或可疑恶性的 PCNs，均推荐手术治疗。手术的目的不仅在于切除有明确侵袭性癌的病变，也要切除中度或重度异 型增生改变的病变，对于提高长期生存率及缓解症状均有直接效果。但考虑到胰腺手术并发症发生的 风险以及某些高危高龄患者高手术风险的客观原因，对于无恶性表现的 PCNs，是否必须立刻外科手术治疗尚存争议。对于肿瘤直径＜3 cm，糖类抗原 19－9 无升高，无临床症状，并排除恶变者，可 以考虑保守观察的方法，定期随访。 鉴于不同类型 PCLs 生物学行为的巨大差异，术前通过影像学检查无法明确诊断且通过其他检查 方法亦无法准确定性肿瘤的患者，推荐采用多学科协作的诊疗模式（multidisciplinary treatment， MDT），依据患者的具体临床特点决定治疗方案或建议患者定期随访。SCN 的治疗 SCN 良性多见，预后良好，通常建议患者监测和随访，当肿瘤＞6 cm 时应积极手 术治疗。即使肿瘤 ＜6 cm，若出现以下危险因素亦应行手术治疗：（1）出现相关症状（如腹痛、 肿块压迫、黄疸、呕吐等）；（2）肿瘤位于胰头部；（3）无法完全排除恶变；（4）出现侵袭性表 现如肿瘤侵犯周围组织（血管、胰周淋巴结等）。如为浆液性囊腺癌需手术治疗，术后仍可长期生存。 SCN 一般不需要清扫胰周淋巴结。MCN 的治疗 MCN 具有恶变潜能，因此术前明确 MCN 患者均建议手术治疗，尤其是以下几种 情况之一：（1）病灶引起相关症状；（2）存在壁结节、实性成分或囊壁蛋壳样钙化者；（3）肿块 直径＞3 cm；（4）囊液细胞学检查证明或提示恶性可能。尽管恶性 MCN 的淋巴结转移率较低，但 对于术中快速冰冻病理提示恶性者，或术中探查发现肿瘤侵及邻近器官、有周围淋巴结转移时，可行 联合脏器切除及区域性淋巴结清扫术。此外，由于部分直径 ＜3 cm 的 MCN 术前影像学检查难以 与 SCN 或分支胰管型 IPMN 相区分，无法明确诊断。因此，对于某些存在严重合并症的高危高龄患 者，也可采用先随访，等出现危险因素再行手术的治疗。IPMN 的治疗 主胰管型 IPMN 因其有较高的恶变几率，均建议手术治疗。主胰管型及混合型 IPMN，由于肿瘤在胰管内纵向生长，因此为保证肿瘤的完整切除，建议常规行术中快速冰冻病理证 实切缘阴性（亦有国外文献称保证切缘低或中度异型增生即可）。若存在以下情况，则需扩大切除范围甚至切除整个胰腺：（1）切缘阳性；（2）切缘显示中高度异型增生；（3）术中快速冰冻病理无 法明确需进一步检测者。 对于分支胰管型 IPMN，由于不侵犯主胰管且恶变倾向相对较低，因此直径＜3 cm 者可随访观 察。但以下因素为其恶变高危因素，需积极手术处理：（1）肿瘤直径 ＞3 cm；（2）有壁结节；（3） 主胰管扩张＞10 mm；（4）胰液细胞学检查发现高度异型细胞；（5）引起相关症状；（6）肿瘤快 速生长≥2 mm／年；（7）实验室检查糖类抗原 19－9 水平高于正常值。主胰管扩张 5～9 mm 的患 者如合并其他危险因素根据情况亦可积极手术治疗。对于存在严重合并症的高危高龄患者，若仅仅存 在肿瘤直径 ＞3 cm 一项高危因素，则可继续观察，但随访频率应相应增加。SPN 的治疗 所有的 SPN 均推荐手术治疗。如肿瘤较小，包膜完整且与周围组织界限清楚可行 局部剜除术。对周围组织有明显侵犯者，应当予以扩大切除范围以减少术后复发。因极少发生淋巴结 转移，故不必常规清扫胰周淋巴结，胰体尾部肿瘤亦可保留脾脏。SPN 无论行根治术与否均存在远 处转移或复发可能性，但即使出现远处转移或复发，仍建议积极手术治疗，预后相对较好。胰腺囊性病变的评估流程见图 1。注：导管内乳头状黏液性肿瘤：IPMN，intraductal papillarymucinous neoplasm； 黏液性囊性肿瘤：MCN，mucinous cystic neoplasm； 浆液性囊腺瘤：SCN，serous cystic neoplasm； 实性假乳头状肿瘤：SPN，solid pseudopapillary neoplasm参考文献： 1. 《2019 年世界胃肠病学会全球指南：胰腺囊性病变的诊治》 2. 《胰腺囊性疾病诊治指南（2015 版）》

疫情之下，如何做到不抛弃、不放弃任何一位危急重症患者？如何坚持防控和救治两手抓、两不误，确保胆管结石患者得到及时的治疗？今年52岁的王女士，北京人，因受疫情影响，其患有胆总管残留结石3个多月没有得到治疗，痛苦万分，3月中旬来到我院肝胆外科就诊，经详细术前评估，患者为嵌顿性胆总管结石，传统的胆道镜取石技术无法清除结石，于是采取了局麻下经皮肤窦道行胆道镜（联合钬激光碎石）探查取石术，完全清除了嵌顿结石，患者术后恢复顺利。胆总管末端嵌顿性结石（术前胆道造影）胆总管结石已完全清除（术后胆道造影）胆道镜探查术中发现胆总管末端结石坚硬，直径约8mm，并且嵌顿在乳头括约肌处，难以钳夹和网篮套取，只能考虑碎石后取出。手术开始时使用的是液电碎石，数小时只能击碎结石表面一点，后使用钬激光碎石机将结石击碎后完全清除。运用胆道镜联合钬激光碎石技术大大降低了取石难度，且操作容易，可以把胆总管结石“一网打尽”，一个不留，患者无痛苦、恢复快，并且保留了人体正常的乳头括约肌功能，免除因括约肌切开后胆管结石复发的因素，免除患者再次开刀手术或内镜取石可能发生的并发症和风险，为复杂性胆总管结石的患者提供了一个更好选择。腹腔镜联合胆道镜胆总管探查取石术（三孔法）肝内外胆管结石是较常见疾病，由于疾病本身原因或胆管系统的复杂性，经常导致复杂的胆管结石或嵌顿结石难以完全清除，反复的胆管炎可以致胆管癌变，甚至由于继发重度胆道感染、胆源性胰腺炎等而危及患者生命。针对患者的具体情况，我们采用个体化手术方案，比如单孔法腹腔镜胆囊切除术、三孔法腹腔镜胆总管切开探查取石术、胆道镜经胆囊管胆总管取石术及胆道镜联合钬激光碎石取石术等，将胆囊结石、肝内胆管结石以及胆总管结石等“一网打尽”，使得微创手术更微创，为胆道复杂性结石的治疗提供了一个更好的选择，造福于广大患者。

肝胆那些事儿2020-02-25 13:36新冠肺炎疫情突如其来，这是一次重大突发公共卫生事件。在一系列有力措施的推动下，全国疫情报告新增确诊和疑诊病例均呈下降趋势，一部分企业和公司已经开始复工复产，作为职场的朋友们都十分关心，复工以后，除了戴口罩还有哪些可以保护自己的措施？疫情期间上班族应该注意些什么呢?复工期间注意佩戴口罩我们知道，传染病能够在人群中流行，必须同时具备三个基本环节：传染源、传播途径、易感人群，如果缺少其中任何一个环节，传染病就不能流行。如何做好新型肺炎的防治？关键也是要把控好这三个环节。第一个环节，管控传染源。第三，切断传播途径。第三，保护易感人群。传染病流行的三个环节一般来说，冠状病毒的传染源和易感人群很难改变，所以只有从传播途径上想办法。在疫情并没有完全结束之前，现在所做的一切防护措施，根本目的就是阻断新冠病毒从传染源转移到易感宿主的过程，也就是切断传播途径。新冠肺炎传播途径1.乘坐公共交通工具复工以后，上班途中，尽量不乘坐公共交通，最好选择自驾、打车、步行上班等。如果骑共享单车，骑车前要做好把手及车座等消毒工作。如果乘坐地铁、公交等，一定要全程戴口罩，为避免接触公共物品，也可以戴一次性手套，人与人之间保持一定距离，避免不必要的交谈。管理好随身物品，不要把随身物品放置于公共交通工具座位背后的袋子里，比如书、手机、水杯等，如果这些物品与外界接触了，建议用75%酒精消毒纸巾擦拭，而且要让消毒液自然风干，不要擦完再用手或纸巾抹干。另外，乘坐公共交通，建议尽量不用餐。如果饮水建议自带矿泉水，一次性喝完。2.保持呼吸道卫生复工期间，注意个人防护，避免和有发热、咳嗽、打喷嚏的人密切接触，如果有同事出现了上述症状，一定要劝他回家休息或去医院就诊。建议正确佩戴医用普通口罩、外科口罩、医用防护口罩（N95），不管是哪种类型的口罩都不是万能的，防护效果都是有限的，一定要定期更换，一般4小时更换，口罩污染或潮湿时要随时更换。正确佩戴口罩在自己咳嗽或打喷嚏时，要用纸巾或者手肘内侧将口鼻完全遮住，并将用过的纸巾立刻扔进封闭式垃圾箱内，防止病菌传播。注意不要用手去捂脸，手再摸其他地方，更容易交叉传染。3.保持手卫生复工期间，一定要勤洗手，洗手时要用清洁的水，加以肥皂或者含有75%酒精的消毒洗手液。具体步骤参照标准防护的"七步洗手法"。另外，在没有水源的情况下，含有75%酒精的免洗洗手液也是不错的替代产品。七步洗手法4.电梯乘坐防护电梯的密封性强，空气不流通。虽然有时空无一人，但或许有人咳嗽或打了喷嚏后刚离开。楼层低的公司，尽量选择爬楼梯。楼层高的公司，可随身携带1只笔，打开笔盖，用笔尖按电梯，再盖好笔盖。用笔尖按键，确实可以避免直接用手指接触按钮，但频繁使用有污染的可能性，要注意及时清理消毒。搭乘电梯一定要戴口罩。若有自动扶梯应该设立提示，引导员工自觉拉开距离。有条件的单位一定要频繁为电梯消毒，特别是按钮区，控制集体乘梯人员数量。5.餐厅就餐防护复工后，饭堂、餐厅这种挤满人排队打饭或就餐的区域，人流量大、密度高，如果没有实行防护措施，最好不要去。建议自己带饭最安全。一人一桌吃饭，避免扎堆就餐、面对面就餐，避免就餐说话。坐下吃饭时的最后一刻再脱掉口罩，当然吃饭肯定是不能戴口罩的。餐厅就餐，一人一桌，防止交叉感染有条件的单位，建议在餐厅出入口配置免洗手消毒液、酒精等消毒用品，做到随用随消。对餐厅现场进行管控，避免人员聚集。取消公用餐具，改为员工自带餐具打餐。关闭餐厅中央空调，避免空气交叉污染，重新规划餐厅地标线，现场桌椅按照1人1桌重新摆放，即使有人在现场用餐也能做到有效隔离。6.办公室工作场所防护疫情期间，科室之间和科室内部尽量减少不必要的人员面对面交流交往，所有员工要自觉做到不聚集，不串岗、不串门。应自觉减少和控制社交频次，不聚会、不聚餐，少出门，不把生活中的风险带入工作环境。办公室全程佩戴口罩若不是一个人在办公，全程戴好口罩，与同事们保持一定的距离，工作尽量线上交流沟通，减少面对面说话。喝水用有盖子的杯子。办公场所每天通风，并对自己电脑的键盘、鼠标、桌面都进行彻底的清扫和消毒。保持办公环境的卫生清洁、及时倒垃圾。疫情防控期间，避免在密闭空间内开会。简而言之，在人多地方，尽量少说话，少接触，少走动。下班前，用洗手液清洗双手。7.居家消毒防护下班回家后，也要注意消毒防护。衣服外套、鞋子要放置门口通风处，不要拍打衣物。穿过的衣服与居家服分开放置就好。一定要洗手、洗脸。居家要定时通风换气，每日通风2～3次，每次不少于30分钟。如果自己或者家人有咳嗽感冒的情况，在打喷嚏的时候用纸巾捂住口鼻，要及时洗手，建议实行家庭分餐制，防止"病从口入"。家庭分餐制：一人一筷一碗一盘居家消毒方式可选用含氯消毒剂如84消毒液喷洒、浸泡或擦拭，75%酒精消毒。建议在配置和使用84消毒液时佩戴手套和眼镜，避免灼伤皮肤和眼睛。家里无人条件下还可用紫外线灯对空气进行消毒，用紫外线消毒时，可适当延长照射时间到1小时以上。75%酒精的使用含氯消毒剂的使用8.心理防护其实疫情期间，比传染病更可怕的并不是新冠病毒，而是各种谣言和恐惧。各种网络谣言和虚假信息层出不穷，在本就艰难时刻，总有那么些人"不遗余力"的渲染着恐怖气氛。其实，公司做好日常消毒清洁，员工做好基本防护的前提下，我们被新冠病毒感染的概率并不高，过分恐惧只会自乱阵脚，而公司的人文关怀正好就有安抚员工、缓解恐惧的疗效。建议可以在网上多跟朋友聊天谈心，多与他人建立联系，养成良好的生活习惯和卫生习惯，不要让自己被恐怖情绪浸染。就在最近几天之中，新冠病毒疫情在日本、韩国、意大利、伊朗等国家呈现激增态势，新冠疫情恶化令人担忧，也让世界多国都坐立不安。尽管最近1周左右国内疫情新增趋缓下降，但是复工期间，对于预防新冠肺炎，绝对不能抱有侥幸心理，思想上要重视，既不能过度轻视，也不能过度麻痹大意。不管怎么说，病毒是外来的，保持安全距离，不接触就不会感染。重要的事情说三遍："不接触！ 不接触！！ 不接触！！！"附：新冠肺炎科普介绍2020年1月20日，国家卫计委将新冠病毒感染引起的肺炎纳入我国乙类法定传染病，并按甲类传染病进行管理。世界卫生组织于2020年2月11日将新冠病毒感染的肺炎命名为"COVID-19"（coronavirus disease 2019, COVID-19）。最新的流行病学报告该型病毒具有高度传染性，多数患者呈轻症表现。基于目前的流行病学调查和研究结果，潜伏期为 1～14 天，多为 3～7 天；传染源主要是新型冠状病毒感染的患者，无症状感染者也可能成为传染源；主要传播途径为经呼吸道飞沫和接触传播，在相对封闭的环境中长时间暴露于高浓度气溶胶情况下存在经气溶胶传播的可能，其他传播途径尚待明确；人群普遍易感。临床特点：以发热、干咳、乏力为主要表现。少数患者伴有鼻塞、流涕、咽痛、肌痛和腹泻等症状。重症患者多在发病一周后出现呼吸困难和低氧血症，严重者可快速进展为多脏器衰竭导致死亡。轻型患者仅表现为低热、轻度乏力等，无肺炎表现。从目前收治病例情况看，多数患者预后良好，少数患者病情危重。

