徐清华医生的科普号

现在，肺癌的靶向治疗及免疫治疗时代显著地改善了患者的生活质量，延长了患者的生存期。肺癌的治疗已经真正进入了靶向及免疫治疗时间，相比于靶向治疗及免疫治疗，化疗耐受性差，毒副反应大被很多患者不接受，许多媒体也大肆吹鼓“肺癌已经进入可去化疗时间”，但真的是这样吗？化疗是利用化学药物杀死肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞的生长繁殖和促进肿瘤细胞的分化的一种治疗方式。化疗药物进入体内后很快分布到全身，既可杀灭局部的肿瘤，也可杀灭远处转移的肿瘤，因此它是一种全身性治疗手段，对原发灶、转移灶和亚临床转移灶均有治疗作用，但是化疗治疗肿瘤在杀伤肿瘤细胞的同时，也将正常细胞和免疫（抵抗）细胞一同杀灭，所以化疗也可以认作是一种“杀敌一千，自损八百”的治疗方法。①化疗联合靶向治疗吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等一代靶向药物EGFR基因敏感性突变晚期非小细胞肺患者的标准一线治疗模式，中位无进展生存期为10～14个月。EGFR突变患者能够从靶向治疗中获益，但耐药仍不可避免。化疗联合靶向药物的NEJ009研究显示吉非替尼联合化疗组联合方案可显著改善患者无进展生存期（20.9个月vs11.2个月），吉非替尼联合化疗组组患者的中位总生存显著优于单药吉非替尼组（52.2个月vs38.8个月）。②化疗联合免疫治疗    免疫单药在非小细胞肺癌二线治疗的有效率为20%左右，一线治疗用于PD-L1大于1%的非小细胞肺癌患者中，有效率在30-50%左右，而化疗联合免疫治疗的有效率达50%-60%。化疗联合免疫治疗的KEYNOTE-189研究显示，帕博利珠单抗联合培美曲塞+铂类对比安慰剂联合培美曲塞+铂类一线治疗转移性非鳞状非小细胞肺癌患者的两组的客观有效率(ORR)分别为48.3%和19.9%，无进展生存期(9.0个月vs4.9个月)。联合帕博利珠单抗治疗的中位OS为22.0个月，优于单纯化疗的10.6个月。在转移性鳞状非小细胞肺癌KEYNOTE-407研究结果显示，帕博利珠单抗联合化疗可改善先前未经治疗的转移性肺鳞癌患者的 总生存(17.1个月vs.11.6个月)、无进展生存(8.0个月vs.5.1个月) 、客观有效率(62.6%vs.38.4%)和缓解持续时间（DoR）(8.8个月vs.4.9个月)。③化疗联合抗血管药物化疗联合贝伐珠单抗治疗局部晚期、转移性或复发的晚期非鳞癌非小细胞患者Ⅲ期临床试验(BEYOND研究)显示，化疗联合贝伐珠单抗组患者与单纯化疗组患者相比，中位无进展生存期显著延长，分别为9.2个月和6.5个月，客观有效率明显升高，分别为54%和26%;中位生存期也明显延长，分别为24.3个月和17.7个月。④化疗在术后辅助治疗中的应用各大指南建议在II-IIIA期和部分存在高危因素的IB期非小细胞肺癌患者中使用3-4周期术后化疗。对于≥1%肿瘤细胞（TC）PD-L1染色阳性、经手术切除、以铂类为基础化疗之后的II-IIIA期非小细胞肺癌患者建议阿替利珠单抗单药辅助免疫治疗。对于EGFR敏感性突变的IB-IIIA期非小细胞肺癌术后患者中，奥希替尼靶向治疗组的中位无复发生存同样显著优于安慰剂组，分别为未达到和27.5个月（HR=0.20，P＜0.001），两组的2年无复发生存率分别为89%vs52%。无论是否使用过辅助化疗，均能从后续辅助奥希替尼中获益，既往接受过辅助化疗的患者获益更为显著。⑤化疗联合免疫治疗在新辅助治疗中的应用新辅助治疗的III期临床研究CheckMate-816证实，与单用含铂双药化疗相比，纳武利尤单抗联合含铂双药化疗显著改善患者的无事件生存期和病理完全缓解。美国食品药品监督管理局（FDA）已批准纳武利尤单抗联合含铂双药化疗，用于肿瘤≥4cm或淋巴结阳性的可切除非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的新辅助治疗，无论患者PD-L1表达水平如何。虽然靶向药物及免疫药物在非小细胞肺癌中广泛应用，但化疗仍是非小细胞肺癌治疗的基石，化疗联合靶向药物、化疗联合免疫药物、化疗联合抗血管药物均取得了非常好的疗效。部分患者因身体状况不能耐受化疗，可以酌情选择除化疗以外的其他药物，但患者要想获得更好的疗效、更长的生存，化疗往往不可或缺。如有疑问，欢迎到上海市肺科医院肿瘤放疗中心咨询。每周二下午、周五上午专家门诊（本部）。

