夏勇医生的科普号

专家简介：夏勇，医学博士，海军军医大学（原第二军医大学）东方肝胆外科医院副主任医师、副教授、硕士生导师。擅长肝胆胰脾疾病的外科诊治。尤其是不同临床病理特征的肝癌、肝内胆管癌以及转移性肝肿瘤等的个体化外科治疗，并建立了肝癌术后复发的预防和治疗的个体化新方案。对于肝硬化门脉高压症、肝门部胆管癌、胆囊癌、壶腹周围癌、肝内外胆管结石、胆囊结石、息肉等的外科治疗也有很高的建树。胆囊癌是一种侵袭性很强的恶性肿瘤，具有淋巴结转移早、可直接浸润肝组织、易发生腹腔种植和血行转移的特点。其死亡率很高，5年生存率＜5%，平均生存期为5～8个月。远期疗效差于肝癌及胰腺癌，是名副其实的癌症“王中王”。01哪些人容易患胆囊癌？胆囊癌好发于中老年人，女性多于男性，以下人群容易患胆囊癌：胆囊结石的病人，结石经久刺激诱发胆囊癌变，结石越大（>3cm）越容易癌变；胆囊息肉的病人，若胆囊息肉直径>1cm，约25%会发生癌变；胆管先天性发育异常的病人，比如先天性胆管扩张，胆管和胰管汇合异常；胆囊壁钙化变硬的病人;有家族史的人。总之，60岁以上中老年人，患有充满型胆结石，或有超过1厘米的胆囊息肉或者是瓷性胆囊，强调定期密切复查，甚至进行胆囊预防性切除。02如何早期发现胆囊癌？胆囊癌早期一般没有任何症状，或仅仅有一些不典型的腹痛、腹胀、厌食、纳差表现。等出现明显消瘦、黄疸、疼痛时，胆囊癌多已是晚期，失去手术机会。因此，胆囊癌重在预防和早诊早治。常规体检和规律随诊，可以及时发现胆囊病变，筛查出高危胆囊癌患者。超声检查可以有效发现大部分胆囊病变，比如胆囊结石、胆囊息肉、胆囊腺肌症、胆囊炎等，抽血化验肿瘤标记物，其中癌胚抗原（CEA）、CA199升高与胆囊癌关系密切。对有症状胆囊结石、直径大于1cm的胆囊息肉需要行胆囊切除手术，有时术中就会发现“意外胆囊癌”，这时癌变往往早期，手术治疗效果非常好，手术后5年生存率99%以上。03胆管癌如何治疗？早期的胆囊癌，比如原位癌和T1a期的胆囊癌，就是黏膜内的或黏膜下的胆囊癌，单纯的胆囊切除就能够达到根治的效果。对于T1b期胆囊癌，也就是到了肌层的胆囊癌呢，可能会侵袭到肝内的组织，并有淋巴结的转移，这时候就需要做相邻的肝的切除，同时要做淋巴的清扫。这样才能达到一个相对根治的效果。Ⅱ期Ⅲ期的胆囊癌扩大根治性手术，就是扩大肝脏切除和清扫淋巴结的范围；Ⅳ期的胆囊癌往往无法根治手术，如果行减瘤手术，配合放疗化疗也是会得到相对更好的治疗结果的。

专家简介：夏勇，医学博士，海军军医大学（原第二军医大学）东方肝胆外科医院副主任医师、副教授、硕士生导师。擅长肝胆胰脾疾病的外科诊治。尤其是不同临床病理特征的肝癌、肝内胆管癌以及转移性肝肿瘤等的个体化外科治疗，并建立了肝癌术后复发的预防和治疗的个体化新方案。对于肝硬化门脉高压症、肝门部胆管癌、胆囊癌、壶腹周围癌、肝内外胆管结石、胆囊结石、息肉等的外科治疗也有很高的建树。胆管癌是指胆管上皮细胞恶性增殖，形成的肿瘤。主要分为3种类型：肝内胆管癌、肝门部胆管癌和肝外胆管癌。01肝内胆管癌是肝癌吗？肝内胆管细胞癌（ICC）又叫胆管细胞性肝癌，是仅次于肝细胞肝癌的第二大常见原发性肝恶性肿瘤，发生率约10-～15%，男性略大于女性。从部位上分析，肝内胆管细胞癌仍然属于原发性肝癌的一种。但从细胞学形态上来分析，其仍然具有胆管细胞的特性，癌细胞的行为学特性与肝外胆管癌更加接近。02肝内胆管癌病因？近年来肝内胆管细胞癌的发病率呈明显上升趋势。目前对ICC的病因尚不完全清楚，可能与肝内胆管结石，病毒性肝炎、肝硬化，原发性硬化性胆管炎，先天性胆道畸形等有关。