2020年伊始，一场始料未及的新冠病毒肺炎疫情由武汉迅速蔓延至全国，并波及到全球多个国家。灾难面前，国家实施一系列举措和部署，从发现疫情到决定封城，强大的战略执行力没得说。这场疫情，让我们发现，从平时朝九晚五的上班，到回家团聚、公园散步、喝咖啡等这种生活里的小确幸，其实都有可能瞬间停摆。以前的一些可有可无的东西，现在也变成了必须的，比如网上购物买菜、线上医疗，都变成了常态。这场疫情，对社会经济和民生均产生了重大的影响，对很多企业来讲也是一次大的重新洗牌。这次疫情彻底改变了人们的生活方式和对未来的看法，疫情不仅改变了社会，也改变了你对世界的态度。从今天的统计数据看到，有2445人因新冠肺炎逝去，而每一个人背后都有一个家庭。在此次疫情中，有数千个家庭见证了生死离别，仅仅几天的时间，熟悉的人逝去，再见无期，天人永隔。当疫情来临时，没有一个人能够置身事外。灾难来临时，不会考虑你是权贵富豪还是普通百姓，灾难面前人人平等，金钱买不来性命，权势也换不来健康，好好活着，比什么都重要，别让生命留遗憾。《黄帝内经》讲：正气存内，邪不可干。挡在病毒前面的，是我们身体的第一道防线--人体免疫力。免疫力，才是一个人最大的能力。身心健康，才能不轻易被病毒感染。道德健康，才会遵守社会规则，不在这场大灾难中被人唾弃。平时酗酒熬夜、无肉不欢、整天不运动的人，再不改变生活方式可能就后悔晚矣。应该记住，最好的医生，永远都是你自己。医生能治愈疾病，却不能帮助你增强体质。医生能开导病人走出阴影，却不能让人远离伤痛。这次疫情，让大家禁足在家，无法自由出门。换个角度来说，也给了所有人一个机会，可以和家人和最亲近的人在一起。多多陪伴家人，有家人陪伴，也是最大的成功。如若一个人，富可敌国，但是他的身边，却无一人亲近，这个人无疑也是一个loser。一场疫情，让我们懂得了生命的可贵，明白了健康和自由之重要。在非常时期，大家要注意防护，包括环境通风、手卫生、环境的清洁消毒、隔离（物理屏障和行为屏障）等，绝大多数的感染风险都可以通过标准预防有效避免。好好珍惜当下，活在当下，善待自己，善待他人。

原发性肝癌诊疗规范 （2019年版）中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局1概述原发性肝癌是目前我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因，严重威胁我国人民的生命和健康[1，2]。原发性肝癌主要包括肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）、肝内胆管癌（Intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）和HCC-ICC混合型3种不同病理学类型，3者在发病机制、生物学行为、组织学形态、治疗方法以及预后等方面差异较大，其中HCC占85%～90%，因此本规范中的“肝癌”指HCC。为进一步规范我国肝癌诊疗行为，2017年6月原中华人民共和国卫生和计划生育委员会医政医管局主持制定和颁布了《原发性肝癌诊疗规范（2017年版）》。该规范的颁布反映了当时我国肝癌诊断和多学科综合治疗以及研究的状况，对规范肝癌诊疗的临床行为、改善肝癌病人预后、保障医疗质量和医疗安全以及优化医疗资源发挥了重要作用。自2017年至今，在肝癌的诊断、分期及治疗方面国内外新出现了许多符合循证医学原则的高级别证据，尤其是适应中国国情的研究成果。为此，中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局委托中华医学会肿瘤学分会组织全国肝癌领域的多学科专家，结合目前肝癌临床研究的实际，修订并更新形成《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》（以下简称规范）。本规范参照的循证医学证据等级按照《牛津循证医学中心2011版》进行分级（附录1）。2筛查和诊断2.1肝癌高危人群的监测筛查对肝癌高危人群的筛查，有助于肝癌的早期发现、早期诊断、早期治疗，是提高肝癌疗效的关键。在我国，肝癌高危人群主要包括：具有乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）和（或）丙型肝炎病毒（Hepatitis Cvirus，HCV）感染、过度饮酒、非酒精性脂肪性肝炎、长期食用被黄曲霉毒素污染的食物、各种其他原因引起的肝硬化、以及有肝癌家族史等人群，尤其是年龄>40岁的男性风险更大。借助于肝脏超声检查和血清甲胎蛋白（Alpha-fetoprotein，AFP）进行肝癌早期筛查，建议高危人群至少每隔6个月进行1次检查[3]。2.2肝癌的影像学检查各种影像学检查手段各有特点，应该强调综合应用、优势互补、全面评估。2.2.1超声检查（Ultrasonography，US）：超声检查因操作简便、实时无创、移动便捷等特点，是临床上最常用的肝脏影像学检查方法。常规灰阶超声可早期、敏感地检出肝内占位性病变，可鉴别其是囊性或实质性、良性或恶性，并观察肝内或腹腔内相关转移灶、肝内血管及胆管侵犯情况等。彩色多普勒血流成像可观察病灶内血供，同时明确病灶性质及与肝内重要血管的毗邻关系。超声造影检查可提示肝肿瘤的血流动力学变化，帮助鉴别诊断不同性质肝肿瘤，在评价肝癌的微血管灌注和引导介入治疗及介入治疗后即刻评估疗效方面具有优势。超声联合影像导航技术为肝癌的精准定位和实时微创消融提供了有效的手段[4]（证据等级3）。术中超声及术中超声造影检查能更敏感地显示肝内直径约为5 mm的肝癌，更好地协同手术治疗[5]（证据等级3级）。超声弹性成像可检测肝实质和肝内占位性病灶的组织硬度，为明确肝癌手术的可行性提供更多的辅助信息[6，7]（证据等级3级）。多种超声技术的联合应用，可为肝癌精准的术前诊断、术中定位、术后评估起到重要作用[8]。2.2.2 X线计算机断层成像（Computed tomography，CT）和磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）：动态增强CT和多模态MRI扫描是肝脏超声和血清AFP筛查异常者明确诊断的首选影像学检查方法。目前肝脏动态增强CT除常见应用于肝癌的临床诊断及分期外，也应用于肝癌局部治疗的疗效评价，特别是对经动脉化疗栓塞（Transarterial chemoembolization，TACE）后碘油沉积观察有优势。同时，借助CT后处理技术可进行三维血管重建、肝脏体积和肝肿瘤体积测量、肺和骨等其他脏器转移评价，广泛应用于临床。肝脏多模态MRI具有无辐射影响、组织分辨率高、可多方位多序列参数成像的优势，且具有形态结合功能（包括扩散加权成像等）综合成像技术能力，成为肝癌临床检出、诊断、分期和疗效评价的优选影像技术。多模态MRI检出和诊断直径≤2.0cm肝癌的能力优于动态增强CT[9，10]（证据等级1）。使用肝细胞特异性对比剂钆塞酸二钠（Gd-EOB-DTPA）可提高直径≤1.0cm肝癌的检出率以及对肝癌诊断与鉴别诊断的准确性[11-15]（证据等级2）。多模态MRI在评价肝癌是否侵犯门静脉、肝静脉主干及其分支、以及腹腔或后腹膜淋巴结转移等方面较动态增强CT也更显优势。肝癌影像学诊断主要根据为“快进快出”的强化方式[16-18]（证据等级1）。动态增强CT和MRI动脉期（主要在动脉晚期）肝肿瘤呈均匀或不均匀明显强化，门静脉期和（或）平衡期肝肿瘤强化低于肝实质。肝细胞特异性对比剂Gd-EOB-DTPA（钆塞酸二钠注射液）增强MRI检查显示：肝肿瘤动脉期明显强化，门静脉期强化低于肝实质，肝胆特异期常呈明显低信号，5%～12%分化较好的小肝癌，肝胆特异期可呈吸收对比剂的稍高信号[19]（证据等级3）。肝癌MRI诊断，尚需结合其他征象（如包膜样强化、T2加权成像中等信号、扩散受限等）进行综合判断[20]（证据等级3），肝细胞特异性对比剂Gd-EOB-DTPA增强MRI检查联合应用肝胆特异期低信号、动脉期强化和扩散受限征象可明显提高小肝癌的诊断敏感性，同时有助于鉴别高度异型增生结节等癌前病变[21]（证据等级3）。基于肝癌CT和（或） MRI信息的临床数据挖掘建立融合模型有助于改善临床决策（病人治疗方案选择、疗效评价及预测等）[22-24]（证据等级3）。2.2.3数字减影血管造影（Digital subtraction angiography，DSA）：DSA是一种侵入性创伤性检查，多主张采用经选择性或超选择性肝动脉进行DSA检查。该技术更多用于肝癌局部治疗或急性肝癌破裂出血治疗等。DSA检查可显示肝肿瘤血管及肝肿瘤染色，还可明确显示肝肿瘤数目、大小及其血供情况。DSA检查能够为血管解剖变异、肝肿瘤与重要血管解剖关系、以及门静脉浸润提供准确客观的信息，对于判断手术切除的可能性、彻底性以及制定合理的治疗方案有重要价值。2.2.4核医学影像学检查：（1）正电子发射计算机断层成像（Positron emission tomography/CT，PET/CT），氟-18-脱氧葡萄糖（18F-FDG）PET/CT全身显像的优势在于①对肿瘤进行分期，通过一次检查能够全面评价有无淋巴结转移及远处器官的转移[25，26]（证据等级1）；②再分期，因PET/CT功能影像不受解剖结构的影响，可准确显示解剖结构发生变化后或者解剖结构复杂部位的复发转移灶[27，28]（证据等级2）；③疗效评价，对于抑制肿瘤活性的靶向药物，疗效评价更加敏感、准确[29，30]（证据等级2）；④指导放疗生物靶区的勾画、确定穿刺活检部位[27，28]（证据等级2）；⑤评价肿瘤的恶性程度和预后[31-34]（证据等级2）。碳-11标记的乙酸盐（11C-acetate）或胆碱（11C-choline）PET显像可提高对高分化肝癌诊断的灵敏度，与18F-FDG PET/CT显像具有互补作用[35，36]。（2）单光子发射计算机断层成像（Single photon emission computed tomography/CT，SPECT/CT）：SPECT/CT已逐渐替代SPECT成为核医学单光子显像的主流设备，选择全身平面显像所发现的病灶，再进行局部SPECT/CT融合影像检查，可同时获得病灶部位的SPECT和诊断CT图像，诊断准确性得以显著提高[37]（证据等级3）。