奇迹往往是指发生概率小于5%的小概率事情，这种事情在哪种疾病中都有可能发生。但发生的前提往往需要患者、家属及医生的齐心协力及同舟共济。这是一个中年男性，现咳嗽，间断性，白黏痰，伴有发热3-4天，38度左右，有胸闷及活动后气促，无咯血，偶有心悸，2018-10-5到到上海某医院行胸部CT检查见右上中纵膈巨大占位，心包大量积液，两侧胸腔积液。（从胸部CT我们可以看出巨大的胸部占位，压迫纵前纵隔、上腔静脉及心包），然后行肺穿刺检查,病理提示（纵隔+右肺）穿刺：见肿瘤细胞，倾向恶性。到全国知名的病理科会诊：见肿瘤细胞，倾向神经内分泌癌。患者脑、骨等其他脏器未见明显转移，结合肿瘤医院会诊结果，考虑小细胞神经内分泌癌可能性大。患者胸腔积液及心包积液性质未明确，从分期来说，考虑晚期的可能。患者家属被告知侵犯大血管及心脏，病情重，预后差。考虑到患者是家属的顶梁柱，上有老，下有小，患者家属要求尽全力治疗。患者于2018年10月、11月分别接受2周期依托泊苷联合奥铂化疗，治疗过程还算顺利，2018年12月复查了胸部CT（见下图）。胸部CT提示病灶未见缩小，给人的感觉完全是“黑云压城城欲摧”，患者症状明显加重了。患者转院过来已经出现明显的“脸大脖子粗”的上腔静脉综合征征象，胸闷气促也明显加重了。尽管患者家属非常积极，还是再次告诉患者家属这种巨大肿块，但对化疗完全不敏感的小细胞神经内分泌癌还是比较少，且治疗效果不敏感，生存期很短。我们分析治疗不敏感是不是肿瘤里面还合并有其他成分，上次只是穿刺的细胞，建议再次活检，家属也同意了。我们在CT定位下给病人活检了，过程还算顺利。病例结果：免疫组化结果：P40（+），VIM（-），CK（+），TTF-1（-），SYN（+少），CGA（-），CD56（-），CD20（-），TDT（-），LCA（-），CD3（-），KI-67（5%+），nut（-），ck5/6（+），ck19（+）。（纵隔+右肺）细胞块包埋：见恶性的细胞，酶标结果提示上皮来源肿瘤，肿瘤细胞表达鳞标记，考虑鳞癌。基因检测未发现有敏感性突变的基因。由于鳞癌本身对放化疗敏感性比小细胞肺癌还差，我们再次交代了对患者治疗的预估及预后。患者家属仍强烈要求积极治疗。我们给他更改了方案为多西他赛联合铂类治疗2个周期，2个周期后再次复查。尽管患者治疗过程中有反应，但治疗后脸大脖子粗得到明显改善。复查胸部CT提示病灶明显缩小，继续给患者治疗了2周期，然后再复查胸部CT。患者复查胸部CT提示病灶还是明显缩小，患者胸闷气促等症状得到了明显缓解，我们给患者做了同步放化疗。尽管患者放化疗中出现了白细胞减少、血小板较少等一些波折，但还算是顺利进行。治疗结束2个月后再次复查。患者复查胸部CT提示病灶还是明显缩小，我们后来建议患者到海南等接受度伐利尤免疫治疗，患者考虑到经济及便捷因素，未能去接受治疗。患者已经能够正常的生活工作，由于患者本来的工作强度很轻，也重返回原来的工作岗位。这是患者2022年2月底的胸部CT，病灶是比原来明显小了。考虑到还可能有肿瘤残存，我们建议患者做一个PET/CT看一下残存肿瘤的活性，患者因为其他原因没有去做。这个病例，患者虽然能从九死一生的边缘拉回来，患者的积极配合、家属的不懈支持和医生的尽心尽职都密不可分。危重病人每一步抉择看起来似乎都轻描淡写，但实际上都是经过患者家属及医生的深思熟虑。奇迹不会无缘无故的发生，都是患者、家属、医生深思熟虑后九死不悔的抉择结果。 如有疑问，欢迎到上海市肺科医院放疗中心咨询。每周二下午、周五上午专家门诊（本部）。

很多肺癌患者在出现胸腔积液时担心接受胸腔穿刺的检查和治疗，其原因是害怕胸腔积液会“越抽越多”。在临床中，确有部分患者胸腔积液抽取后短期内会再度增长，但非常肯定的是，胸腔积液绝并不会因为引流而增多。正常状态下人的胸腔会有少量的胸腔积液起润滑的作用（3-15ml），并且不断地产生和吸收以达到动态平衡。当出现胸腔积液的时候，无论是何种性质的胸腔积液，均已出现影响胸腔积液循环动态平衡的因素，做胸腔穿刺不会对胸腔积液量的增多有决定性的影响，如果病情继续进展，胸腔积液还会继续增多。胸腔穿刺的目的主要有以下三点：①是明确胸腔积液性质，确诊引起胸腔积液的原因。我们只有弄清楚了胸腔积液的病因，才能做有针对性的治疗。就拿肺癌患者来说，肺癌患者出现的胸腔积液并不一定是肿瘤所导致的，而非肿瘤导致的胸腔积液对治疗策略会产生巨大的影响，明确肿瘤因素引起的胸腔积液还是非肿瘤因素引起的胸腔积液对肺癌的诊治意义非常重要。   ②有些患者的胸腔积液量大，对呼吸和循环功能造成影响，出现了胸闷、气急的症状，此时进行穿刺以尽快改善症状，避免引起生命体征的不稳定而危及生命。胸腔积液穿刺对患者患者生命体征，稳定病情是非常关键的治疗措施。③根据胸腔积液的原因予以不同类型的胸腔内给药方式，达到治疗的目的。如结核性脓胸给予异烟肼,利福平,阿米卡星等局部治疗；合并厌氧菌感染的脓胸给予甲硝唑局部治疗，也可以给尿激酶用于处理胸水黏稠出现分隔的现象；肺癌引起的胸腔积液可以局部予以免疫增强剂或抗血管药物的局部治疗。胸腔积液对于IV期的肺癌患者来说是一种非常常见的现象，胸腔穿刺对于胸腔积液的诊断和治疗非常必要的，只有明确了胸腔积液的性质和病因，才能使肺癌患者得到更好的治疗。肺癌患者的胸腔积液会越抽越多是没有科学依据的。如有疑问，欢迎到上海市肺科医院放疗中心咨询。每周二下午、周五上午专家门诊（本部）。

吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等一代靶向药物EGFR基因敏感性突变晚期非小细胞肺患者的标准一线治疗模式，中位无进展生存期为10～14个月。EGFR突变患者能够从靶向治疗中获益，但耐药仍不可避免。尽管现在临床可及的靶向药物已有三代，如何合理选择使用靶向药物及治疗策略仍是目前亟待解决的问题。目前常用的主要有两种策略：一、是靶向药物与化疗或抗血管药物联合使用，二、在靶向治疗中联合放疗等局部治疗手段。一、靶向药物与化疗或抗血管药物联合使用   1、靶向药物联合抗血管药物NEJ026研究是一项在日本开展的随机、开放、多中心Ⅲ期临床试验，主要入组标准包括：既往未接受过化疗（如果是术前或术后辅助化疗，最后一个疗程至少间隔6个月以上）、ⅢB～Ⅳ期或复发的非鳞NSCLC，EGFR敏感性突变患者。入组患者按1:1随机分配到厄洛替尼（150mg每天一次）联合贝伐珠单抗（15mg/kg每三周一次）或厄洛替尼（150mg每天一次）的两组接受治疗。共有224例患者接受治疗，研究结果显示联合治疗组的中位无进展生存时间为16.9个月，厄洛替尼单药组为13.3个月，p=0.016。联合治疗组和单药组的中位总生存期无显著性差异（50.7月vs46.2月），19Del和L858R突变亚组亦是无显著性差异。RELAY试验（NCT02411448）是一项由多个国家参与的随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验，招募的是先前未接受过治疗的肿瘤携带EGFR外显子19缺失或外显子21（L858R）替代突变的转移性NSCLC患者。该试验共入组了449名患者，按1:1随机分配成两组，试验组接受“雷莫芦单抗10mg/kg静脉输注 q2w+厄洛替尼口服”治疗，对照组接受“安慰剂静脉输注q2w+厄洛替尼 口服”治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。试验组的中位无进展生存期为19.4个月，对照组的中位无进展生存期为12.4个月，HR为0.59（95%CI:0.46,0.76;p<0.0001）。试验组的总体反应率为76%，中位反应持续时间为18.0个月；对照组的总体反应率为为75%，中位反应持续时间为11.1个月；HR为0.83（95%CI:0.53,1.30）。试验组的无进展生存及中位反应持续时间均显著长于对照组。2、靶向药物联合化疗NEJ009是一项开放的、随机III期临床研究，旨在评估吉非替尼（G）联合化疗（CP）方案方案是否在无进展生存期（PFS）、PFS2以及总生存期（OS）方面优于单药吉非替尼（G）。新确诊的III/IV期或复发EGFR突变型（第19外显子缺失或第21外显子L858R）NSCLC患者按1:1比例随机分配到吉非替尼组（每日250mg口服）或吉非替尼联合化疗组（G：250mg口服，C：AUC=5，Pem：500mg/m2，每3周重复）。共纳入了345名患者，两组患者基线特征基本均衡。吉非替尼联合化疗组联合方案可显著改善患者无进展生存期（20.9个月vs11.2个月，HR：0.49，P<0.001），吉非替尼联合化疗组组患者的中位OS显著优于单药G组（52.2个月vs38.8个月，HR：0.695，P=0.013）。二、靶向治疗中联合放疗等局部治疗手段寡转移灶可以是单一器官的多个转移灶或多发器官的多发转移。转移灶数目通常认为在5个以内。因为5个以内的病灶被认为可以通过（手术或放疗）等根治性手段进行处理，从而获得更长的生存期。上海市肺科医院徐清华等发表于JournalofThoracicOncology上的一篇文章指出巩固性局部消融治疗（包括手术、放疗或两者联合）能够显著改善一线EGFR-TKI治疗获益。该研究总共入组了145例伴有EGFR敏感突变的接受一线TKI治疗的晚期NSCLC患者，基线及确诊两个月内存在不超过5个转移病灶。根据患者局部治疗部位的不同，分为原发灶及寡转移灶均接受局部消融治疗（放疗为主）组（All-LAT，n=51），仅原发灶或寡转移灶接受局部消融治疗组（Part-LAT，n=55），及未接受局部消融治疗组（Non-LAT，n=33）。生存获益方面，巩固性局部消融治疗显著延长患者PFS（20.6个月vs15.6个月vs13.9个月）及OS（40.9个月vs34.1个月vs30.8个月）。同部分局部消融治疗及无消融治疗组相比，原发灶及寡转移病灶的局部消融治疗显著降低了疾病进展风险及死亡风险。在靶向治疗过程中常常会出现局部进展：疾病控制时间≥3个月，孤立性颅外进展或颅内进展。局部进展的患者可在靶向治疗上联合放疗为主的局部治疗，局部治疗手段的选择以最小创伤为基本原则。上海市肺科医院放疗科徐清华报道了206例患者靶向治疗联合放疗等局部治疗，可以延长6-7个月的靶向药物治疗时间，总生存期超过3年。对于EGFR敏感性突变的晚期非小细胞肺癌患者，如何使用靶向药物联合抗血管或化疗，及通过放疗等局部治疗手段来延长靶向药物的使用时间，从而延长患者的总体生存期非常有意义。