此外，寄生虫感染（肝吸虫病）、有毒有害物质的暴露、代谢异常（糖尿病和肥胖）也被认为是肝内胆管细胞癌的危险因素。03临床如何确诊肝内胆管癌？肝内胆管细胞癌早期无明显症状，经常在体检时偶然发现肝脏肿块，即使肿瘤已达5、6cm时，仍可以无任何临床症状。进展时病人可出现右上腹或背部疼痛、夜间盗汗、体重减轻、恶心乏力等，部分晚期病人可触及腹部肿块或出现梗阻性黄疸等。影像学检查是诊断ICC的主要手段，增强磁共振扫描是确诊的最佳手段。血清肿瘤标记物中CA19-9明显升高，联合癌胚抗原（CEA）可以提高诊断的特异性。04肝内胆管癌如何治疗？外科手术是ICC的首选治疗方法，根治性手术切除（R0切除）是指不但肉眼看不到肿瘤的残留，显微镜下也看不到肿瘤的残留。方式包括左、右半肝切除、肝叶切除、肝段切除等。根治性手术切除（R0切除）的范围取决于癌肿的部位与大小，由于ICC较易发生淋巴结转移，所以根治性切除的时候要行区域淋巴结清扫。随着近年来基因检测的推广和免疫治疗的进展，PD-1抗体或PD-L1抗体已被用来尝试治疗ICC，尤其是和新一代的靶向药物，例如仑伐替尼合用时，可使超过40%患者受益。

专家简介：夏勇，医学博士，海军军医大学（原第二军医大学）东方肝胆外科医院副主任医师、副教授、硕士生导师。擅长肝胆胰脾疾病的外科诊治。尤其是不同临床病理特征的肝癌、肝内胆管癌以及转移性肝肿瘤等的个体化外科治疗，并建立了肝癌术后复发的预防和治疗的个体化新方案。对于肝硬化门脉高压症、肝门部胆管癌、胆囊癌、壶腹周围癌、肝内外胆管结石、胆囊结石、息肉等的外科治疗也有很高的建树

肝细胞癌（HCC）是最常见的恶性肿瘤之一，在各种恶性肿瘤中发病率高居第7位。我国是肝癌大国，多数是由于乙肝导致的，即所谓的肝癌“三部曲”：乙肝—肝硬化—肝癌。在目前的多种治疗手段中，肝切除是最常用的根治性方案。但是并不是切除后就可以高枕无忧了。肝癌术后5年内有超过50%的几率可能复发。因此，有效预防术后复发，及时合理地治疗复发至关重要。下面，我们就来谈谈肝癌术后复发。1、什么是肝癌术后复发？肝癌术后复发，是指根治性肝切除术后再次发生肝细胞癌。它区别于非根治性切除后的肿瘤残余，首先要满足根治性切除的标准，即完全切除可发现的所有肿瘤结节，癌细胞未侵犯血管，无淋巴结或肝外其他器官转移等。根据复发部位分为肝内和肝外两种类型，其中多数发生在肝脏内。临床上一般将术后2年内的复发定义为早期复发，超过2年则为远期复发。2、那么哪些肝癌患者容易复发呢？通常来说，与以下因素有关。术后早期复发多与肿瘤本身情况和手术操作有关，而远期复发则与病人和肝脏特征关系更密切。对于体积大、数量多、肿瘤包膜不完整、术前发生肿瘤破裂、肿瘤细胞低分化、术前AFP水平升高和存在淋巴结转移的肝癌，发生早期复发的概率更高。此外，手术过程中，肝切除手术方式的选择、术中出血量，以及术后并发症等也与早期术后复发具有相关性。远期复发中，病人自身的性别、年龄、白蛋白-胆红素水平、肝脏储备功能和肝硬化程度等都是重要影响因素。其中男性、肝硬化程度较重、白蛋白低、等被认为与远期复发尤为相关。对于乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染相关性肝癌、术前血液中病毒载量升高、HBeAg阳性等也已证实是术后复发的危险因素。3、术后如何预防复发？知道了哪些人是肝癌术后复发的高危人群，更有利于术后的预防。有上面相关因素的患者术后应多加注意，复查的频率应该更高。甲胎蛋白（AFP）是血液中一种特异性的肝癌标志物，它的升高往往提示肝癌。一般来说，患者应在术后2年内每2-3个月复查一次腹部超声和AFP，2年后每3-6个月进行一次检查。