（3）正电子发射计算机断层磁共振成像（Positron emission tomography/MRI， PET/MRI）：1次PET/MRI检查可同时获得疾病解剖与功能信息，提高肝癌诊断的灵敏度[38]。2.2.5 穿刺活检：具有典型肝癌影像学特征的肝占位性病变，符合肝癌临床诊断标准的病人，通常不需要以诊断为目的的肝病灶穿刺活检[39，40]（证据等级1）。对于能手术切除或准备肝移植的肝癌病人，不建议术前行肝病灶穿刺活检，以减少肝肿瘤播散风险。对于缺乏典型肝癌影像学特征的肝占位性病变，肝病灶穿刺活检可获得明确的病理诊断。肝病灶穿刺活检可对明确病灶性质、肝病病因、肝癌分子分型[41]、为指导治疗和判断预后提供有价值的信息。临床应根据肝病灶穿刺活检的病人受益、潜在风险以及医师操作经验来进行综合评估。肝病灶穿刺活检需要在超声或CT引导下进行，可采用18G或16G肝穿刺空芯针活检获得病灶组织，进行组织学诊断。肝病灶穿刺活检主要风险是出血和肿瘤针道种植转移。因此，术前应检查血小板和凝血功能，对于有严重出血倾向的病人，应避免肝病灶穿刺活检。为了降低肿瘤结节破裂和针道种植转移的发生，可选择同轴针引导穿刺，穿刺后明胶海绵封闭针道，穿刺路径应尽可能经过正常肝组织，避免直接穿刺肝脏表面结节。应在影像显示肿瘤活跃的肿瘤内和肿瘤旁取材，取材后肉眼观察取材的完整性以提高诊断准确性。另外，受病灶大小、部位深浅等多种因素影响，肝病灶穿刺病理学诊断存在一定的假阴性率，特别是对于直径≤2cm的病灶，假阴性率较高。因此，肝病灶穿刺活检阴性结果不能完全排除肝癌可能，仍需定期随访。对于活检组织取样过少、病理结果阴性但临床上高度怀疑肝癌的病人，建议重复肝病灶穿刺活检或者密切随访。2.3肝癌的血液学分子标志物血清AFP是当前诊断肝癌和疗效监测常用且重要的指标。血清AFP≥400μg/L，排除妊娠、慢性或活动性肝病、生殖腺胚胎源性肿瘤以及消化道肿瘤后，高度提示肝癌。血清AFP轻度升高者，应作动态观察，并与肝功能变化对比分析，有助于诊断。血清甲胎蛋白异质体（Lens culinaris agglutinin-reactive fraction of AFP，AFP-L3）、异常凝血酶原（Protein induced by vitamin K absence/antagonist-II，PIVKA II或Des-gamma carboxyprothrombin，DCP）和血浆游离微小核糖核酸（microRNA）[42]也可作为肝癌早期诊断标志物，特别是对血清AFP阴性人群。肝癌早期诊断及疗效评价的其它新型标志物介绍见附录2。要点论述：（1）借助肝脏超声检查联合血清AFP进行肝癌早期筛查，建议高危人群每隔6个月进行至少1次检查。（2）动态增强CT和多模态MRI扫描是肝脏超声和血清AFP筛查异常者明确诊断的首选影像学检查方法。（3）肝癌影像学诊断依据主要根据“快进快出”的强化方式。（4）肝脏多模态MRI检查是肝癌临床检出、诊断、分期和疗效评价的优选影像技术。（5）PET/CT有助于对肝癌进行分期及疗效评价。（6）具有典型肝癌影像学特征的肝占位性病变，符合肝癌临床诊断标准的病人，通常不需要以诊断为目的的肝病灶穿刺活检。（7）对血清AFP阴性人群，可借助AFP-L3、PIVKA II和血浆游离微小核糖核酸进行早期诊断。2.4肝癌的病理学诊断肝占位性病灶或肝外转移灶活检或手术切除组织标本，经病理组织学和（或）细胞学检查诊断为肝癌。病理学检查申请单应提供病人的HBV/HCV感染史、肿瘤血清学分子标志物以及影像学检查等相关信息。肝癌的病理学诊断规范由标本处理、标本取材、病理学检查和病理报告等部分组成。2.4.1肝癌标本处理和取材：（1）标本处理要点包括：①手术医师应在病理申请单上标注送检标本的部位、种类和数量，对手术切缘和重要病变可用染料染色或缝线加以标记；②尽可能将肿瘤标本在离体30 min内完整送达病理科切开固定；（3）10%中性福尔马林溶液固定 12～24 h；（4）肝穿刺组织应先放在纸片上再放入固定液固定，以防组织收缩或弯曲断裂。（2）标本取材要点：肝癌周边区域是肿瘤生物学行为的代表性区域[43]。为此，应采用“7点”基线取材法（图 1），在肿瘤12 点、3点、6点和9点位置的癌与癌旁肝组织交界处按1：1取材；在肿瘤内部至少取材 1 块；对距肿瘤边缘≤1cm（近癌旁）和＞1cm（远癌旁）范围内的肝组织区域分别取材1块。鉴于多结节性肝癌具有单中心和多中心两种起源方式，在不能排除由肝内转移引起的卫星结节的情况下，单个肿瘤最大直径≤3cm的肝癌组织，应全部取材检查。实际取材的部位和数量还须根据肿瘤直径和数量等情况综合考虑[44]（证据等级2）。对于癌旁肝组织过少的肝癌则不适宜“7点”基线取材和微血管侵犯（Microvascular invasion，MVI）病理学分级诊断。注：A、B、C、D：分别对应肿瘤12点、3点、6点和9点的癌与癌旁肝组织交界处；E：肿瘤区域；F：近癌旁肝组织区域；G：远癌旁肝组织区域图1肝脏肿瘤标本基线取材部位示意图2.4.2病理学诊断要点：（1）大体标本描述[45]：重点描述肿瘤的大小、数量、颜色、质地、与血管和胆管的关系、包膜状况、周围肝组织病变、肝硬化类型、肿瘤至切缘的距离以及切缘受累情况等。（2）显微镜下诊断：肝癌的诊断参照WHO2019版，重点描述以下内容：①肝癌的分化程度可采用WHO2019版的 3级分级法（附录3、表1），或国际上常用的 Edmondson-Steiner 四级（I-IV）分级法（附录3、表2）；②肝癌的组织学形态，常见有细梁型、粗梁型、假腺管型和团片型等；③肝癌的特殊类型，包括脂肪变型、透明细胞型、巨梁团块型、硬化型、嫌色细胞型、纤维板层型、富于中性粒细胞型、富于淋巴细胞型（附录3、表3）；④肿瘤坏死、淋巴细胞浸润及间质纤维化的范围和程度；⑤肝癌生长方式，包括癌周浸润、包膜侵犯或突破、微血管侵犯和卫星结节等；⑥周围肝组织慢性肝病评估，肝癌常伴随不同程度的慢性病毒性肝炎或肝硬化，推荐采用较为简便的Scheuer 评分系统和中国慢性病毒性肝炎组织学分级和分期标准[46-48]。MVI是指在显微镜下于内皮细胞衬覆的血管腔内见到癌细胞巢团，以癌旁门静脉分支为主（含包膜内血管）[49]（证据等级1）。病理学分级方法：M0为未发现 MVI；M1（低危组）为 ≤5 个 MVI，且发生于近癌旁肝组织；M2（高危组）为 ＞5 个MVI，或MVI发生于远癌旁肝组织。当癌旁肝组织内的卫星灶与MVI难以区分时，可一并计入MVI分级[50]。MVI是评估肝癌复发风险和选择治疗方案的重要参考依据，应作为常规病理学检查指标[51-53]（证据等级2）。卫星结节（Satellite nodule）主要是指主瘤周边肝组织内出现的肉眼或显微镜下小癌灶，与主瘤之间有肝组织相隔，距离＜2cm，主要来源于MVI基础上的肝内转移。（3）免疫组织化学染色检查：需要合理组合使用免疫组织化学染色标志物谱对HCC、ICC、混合型HCC-ICC以及转移性肝癌进行鉴别诊断[45]。推荐常用的肝细胞性标志物有精氨酸酶-1（Arginase-1，Arg-1）、肝细胞石蜡1（Hepatocyteparaffin1，Hep Par1）、磷脂酰肌醇蛋白多糖-3 （Glypican-3，GPC-3）、AFP、多克隆CEA（pCEA）、CD10；用于早期肝细胞癌的常用标志物是GPC-3、HSP70和谷氨酰胺合成酶（Glutamine synthetase，GS）等。对于肝细胞癌中程序性死亡-受体1（Programmed death-1，PD-1）和程序性死亡-配体1（Programmed death ligand 1，PD-L1）的免疫组织化学染色检测也有开展，值得关注[54]。（4）分子检测：目前对可用于客观选择肝癌靶向药物的实用性分子检测靶点研究多处于临床前的研发与验证中。整合形态和分子病理学特征的HCC分型对临床治疗有帮助。多结节性肝癌的大小和数量以及术后复发性肝癌的克隆起源也是临床分期和选择治疗方案的重要参考依据。有研究结果显示：多结节性肝癌和复发性肝癌既可以是多中心起源的新生肿瘤，也可以是来自MVI途径的单中心起源，但也可以两种起源模式同时存在。显然，多结节性肝癌和术后复发性肝癌的克隆起源方式将会影响临床分期和治疗模式的选择[55，56]。但这些肝癌的克隆起源特性难以通过常规组织形态学观察加以识别。为此，可采用基因组微卫星杂合性缺失（Loss of heterozygosity，LOH）等方法检测以评估多结节性肝癌和术后复发性肝癌的克隆起源方式，为临床肝癌分期及制订个体化治疗方案提供参考依据[57，58]。2.4.3肝癌病理学诊断报告：由大体标本描述、显微镜下描述、免疫组织化学染色检查结果及病理学诊断名称等部分组成，推荐以结构化报告格式呈现（附录4）。此外，还可附有与肝癌克隆起源、药物靶点检测、生物学行为评估以及预后判断等相关的分子病理学检查结果，提供临床参考。要点论述：（1）肝癌切除标本的规范化处理和及时送检对组织保存和正确诊断十分重要。（2）肝癌标本取材应遵循“七点基线取材”规范，有利于获得肝癌代表性生物学特性信息。（3）肝癌病理学诊断报告内容应规范全面，特别应包括对肝癌治疗和预后密切相关的MVI病理学分级。2.5肝癌的临床诊断标准及路线图结合肝癌发生的高危因素、影像学特征以及血清学分子标志物，依据路线图的步骤对肝癌做出临床诊断（图2）。（1）有乙型病毒性肝炎或丙型病毒性肝炎，或有任何原因引起肝硬化者，至少每隔6个月进行1次超声及血清AFP检测，发现肝内直径≤2cm结节，动态增强MRI、动态增强CT、超声造影或肝细胞特异性对比剂Gd-EOB-DTPA增强MRI 4项检查中至少有2项显示动脉期病灶明显强化、门静脉期和（或）平衡期肝内病灶强化低于肝实质即“快进快出”的肝癌典型特征，则可做出肝癌的临床诊断；对于发现肝内直径＞2cm结节，则上述4种影像学检查中只要有1项典型的肝癌特征，即可临床诊断为肝癌。（2）有乙型病毒性肝炎或丙型病毒性肝炎，或有任何原因引起肝硬化者，随访发现肝内直径≤2cm结节，若上述4种影像学检查中无或只有1项检查有典型的肝癌特征，可进行肝病灶穿刺活检或每2～3个月的影像学检查随访并结合血清AFP水平以明确诊断；对于发现肝内直径＞2cm的结节，上述4种影像学检查无典型的肝癌特征，则需进行肝病灶穿刺活检以明确诊断。（3）有乙型病毒性肝炎或丙型病毒性肝炎，或有任何原因引起肝硬化者，如血清AFP升高，特别是持续升高，应进行影像学检查以明确肝癌诊断；如未发现肝内结节，在排除妊娠、慢性或活动性肝病、生殖腺胚胎源性肿瘤以及消化道肿瘤的前提下，应密切随访血清AFP水平以及每隔2～3个月进行1次影像学复查。注：典型表现：增强动脉期（主要动脉晚期）病灶明显强化，门静脉或平衡期强化下降，呈“快进快出”强化方式。不典型表现：缺乏动脉期病灶强化或门静脉和平衡期强化没有下降或下降不明显，甚至强化稍有增加等。MRI：磁共振动态增强扫描。CT：CT动态增强扫描。CEUS：超声造影（Contrast enhanced-ultrasonography），使用超声对比剂实时观察正常组织和病变组织的血流灌注情况。EOB-MRI：肝细胞特异性对比剂钆塞酸二钠（Gd-EOB-DTPA）增强磁共振扫描。AFP（+）：超过血清AFP检测正常值。图2肝癌诊断路线图3分期肝癌的分期对于预后评估、合理治疗方案的选择至关重要。国外有多种分期方案，如：BCLC、TNM、JSH、APASL等。结合中国的具体国情及实践积累，依据病人一般情况、肝肿瘤情况及肝功能情况，建立中国肝癌的分期方案（China liver cancer staging， CNLC），包括：CNLC Ia期、Ib期、IIa期、IIb期、IIIa期、IIIb期、IV期，具体分期方案描述见图3。