什么是PD-1抑制剂？什么是PD-L1抑制剂？免疫系统的作用是保护机体免受外来入侵者的伤害。正常情况下，免疫系统对肿瘤细胞的反应就像它对任何外来入侵者一样，都是摧毁它们。而肿瘤细胞为了适应和生存，往往能够采用不同策略，使人体的免疫系统受到抑制，不能被正常的T细胞所杀伤，从而在肿瘤免疫应答的各阶段得以存活。 肿瘤细胞的上述特征被称之为免疫逃逸。肿瘤免疫环节多、步骤复杂，肿瘤-免疫循环主要分为以下七个环节：①肿瘤抗原释放，②肿瘤抗原呈递，③启动和激活效应性T细胞，④T细胞向肿瘤组织迁移，⑤肿瘤组织T细胞浸润，⑥T细胞识别肿瘤细胞，⑦清除肿瘤细胞。这些环节任何地方出现异常均可以导致抗肿瘤-免疫循环失效，而出现免疫逃逸。不同肿瘤可以通过不同环节的异常来抑制免疫系统对肿瘤细胞的有效识别和杀伤，从而产生免疫耐受，甚至促进肿瘤的发生、发展。  在肿瘤免疫过程中，T细胞在对肿瘤的免疫反应中发挥着核心作用，T细胞在淋巴结内被树突状细胞致敏和激活后，渗入由肿瘤细胞和浸润性免疫细胞等构组成的肿瘤微环境中。激活的T细胞能发现、结合和杀死肿瘤细胞。  程序性死亡受体-1（PD-1）：CD28超家族成员的免疫抑制分子，PD-1有PD-L1和PD-L2两个配体，PD-1主要表达于激活的T细胞、B细胞，抑制细胞的激活，这是免疫系统的自稳机制，因为过度的T细胞/B细胞激活会引起自身免疫性疾病。程序性死亡配体-1（PD-L1）它是一种抑制性配体，正常情况下在维持免疫稳态方面发挥着作用。  在肿瘤的发展过程中，肿瘤细胞高表达的PD-L1分子，PD-L1通过与活化T细胞表面的受体B7.1和PD-1结合，通过改变T细胞的分化，导致T效应细胞及T记忆细胞分化受损，并分化为调节性T细胞（Treg）和耗竭型T细胞（Tex），导致T细胞失去细胞毒活性，干扰机体的抗肿瘤免疫反应,使肿瘤细胞逃避机体免疫的免疫监控和杀伤。肿瘤免疫治疗就是通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法。PD-1表达于T细胞表面，PD-1抑制剂通过与T细胞表面的PD-1结合，来阻断肿瘤免疫逃逸通路（PD1/PD-L1通路），维持T细胞的肿瘤杀伤活性。也就是说，PD-1抑制剂影响的是免疫T细胞的功能。PD-1抑制剂多为IgG4抗体，IgG4具有抗炎的生物学功能，能够针对T细胞发挥作用。PD-L1抑制剂是通过识别肿瘤细胞表⾯的PD-L1，并与其结合，阻断肿瘤免疫逃逸通路（PD1/PD-L1通路），维持T细胞的肿瘤杀伤活性。整体而言，PD-L1抑制剂影响的是肿瘤细胞，使其褪去伪装成正常细胞的面纱。PD-L1抑制剂多为IgG1抗体，IgG1具有识别致病抗原的⽣物学作⽤，能够识别肿瘤细胞表⾯表达的PD-L1。PD-L1抑制剂具有阻断肿瘤细胞表面PD-L1与T细胞表面B7.1的结合能力，有助于长久维持T细胞的抗肿瘤活性。PD1抑制剂阻断PD-1与PD-L2结合后，导致PD-L2与巨噬细胞受体RGMb结合增加，导致肺驻留T细胞扩增，打破呼吸耐受平衡，从而增加间质性肺炎的发生。PD-L1抑制剂不阻断PD-L2通路，保留巨噬细胞PD-L2的功能，避免ILD等副作用的发生。有研究表明，非小细胞肺癌患者接受PD-1抑制剂治疗，免疫相关性肺炎的发生率是接受PD-L1抑制剂的两倍。肺癌领域PD-1抑制剂主要有：帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、特瑞普利单抗，卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、派安普利单抗、斯鲁利单抗PD-L1抑制剂主要有：度伐利尤单抗、阿替利珠单抗、舒格利单抗、阿得贝利单抗。PD-1/PD-L1抑制剂尽管主要作用于PD-1/PD-L1通路，但是，由于PD-1/PD-L1抑制剂本身抗体结构不同、结合位点不同、作用机制也不尽相同，抗体改型也不一样，故在临床临床研究的设计、治疗瘤种也均不相同，因此每个PD-1/PD-L1抑制剂的治疗适应症也均不相同。在肿瘤免疫过程中，免疫治疗是通过激活人体的免疫细胞而达到杀伤肿瘤的目的，T细胞在对抗肿瘤的免疫反应中发挥着核心作用。所以一定要在基础免疫状态好的时候用，因为这时患者体内存在足够的免疫细胞。一旦到了终末期，患者的免疫系统已经受到严重损伤，本身的免疫功能已经很弱了，重启免疫系统功能的机会也就比较小了。所以免疫治疗越早用越好，绝不是没药可以治疗时候的备用药。