此外术后2年内还应每3-6个月复查一次增强CT或MRI、胸部平片或CT平扫，2年后每6-12个月复查一次。只有做到及时发现复发，才能及时治疗。除了定期复查，还可以通过术前、术后的辅助治疗来提前降低复发的风险。有一些专家认为，术前进行经肝动脉放射栓塞（TARE）和三维适形放射治疗可能会降低术后复发率，但尚无明确的证据，因此医生需要根据患者的情况酌情应用。多数专家推荐将经肝动脉化疗栓塞（TACE）用于复发高危病人的术后辅助治疗，尤其是有两种以上高危因素的患者。此外，有条件的医院还可以进行辅助性内照射治疗，也有助于彻底消除肿瘤细胞。对于乙肝相关的肝癌患者，术后通过药物进行抗病毒治疗是非常有必要的。有些中药也可能对肝癌复发有预防效果，比如槐耳颗粒就已经被用于术后辅助治疗。定期复查能够帮助我们及时发现肝癌的复发，即使复发了也不要放弃，还有很多治疗方法。再次进行肝切除手术与经皮消融是目前治疗复发性肝癌的主要手段。对于肝功能较好、肿瘤较大、第一次手术后肝剩余体积较大的患者，首选再次肝切除术。而复发肿瘤≤3cm的肿瘤则推荐应用消融治疗。对不适合再切除、消融、TACE等治疗，肿瘤分期相对较早的患者，可以考虑行肝移植。此外，对于较晚期的患者还可以联合TACE治疗、化疗、放疗、靶向药物等多种治疗手段。术后监测和复发的早发现、早治疗是延长生存时间的关键。随着医学的不断进步，相信肝癌患者的生存率也会逐渐提高。

肝内胆管癌（ICC）是一种起源于肝内胆管上皮细胞的癌症。在原发性肝癌中，肝内胆管癌的发病率约占10%-15%，仅次于肝细胞癌，男女发病率为1.2-1.5:1。近年来ICC的发病率在全世界范围内呈明显上

专家简介：夏勇，医学博士，海军军医大学（原第二军医大学）东方肝胆外科医院副主任医师、副教授、硕士生导师。被评为上海市卫生计生系统优秀学科带头人，上海市杨浦区优秀医师；获第九届吴孟超医学青年基金奖，海军军医大学研究型科室肝癌专病方向负责人，海军军医大学研究型医师，海军军医大学优秀青年学者。擅长肝胆胰脾疾病的外科诊治。尤其是不同临床病理特征的肝癌、肝内胆管癌以及转移性肝肿瘤等的个体化外科治疗，并建立了肝癌术后复发的预防和治疗的个体化新方案。对于肝硬化门脉高压症、肝门部胆管癌、胆囊癌、壶腹周围癌、肝内外胆管结石、胆囊结石、息肉等的外科治疗也有很高的建树。1、什么是肝硬化？病因有哪些？肝硬化是临床常见的慢性进行性肝病。正常情况下，肝脏质地较软，而肝硬化简单来说就是肝变“硬”了。从组织结构上来说肝硬化就是肝正常的结构受到破坏，并且伴随着大量的纤维结缔组织增生，使得肝脏逐渐变形变硬，即发生肝硬化。肝硬化是许多肝脏疾病终末病变的一个阶段，其发生的根本原因是各种因素引起肝细胞弥漫性损伤，肝细胞受损了之后，机体自然而然就要去修复，这些修复一方面是肝细胞的再生，另一方面也是纤维组织的再生，但肝细胞再生往往是有一个限度的，如果修复反应长期反复的发生，就会导致大量纤维组织的形成，从而发生肝硬化。因此肝硬化的病因包括：①病毒性肝炎：我国主要以乙型肝炎为主，也即乙肝，这是最常见的原因。若有不同类型肝炎的重叠感染可加速肝硬化的进展。②酒精性肝病：长期饮酒酗酒同样会损害肝细胞，引起肝硬化。③胆汁淤积：胆汁淤积在肝内形成的高浓度胆酸和胆红素的毒性作用可加速肝细胞变性，从而进展为肝硬化。④药物和毒物：长期服用某些药物（如抗叶酸类抗肿瘤药、异烟肼等）、反复接触某些化学毒物（如砷、四氯化碳等）均可引起相关肝炎，最后进展为肝硬化。⑤其他：其他包括寄生虫感染、代谢性疾病、脂肪肝等多种病因最终都能进展为肝硬化。2、肝硬化发展的四个阶段？