CNLC Ia期：体力活动状态（performance status，PS）评分0～2分，肝功能Child-Pugh A/B级，单个肿瘤、直径≤5cm，无血管侵犯和肝外转移；CNLC Ib期：PS 0～2分，肝功能Child-Pugh A/B级，单个肿瘤、直径＞5cm，或2～3个肿瘤、最大直径≤3cm，无血管侵犯和肝外转移；CNLC IIa期：PS 0～2分，肝功能Child-Pugh A/B级，2～3个肿瘤、最大直径＞3cm，无血管侵犯和肝外转移；CNLC IIb期：PS 0～2分，肝功能Child-Pugh A/B级，肿瘤数目≥4个、肿瘤直径不论，无血管侵犯和肝外转移；CNLC IIIa期：PS 0～2分，肝功能Child-Pugh A/B级，肿瘤情况不论、有血管侵犯而无肝外转移；CNLC IIIb期：PS 0～2分，肝功能Child-Pugh A/B级，肿瘤情况不论、血管侵犯不论、有肝外转移；CNLC IV期：PS 3～4，或肝功能Child-Pugh C级，肿瘤情况不论、血管侵犯不论、肝外转移不论。图3中国肝癌临床分期及治疗路线图4治疗肝癌治疗领域的特点是多种治疗方法、多个学科共存，而以治疗手段的分科诊疗体制与实现有序规范的肝癌治疗之间存在一定矛盾。因此，肝癌诊疗须加强重视多学科诊疗团队（Multidisciplinary team，MDT）的模式，特别是对疑难复杂病例的诊治，从而避免单科治疗的局限性，促进学科交流。肝癌治疗方法包括肝切除术、肝移植术、局部消融治疗、TACE、放射治疗、全身治疗等多种手段，合理治疗方法的选择需要有高级别循证医学证据的支持，但也需要同时考虑地区经济水平的差异。4.1肝癌的外科治疗肝癌的外科治疗是肝癌病人获得长期生存最重要的手段，主要包括肝切除术和肝移植术。4.1.1肝切除术的基本原则：（1）彻底性：完整切除肿瘤，切缘无残留肿瘤；（2）安全性：保留足够体积且有功能的肝组织（具有良好血供以及良好的血液和胆汁回流）以保证术后肝功能代偿，减少手术并发症、降低手术死亡率。4.1.2术前病人的全身情况及肝脏储备功能评估：在术前应对病人的全身情况及肝脏储备功能进行全面评价，常采用美国东部肿瘤协作组提出的功能状态评分（ECOG PS）评估病人的全身情况；采用肝功能Child-Pugh评分、吲哚菁绿（ICG）清除实验或瞬时弹性成像测定肝脏硬度[59-64]评价肝脏储备功能情况。包括中国学者的许多研究结果提示：经过选择的门静脉高压症病人，仍可接受肝切除手术，其术后长期生存优于接受其他治疗[65，66]。因此，更为精确地评价门静脉高压的程度[67，68]，有助于筛选适合手术切除的病人。如预期保留肝脏组织体积较小，则采用CT和（或）MRI测定剩余肝脏体积，并计算剩余肝脏体积占标准化肝脏体积的百分比[60]。通常认为肝功能Child-Pugh A级、ICG-R15＜30%是实施手术切除的必要条件；剩余肝脏体积须占标准肝脏体积的40%以上（肝硬化病人），或30%以上（无肝硬化病人）也是实施手术切除的必要条件。4.1.3 肝癌切除的适应证：（1）肝脏储备功能良好的CNLC Ia期、Ib期和IIa期肝癌是手术切除的首选适应证。尽管以往研究结果显示对于直径≤3cm肝癌，切除和局部消融疗效无差异[69]（证据等级1），但最新研究显示手术切除后局部复发率显著低于射频消融，两种治疗后长期生存无差异的原因可能在于复发后病人接受了更多的挽救性治疗[70]（证据等级2）。大量观察数据结果显示手术切除的远期疗效更好[71-73]（证据等级1）。（2）对于CNLC IIb期肝癌病人，在多数情况下手术切除疗效并不优于TACE等非手术治疗。但如果肿瘤局限在同一段或同侧半肝者，或可同时行术中射频消融处理切除范围外的病灶，即使肿瘤数目＞3个，手术切除有可能获得比其他治疗方式更好的效果[74，75]，因此也推荐手术切除（证据等级2），但需更为谨慎的术前评估。（3）对于CNLC IIIa期肝癌，如有以下情况也可考虑手术切除：①合并门静脉主干或分支癌栓者，若肿瘤局限于半肝，门静脉分支癌栓（程氏分型I/II型）（附录5）是手术适应证，可考虑手术切除肿瘤并经门静脉取栓，术后再实施TACE、门静脉化疗或其他系统治疗；门静脉主干癌栓（III型）者手术切除有争议，其手术疗效可能与TACE或外放疗相当，因此不是手术切除的绝对适应证[76]（证据等级3）。一项随机对照研究发现，对于可切除的有门静脉癌栓的病人，术前接受三维适形放疗，可改善术后生存[77]（证据等级2）。②合并胆管癌栓且伴有梗阻性黄疸，肝内病灶亦可切除者。③伴有肝门部淋巴结转移者，切除肿瘤的同时行淋巴结清扫或术后外放射治疗。④周围脏器受侵犯，可一并切除者。此外，对于术中探查发现不适宜手术切除的肝癌，可考虑行术中肝动脉、门静脉插管化疗或术中其他的局部治疗措施等。4.1.4 肝癌根治性切除标准：（1）术中判断标准：①肝静脉、门静脉、胆管以及下腔静脉未见肉眼癌栓；②无邻近脏器侵犯，无肝门淋巴结或远处转移；③肝脏切缘距肿瘤边界＞1cm；如切缘≤1cm，但切除肝断面组织学检查无肿瘤细胞残留，即切缘阴性。（2）术后判断标准：①术后1～2个月行超声、CT、MRI（必须有其中两项）检查未发现肿瘤病灶；②如术前血清AFP 升高，则要求术后2个月血清AFP 定量测定，其水平降至正常范围内（极个别病人血清AFP降至正常的时间会超过2个月）。血清AFP下降速度可早期预测手术切除的彻底性[78]。4.1.5手术切除技术：常用的肝手术切除技术主要是包括入肝和出肝血流控制技术、肝脏离断技术以及止血技术。术前三维可视化技术有助于在获得肿瘤学根治性的前提下，设计更为精准的切除范围和路径以保护剩余肝脏的管道[79，80]（证据等级3）。腹腔镜肝切除术具有创伤小和术后恢复快等优点[81]（证据等级2），回顾性研究发现腹腔镜肝切除的长期疗效与开腹手术相似[82]（证据等级3），但仍有待前瞻性的多中心随机对照研究证实。已有证据显示腹腔镜肝切除术后病人预后优于射频消融，特别是肿瘤位于周边部位；在有经验的中心，腹腔镜肝切除出血更少；ICG荧光、3D腹腔镜、机器人辅助将成为腹腔镜肝切除的重要工具，并将有助于提高肝癌病人手术切除效果[83]。解剖性切除与非解剖性切除均为常用的手术技术。有研究发现宽切缘（切缘距离肿瘤边界较大）的肝切除效果优于窄切缘的肝切除[84]（证据等级2），特别是对于术前可预判存在微血管癌栓的病人[85]。对于巨大肝癌，可采用不游离肝周韧带的前径路肝切除法[86]。对于多发性肝癌，可采用手术切除结合术中局部消融（如射频消融等）方式治疗[87]（证据等级3）。对于门静脉癌栓者，行门静脉取栓术时应暂时阻断健侧门静脉血流，防止癌栓播散[88]。对于肝静脉癌栓或腔静脉癌栓者，可行全肝血流阻断，尽可能整块去除癌栓[89]。合并右心房癌栓者，可经胸切开右心房取出癌栓，同时切除肝肿瘤。合并腔静脉或右心房癌栓时手术风险较大，应慎重选择。对于肝癌伴胆管癌栓者，在去除癌栓的同时，若肿瘤已侵犯部分胆管壁，则应同时切除受累胆管并重建胆道，以降低局部复发率[90]。因切除范围较大而导致剩余肝脏体积过小引起剩余肝脏功能不全，是影响根治性切除的主要原因。为了提高肝癌的可切除性，可采用如下方法：（1）术前TACE可使部分不能I期手术切除病人的肿瘤缩小后再切除[91，92]。（2）经门静脉栓塞（Portal vein embolization，PVE）主瘤所在半肝，使剩余肝脏代偿性增生后再切除肿瘤[93]。临床报道其并发症不多，但需4～6周时间等待对侧肝脏体积增生，为减少等待期间肿瘤进展的风险，可考虑与TACE联合[94]。（3）联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术（Associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）[95]（证据等级3），适合于预期剩余肝脏体积占标准肝脏体积小于30%～40%的病人。术前评估非常重要，需要综合考虑肝硬化程度、病人年龄、短期承受两次手术的能力等[96]；此外可借助腹腔镜技术或消融技术等降低二次手术的创伤[97，98]。ALPPS可在短期内提高肝癌的切除率，但同时也存在高并发症发生率及死亡率，初步的观察结果显示ALPPS治疗巨大或多发肝癌的效果优于TACE。需注意短期内两次手术的创伤以及二期手术失败的可能性，建议谨慎、合理地选择手术对象。（4）对于开腹后探查发现肝硬化程度较重、肿瘤位置深在、多结节的肝癌，术中局部消融可降低手术风险。4.1.6术前治疗：对于不可切除肝癌，术前TACE、外放射等治疗可能促进肿瘤降期从而使部分病人获得手术切除的机会，降期后切除的肝癌病人可能获得较好的长期生存效果[91]。对于可切除肝癌，术前TACE并不能改善病人生存[99，100]（证据等级2）。对于HBV相关肝癌病人术前如果HBV-DNA水平较高，且ALT水平>2倍正常值上限，可先给予抗病毒及保肝治疗，待肝功能好转后再行手术切除，提高手术安全性。对于HBV-DNA水平较高，但肝功能未见明显异常病人可尽快手术同时给予有效的抗病毒治疗。抗HBV治疗不仅能够控制基础肝病，还有助于降低术后肿瘤复发率[101，102]（证据等级1）。4.1.7术后治疗（术后转移复发的防治）：肝癌切除术后5年肿瘤复发转移率高达40%～70%，这与术前可能已存在微小播散灶或多中心发生有关，故所有病人术后需要接受密切随访。一旦发现肿瘤复发，根据复发肿瘤的特征，可以选择再次手术切除、局部消融、TACE、放射治疗或全身治疗等，延长病人生存时间。对于具有高危复发风险的病人，两项随机对照研究证实术后TACE治疗具有减少复发、延长生存的效果[103，104]（证据等级2）。另一项随机对照研究结果显示肝切除术后接受槐耳颗粒治疗可减少复发并延长病人生存时间[105]（证据等级1）。对于HBV感染的肝癌病人，核苷类似物抗病毒治疗可减少复发、延长生存时间[101，102，106]（证据等级1）。此外，对于伴有门静脉癌栓病人术后经门静脉置管化疗联合TACE，也可延长病人生存时间[107]。尽管有临床随机研究提示，干扰素α可减少复发、延长生存时间[108-110]（证据等级2），但仍存争议[111]。有报道发现，肝癌miR-26a表达与干扰素α治疗的疗效相关[112]，该结果也有待进一步多中心随机对照实验证实。大规模临床研究显示，索拉非尼治疗并未改善早期肝癌病人的术后生存[113]，有小型临床研究提示对于复发高危病人术后的索拉非尼治疗可减少肿瘤复发并延长生存时间[114]。要点论述：（1）肝切除术是肝癌病人获得长期生存的重要手段。（2）肝切除术的原则是完整切除肿瘤并保留足够体积且有功能的肝组织，因此完善的术前肝脏储备功能评估与肿瘤学评估非常重要。（3）一般认为肝功能Child-Pugh A级、ICG-R15＜30%是实施手术切除的必要条件；剩余肝脏体积须占标准肝脏体积的40%以上（肝硬化病人）、或30%以上（无肝硬化病人）也是实施手术切除的必要条件。术前评估方法，还包括肝脏硬度的测定、门静脉高压程度等。（4）肝脏储备功能良好的CNLC Ia期、Ib期和IIa期肝癌是手术切除的首选适应证。在部分CNLC IIb期和IIIa期肝癌病人中，手术切除有可能获得良好的效果。此外，术中局部消融、术前TACE、术前适形放疗等方法可能提高CNLC IIb期和IIIa期肝癌的切除率。（5）肝切除时经常采用入肝（肝动脉和门静脉）和出肝（肝静脉）血流控制技术；术前三维可视化技术有助于提高肝切除的准确性；腹腔镜技术有助于减少手术创伤，但其长期的疗效尚需随机对照研究验证。（6）对于肝肿瘤巨大且剩余肝脏体积较小的病人，可采用术前TACE使肿瘤缩小，或门静脉栓塞/结扎和ALPPS使剩余肝脏代偿性增生的方法提高切除率。