III期非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌的诊治中最为困难和最具挑战性的，按照第八版AJCC分期，III期NSCLC分为IIIA期、IIIB和IIIC期。不可手术的III期患者主要集中在部分IIIA期、IIIB期及所有的IIIC期患者。IIIA期包括T4N0M0，T3N1M0，T4N1M0，T1N2M0和T2N2M0等情况，IIIB期包括T3N2M0，T4N2M0，T1N3M0和T2N3M0等情况，IIIC期包括T3N3M0和T4N3M0等情况。①不可手术的III期患者包括：部分T4及T3的患者，或肺功能差，不能耐受手术的患者；部分N2的IIIB期患者不能接受手术治疗，这部分N2包括多站淋巴结转移或固定的多站N2淋巴结转移（CT扫描图上短径>2厘米的淋巴结）；存在N3的IIIB期及IIIC期患者。②在过去30年，III期不可手术的NSCLC的治疗进展缓慢，标准治疗仅推荐同步放化疗，治疗疗效已经进入瓶颈期，中位生存期约为20.3~28.7个月。③PACIFIC研究的探究结果首次证实了同步放化疗后加入免疫巩固治疗可显著改善不可切除的Ⅲ期NSCLC患者的生存。PACIFIC是一项与安慰剂对照的多中心、随机、双盲Ⅲ期临床研究。研究入组的患者均为不可手术的、接受了根治性同步放化疗后疾病稳定的III期NSCLC患者，按照2:1的比例分组。实验组接受的是度伐利尤单抗，10mg/kg，2周一次，最长1年的治疗，对照组接受的是安慰剂治疗。同步放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗组的无进展生存期显著优于安慰剂组（中位PFS17.2个月vs5.6个月，HR=0.52，P＜0.001），无进展生存期整整延长了3倍。中位生存期47.5个月，相比安慰剂组的29.1个月，延长了18.4个月，并降低了29%的死亡风险(HR=0.71;95%CI：0.57~0.88)。1年的生存率分别为83.1%vs66.3%，2年的生存率分别为75.3%vs55.6%，3年生存率分别为57%vs43.5%，4年的生存率分别为49.6%vs36.3%，5年生存率分别为42.9%vs33.4%。 ④由于同步放化疗的毒性较大，很多患者都无法耐受。在欧美国家只有60%~70%的患者能够接受同步放化疗。而在我国，目前70%以上的医院仍采用序贯放化疗，序贯放化疗可以作为不能耐受同步放化疗的另一治疗选择。⑤GEMSTONE-301是一项随机双盲、安慰剂对照的III期研究，旨在评估舒格利单抗作为巩固治疗在同步或序贯放化疗后未发生疾病进展的、不可切除的III期NSCLC患者中的有效性和安全性。舒格利单抗组和安慰剂组由盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的中位PFS分别为9.0个月和5.8个月，舒格利单抗显著降低疾病进展或死亡风险36%（HR0.64，95%CI0.48-0.85，P=0.0026）；舒格利单抗组和安慰剂组的12个月PFS率为45%vs26%，18个月PFS率为39%vs23%。无论同步还是序贯放化疗后的患者均显示出临床获益。试验前接受同步放化疗的患者，舒格利单抗组和安慰剂组的中位PFS为10.5个月vs6.4个月（HR=0.66）；试验前接受序贯放化疗的患者，两组中位PFS为8.1个月vs4.1个月（HR=0.59）。⑥对于III期不可手术的NSCLC，有EORTC08941、INT0139、ESPANTUE等研究探讨了新辅助治疗后手术对比放化疗的疗效，结果均证实，手术效果并未明显优于放化疗，至少对于需要做全肺切除的这部分患者，手术是不能获益的。尽管有研究证实，包括CheckMate-816等新辅助研究，术前接受纳武利尤单抗联合化疗组的病理学完全缓解率（pCR）率达24%，而单用化疗组仅为2.2%(OR=13.94，99%CI3.49~55.75，P<0.0001)。亚组分析显示，无论患者疾病分期、组织学类型、肿瘤突变负荷(TMB)和PD-L1表达水平如何，纳武利尤单抗联合化疗均可改善pCR。但ESPANTUE中接受放化疗患者的pCR达到33%，需要大样本临床研究进一步探讨化疗联合免疫治疗的新辅助治疗在III期不可手术的NSCLC中的价值。⑦对于N3的患者，无论新辅助治疗取得何种效果，目前都没有证据显示新辅助治疗后可以接受手术治疗，这类患者的标准治疗模式为同步放化疗。⑧2017年国际肺癌研究协会的报道III期NSCLC的5年生存率，IIIA期为41%，IIIB期为24%，IIIC期为12%。可以手术的III期NSCLC患者5年的复发率为76%。而PACIFIC研究结果显示，接受这种治疗模式，3年生存率达57%，5年生存率达42.9%。肺癌术后复发时间及生存期的长短与手术是否规范、分期是否规范、术后治疗是否规范、患者的一般情况、术后病理类型、分化程度及基因状态等多个方面密切相关。如有疑问，欢迎到上海市杨浦区政民路507号（上海市肺科医院）放疗中心咨询。每周二下午、周五上午专家门诊（本部）。