（1）肝纤维化在发展为真正肝硬化之前，通常由慢性乙肝发展后至肝纤维化。患者需定期复诊，符合抗病毒标准应积极抗病毒，可以控制病情继续发展。（2）早期肝硬化介于肝纤维化与肝硬化，如果能够及早治疗早期肝硬化，可以令进程朝着轻中度肝炎发展。如果耽误早期肝硬化治疗，进程将继续发展为肝硬化。（3）代偿期肝硬化轻度代偿期肝硬化患者，偶感身体乏力、食欲下降、右上腹部隐痛等，但不会出现腹水。对于轻度肝硬化患者，若能够及时抑制乙肝病毒复制，避免肝脏负担过重，都不会影响到正常工作生活。（4）失代偿性肝硬化患者体感虚弱或活动后乏力，随着肝硬化进程发展出现腹胀、消化不良、食欲减退，一些患者伴有腹水、黄疸。一旦肝硬化发展到失代偿期，生命周期与生活质量都会大受影响。3、为什么肝硬化会引起呕血？许多肝硬化的患者在临床上都会出现呕血、黑便、腹胀等临床表现，而这些表现的根本原因是因为患者出现了消化道的出血。肝硬化患者之所以容易出现消化道的出血，特别是食管胃底的出血，一方面是因为肝硬化的病人产生了门脉高压症，大量血液从食管胃底静脉回流，导致食管胃底静脉曲张，同时曲张的静脉管壁薄弱、缺乏弹性，因此这些静脉可以发生自发或在患者吃下一些干硬食物的影响下破裂，从而大量出血，因此呕血；另一方面则是因为肝硬化的病人肝细胞大量被破坏，肝功能下降，而机体内大部分的凝血物质都是由肝脏合成的，肝硬化的产生导致患者凝血因子缺乏，机体凝血系统异常，容易产生自发出血、出血不止，在消化道的出血则会引起呕血的发生。4、什么是门静脉系统？门静脉与腔静脉有哪些交通支？门静脉由肠系膜上/下静脉、脾静脉、胃冠状静脉等汇合而成，收集了消化道、脾、胰、胆囊的血液，再通过肝静脉，汇入腔静脉，最后回流心脏。其始端均为毛细血管，起始于胃、肠、胰、脾的毛细血管网，终端为肝血窦。且门静脉主干及较大的属支均无瓣膜结构正常时，肝脏的血液75%来自门静脉，25％来自肝动脉。肝硬化时，门静脉血流受阻，使门静脉压增高，长期门静脉高压引起一系列并发症，出现充血性脾肿大，胃肠、腹膜的慢性充血和侧支循环建立等，称门静脉高压症。门静脉与腔静脉之间除了肝脏作桥梁连接之外，还存在较多其他交通支，在门静脉高压时，为了使淤滞在门静脉系统的血液回流，这些交通支大量开放，而建立侧支循环，其主要侧支循环有：(1)食道下段与胃底静脉的交通支；(2)腹壁交通支，脐静脉的重新开放；(3)门静脉系的直肠小静脉与腔静脉系痔静脉交通支；(4)腹膜后交通支。5、什么是门脉高压症？一般而言，我们人体的血液供应器官都是按照心脏——动脉——静脉——心脏这么一个途径进行的，即一个器官由一个主要的动脉供应，一个主要的静脉回流血液，但在肝脏这个部位却有些不同。肝脏的血液供应除了肝动脉之外，还有门静脉，肝静脉和其他器官的静脉一样，起引流的作用，将肝脏的血液回流。门静脉是由消化道(胃、肠、胰脾等)的毛细血管汇集、从肝门处入肝的一条粗大静脉。门静脉跟肝动脉一起进入肝脏，与肝动脉的分支一起汇入肝窦（一种特殊的毛细血管），肝窦再汇合成肝静脉。肝脏的这些血液都通过肝静脉，汇入腔静脉，最后回流入心脏。门脉高压症即门静脉高压症，是指门静脉压力持久增高引起的一组症候群，包括食管胃底静脉曲张出血、腹腔积液、肝肾综合征、肝性脑病等一系列危险症状。在临床上，大部分的门脉高压症都是由肝硬化引起的。6、肝硬化引起门脉高压症？肝硬化从组织学上来看，是肝脏正常结构遭到破坏，肝小叶正常结构消失，形成假小叶，伴随着大量纤维结缔组织的增生，肝实质变硬，在增生纤维索和再生肝细胞结节(假小叶)的挤压作用下，使肝小叶内肝窦变窄或闭塞，以致门静脉血不易流入肝脏，血流淤滞， 门脉压就增高。