上海市肺科医院放疗科科普号

现在，肺癌的靶向治疗及免疫治疗时代显著地改善了患者的生活质量，延长了患者的生存期。肺癌的治疗已经真正进入了靶向及免疫治疗时间，相比于靶向治疗及免疫治疗，化疗耐受性差，毒副反应大被很多患者不接受，许多媒体也大肆吹鼓“肺癌已经进入可去化疗时间”，但真的是这样吗？化疗是利用化学药物杀死肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞的生长繁殖和促进肿瘤细胞的分化的一种治疗方式。化疗药物进入体内后很快分布到全身，既可杀灭局部的肿瘤，也可杀灭远处转移的肿瘤，因此它是一种全身性治疗手段，对原发灶、转移灶和亚临床转移灶均有治疗作用，但是化疗治疗肿瘤在杀伤肿瘤细胞的同时，也将正常细胞和免疫（抵抗）细胞一同杀灭，所以化疗也可以认作是一种“杀敌一千，自损八百”的治疗方法。①化疗联合靶向治疗吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等一代靶向药物EGFR基因敏感性突变晚期非小细胞肺患者的标准一线治疗模式，中位无进展生存期为10～14个月。EGFR突变患者能够从靶向治疗中获益，但耐药仍不可避免。化疗联合靶向药物的NEJ009研究显示吉非替尼联合化疗组联合方案可显著改善患者无进展生存期（20.9个月vs11.2个月），吉非替尼联合化疗组组患者的中位总生存显著优于单药吉非替尼组（52.2个月vs38.8个月）。②化疗联合免疫治疗    免疫单药在非小细胞肺癌二线治疗的有效率为20%左右，一线治疗用于PD-L1大于1%的非小细胞肺癌患者中，有效率在30-50%左右，而化疗联合免疫治疗的有效率达50%-60%。化疗联合免疫治疗的KEYNOTE-189研究显示，帕博利珠单抗联合培美曲塞+铂类对比安慰剂联合培美曲塞+铂类一线治疗转移性非鳞状非小细胞肺癌患者的两组的客观有效率(ORR)分别为48.3%和19.9%，无进展生存期(9.0个月vs4.9个月)。联合帕博利珠单抗治疗的中位OS为22.0个月，优于单纯化疗的10.6个月。在转移性鳞状非小细胞肺癌KEYNOTE-407研究结果显示，帕博利珠单抗联合化疗可改善先前未经治疗的转移性肺鳞癌患者的 总生存(17.1个月vs.11.6个月)、无进展生存(8.0个月vs.5.1个月) 、客观有效率(62.6%vs.38.4%)和缓解持续时间（DoR）(8.8个月vs.4.9个月)。③化疗联合抗血管药物化疗联合贝伐珠单抗治疗局部晚期、转移性或复发的晚期非鳞癌非小细胞患者Ⅲ期临床试验(BEYOND研究)显示，化疗联合贝伐珠单抗组患者与单纯化疗组患者相比，中位无进展生存期显著延长，分别为9.2个月和6.5个月，客观有效率明显升高，分别为54%和26%;中位生存期也明显延长，分别为24.3个月和17.7个月。④化疗在术后辅助治疗中的应用各大指南建议在II-IIIA期和部分存在高危因素的IB期非小细胞肺癌患者中使用3-4周期术后化疗。对于≥1%肿瘤细胞（TC）PD-L1染色阳性、经手术切除、以铂类为基础化疗之后的II-IIIA期非小细胞肺癌患者建议阿替利珠单抗单药辅助免疫治疗。对于EGFR敏感性突变的IB-IIIA期非小细胞肺癌术后患者中，奥希替尼靶向治疗组的中位无复发生存同样显著优于安慰剂组，分别为未达到和27.5个月（HR=0.20，P＜0.001），两组的2年无复发生存率分别为89%vs52%。无论是否使用过辅助化疗，均能从后续辅助奥希替尼中获益，既往接受过辅助化疗的患者获益更为显著。⑤化疗联合免疫治疗在新辅助治疗中的应用新辅助治疗的III期临床研究CheckMate-816证实，与单用含铂双药化疗相比，纳武利尤单抗联合含铂双药化疗显著改善患者的无事件生存期和病理完全缓解。美国食品药品监督管理局（FDA）已批准纳武利尤单抗联合含铂双药化疗，用于肿瘤≥4cm或淋巴结阳性的可切除非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的新辅助治疗，无论患者PD-L1表达水平如何。虽然靶向药物及免疫药物在非小细胞肺癌中广泛应用，但化疗仍是非小细胞肺癌治疗的基石，化疗联合靶向药物、化疗联合免疫药物、化疗联合抗血管药物均取得了非常好的疗效。部分患者因身体状况不能耐受化疗，可以酌情选择除化疗以外的其他药物，但患者要想获得更好的疗效、更长的生存，化疗往往不可或缺。如有疑问，欢迎到上海市肺科医院肿瘤放疗中心咨询。每周二下午、周五上午专家门诊（本部）。