局部晚期（III期）肺癌常是指肿瘤体积较大（直径≥5cm），侵犯心包、心脏、大血管、食管和隆凸等重要器官，或伴有纵隔淋巴结(N2)、锁骨上淋巴结(N3)转移等区域淋巴结转移，但远处器官却没有转移。同步放化疗给局部晚期非小细胞肺癌带来更多治愈的希望述（最多18字）对于不可切除的局部晚期（III期）非小细胞肺癌，目前基于铂类的治疗方案有同步化疗、序贯放化疗。包括NPC-95-01研究、RTOG9410研究等均发现，同步放化疗优于序贯放化疗，其OS的绝对提高大约为3个月。2010年发表于JCO杂志的一项纳入6项研究，共1205例患者的荟萃分析发现，同步放化疗优于序贯放化疗，3年和5年的绝对获益率分别为5.7%和4.5%。这种获益主要是因为同步放化疗可以降低未来局部失控及进展的风险(HR=0.77,P=0.01)，对于远处转移并无显著影响(HR=1.04，P=0.69)。由此奠定了同步放化疗在未来相当长时间里的标准治疗地位。在NCCN、ASCO、CSCO等各大指南中，对于身体一般状况较好的患者均推荐以铂类为基础的同步放化疗方案。同步放化疗提高了疗效，虽然急性肺毒性相似，但同步放化疗显著增加了急性食管毒性的发生风险，3度及以上食管毒性发生率由4%提高至18%。因此，同步放化疗虽然是标准治疗，但考虑到其安全性及耐受性，真实世界中，序贯放化疗的应用仍然十分普遍。在欧美国家只有60%~70%的患者能够接受同步放化疗。而在我国，目前70%以上的医院仍采用序贯放化疗做为不能手术的局部晚期非小细胞肺癌的主要方式。现在已经进入免疫治疗时代，相比于序贯放化疗，同步放化疗的优势是否依然存在；还是会因为同步放化疗联合导致更多的肿瘤细胞凋亡，从而进一步增强免疫治疗疗效；目前尚不得而知。PACIFIC是一项与安慰剂对照的多中心、随机、双盲Ⅲ期临床研究。研究入组的患者均为不可手术的、接受了根治性同步放化疗后疾病稳定的III期NSCLC患者，一共包含来自26个国家235家医院的713名患者，按照2:1的比例分组。实验组接受的是度伐利尤单抗，10mg/kg，2周一次，最长1年的治疗。对照组接受的是安慰剂治疗。同步放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗组的无进展生存期（PFS）显著优于安慰剂组（中位PFS16.9个月vs5.6个月，HR=0.55，P＜0.001），5年PFS率达33.1%。PACIFIC研究的PFS中位生存期（OS）为47.5个月，相比安慰剂组的29.1个月，延长了18.4个月，并降低了29%的死亡风险(HR=0.71;95%CI：0.57~0.88)。1年的生存率分别为83.1%vs66.3%，2年的生存率分别为75.3%vs55.6%，3年生存率分别为57%vs43.5%，4年的生存率分别为49.6%vs36.3%，5年生存率分别为42.9%vs33.4%。PACIFIC研究的OSPACIFIC-6是一项对于不可手术的III期NSCLC患者开展的序贯放化疗后采用度伐利尤单抗巩固的II期临床研究，度伐利尤单抗巩固治疗方案调整为每4周一个治疗周期。主要终点是安全性/耐受性评估，定义为6个月内发生的3/4级可能与治疗相关的不良反应（PRAEs）。整组患者中有3/4级AEs有22例(18.8%)患者,但3/4级PRAEs有5例(4.3%)，5例3/4级PRAEs患者均在开始使用度伐利尤单抗6个月内发生。发生事件为肺炎(2例)、甲状腺功能减退(1例)、肾上腺功能不全(1例)和白细胞减少(1例)。整组患者的客观缓解率为17.1%，中位无进展生存期（PFS）为10.9个月，12个月PFS率为49.6%。PS评分（0/1）的患者中位无进展生存期（PFS）为13.1个月，12个月PFS率为50.1%。中位总生存期（OS）为25.0个月，12个月OS率为84.1%。GEMSTONE-301是一项随机双盲、安慰剂对照的III期研究，旨在评估舒格利单抗作为巩固治疗在同步或序贯放化疗后未发生疾病进展的、不可切除的III期NSCLC患者中的有效性和安全性。研究共纳入来自50家中心的381例患者，其中33.3%的患者之前接受序贯放化疗，69.6%的患者ECOG体力状况评分为1分，69.0%的患者为鳞状细胞癌，IIIA/IIIB/IIIC期患者分别28%/55%/16%。患者按2:1随机接受舒格利单抗或安慰剂巩固治疗。在中位随访14个月时进行的预先计划的中期分析显示，舒格利单抗组和安慰剂组由盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的中位无进展生存期（PFS）分别为9.0个月和5.8个月，舒格利单抗显著降低疾病进展或死亡风险36%（HR0.64，95%CI0.48-0.85，P=0.0026）；舒格利单抗组和安慰剂组的12个月PFS率为45%vs26%，18个月PFS率为39%vs23%。GEMSTONE-301研究的PFS无论同步还是序贯放化疗后的患者均显示出临床获益。试验前接受同步放化疗的患者，舒格利单抗组和安慰剂组的中位PFS为10.5个月vs6.4个月（HR=0.66）；试验前接受序贯放化疗的患者，两组中位PFS为8.1个月vs4.1个月（HR=0.59）。GEMSTONE-301研究中同步或序贯的PFS中位OS数据尚未成熟，但舒格利单抗组已经显示出明显的获益趋势（未达到vs24.1个月，HR=0.44，95%CI0.27-0.73）；舒格利单抗组和安慰剂组的12个月OS率为89%vs76%，18个月OS率为82%vs60%。虽然，肿瘤科医生都清楚同步放化疗优于序贯放化疗，但在免疫治疗时代，同步放化疗究竟能否带来多大的优势，目前尚不清楚。尽管，相比于序贯放化疗PACIFIC-6的中位生存期25个月，同步放化疗PACIFIC的中位生存期达到47.5个月。但是，毕竟PACIFIC-6研究以年老、合并症的患者更多。或许，GEMSTONE-301最后的生存分析结果能告诉我们答案。无论如何，PACIFIC研究结果告诉我们，局部晚期（III期）不可手术的非小细胞肺癌患者，同步放化疗后予以度伐利尤单抗巩固治疗，有三分之一的患者五年内不会出现疾病进展的数据足够惊艳。因此，对于一般状况较好的局部晚期（III期）非小细胞肺癌患者，同步放化疗方案一定是优选！