（7）对于不可切除的肝癌，术前可使用TACE、外放疗等获得降期后再行切除；但是对于可切除肝癌，术前TACE并不能提高疗效。（8）肝癌术后辅助治疗以减少复发为主要目标。针对术后复发高危病人的TACE治疗可减少复发、延长生存；术后口服槐耳颗粒也有助于减少复发、延长生存。此外，术后使用核苷（酸）类似物抗HBV治疗和干扰素α等也有抑制复发、延长生存的作用。 4.2肝移植术4.2.1肝癌肝移植适应证：肝移植是肝癌根治性治疗手段之一，尤其适用于肝功能失代偿、不适合手术切除及局部消融的早期肝癌病人。合适的肝癌肝移植适应证是提高肝癌肝移植疗效、保证宝贵的供肝资源得到公平合理应用、平衡有（或）无肿瘤病人预后差异的关键[115]（证据等级3）。关于肝癌肝移植适应证，国际上主要采用米兰（Milan）标准、美国加州大学旧金山分校（UCSF）标准等。国内尚无统一标准，已有多家单位和学者陆续提出了不同的标准，包括杭州标准[116]、上海复旦标准[117]、华西标准[118]和三亚共识[119]等，这些标准对于无大血管侵犯、淋巴结转移及肝外转移的要求都是一致的，但对于肿瘤的大小和数目的要求不尽相同。上述国内标准在未明显降低术后总体生存率和无瘤生存率的前提下，均不同程度地扩大了肝癌肝移植的适用范围，使更多的肝癌病人因肝移植手术受益。但仍需多中心协作研究以支持和证明，从而获得高级别的循证医学证据。经专家组充分讨论，现阶段本规范推荐采用UCSF标准，即单个肿瘤直径≤6.5cm；肿瘤数目≤3个，其中最大肿瘤直径≤4.5cm，且肿瘤直径总和≤8.0cm；无大血管侵犯。外科技术的发展扩大了可用的供肝。活体肝移植治疗肝癌的适应证可尝试进一步扩大[120]，但活体肝移植治疗肝癌较传统供体术后肿瘤复发率可能升高、生存率无明显优势（证据等级4）[121]。4.2.2肝癌肝移植术后复发的预防和治疗：原发肿瘤的复发是肝癌肝移植术后面临的主要问题[122]。其危险因素包括肿瘤分期、血管侵犯、血清AFP水平、免疫抑制剂累积用药剂量等。早期撤除或术后无激素方案[123]、减少肝移植后早期钙调磷酸酶抑制剂的用量可降低肿瘤复发率[124]（证据等级3）。肝癌肝移植术后采用mTOR抑制剂的免疫抑制方案（如雷帕霉素、依维莫司）亦可能减少肿瘤复发，提高生存率[125-128]（证据等级3）。肝癌肝移植术后一旦肿瘤复发转移（75%发生在肝移植术后2年内），病情进展迅速，复发转移后病人中位生存时间为7～16个月[129]。在多学科诊疗的基础上，采取包括变更免疫抑制方案、再次手术切除、TACE、局部消融治疗、放射治疗、系统治疗等综合治疗手段，可延长病人生存[130]（证据等级4）。要点论述：（1）肝移植是肝癌根治性治疗手段之一，尤其适用于肝功能失代偿、不适合手术切除及局部消融的早期肝癌病人。（2）推荐UCSF标准作为中国肝癌肝移植适应证标准。（3）肝癌肝移植术后早期撤除/无激素方案、减少肝移植后早期钙调磷酸酶抑制剂的用量、采用mTOR抑制剂的免疫抑制方案（如雷帕霉素、依维莫司）等可能有助于减少肿瘤复发，提高生存率。（4）肝癌肝移植术后一旦肿瘤复发转移，病情进展迅速，在多学科诊疗基础上的综合治疗，可延长病人生存时间。4.3局部消融治疗尽管外科手术是肝癌的首选治疗方法，但因肝癌病人大多合并有肝硬化，或者在确诊时大部分病人已达中晚期，能获得手术切除机会的病人仅20%～30%。近年来广泛应用的局部消融治疗，具有对肝功能影响少、创伤小、疗效确切的特点，使一些不适合手术切除的肝癌病人亦可获得根治机会。局部消融治疗是借助医学影像技术的引导对肿瘤靶向定位，局部采用物理或化学的方法直接杀灭肿瘤组织的一类治疗手段。主要包括射频消融（Radiofrequency ablation，RFA）、微波消融（Microwave ablation，MWA）、无水乙醇注射治疗（Percutaneous ethanol injection，PEI）、冷冻治疗、高强度超声聚焦消融（High intensityfocused ultrasound ablation，HIFU）、激光消融、不可逆电穿孔（Irreversible electroporation，IRE）等。局部消融最常用超声引导，具有方便、实时、高效的特点。CT、MRI及多模态图像融合系统可用于观察和引导常规超声无法探及的病灶。CT及MRI引导技术还可应用于肺、肾上腺、骨等转移灶的消融等。消融的路径有经皮、腹腔镜、或开腹3种方式。大多数的小肝癌可经皮穿刺消融，具有经济、方便、微创的特点。位于肝包膜下的肝癌，特别是突出肝包膜外的肝癌、经皮穿刺消融风险较大、影像学引导困难的肝癌、或经皮消融高危部位的肝癌（贴近心脏、膈肌、胃肠道、胆囊等）且无法采用人工胸水或腹水等热隔离保护措施，可考虑经腹腔镜消融和开腹消融的方法。局部消融治疗适用于CNLC Ia期及部分Ib期肝癌（即单个肿瘤、直径≤5cm；或2～3个肿瘤、最大直径≤3cm）；无血管、胆管和邻近器官侵犯以及远处转移，肝功能分级Child-Pugh A/B级者，可获得根治性的治疗效果[69，72，131-134]（证据等级1）。对于不能手术切除的直径3～7cm的单发肿瘤或多发肿瘤，可联合TACE[135-137]（证据等级1）。不推荐消融根治性治疗的病人，给予索拉非尼术后辅助治疗[113]（证据等级1）。4.3.1常见消融手段包括：（1）RFA：RFA是肝癌微创治疗常用消融方式，其优点是操作方便、住院时间短、疗效确切、消融范围可控性好，特别适用于高龄、合并其他疾病、严重肝硬化、肿瘤位于肝脏深部或中央型肝癌的病人。对于能够手术的早期肝癌病人，RFA的无瘤生存率和总生存率类似或稍低于手术切除[69，72，131-134]，但并发症发生率、住院时间低于手术切除（证据等级1）。对于单个直径≤2cm肝癌，有证据显示RFA的疗效类似或高于手术切除，特别是位于中央型的肝癌[138，139]（证据等级3）。对于不能手术切除的早期肝癌病人，系统评价分析以及一些长期研究的结果表明RFA可获得根治性的疗效，应推荐其作为不适合手术的早期肝癌的一线治疗[140-142]（证据等级1）。与PEI相比，RFA具有消融根治率高、所需治疗次数少和远期生存率高的显著优势[143]（证据等级1）。RFA治疗的精髓是对肿瘤整体灭活和足够的消融安全边界，并尽量减少正常肝组织损伤，其前提是对肿瘤浸润的准确评估和卫星灶的识别。因此，十分强调治疗前精确的影像学检查。超声造影技术有助于确认肿瘤的实际大小和形态、界定肿瘤浸润范围、检出微小肝癌和卫星灶，为制定消融方案灭活肿瘤提供了可靠的参考依据。（2）MWA ：MWA是常用的热消融方法，在局部疗效、并发症发生率以及远期生存方面与RFA相比都无显著差异。其特点是消融效率高、所需消融时间短、能降低RFA所存在的“热沉效应”，对于血供丰富的较大肿瘤以及临近血管肿瘤显示出优势，治疗时间短且不受体内金属物质影响，为高龄难以耐受长时间麻醉以及支架、起搏器植入术后病人提供了机会，近年来临床应用逐渐增多。建立温度监控系统可以调控有效热场范围，使MWA过程更加安全。随机对照研究显示，RFA与MWA两者之间无论是在局部疗效和并发症方面，还是生存率等方面差异均无统计学意义[144]（证据等级2）。MWA和RFA这两种消融方式的选择，可根据肿瘤的大小、位置，选择更适宜的消融方式[145]（证据等级2）。（3）PEI：PEI适用于直径≤3cm肝癌的治疗，局部复发率高于RFA，但PEI对直径≤2cm的肝癌消融效果确切，远期疗效类似于RFA[143]（证据等级1）。PEI的优点是安全，特别适用于癌灶贴近肝门、胆囊及胃肠道组织等高危部位，但需要多次、多点穿刺以实现药物在瘤内弥散作用。4.3.2基本技术要求需要注意以下方面：（1）操作医师必须经过严格培训和足够的实践积累，治疗前应该全面而充分地评估病人的全身状况、肝功能状态、及肿瘤的大小、位置、数目等。要注意肿瘤与邻近器官的关系，制定合理的穿刺路径及消融范围，在保证安全的前提下，达到足够的安全范围。（2）根据肿瘤的大小、位置，强调选择适合的影像引导技术（超声或CT或多模态图像融合）和消融手段（RFA、MWA或PEI等）。（3）采用消融治疗的肿瘤距肝门部肝总管、左右肝管的距离应至少为5mm。对直径＞5cm的病灶推荐TACE+消融联合治疗，效果优于单纯的消融治疗。（4）消融范围应力求覆盖包括至少5mm的癌旁组织，以获得“安全边缘”，彻底杀灭肿瘤。对于边界不清晰、形状不规则的癌灶，在邻近肝组织及结构条件许可的情况下，建议适当扩大消融范围。4.3.3对于直径≤5cm的肝癌治疗选择：数项前瞻性随机对照临床试验和系统回顾性分析显示，手术切除宜首选[71-73，131，133]（证据等级1）。在临床实践中，应该根据病人的一般状况和肝功能，肿瘤的大小、数目、位置决定，并结合从事消融治疗医师的技术和经验，全面考虑后选择合适的初始治疗手段。通常认为，如果病人能够耐受肝切除术，以及肝癌位置表浅或位于肝脏边缘或不适合消融高危部位的肝癌，应首选手术切除。局部消融可作为手术切除之外的另一种治疗选择。对于不能手术切除、2～3个癌灶位于不同区域、或者位居肝脏深部或中央型的肝癌，局部消融可以达到手术切除疗效，获得微创下根治性消融。4.3.4肝癌消融治疗后的评估和随访：局部疗效评估的推荐方案是在消融后1个月左右，复查动态增强CT或MRI，或超声造影，以评价消融效果。对于治疗前血清AFP升高的病人，检测血清AFP动态变化。消融效果可分为[146]：（1）完全消融（Complete ablation）：经动态增强CT或MRI扫描，或超声造影随访，肿瘤消融病灶动脉期未见强化，提示肿瘤完全坏死；（2）不完全消融（In-complete ablation）：经动态增强CT或MRI扫描，或超声造影随访，肿瘤消融病灶内动脉期局部有强化，提示有肿瘤残留。对治疗后有肿瘤残留者，可以进行再次消融治疗；若2次消融后仍有肿瘤残留，应放弃消融疗法，改用其他疗法。完全消融后应定期随访复查，通常情况下每隔2~3个月复查血清学肿瘤标志物、超声检查、MRI或CT，以便及时发现可能的局部复发病灶和肝内新发病灶，利用消融微创安全和简便易于反复施行的优点，有效地控制肿瘤进展。要点论述：（1）局部消融治疗适用于CNLC Ia期及部分Ib期肝癌（即单个肿瘤、直径≤5cm；或2～3个肿瘤、最大直径≤3cm）；无血管、胆管和邻近器官侵犯以及远处转移，肝功能分级Child-Pugh A级或B级者，可获得根治性的治疗效果。对于不能手术切除的直径3～7cm的单发肿瘤或多发肿瘤，可联合TACE。不推荐消融根治性治疗的病人，给予术后索拉非尼辅助治疗。（2）对于能够手术切除的早期肝癌病人，RFA的无瘤生存率和总生存率类似或稍低于手术切除，但并发症发生率、住院时间低于手术切除。对于单个直径≤2cm肝癌，RFA的疗效类似或优于手术切除，特别是位于中央型的肝癌。对于不能手术切除的早期肝癌病人，RFA可获得根治性的疗效，应推荐其作为一线治疗。（3）MWA是常用的热消融方法，在局部疗效、并发症发生率以及远期生存方面与RFA相比都无显著差异。MWA和RFA这两种消融方式的选择可根据肿瘤的大小、位置决定。（4）PEI适用于直径≤3cm肝癌的治疗，局部复发率高于RFA，但PEI对直径≤2cm的肝癌消融效果确切，远期疗效类似于RFA。PEI的优点是安全，特别适用于癌灶贴近肝门、胆囊及胃肠道组织等高危部位，而对这些部位肿瘤采取热消融治疗（RFA和MWA）可能容易造成邻近器官损伤。（5）消融治疗后约1个月，复查动态增强CT或MRI，或者超声造影，以评价消融效果。4.4经动脉化疗栓塞术经动脉化疗栓塞术（Transarterial chemoembolization，TACE）目前被公认为是肝癌非手术治疗的最常用方法之一[147-152]（证据等级1）。