另一方面，肝动脉和门静脉一起汇入肝窦，由于肝窦内压力升高，因此一部分的动脉血反注入门静脉，从而使得门静脉压力进一步升高。7、门脉高压有哪些危害？当门静脉高压的时候，血液不能从门静脉流向肝脏和肝静脉，因此也就无法回流心脏。此时门静脉血就会转而从其他途径回流心脏，如食管胃底静脉、腹壁静脉、痔静脉等。这些静脉本来血液不多，但由于侧支循环的建立，这些静脉发生曲张，从而引起食管胃底出血、痔疮出血等症状。研究发现，有15%～50%患者因食管静脉下端和胃底部静脉曲张破裂，而发生呕血和便血，出血量常常较大，可伴发休克并危及生命。脾静脉回流阻力增加，使脾脏被动性淤血增大，脾内纤维组织增生，脾功能亢进，使得外周血中血小板、红细胞、白细胞出现不同程度的减少，出现贫血，并且容易并发感染和出血。门静脉压力的升高，容易导致腹水的形成。门脉高压时，腹腔内脏(胃、肠、脾、胰)血管的静水压升高，组织液会吸收减少，漏入腹腔增多，从而形成腹水。腹水一方面使得病人感觉腹胀，另一方面如果腹水大量形成，腹部压力升高，导致膈肌上移，运动受限，可能会引起呼吸功能障碍，患者出现呼吸困难。肝脏是人体的一个大型化工厂。门静脉从肠道中吸收的一些对人体有害的有毒物质可以在肝脏中解毒。但门脉高压和侧支循环的形成，使得这些静脉血不经过肝脏，吸收的有毒物质直接入血，将导致一系列严重的并发症，如肝性脑病、肝肾综合征等。以氨中毒为例，肠道是产氨的重要部位，吸收入血的氨会在肝脏内被合成为尿素，但门脉高压时这种解毒作用消失，氨直接入脑，导致氨中毒，引起患者智能改变、行为改变，出现昏迷等，甚至危及患者生命。8、门脉高压危险吗？如何诊断门脉高压？从上面的描述其实就可以看出，门脉高压其实是很危险的疾病，它既可以导致消化道大出血，甚至引起失血性休克，又可以随着病情的发展出现肝性脑病，引起中枢神经系统的异常，危及生命，因此对于门脉高压应该早发现早诊断早治疗，需要通过积极干预改善患者病情。门脉高压的诊断其实并不困难，而且用于诊断的方法也较多，一般来说可以通过典型的临床症状和体征对门脉高压进行诊断，典型的门脉高压表现为下列三主征：脾大、腹腔积液和侧枝循环形成（常可见腹壁和脐周静脉、食管胃底静脉和直肠静脉曲张），在辅助检查中可以进行门静脉彩超和CT检查，若直径增宽超过1.2cm有助于辅助诊断，门静脉压力梯度测定超过10mmHg可以确诊为门脉高压症。同时在我国，最常见的还是由于肝硬化导致的门脉高压，因此对于肝硬化的病人可以进行密切监测随访，从而早期发现诊断门脉高压。9、肝硬化门脉高压症如何治疗？目前临床上对于肝硬化门脉高压症的治疗方法分为非手术治疗和手术治疗，包括药物治疗、硬化栓塞治疗、介入放射治疗和常规手术治疗。药物治疗：常常作为临床上首选治疗方法，在曲张静脉没有破裂出血时，采用口服药物治疗（常用心得安）可通过降低门静脉压力而降低出血风险。一般在临床上主要运用一些能够收缩内脏血管、使门静脉血流减少，降低门静脉压力的药物进行治疗。同时对于出现腹水等一些其他并发症的患者，也可以采用利尿剂进行对症治疗。肝硬化门脉高压症手术包括硬化栓塞、介入放射和常规意义上的手术治疗，包括分流术、断流术，甚至是晚期的最终治疗方式——肝移植。10、肝硬化门脉高压症手术方式有哪些？(1)硬化栓塞治疗：这是目前治疗急性出血最常用的方法，经内镜硬化栓塞疗法是在食管下端曲张静脉内或静脉旁边注射硬化剂，使曲张静脉闭塞，从而解决出血的问题。另外还可进行经内镜食管曲张静脉结扎术，即在内镜下用橡皮圈结扎食管曲张静脉，使食管曲张静脉闭塞，血流中断。这两种手术病人痛苦较少，止血效果肯定，但常需作几次硬化栓塞或静脉结扎，方能起到有效防治出血的目的。