 III期非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌的诊治中最为困难和最具挑战性的，按照第八版AJCC分期，III期NSCLC分为IIIA期、IIIB和IIIC期。IIIA期包括T4N0M0，T3N1M0，T4N1M0，T1N2M0和T2N2M0等情况，IIIB期包括T3N2M0，T4N2M0，T1N3M0和T2N3M0等情况，IIIC期包括T3N3M0和T4N3M0等情况。①考虑到III期NSCLC治疗非常的复杂，III期NSCLC的诊治需要至少包括胸外科、肿瘤内科、肿瘤放疗科、影像科等在内的多学科团队进行综合诊疗，把能否手术的患者挑选出来。②从分期来看IIIA和部分N2的IIIB期患者可能接受手术治疗，存在N3的IIIB及IIIC期患者是不建议接受手术治疗的。③临床判断可完全性手术切除的ⅢA期NSCLC包括T4N0M0、T3N1、部分T4N1(如肿瘤直接侵犯胸壁、主支气管或纵隔)伴或不伴有单站纵隔淋巴结转移的病变。对于该组患者，推荐首先进行手术切除，术后辅助含铂双药方案化疗；对于同一肺叶内多个病灶的T3病变和同侧肺不同肺叶内多个病灶的T4病变，推荐治疗为肺叶切除或全肺切除术后辅助化疗，若术后病理N分期为N0-1，不需进行术后放疗：若病理分期为N2，是否需进行术后放疗尚存争议。   ④局部侵犯胸壁但无纵隔淋巴结转移(T3N1)的肺上沟瘤。目前推荐的治疗为新辅助同步放化疗后进行完全性手术切除，2年生存率为50-70%，5年生存率为40％，对于不能直接进行R0切除的ⅢA期NSCLC，基本策略为根治性同步放化疗其他治疗策略为新辅助治疗后再评估，决定给予完全性切除或是继续放化疗至根治剂量。⑤对于纵隔淋巴结转移的N2患者，因根据纵隔淋巴结情况进一步细分：a切除标本最后的病理学检查偶然发现的N2转移；b术中发现的单站淋巴结转移；c术前分期（纵隔镜、其它的淋巴结活检或PET/CT）发现的单站或多站淋巴结转移；d巨块或固定的多站N2淋巴结转移（CT扫描图上短径>2厘米的淋巴结）。整体而言，a/b两种情况推荐手术治疗，c是否能接受手术存在争议，d是不建议手术治疗的。⑥EGFR突变阳性的III期NSCLC患者肿瘤完全切除术后，可以考虑奥希替尼（1A类证据），吉非替尼（1B类证据），埃克替尼（1B类证据）或厄洛替尼（2类证据）辅助治疗，且优先推荐奥希替尼辅助治疗。⑦术后辅助免疫治疗，IIIA/B期非小细胞肺癌患者术后患者，以铂类为基础化疗之后，检测评估肿瘤细胞PD-L1染色阳性≥1%患者推荐阿替利珠单抗单药维持治疗。⑧2017年国际肺癌研究协会的报道III期NSCLC的5年生存率，IIIA期为41%，IIIB期为24%，IIIC期为12%。可以手术的III期NSCLC患者5年的复发率为76%。肺癌术后复发时间及生存期的长短与手术是否规范、分期是否规范、术后治疗是否规范、患者的一般情况、术后病理类型、分化程度及基因状态等多个方面密切相关。如有疑问，欢迎到上海市肺科医院放疗中心咨询。每周二下午、周五上午专家门诊（本部）。

肺癌在全球范围内高居肿瘤发病率与死亡率的首位，在我国，2020年新发肺癌患者高达81.5万，死亡患者达71.4万。在所有肺癌患者中，80-85%为非小细胞肺癌NSCLC，而1/4的非小细胞肺癌患者在确诊时已处于III期（又称中期），且大多数肿瘤为不可切除，即无手术机会。对于不能手术的局部晚期非小细胞肺癌，当前的标准治疗模式是放化疗，分为同步放化疗、序贯放化疗两种，前者疗效优于后者，单纯同步放化疗后五年生存率为15-25%。由于同步放化疗的毒性相对较大，很多患者都无法耐受。在欧美国家只有60%~70%的患者能够接受同步放化疗。而在我国，目前70%以上的医院仍采用序贯放化疗做为不能手术的局部晚期非小细胞肺癌的主要方式。2017年，国际上一项多中心临床试验PACIFIC研究出炉，首次证实了同步放化疗后加入免疫巩固治疗，可显著改善不可切除III期非小细胞肺癌患者的生存，被称之为III期NSCLC治疗的一场“太平洋海啸”。这个研究结果改变了不可手术的局部晚期肺癌的标准治疗模式，从原来的同步放化疗改变为同步放化疗+免疫巩固治疗，很快改变了临床实践。然而，包括我国在内的全球范围内，这个临床实践将很多患者排除在外——因为同步放化疗的毒性偏大，只有35-55%的患者能耐受，其他都只能无奈地选择先化疗4周期左右再放疗，即序贯放化疗。