4.4.1TACE的基本原则：（1）要求在数字减影血管造影机下进行；（2）必须严格掌握治疗适应证；（3）必须强调超选择插管至肿瘤的供养血管内治疗；（4）必须强调保护病人的肝功能；（5）必须强调治疗的规范化和个体化；（6）如经过3～4次TACE治疗后，肿瘤仍继续进展，应考虑换用或联合其他治疗方法，如外科手术、局部消融和系统治疗以及放疗等。4.4.2TACE的适应证：（1）CNLC IIb、IIIa和部分IIIb期肝癌病人，肝功能Child-PughA级或B级，PS评分0～2分；（2）可以手术切除，但由于其他原因（如高龄、严重肝硬化等）不能或不愿接受手术治疗的CNLC Ib、IIa期肝癌病人；（3）门静脉主干未完全阻塞，或虽完全阻塞但门静脉代偿性侧支血管丰富或通过门静脉支架植入可以复通门静脉血流的肝癌病人；（4）肝动脉-门脉静分流造成门静脉高压出血的肝癌病人；（5）肝癌切除术后，DSA可以早期发现残癌或复发灶，并给予TACE治疗。4.4.3TACE禁忌证：（1）肝功能严重障碍（肝功能Child-Pugh C级），包括黄疸、肝性脑病、难治性腹腔积液或肝肾综合征等；（2）无法纠正的凝血功能障碍；（3）门静脉主干完全被癌栓栓塞，且侧支血管形成少；（4）合并活动性肝炎或严重感染且不能同时治疗者；（5）肿瘤远处广泛转移，估计生存时间＜3个月者；（6）恶液质或多器官衰竭者；（7）肿瘤占全肝体积的比例≥70%（如果肝功能基本正常，可考虑采用少量碘油乳剂和颗粒性栓塞剂分次栓塞）；（8）外周血白细胞和血小板显著减少，白细胞＜3.0×109/L，血小板＜50×109/L（非绝对禁忌，如脾功能亢进者，排除化疗性骨髓抑制）；（9）肾功能障碍：血肌酐＞2mg/dL或者血肌酐清除率＜30mL/min。4.4.4 TACE操作程序要点和分类[153]（证据等级3）：（1）肝动脉造影，通常采用Seldinger方法，经皮穿刺股动脉途径插管（或对有条件的病人采用经皮穿刺桡动脉途径插管），将导管置于腹腔干或肝总动脉行DSA造影，造影图像采集应包括动脉期、实质期及静脉期；应做肠系膜上动脉等造影、注意寻找侧支供血。仔细分析造影表现，明确肿瘤部位、大小、数目以及供血动脉。（2）根据肝动脉插管化疗、栓塞操作的不同，通常分为，①肝动脉灌注化疗（Transarterial infusion，TAI）：经肿瘤供血动脉灌注化疗，常用化疗药物有蒽环类、铂类等。②肝动脉栓塞（Transarterial embolization，TAE）：单纯用栓塞剂堵塞肝肿瘤的供血动脉。③TACE：把化疗药物与栓塞剂混合在一起，经肿瘤的供血动脉支注入。TACE治疗最常用的栓塞剂是碘油乳剂（内含化疗药物）、标准化明胶海绵颗粒、空白微球、聚乙烯醇颗粒和药物洗脱微球。先灌注一部分化疗药物，一般灌注时间不应＜20 min。然后将另一部分化疗药物与碘油混合成乳剂进行栓塞。碘油用量一般为5～20 mL，不超过30 mL。在透视监视下依据肿瘤区碘油沉积是否浓密、瘤周是否已出现门静脉小分支影为界限。在碘油乳剂栓塞后加用颗粒性栓塞剂。提倡使用超液化乙碘油与化疗药物充分混合成乳剂，尽量避免栓塞剂反流栓塞正常肝组织或进入非靶器官。栓塞时应尽量栓塞肿瘤的所有供养血管，以尽量使肿瘤去血管化。4.4.5TACE术后常见不良反应和并发症：TACE治疗的最常见不良反应是栓塞后综合征，主要表现为发热、疼痛、恶心和呕吐等。发热、疼痛的发生原因是肝动脉被栓塞后引起局部组织缺血、坏死，而恶心、呕吐主要与化疗药物有关。此外，还有穿刺部位出血、白细胞下降、一过性肝功能异常、肾功能损害以及排尿困难等其他常见不良反应。介入治疗术后的不良反应会持续5～7d，经对症治疗后大多数病人可以完全恢复。并发症：急性肝、肾功能损害；消化道出血；胆囊炎和胆囊穿孔；肝脓肿和胆汁瘤形成；栓塞剂异位栓塞（包括碘化油肺和脑栓塞、消化道穿孔、脊髓损伤、膈肌损伤等）。4.4.6TACE治疗的疗效评价：根据实体瘤mRECIST评价标准以及EASL评价标准评估肝癌局部疗效，长期疗效指标为病人总生存时间（Overall survival，OS）；短期疗效为客观应答率（Objective response rate，ORR）、TACE治疗至疾病进展时间（Time to progress，TTP）。4.4.7影响TACE远期疗效的主要因素[147]：（1）肝硬化程度、肝功能状态；（2）血清AFP水平；（3）肿瘤的容积和负荷量；（4）肿瘤包膜是否完整；（5）门静脉有无癌栓；（6）肿瘤血供情况；（7）肿瘤的病理学分型；（8）病人的体能状态；（9）有慢性乙型病毒性肝炎背景病人的血清HBV-DNA水平。4.4.8 随访及TACE间隔期间治疗：一般建议第1次TACE治疗后4～6周时复查CT和（或）MRI、肿瘤相关标志物、肝肾功能和血常规检查等；若影像学检查显示肝脏肿瘤灶内的碘油沉积浓密、瘤组织坏死且无增大和无新病灶，暂时可以不做TACE治疗。至于后续TACE治疗的频次应依随访结果而定，主要包括病人对上一次治疗的反应、肝功能和体能状况的变化。随访时间可间隔1～3个月或更长时间，依据CT和（或）MRI动态增强扫描评价肝脏肿瘤的存活情况，以决定是否需要再次进行TACE治疗。但是，对于大肝癌/巨块型肝癌常需要2～4次的TACE治疗。目前主张综合TACE治疗，即TACE联合其他治疗方法，目的是控制肿瘤、提高病人生活质量和让病人带瘤长期生存。4.4.9 TACE治疗注意点：（1）提倡用微导管超选择性插管。插入肿瘤的供血动脉支，精准地注入碘油乳剂和颗粒性栓塞剂，以提高疗效和保护肝功能。（2）可使用门静脉内支架置入术和碘-125粒子条或碘-125粒子门静脉支架置入术，有效处理门静脉主干癌栓[154]（证据等级2）。采用碘-125粒子条或直接穿刺植入碘-125粒子治疗门静脉一级分支癌栓[155]。（3）TACE联合局部消融治疗：目前有两种TACE联合热消融治疗方式。①序贯消融：先行TACE治疗，术后1～4周内加用局部消融治疗。②同步消融：在TACE治疗的同时给予局部消融治疗，可以明显提高临床疗效，并减轻肝功能损伤[156]（证据等级2）。为提高TACE疗效，主张在TACE治疗基础上酌情联合消融治疗。（4）颗粒性栓塞剂的应用：包括标准化明胶海绵颗粒、聚乙烯醇颗粒、微球和药物洗脱微球等。常规TACE（亦称为C-TACE）常使用带化疗药物的碘油乳剂与标准化明胶海绵微粒、空白微球、聚乙烯醇颗粒等联合。药物性洗脱微球（Drug-eluting beads，DEB）是一种新的栓塞剂，可以加载化疗药物治疗肝癌（亦称为D-TACE），但与C-TACE相比治疗的总体疗效无显著差异。（5）重视局部加局部治疗和局部联合全身治疗[147]：①TACE联合局部消融，包括RFA、MWA、冷冻等治疗[154]（证据等级2）。②TACE联合外放射[154]（证据等级2）：主要指门静脉主干癌栓、下腔静脉癌栓和局限性大肝癌介入治疗后的治疗。③TACE联合二期外科手术切除：大肝癌或巨块型肝癌在TACE治疗后缩小并获得手术机会时，推荐外科手术切除[154]（证据等级3）。④TACE联合其他治疗：包括联合分子靶向药物、免疫治疗、系统化疗、放射免疫靶向药物（如碘-131标记的美妥昔单克隆抗体）等。⑤TACE联合抗病毒治疗：对有乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎背景肝癌病人TACE治疗同时应积极抗病毒治疗[157]（证据等级3）。TACE近期的治疗进展见附录6。要点论述：（1）TACE是肝癌非手术治疗最常用的方法之一。（2）应严格掌握TACE治疗的适应证和禁忌证。（3）TACE治疗前应全面造影检查了解肝癌的动脉供血情况，包括肝动脉和异位侧支血管供血情况。（4）采用微导管超选择性插管至肿瘤的供养动脉分支内进行化疗栓塞。（5）合理的使用栓塞剂：常规TACE以带有化疗药物的碘化油乳剂为主，联合明胶海绵颗粒、空白微球和聚乙烯醇等颗粒型栓塞剂可进一步提高疗效。（6）栓塞时需尽量使肿瘤去血管化，但需注意碘油乳剂的用量，可联合颗粒型栓塞剂提高疗效同时减少并发症发生。（7）TACE治疗（包括C-TACE和D-TACE）必须遵循规范化和个体化的方案。（8）提倡TACE联合局部消融、外科手术、放射治疗、分子靶向药物、免疫治疗、抗病毒治疗等综合治疗以进一步提高TACE疗效。（9）对肝癌伴门静脉主干或一级分支癌栓可使用门静脉内支架置入术联合碘-125粒子治疗或直接穿刺植入碘-125粒子进行治疗。4.5放射治疗放射治疗（简称放疗）分为外放疗和内放疗。外放疗是利用放疗设备产生的射线（光子或粒子）从体外对肿瘤照射。内放疗是利用放射性核素，经机体管道或通过针道植入肿瘤内。4.5.1外放射治疗（1）外放射治疗适应证：①CNLC Ia、部分Ib期肝癌病人，如无手术切除或局部消融治疗适应证或不愿接受有创治疗，也可考虑采用肝癌立体定向放疗（Stereotactic body radiation therapy，SBRT）作为替代治疗手段，据报道其生存时间与手术切除或局部消融治疗类似[158-165]（证据等级2）。②CNLC IIa、IIb、IIIa期肝癌病人，有证据表明TACE联合外放疗，可改善局部控制率、延长生存时间，较单用TACE、索拉非尼或TACE联合索拉非尼治疗的疗效好[159，166-172]（证据等级2），可适当采用。③CNLC IIIb期肝癌病人部分寡转移灶者，可行SBRT，延长生存时间；外放疗也可减轻淋巴结、肺、骨、脑或肾上腺转移所致疼痛、梗阻或出血等症状[173-175]（证据等级3）。④一部分无法手术切除的肝癌病人肿瘤放疗后缩小或降期，可转化为手术切除[173，176，177]（证据等级2）；外放疗也可用于等待肝癌肝移植术前的桥接治疗；肝癌手术切缘距肿瘤≤1cm的窄切缘术后可以辅助放疗，减少病灶局部复发或远处转移，延长病人无疾病进展期[176，177]（证据等级3）。（2）外放射治疗禁忌证：肝癌病人如肝内病灶弥散分布，或CNLC IV期者，不建议行外放射治疗。（3）外放射治疗实施原则与要点：肝癌外放疗实施原则为综合考虑肿瘤照射剂量，周围正常组织耐受剂量，以及所采用的放疗技术。肝癌外放疗实施要点为①放疗计划制定时，肝内病灶在增强CT中定义，必要时参考MRI影像等多种影像资料，可利用正常肝组织的再生能力，放疗时保留部分正常肝不受照射，可能使部分正常肝组织获得增生。②肝癌照射剂量，与病人生存时间及局部控制率密切相关，基本取决于周边正常组织的耐受剂量[162，178]。肝癌照射剂量：立体定向放疗一般推荐≥30～60Gy/3～6次[179]；常规分割放疗为50～75Gy；新辅助放疗门静脉癌栓的剂量可为3Gy×6次[77]。③正常组织耐受剂量需考虑：放疗分割方式、肝功能Child-Pugh分级、正常肝（肝脏-肿瘤）体积、胃肠道瘀血和凝血功能状况等（附录7）。④肝癌放疗技术：建议采用三维适形或调强放疗、图像引导放疗（Image guided radiation therapy，IGRT）或SBRT等技术。IGRT优于非IGRT技术[162]，螺旋断层放疗适合多发病灶的肝癌病人。呼吸运动是导致肝脏肿瘤在放疗过程中运动和形变的主要原因，目前可采取多种技术以减少呼吸运动带来的影响，如门控技术、实时追踪技术、呼吸控制技术、腹部加压结合4D-CT确定内靶区技术等[180]。⑤目前缺乏较高级别的临床证据支持肝癌病人质子放疗的生存率优于光子放疗[159]。（4）外放射治疗主要并发症：放射性肝病（Radiation-induced liver diseases，RILDs）是肝脏外放疗的剂量限制性并发症，分典型性和非典型性两种：①典型RILD：碱性磷酸酶（AKP）升高＞2倍正常值上限、无黄疸性腹腔积液、肝肿大；②非典型RILD：AKP＞2倍正常值上限、丙氨酸转氨酶＞正常值上限或治疗前水平5倍、肝功能Child-Pugh 评分下降≥2 分，但是无肝肿大和腹腔积液。