(2)介入放射治疗：最常用的手术方式为TIPS（经颈静脉肝内门腔静脉支架分流术），其基本的手术方式是采用特殊的介入治疗器械，在X线透视导引下，经颈静脉入路，建立肝内的位于肝静脉及门静脉主要分支之间的人工分流通道，并以金属内支架维持其永久性通畅，达到降低门脉高压后控制和预防食道胃底静脉曲张破裂出血，促进腹水吸收。简单来说就是从颈静脉放入特殊的器械，伸到肝静脉门静脉处，在肝静脉和门静脉之间建立一个用支架稳定的人工通道，从而使得门静脉的血液能够通过肝静脉回流，缓解门脉高压。该方法最大缺点是患者容易罹患肝性脑病以及肝脏进一步萎缩。因此，多用于等待肝移植期间的出血治疗或内镜以及手术后复发出血的患者。(3)断流术和分流术：断流手术和分流手术是除肝移植外肝硬化门静脉高压症最有效的治疗方法。其中断流术是在脾切除后将胃和食道周围血管全部离断，使胃食道内的曲张静脉不再有高压的门静脉血流供血，从而会逐渐闭塞。分流术则是将高压的门静脉血分流到体循环系统，使门静脉压力下降，达到有效止血和防止出血的目的。断流术可以有效控制出血，但可能导致术后门静脉压力升高，诱发门静脉高压性胃病和再出血。分流术急诊止血效果显著，却因为降低了肝脏的有效灌注而加重了肝损伤，诱发反复肝性脑病。因此国内多将两者手术联合使用，包括脾肾分流+贲门周围血管离断术、肠腔分流+贲门周围血管离断术、冠腔分流+选择性断流术等。(4)肝移植：肝移植是该病的最佳治疗方式，不仅消除了门脉高压，还同时消除了肝硬化问题，但移植肝的免疫排斥问题难以解决、手术费用也较贵、供肝也不易获取，因此肝移植往往用于肝功能几乎完全丧失的患者。

靶向治疗是针对肿瘤发生、发展中的关键靶点，通过特异性结合致癌位点干预信号转导，从而选择性地诱导肿瘤细胞坏死、凋亡或被免疫细胞吞噬。近年来，随着ICC基因图谱研究和对其分子病理机制认识的深入，对该病靶向治疗的研究迅速增加，但单独针对ICC开展的临床研究较少，大部分包含在胆道系统肿瘤中。（一）FGFR信号转导通路FGFR信号转导通路主要参与内皮细胞增殖和肿瘤新生血管形成，并与血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）具有互补和协同作用。最近有研究者发现，11%~45%的ICC患者存在FGFR2融合基因，但在肝细胞肝癌和肝外胆管癌中罕见，使其有希望成为治疗ICC的靶点。非选择性酪氨酸激酶抑制剂，如帕纳替尼（ponatinib）和帕唑帕尼（pazopanib），对存在FGFR2基因融合的晚期ICC患者有效。国外一项二期试验结果显示，泛FGFR抑制剂德拉替尼（derazantinib）治疗FGFR2融合突变ICC有一定效果。也有一期试验结果显示，被FDA批准用于尿路上皮癌的FGFR抑制剂厄达替尼（erdafitinib）对胆管癌有一定的应答率。TAS-120对部分FGFR2基因融合ICC的应答率也较好。（二）人表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）EGFR与ICC的发生密切相关，10%~32%的ICC患者过表达EGFR，EGFR对ICC患者的总体生存有负面影响。目前针对EGFR的靶向治疗药物主要有两种：一种是单克隆抗体，如西妥昔单抗（cetuximab）和帕尼单抗（panitumumab），另一种是小分子酪氨酸激酶抑制剂，如厄洛替尼（erlotinib）、拉帕替尼（lapatinib）和阿法替尼（afatinib）等。帕尼单抗联合吉西他滨、卡培他滨和奥沙利铂方案化疗的治疗试验结果反映联合用药可延长病人的无进展生存时间。