PACIFIC-6是一项对于不可手术的III期NSCLC患者开展的序贯放化疗后采用度伐利尤单抗巩固的II期临床研究，度伐利尤单抗巩固治疗方案调整为每4周一个治疗周期。主要终点是安全性/耐受性评估，定义为6个月内发生的3/4级可能与治疗相关的不良反应（PRAEs）。研究方案入组患者情况研究人群的中位年龄为68.0岁，98.3%患者既往/现在有合并症，主要是血管疾病(59.0%)、呼吸疾病(53.8%)和代谢疾病(51.3%)，3名患者入组时的世界卫生组织（WHO）/东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）为2。安全性整组患者中有3/4级AEs有22例(18.8%)患者,但3/4级PRAEs有5例(4.3%)，5例3/4级PRAEs患者均在开始使用度伐利尤单抗6个月内发生。发生事件为肺炎(2例)、甲状腺功能减退(1例)、肾上腺功能不全(1例)和白细胞减少(1例)。因AEs和PRAEs停药的患者数分别为25例(21.4%)和19例(16.2%)，有12例(10.3%)因肺炎(任何级别)停药，也是AE导致停药最常见原因。所有导致停药的肺炎事件均为PRAEs。治疗疗效整组患者的客观缓解率为17.1%，中位无进展生存期（PFS）为10.9个月，12个月PFS率为49.6%。PS评分（0/1）的患者中位无进展生存期（PFS）为13.1个月，12个月PFS率为50.1%。中位总生存期（OS）为25.0个月，12个月OS率为84.1%。PACIFIC-6研究患者的中位年龄≥65岁，还包括数量很少的WHO/ECOGPS2得患者，绝大部分患者具有基础疾病。研究取得令人鼓舞的结果，为老年和体弱的不可手术的III期非小细胞肺癌患者提供了一种潜在可行的替代方案。PACIFIC-6研究中的所有毒性（包括重度肺炎在内）的发生率与PACIFIC相似，为III期不可手术的非小细胞肺癌提供了更多的治疗选择。参考文献1.GarassinoMC,etal.Safetyandefficacyoutcomeswithdurvalumabaftersequentialchemoradiotherapy(sCRT)inStageIII,unresectableNSCLC(PACIFIC-6).EuropeanLungCancerCongress2022,Abstract108MO.

在确诊肺癌之后，医生常常要求病人做全身骨显像、脑磁共振、腹部彩超等检查，这是为什么呢？因为在肺癌生长到一定阶段，癌细胞可以破坏周围的血管，进人血液循环，并通过血液循环转移到全身多个部位。因此，肺癌在血流供应较丰富的脏器就更容易出现转移，这些部位包括：不同肺叶和同侧的胸膜腔、全身骨格、肝脏、脑、肾上腺等。最容易出现转移的肺癌病理类型是肺腺癌和小细胞肺癌。   肺叶转移：常见于向不同肺叶的转移。胸部CT更容易发现不同肺叶的转移。转移的部位以下肺为主，更多地分布在肺外周的部位，该现象的发生是因为肺部的血管束从中间到外围逐渐变细，一定大小的癌栓更容易被肺部血管外围较细的部位所截留。在不同肺叶转移出现的早期，患者的症状不会很明显，但在后期如果转移的很多病灶侵犯了过多的肺结构单元，患者可以出现呼吸困难。   同侧胸膜腔转移：各种类型的肺癌均可能出现同侧胸膜腔的转移，造成同侧胸腔出现胸腔积液，常称为“癌性胸腔积液”或“恶性胸腔积液”。少量胸水的患者并不会出现明显的相关症状，但当胸水量达到中等量甚至大量时，则可造成胸闷、气急等症状。行胸腔闭式引流术，可以缓解患者的症状，并可以送检胸水脱落细胞达到诊断的目的。   骨骼转移：骨骼转移可以通过全身骨显像或通过全身骨扫描检查或PET-CT检查，多发现椎体、骨盆、在长骨的近末端，如大腿骨的末端(股骨头)、小腿骨近膝盖的部位（胫骨干骺端）、肋骨等部位，以承重骨容易出现。骨骼转移出现后，疼痛是最为明显的症状，很多未被确诊的患者常常会将其当作是关节炎或扭伤而未予以重视。肺癌细胞对转移部位的骨路破坏严重，尤其是对承重部位如下肢骨，则容易造成所谓“病理性骨折”这种骨折是难以恢复的。脑部转移：脑组织是耗氧量非常高的器官，也是血流量非常丰富的器官。肺癌细胞很容易通过的血液循环转移至脑部。在肺癌脑转移的早期，患者不一定有症状，但随着肿瘤组织慢慢长大，会挤压脑组织，造成颅内压升高患者可能会有头痛、头胀、“喷射性呕吐”等现象。脑部磁振检查是发现是否存在肺癌脑转移非常重要的方法。肾上腺转移：肺癌患者容易出现肾上腺转移，肾上腺转移病灶不大时，一般不会有明显的症状，可以通过腹部彩超、上腹部CT或磁共振检查来判断，需要确诊往往需要肾上腺病灶活检。肝脏的转移：肝脏的转移可以通过肝脏超声、上腹部CT或磁共振检查来判断，但后者的精确度更高。在肺癌细胞严重破坏肝功能以后，患者会出现食欲不振、面色暗黄、肝功能指标明显异常的情况。由于肺癌容易转移到上述全身多个部位，在诊断肺癌以后医生会安排患者接受胸部CT、腹部超声或磁共振、骨扫描、头颅磁共振等检查来排查这些部位可能存在的转移病灶，以进一步明确患者的疾病分期，以更好的进行治疗的决策。