诊断RILD必须排除肝肿瘤进展、病毒性或药物性所致临床症状和肝功能损害[173]。4.5.2内放射治疗：放射性粒子植入是局部治疗肝癌的一种方法，包括90Y微球疗法、131I单克隆抗体、放射性碘化油、125I粒子植入等[36，174，175]。粒子植入技术包括组织间植入、门静脉植入、下腔静脉植入和胆道内植入，分别治疗肝内病灶、门静脉癌栓、下腔静脉癌栓和胆管内癌或癌栓。氯化锶（89Sr）发射出β射线，可用于靶向治疗肝癌骨转移病灶[181]（证据等级3）。要点论述：（1）CNLC Ia、部分Ib期肝癌病人，如无手术切除或局部消融治疗适应证或不愿接受有创治疗，也可考虑采用肝癌立体定向放疗作为替代治疗手段。（2）CNLC IIa， IIb、IIIa期肝癌病人，TACE联合外放疗，可改善局部控制率、延长生存，可适当采用。（3）CNLC IIIb期肝癌病人部分寡转移灶者，可行SBRT放疗，延长生存；外放疗也可减轻淋巴结、肺、骨、脑或肾上腺转移所致疼痛、梗阻或出血等症状。（4）部分肿瘤放疗后缩小或降期可获得手术切除机会；外放疗也可用于肝癌肝移植术前桥接治疗或窄切缘切除术后辅助治疗。（5）肝肿瘤照射剂量：立体定向放疗一般推荐≥30～60Gy/3～6次，常规分割放疗一般为50～75Gy，照射剂量与病人生存密切相关。（6）正常组织的耐受剂量必须考虑：放疗分割方式、肝功能Child-Pugh分级、正常肝（肝脏-肿瘤）体积、胃肠道瘀血和凝血功能状况等。（7）图像引导放疗优于三维适形放疗或调强放疗技术，立体定向放疗必须在图像引导放疗下进行。（8）放射性粒子植入是局部治疗肝癌的一种方法，氯化锶可用于靶向治疗肝癌骨转移病灶。4.6系统治疗对于晚期肝癌病人，有效的系统治疗可以减轻肿瘤负荷，改善肿瘤相关症状，提高生活质量，延长生存时间。目前系统治疗效果仍不尽如人意，病人可以参加合适的临床研究。姑息一线、二线系统治疗的适应证主要为：（1）合并有血管侵犯或肝外转移的CNLC IIIa、IIIb期肝癌病人；（2）虽为局部病变，但不适合手术切除或TACE的CNLC IIb期肝癌病人；（3）合并门静脉主干或下腔静脉瘤栓者；（4）多次TACE后肝血管阻塞和（或）TACE治疗后进展的病人。相对禁忌证主要为：（1）ECOG PS评分＞2分，肝功能Child-Pugh评分＞7分；（2）中重度骨髓功能障碍；（3）肝、肾功能明显异常，如氨基转移酶（AST或ALT）＞5倍正常值上限和（或）胆红素显著升高＞2倍正常值上限、血清白蛋白＜28g/L或肌酐清除率（CCr）＜50mL/min；（4）具有感染、发热、活动性出血或肝性脑病。对于不能耐受或者不愿接受一线和二线系统治疗的肝癌病人，可建议中医中药及最佳支持治疗。4.6.1一线治疗：（1）索拉非尼多项临床研究表明，索拉非尼（Sorafenib）对于不同国家地区、不同肝病背景的晚期肝癌病人都具有一定的生存获益[182，183]（证据等级1）。常规推荐用法为400mg，口服，每日2次；可用于肝功能Child-Pugh A级或B级的病人。而相对于肝功能Child-Pugh B级，Child-Pugh A级的病人生存获益更明显[184]。需注意对HBV和肝功能的影响，提倡全程管理基础肝病。最常见的不良反应为腹泻、体质量下降、手足综合征、皮疹、心肌缺血以及高血压等，一般发生在治疗开始后的2～6周内。（2）仑伐替尼仑伐替尼（Lenvatinib）适用于不可切除的CNLC IIb、IIIa、IIIb期、肝功能Child-Pugh A级的肝癌病人，其一线治疗效果不劣于索拉非尼，HBV相关肝癌具有较好的生存获益[185]（证据等级1）。仑伐替尼已经获得批准用于肝功能Child-Pugh A级的晚期肝癌病人。用法为：体质量≥60kg者，12mg，口服，每日1次；体质量<60kg者，8mg，口服，每日1次。常见不良反应为高血压、腹泻、食欲下降、疲劳、手足综合征、蛋白尿、恶心以及甲状腺功能减退等。（3）系统化疗FOLFOX4方案在我国被批准用于治疗不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移性肝癌[186，187]（证据等级1）。多项II期研究报告含奥沙利铂的系统化疗联合索拉非尼可使客观缓解率有所提高，无进展生存时间和总生存时间均有延长，且安全性良好[188]（证据等级3）。对于肝功能和体力状态良好的病人，可考虑此联合治疗，但尚需临床随机对照研究提供高级别循证医学证据。另外，三氧化二砷对中晚期肝癌具有一定的姑息治疗作用[189]（证据等级3），在临床应用时应注意监测和防止肝肾毒性。4.6.2二线治疗：（1）瑞戈非尼瑞戈非尼（Regorafenib）被批准用于既往接受过索拉非尼治疗的CNLC IIb、IIIa和IIIb期肝癌病人[190]（证据等级1）。用法为160mg，每日1次，连用3周，停用1周。在我国，初始剂量可采用一次80mg或120mg，每日1次，根据病人的耐受情况逐渐增量。常见不良事件是高血压、手足皮肤反应、乏力及腹泻等。（2）其他二线治疗方案美国FDA批准纳武利尤单克隆抗体（Nivolumab）和帕博利珠单克隆抗体（Pembrolizumab）用于既往索拉非尼治疗后进展或无法耐受索拉非尼的肝癌病人[191，192]（证据等级2）。目前，中国企业自主研发的免疫检查点抑制剂，如卡瑞利珠单克隆抗体、特瑞普利单克隆抗体、信迪利单克隆抗体等正在开展临床研究。免疫治疗与靶向药物、化疗药物、局部治疗的联合方案也在不断地探索中（附表8）。免疫相关毒性反应（Immune-related adverse events， irAEs）可发生在皮肤、神经内分泌、胃肠道、肝、肺、心脏、肾脏等各个系统。需特别警惕免疫性肠炎、肺炎、肝炎和心肌炎等严重不良反应。一般而言，中度或重度irAEs需要中断免疫检查点抑制剂并启用糖皮质类固醇免疫抑制剂治疗，处理应根据不良反应发生的部位和严重程度而异[193-195]。正在进行与免疫检查点抑制剂有关的研究见附录8。其他免疫调节剂（如干扰素α、胸腺肽α1等）[109，196]、细胞免疫治疗（如嵌合抗原受体T细胞疗法即CAR-T[197]、细胞因子诱导的杀伤细胞疗法即CIK[198]）均有一定抗肿瘤作用，但尚待大规模的临床研究加以验证。此外，美国FDA批准卡博替尼用于一线系统治疗后进展的肝癌病人[199]（证据等级1），批准雷莫芦单克隆抗体用于血清AFP水平≥400ng/mL肝癌病人的二线治疗[200，201]（证据等级1）。但是，这两种药物尚未在国内上市。国产小分子抗血管生成靶向药物阿帕替尼用于肝癌病人二线治疗的临床研究正在进行中。4.6.3其他治疗：（1）中医中药治疗中医中药治疗能够改善临床症状，提高机体的抵抗力，减轻放化疗不良反应，提高病人的生活质量。①辨证论治[202]A肝郁脾虚证主症：上腹肿块胀闷不适，消瘦乏力，倦怠短气，腹胀纳少，进食后胀甚，口干不喜饮，大便溏数，小便黄短，甚则出现腹水、黄疸、下肢浮肿。 舌脉：舌质胖、舌苔白，脉弦细。治法：健脾益气，疏肝软坚。推荐方药：逍遥散合四君子汤加减。党参15g、白术15g、茯苓15g、桃仁9g、柴胡10g、当归10g、白芍15g、八月札15g、川朴10g、栀子10g、莪术9g、生甘草6g等。B肝胆湿热证主症：头重身困，身目黄染，心烦易怒，发热口渴，口干而苦，胸脘痞闷，胁肋胀痛灼热，腹部胀满，胁下痞块，纳呆呕恶，小便短少黄赤，大便秘结或不爽。舌脉：舌质红、舌苔黄腻，脉弦数或弦滑。治法：清热利湿，凉血解毒。推荐方药：茵陈蒿汤加味。绵茵陈20g、栀子10g、大黄10g、金钱草15g、猪苓15g、柴胡10g、白芍15g、郁金10g、川楝子6g、枳壳10g、半枝莲15g、七叶一枝花15g、车前草10g、泽泻10g等。C肝热血瘀证主症：上腹肿块石硬，胀顶疼痛拒按，或胸胁疼痛拒按，或胸胁炽痛不适，烦热，口干唇燥，大便干结，小便黄或短赤，甚则肌肤甲错。舌脉：舌质红或暗红，舌苔白厚，脉弦数或弦滑有力。治法：清肝凉血，解毒祛瘀。推荐方药：龙胆泻肝汤合下瘀血汤加减。龙胆草10g、半枝莲15g、栀子10g、泽泻10g、木通6g、车前子10g（包煎）、生地黄15g、柴胡10g、桃仁9g、莪术9g、大黄10g、茜根15g、丹皮15g、生甘草6g等。D脾虚湿困证主症：腹大胀满，神疲乏力，身重纳呆，肢重足肿，尿少。口粘不欲饮，时觉恶心，大便溏烂。舌脉：舌淡，舌边有齿痕，苔厚腻，脉细弦或滑或濡。治法：健脾益气，利湿解毒。方药：四君子汤合五皮饮加减。黄芪20g、党参15g、白术15g、茯苓皮15g、香附10g、枳壳10g、陈皮6g、大腹皮10g、冬瓜皮10g、泽泻10g、薏苡仁20g、龙葵10g、桃仁9g、莪术9g、半枝莲15g、甘草6g等。E肝肾阴虚证主症：臌胀肢肿，蛙腹青筋，四肢柴瘦，短气喘促，唇红口干，纳呆畏食，烦躁不眠，溺短便数，甚或循衣摸床，上下血溢。舌脉：舌质红绛、舌光无苔，脉细数无力，或脉如雀啄。治则：清热养阴，软坚散结。方药：一贯煎加味。生地15g、沙参10g、麦冬10g、当归10g、枸杞子15g、桑椹子15g、川楝子6g、赤芍15g、鳖甲15g（先煎）、女贞子15g、旱莲草15g、丹皮10g等。②中药制剂除了采用传统的辨证论治、服用汤剂之外，我国药监部门业已批准了若干种现代中药制剂如槐耳颗粒可用于手术切除后的辅助治疗（证据等级1）[203]。另外，榄香烯、华蟾素、康莱特、康艾、肝复乐、金龙胶囊、艾迪、鸦胆子油以及复方斑蝥胶囊等用于治疗肝癌[204-210]（证据等级4），具有一定的疗效，病人的依从性、安全性和耐受性均较好，但是需要进一步规范化临床研究以获得高级别的循证医学证据支持。③中医特色疗法A针灸治疗根据病情及临床实际可选择应用体针、头针、电针、耳针、腕踝针、眼针、灸法、穴位埋线、穴位敷贴、耳穴压豆和拔罐等方法。针灸治疗的取穴以肝俞、足三里为主穴，配以阳陵泉、期门、章门、三阴交等；穴位敷贴以章门、期门、肝俞、内关、公孙主穴，疼痛者配外关、足三里、阳陵泉；腹水配气海、三阴交、阴陵泉等。B其他治疗根据病情酌情使用活血化瘀、清热解毒等中药、中成药进行外敷治疗、中药泡洗、中药熏洗等。（2）抗病毒治疗及其他保肝治疗合并有HBV感染特别是复制活跃的肝癌病人，口服核苷（酸）类似物抗病毒治疗应贯穿治疗全过程。宜选择强效低耐药的药物如恩替卡韦、替诺福韦酯或丙酚替诺福韦等[211]（证据等级1）。对于HCV相关肝癌，如果有肝炎活动建议应行直接抗病毒药物（Direct-acting antiviral agents，DAA）或聚乙二醇干扰素α联合利巴韦林抗病毒治疗[212，213]（证据等级1）。肝癌病人在自然病程中或治疗过程中可能会伴随肝功能异常，应及时适当地使用具有抗炎、降酶、抗氧化、解毒、利胆和肝细胞膜修复保护作用的保肝药物，如异甘草酸镁注射液、甘草酸二铵、复方甘草酸苷、双环醇、水飞蓟素、还原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸、多烯磷脂酰胆碱、乌司他丁等。这些药物可以保护肝功能、提高治疗安全性，降低并发症和改善生活质量。（3）对症支持治疗对于晚期肝癌病人，应给予最佳支持治疗，包括积极镇痛、纠正贫血、纠正低白蛋白血症、加强营养支持，控制合并糖尿病病人的血糖水平，处理腹水、黄疸、肝性脑病、消化道出血及肝肾综合征等并发症。针对有症状的骨转移病人，可使用双磷酸盐类药物。另外，适度的康复运动可以增强病人的免疫功能。同时，要理解病人及家属的心态，采取积极的措施，包括药物治疗，调整其相应的状态，把消极心理转化为积极心理，通过舒缓疗护让其享有安全感、舒适感，而减少抑郁与焦虑。