厄洛替尼联合贝伐珠单抗（bevacizumab）可使部分晚期胆管癌患者生存获益。厄洛替尼联合GEMOX化疗也可使胆管癌患者的无进展生存时间延长（三）VEGFVEGF是调控肿瘤血管生成的主要细胞因子。约53.8%的ICC患者肿瘤组织过表达VEGF，且与不良预后密切相关。贝伐珠单抗联合GEMOX等未显示出足够的抗瘤效果。关于索拉非尼单药及索拉非尼联合厄洛替尼、吉西他滨或顺铂等多项结果均显示其治疗胆管癌的效果并不理想。凡德他尼（vandetanib）治疗胆管癌的二期临床试验结果提示可延长部分患者的无进展生存时间。（四）IDH基因突变IDH1/2基因突变在ICC中较常见，占所有ICC患者的18%~36%。被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗IDH1突变的急性髓细胞性白血病的艾伏尼布（AG-120），是最早被研究应用于胆管癌的IDH1抑制剂。多激酶抑制剂达沙替尼（dasatinib）具有对IDH突变ICC的合成致死作用，可诱导细胞凋亡，评估该药对IDH突变ICC患者疗效的二期试验正在进行之中。另外，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制剂可能与IDH1/2突变存在合成致死作用基于该结果，目前正在进行评价PARP抑制剂奥拉帕尼（dlaparib）对包括ICC在内的IDH突变肿瘤疗效的二期试验。（五）RAS-RAF-MEK-ERK通路RAS-RAF-MEK-ERK信号通路激活是胆管癌致病机制之一，其在胆管癌中常表达异常。ICC中KRAS基因突变率为8.6%~24.2%，其与ICC分期较晚、预后不良相关。BRAF则是KRAS的下游靶点，约1%的胆管癌有BRAF突变，在ICC中则为3%~5%。目前BRAF抑制剂治疗胆管癌的效果仅有零星报道，BRAF抑制剂维罗非尼（vemurafenib）单药的二期试验结果并不满意。司美替尼（selumetinib）是MEK1/2抑制剂。司美替尼单药治疗晚期胆管癌有一定效果；司美替尼联合吉西他滨、顺铂化疗可延长晚期胆管癌患者的无进展生存时间。BRAF和MEK双重阻断可能为BRAF突变的ICC提供新的治疗方法。（六）PI3K-AKT-mTOR通路与大部分恶性肿瘤相似，ICC中也表现为PI3K-AKT-mTOR通路的过度活性，并与患者的不良预后相关。MK2206是AKT的抑制剂，二期临床试验结果显示，其对化疗失败的晚期胆管癌患者并未显示良好效果。依维莫司（everolimus）是mTOR抑制剂，有一定疗效。在体外实验和临床前试验中，联合应用AKT和mTOR抑制剂均显示出良好的抗肿瘤活性，提示该治疗可能具有临床应用前景。（七）其他靶点ICC中可检测到ROS1融合基因，而ALK抑制剂可逆转ROS1融合基因的致癌作用。20%~58%的ICC表达MET，其过表达与不良预后相关。MET抑制剂tivantinib联合吉西他滨治疗胆道系统肿瘤的效果优于卡博替尼（cabozantinib）单药治疗，疗效也较好。总体而言，ICC的生长、侵袭和转移涉及多种分子和信号转导通路的调控，可选择的治疗靶点较多，分子靶向治疗是新的方向。目前已开展的许多基础和临床治疗研究，部分已显示良好的应用前景。但由于对ICC分子机制的认识尚不深入，当前靶向治疗的临床结果也多为来自于针对胆道系统肿瘤的二期单臂研究，且由于不同解剖部位胆道系统肿瘤之间存在分子病理和基因突变的不同，靶向治疗的效果也有较大差异。目前仍有待开展更多的针对ICC的多中心临床试验，进一步验证靶向药物对该病的有效性和安全性。