（4）系统治疗的疗效评价对于采用系统治疗的病人，目前大多采用RECIST 1.1标准进行疗效评价。对于接受抗血管分子靶向治疗的病人，可联合mRECIST标准。对于接受免疫检查点抑制剂治疗的病人，也可参考iRECIST标准[214]要点论述：（1）对于没有禁忌证的晚期肝癌病人，应鼓励病人积极参加临床实验。（2）姑息一线、二线系统治疗的适应证主要为：①合并有血管侵犯或肝外转移的CNLC IIIa、IIIb期肝癌病人；②虽为局部病变，但不适合手术切除和TACE的CNLC IIb期肝癌病人；③合并门静脉主干或下腔静脉瘤栓者；④多次TACE后肝血管阻塞和（或）TACE治疗后进展的病人。（3）晚期肝癌病人的姑息一线治疗方案可选择索拉非尼、仑伐替尼或者含奥沙利铂的系统化疗。（4）二线姑息治疗方案可选择瑞戈非尼。（5）对于不能耐受或者不愿接受一线和二线系统治疗的肝癌病人，可建议中医中药及最佳支持治疗。（6）在抗肿瘤治疗的同时，应积极控制基础肝病，包括抗病毒、保肝利胆治疗，还要酌情进行支持对症治疗等。4.7肝癌破裂治疗肝癌破裂是肝癌潜在的致死性并发症，单纯保守治疗在院病死率极高，因此在最初抢救成功后，应充分评估病人血流动力学、肝功能、全身情况以及肿瘤是否可切除，制订个体化治疗方案[215-218]。（1）对于肝肿瘤可切除、肝脏储备功能良好、血流动力学稳定的病人，首选手术切除[219，220]（证据等级2）。（2）对于肝脏储备功能差，血流动力学不稳定、无手术条件的病人，可选择TAE[221]（证据等级4）。（3）受急诊条件限制，肝功能及肝肿瘤情况无法充分评估，可先行TAE，结合后续评估再选择相应治疗方案，若能行二期手术切除可获得显著的生存获益[219]（证据等级2）。附录附录1 证据等级（牛津循证医学中心2011版）* 根据研究质量、精确度、间接性，各个研究间不一致，若绝对效应值小，证据等级会被调低；若效应值很大，等级会被上调**系统综述普遍地优于单项研究附录2肝癌的新型标志物与分子分型介绍近年来，“液体活检”（Liquid biopsy）包括循环游离微小核糖核酸（Circulatingcell-free microRNA）、循环肿瘤细胞（Circulating tumor cell， CTC）、循环肿瘤DNA（Circulating tumor DNA，ctDNA）等，在肿瘤早期诊断和疗效评价等方面展现出重要价值。肝癌“液体活检”也取得较多进展，相比于血清AFP等临床常用血清学分子标志物可能具有更高的灵敏度和特异度[222]。循环游离miRNA组合对于辅助肝癌早期诊断具有较高价值。如利用7种血浆miRNA的表达水平建立的肝癌诊断模型不但可以准确地诊断早期肝癌（敏感度可达86.1%，特异度可达76.8%），而且其灵敏度较传统肝癌标志物AFP提高约30%。在AFP无法做出判断的病人中，仍能做出准确的诊断（敏感度可达77.7%，特异度可达84.5%）[42]。目前基于该循环miRNA模型的肝癌检测试剂盒已经多中心临床实验验证（n=1812），并获国家药品监督管理局三类医疗器械注册证，已进入临床应用。CTC检测可成为一种肝癌预后预测和疗效评价的临床新工具[223，224]。有报道，外周血EpCAM+CTC具有干细胞样特性，是肝癌切除术后早期复发的独立预测指标[225]；检测CTC对经导管动脉化疗栓塞术治疗后及放疗后肝癌复发和进展具有预测作用[226]；不同部位的CTC能预测不同转移类型[227]。ctDNA是由肿瘤释放至外周血的特异性突变DNA片段，能够反应肿瘤的基因组信息，可用于早期诊断、监测肿瘤进展及对治疗反应等。有报道，ctDNA用于肝癌早期诊断的灵敏度和特异度均优于血清AFP[228，229]，还可反应肝癌术后动态变化[230，231]。也有报道，利用特定基因表观遗传修饰特征，如甲基化[232]、5-hmc[233]等也可用于肝癌早期诊断。基因组、转录组、表观基因组及蛋白组学等的研究为肝癌的分子分型提供了依据，这些不同的分子分型反映了肝癌不同的生物学背景，对肝癌病人疗效的预测和治疗的选择有重要影响[234]。目前，可将中国肝癌病人分为3个亚型，即代谢驱动型、微环境失调型和增殖驱动型[235]；或3种蛋白质组亚型，即S-I、S-II和S-III型[236]。附录3原发性肝癌及相关病变的诊断名词（参照2019版WHO分类标准）[237]表1肝细胞癌WHO分级系统（2019 消化系统肿瘤WHO分类标准）表2肝细胞癌Edmondson-Steiner分级Ⅰ级：分化良好，核/质比接近正常，瘤细胞体积小，排列成细梁状。Ⅱ级：细胞体积和核/质比较Ⅰ级增大，核染色加深，有异型性改变，胞浆呈嗜酸性颗粒状，可有假腺样结构。Ⅲ级：分化较差，细胞体积和核/质比较Ⅱ级增大，细胞异型性明显，核染色深，核分裂多见。Ⅳ级：分化最差，胞质少，核深染，细胞形状极不规则，黏附性差，排列松散，无梁状结构。表3原发性肝细胞癌的类型肝细胞癌WHO分类（2019消化系统）肝细胞癌，非特指肝细胞癌，硬化型肝细胞癌，透明细胞型肝细胞癌，脂肪性肝炎样型肝细胞癌，粗梁实体型肝细胞癌，嫌色型肝细胞癌，富于中性粒细胞型肝细胞癌，富于淋巴细胞型附录4原发性肝细胞癌诊断报告模板附录5门静脉癌栓分型程氏分型[238]：I型，门静脉癌栓侵犯肝叶或肝段的门静脉分支；II型，门静脉癌栓侵犯至门静脉左支或右支；III型，门静脉癌栓侵犯至门静脉主干；IV型，门静脉癌栓侵犯至肠系膜上静脉；I0型，术后病理学诊断门静脉微血管癌栓。日本肝癌研究学会的Vp分型[239]：Vp1，门静脉癌栓局限于门静脉二级分支以远；Vp2，门静脉癌栓侵犯门静脉二级分支；Vp3，门静脉癌栓侵犯门静脉一级分支；VP4，门静脉癌栓侵犯门静脉主干或对侧一级分支。附录6 经导管动脉化疗栓塞治疗进展（1）肝动脉置管持续化疗灌注（Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy，HAIC）：有研究表明采用HAIC治疗对于多次TACE治疗产生抵抗、肝癌伴门静脉癌栓、外科术后存在高危复发、肝外转移的肝癌病人，疗效优于单纯索拉非尼治疗；对肝癌伴门静脉癌栓病人采用HAIC联合索拉非尼治疗疗效明显优于单纯索拉非尼治疗。因此，对于部分肝癌病人TACE等治疗后效果不好的情况下，可以酌情使用HAIC治疗方法[240-243]（证据等级2）。（2）TACE预后的术前预测模型：①“Six-and-twelve”模型：即肿瘤大小+数量之和≤6，＞ 6且≤12，＞12。该模型对接受TACE治疗的肝癌病人进行个体化预后评估和危险分层，病人的风险分层不同，其中位生存时间差异显著。因此，使用“Six-and-twelve”模型，能为肝癌病人TACE术前提供术后预期生存的参考值，辅助病人选择不同的治疗方式[244]。②TACE的预后列线图模型：包含门静脉侵犯、肿瘤数目、肿瘤包膜、血清AFP、天冬氨酸转氨酶、吲哚菁绿（ICG）15分钟滞留率等因素。该模型经868例肝癌病人验证，其预测生存相关的C-指数达0.755。因此，使用上述两种模型能为肝癌病人TACE术前提供术后预期生存的参考值，辅助病人选择不同的治疗方式[245]。（3）TACTICS II期临床研究表明，TACE联合索拉非尼对比单纯TACE，联合组的PFS有明显改善（13.5 个月vs 25.2 个月；P=0.006）[246]（证据等级2）。附录7肝癌外放射治疗正常组织具体耐受剂量参考立体定向放疗：（1）肝功能Child-Pugh A级，放疗分次数3～5次，正常肝体积[（肝脏体积-大体肿瘤体积，Liver-Gross tumor volume （GTV）]＞700 mL或＞800 mL，Liver-GTV平均剂量分别＜15 Gy或＜18 Gy；放疗分次数6次，Liver-GTV体积＞800 mL，平均剂量＜20 Gy；每次肿瘤分割剂量4～8 Gy，Liver-GTV平均剂量＜23 Gy为安全剂量[247，248]（证据等级2）。（2）亚洲肝癌病人常伴有肝硬化和脾功能亢进，导致胃肠道瘀血和凝血功能差，胃肠道的放射耐受剂量低于RTOG推荐的剂量[249]；目前文献及专家共识认为，放疗分次数3-5次，胃和小肠最大剂量均应﹤22.2～35Gy，最佳﹤30Gy。（3）放疗分次数3-5次，双肾平均剂量最佳＜10Gy，脊髓最大剂量﹤21.9～30Gy，最佳﹤18～23Gy[250]。常规分割剂量放疗：（1）肝功能Child-Pugh A级，Liver-GTV平均剂量＜28～30 Gy；肝功能Child-Pugh B级者，肝脏对射线的耐受量明显下降，最佳＜6 Gy， 避免肝功能Child-Pugh C级病人行肝区放疗[173，248]。（2）胃和小肠最大剂量均应﹤54Gy，胃V45＜45%，小肠V50≤5%。（3）双肾平均剂量≤15Gy，如一侧肾脏平均剂量大于19Gy，则另一侧肾脏尽量避开；脊髓最大剂量﹤45Gy[247]。附录8正在进行与免疫检查点抑制剂有关的研究（1）已经完成的研究I、II期研究Checkmate 040表明，纳武利尤单克隆抗体用于既往使用索拉非尼的肝癌病人，mOS达到15.6个月，其中亚洲病人的mOS为14.9个月；无论PD-L1表达阳性或阴性，均可获得临床缓解[191]（证据等级2）。因此，美国FDA有条件批准了纳武利尤单克隆抗体二线治疗肝癌。推荐剂量为一次3mg/kg或240mg、每2周1次；或者1次480mg、每4周1次。但是，Ⅲ期研究Checkmate 459，即比较纳武利尤单克隆抗体对比索拉非尼一线治疗肝癌，2019年6月公布的结果OS和PFS有延长趋势，但并没有达到预设的终点。II期研究Keynote224表明，帕博利珠单克隆抗体用于既往索拉非尼治疗后进展或无法耐受索拉非尼治疗、肝功能Child-Pugh A级肝癌病人，客观缓解率17%、疾病稳定率44%、mPFS为4.9个月、mOS为12.9个月[192]（证据等级2）。因此，美国FDA有条件批准了帕博利珠单克隆抗体二线治疗肝癌。用法为1次200 mg、每3周1次。但是，2019年2月III期研究Keynote240结果揭晓，帕博利珠单克隆抗体联合最佳支持治疗对比安慰剂联合最佳支持治疗二线治疗肝癌，OS和PFS均有所延长，但未达到预设的终点。目前，针对接受过系统治疗、采用帕博利珠单克隆抗体二线治疗亚太区肝癌病人的的临床研究Keynote394正在进行之中。III期研究IMbrave150表明，阿替利珠单克隆抗体和贝伐珠单克隆抗体联合治疗较单用索拉非尼治疗可使OS风险降低42%[风险比（HR）= 0.58；95%CI：0.42-0.79；p=0.0006]，使PFS风险降低41%（HR=0.59；95%CI：0.47-0.76；p<0.0001）。联合治疗组的客观缓解率达到27%，其中完全缓解率6%，部分缓解率22%。此外，联合疗法还能延缓病人报告生活质量发生恶化的时间（至恶化发生的中位时间：11.2个月 vs 3.6个月；HR = 0.63；95％ CI：0.46～0.85）（证据等级2）[251]。卡瑞利珠单克隆抗体联合阿帕替尼治疗晚期肝癌的I期研究表明：阿帕替尼的最大耐受剂量为250 mg，客观缓解率和疾病控制率分别为50.0%和93.8%，中位缓解时间为3.4个月；治疗相关不良反应可控，病人耐受性良好，未观察到HBV再活化（证据等级3）[252]。（2）正在进行的III期临床研究（截至2019年10月6日）见表4免疫检查点抑制剂单药及联合治疗的研究在肝癌领域尤为活跃。这些研究的最终成败与否会对临床实践产生很大的影响。本规范的后期版本也会根据相应的研究结果及循证级别做出相应的修改。表4在研的III期临床试验