奇迹往往是指发生概率小于5%的小概率事情，这种事情在哪种疾病中都有可能发生。但发生的前提往往需要患者、家属及医生的齐心协力及同舟共济。这是一个中年男性，现咳嗽，间断性，白黏痰，伴有发热3-4天，38度左右，有胸闷及活动后气促，无咯血，偶有心悸，2018-10-5到到上海某医院行胸部CT检查见右上中纵膈巨大占位，心包大量积液，两侧胸腔积液。（从胸部CT我们可以看出巨大的胸部占位，压迫纵前纵隔、上腔静脉及心包），然后行肺穿刺检查,病理提示（纵隔+右肺）穿刺：见肿瘤细胞，倾向恶性。到全国知名的病理科会诊：见肿瘤细胞，倾向神经内分泌癌。患者脑、骨等其他脏器未见明显转移，结合肿瘤医院会诊结果，考虑小细胞神经内分泌癌可能性大。患者胸腔积液及心包积液性质未明确，从分期来说，考虑晚期的可能。患者家属被告知侵犯大血管及心脏，病情重，预后差。考虑到患者是家属的顶梁柱，上有老，下有小，患者家属要求尽全力治疗。患者于2018年10月、11月分别接受2周期依托泊苷联合奥铂化疗，治疗过程还算顺利，2018年12月复查了胸部CT（见下图）。胸部CT提示病灶未见缩小，给人的感觉完全是“黑云压城城欲摧”，患者症状明显加重了。患者转院过来已经出现明显的“脸大脖子粗”的上腔静脉综合征征象，胸闷气促也明显加重了。尽管患者家属非常积极，还是再次告诉患者家属这种巨大肿块，但对化疗完全不敏感的小细胞神经内分泌癌还是比较少，且治疗效果不敏感，生存期很短。我们分析治疗不敏感是不是肿瘤里面还合并有其他成分，上次只是穿刺的细胞，建议再次活检，家属也同意了。我们在CT定位下给病人活检了，过程还算顺利。病例结果：免疫组化结果：P40（+），VIM（-），CK（+），TTF-1（-），SYN（+少），CGA（-），CD56（-），CD20（-），TDT（-），LCA（-），CD3（-），KI-67（5%+），nut（-），ck5/6（+），ck19（+）。（纵隔+右肺）细胞块包埋：见恶性的细胞，酶标结果提示上皮来源肿瘤，肿瘤细胞表达鳞标记，考虑鳞癌。基因检测未发现有敏感性突变的基因。由于鳞癌本身对放化疗敏感性比小细胞肺癌还差，我们再次交代了对患者治疗的预估及预后。患者家属仍强烈要求积极治疗。我们给他更改了方案为多西他赛联合铂类治疗2个周期，2个周期后再次复查。尽管患者治疗过程中有反应，但治疗后脸大脖子粗得到明显改善。复查胸部CT提示病灶明显缩小，继续给患者治疗了2周期，然后再复查胸部CT。患者复查胸部CT提示病灶还是明显缩小，患者胸闷气促等症状得到了明显缓解，我们给患者做了同步放化疗。尽管患者放化疗中出现了白细胞减少、血小板较少等一些波折，但还算是顺利进行。治疗结束2个月后再次复查。患者复查胸部CT提示病灶还是明显缩小，我们后来建议患者到海南等接受度伐利尤免疫治疗，患者考虑到经济及便捷因素，未能去接受治疗。患者已经能够正常的生活工作，由于患者本来的工作强度很轻，也重返回原来的工作岗位。这是患者2022年2月底的胸部CT，病灶是比原来明显小了。考虑到还可能有肿瘤残存，我们建议患者做一个PET/CT看一下残存肿瘤的活性，患者因为其他原因没有去做。这个病例，患者虽然能从九死一生的边缘拉回来，患者的积极配合、家属的不懈支持和医生的尽心尽职都密不可分。危重病人每一步抉择看起来似乎都轻描淡写，但实际上都是经过患者家属及医生的深思熟虑。奇迹不会无缘无故的发生，都是患者、家属、医生深思熟虑后九死不悔的抉择结果。 如有疑问，欢迎到上海市肺科医院放疗中心咨询。每周二下午、周五上午专家门诊（本部）。

很多肺癌患者在出现胸腔积液时担心接受胸腔穿刺的检查和治疗，其原因是害怕胸腔积液会“越抽越多”。在临床中，确有部分患者胸腔积液抽取后短期内会再度增长，但非常肯定的是，胸腔积液绝并不会因为引流而增多。正常状态下人的胸腔会有少量的胸腔积液起润滑的作用（3-15ml），并且不断地产生和吸收以达到动态平衡。当出现胸腔积液的时候，无论是何种性质的胸腔积液，均已出现影响胸腔积液循环动态平衡的因素，做胸腔穿刺不会对胸腔积液量的增多有决定性的影响，如果病情继续进展，胸腔积液还会继续增多。胸腔穿刺的目的主要有以下三点：①是明确胸腔积液性质，确诊引起胸腔积液的原因。我们只有弄清楚了胸腔积液的病因，才能做有针对性的治疗。就拿肺癌患者来说，肺癌患者出现的胸腔积液并不一定是肿瘤所导致的，而非肿瘤导致的胸腔积液对治疗策略会产生巨大的影响，明确肿瘤因素引起的胸腔积液还是非肿瘤因素引起的胸腔积液对肺癌的诊治意义非常重要。   ②有些患者的胸腔积液量大，对呼吸和循环功能造成影响，出现了胸闷、气急的症状，此时进行穿刺以尽快改善症状，避免引起生命体征的不稳定而危及生命。胸腔积液穿刺对患者患者生命体征，稳定病情是非常关键的治疗措施。③根据胸腔积液的原因予以不同类型的胸腔内给药方式，达到治疗的目的。如结核性脓胸给予异烟肼,利福平,阿米卡星等局部治疗；合并厌氧菌感染的脓胸给予甲硝唑局部治疗，也可以给尿激酶用于处理胸水黏稠出现分隔的现象；肺癌引起的胸腔积液可以局部予以免疫增强剂或抗血管药物的局部治疗。胸腔积液对于IV期的肺癌患者来说是一种非常常见的现象，胸腔穿刺对于胸腔积液的诊断和治疗非常必要的，只有明确了胸腔积液的性质和病因，才能使肺癌患者得到更好的治疗。肺癌患者的胸腔积液会越抽越多是没有科学依据的。如有疑问，欢迎到上海市肺科医院放疗中心咨询。每周二下午、周五上午专家门诊（本部）。

吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等一代靶向药物EGFR基因敏感性突变晚期非小细胞肺患者的标准一线治疗模式，中位无进展生存期为10～14个月。EGFR突变患者能够从靶向治疗中获益，但耐药仍不可避免。尽管现在临床可及的靶向药物已有三代，如何合理选择使用靶向药物及治疗策略仍是目前亟待解决的问题。目前常用的主要有两种策略：一、是靶向药物与化疗或抗血管药物联合使用，二、在靶向治疗中联合放疗等局部治疗手段。一、靶向药物与化疗或抗血管药物联合使用   1、靶向药物联合抗血管药物NEJ026研究是一项在日本开展的随机、开放、多中心Ⅲ期临床试验，主要入组标准包括：既往未接受过化疗（如果是术前或术后辅助化疗，最后一个疗程至少间隔6个月以上）、ⅢB～Ⅳ期或复发的非鳞NSCLC，EGFR敏感性突变患者。入组患者按1:1随机分配到厄洛替尼（150mg每天一次）联合贝伐珠单抗（15mg/kg每三周一次）或厄洛替尼（150mg每天一次）的两组接受治疗。共有224例患者接受治疗，研究结果显示联合治疗组的中位无进展生存时间为16.9个月，厄洛替尼单药组为13.3个月，p=0.016。联合治疗组和单药组的中位总生存期无显著性差异（50.7月vs46.2月），19Del和L858R突变亚组亦是无显著性差异。RELAY试验（NCT02411448）是一项由多个国家参与的随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验，招募的是先前未接受过治疗的肿瘤携带EGFR外显子19缺失或外显子21（L858R）替代突变的转移性NSCLC患者。该试验共入组了449名患者，按1:1随机分配成两组，试验组接受“雷莫芦单抗10mg/kg静脉输注 q2w+厄洛替尼口服”治疗，对照组接受“安慰剂静脉输注q2w+厄洛替尼 口服”治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。试验组的中位无进展生存期为19.4个月，对照组的中位无进展生存期为12.4个月，HR为0.59（95%CI:0.46,0.76;p<0.0001）。试验组的总体反应率为76%，中位反应持续时间为18.0个月；对照组的总体反应率为为75%，中位反应持续时间为11.1个月；HR为0.83（95%CI:0.53,1.30）。试验组的无进展生存及中位反应持续时间均显著长于对照组。2、靶向药物联合化疗NEJ009是一项开放的、随机III期临床研究，旨在评估吉非替尼（G）联合化疗（CP）方案方案是否在无进展生存期（PFS）、PFS2以及总生存期（OS）方面优于单药吉非替尼（G）。新确诊的III/IV期或复发EGFR突变型（第19外显子缺失或第21外显子L858R）NSCLC患者按1:1比例随机分配到吉非替尼组（每日250mg口服）或吉非替尼联合化疗组（G：250mg口服，C：AUC=5，Pem：500mg/m2，每3周重复）。共纳入了345名患者，两组患者基线特征基本均衡。吉非替尼联合化疗组联合方案可显著改善患者无进展生存期（20.9个月vs11.2个月，HR：0.49，P<0.001），吉非替尼联合化疗组组患者的中位OS显著优于单药G组（52.2个月vs38.8个月，HR：0.695，P=0.013）。二、靶向治疗中联合放疗等局部治疗手段寡转移灶可以是单一器官的多个转移灶或多发器官的多发转移。转移灶数目通常认为在5个以内。因为5个以内的病灶被认为可以通过（手术或放疗）等根治性手段进行处理，从而获得更长的生存期。上海市肺科医院徐清华等发表于JournalofThoracicOncology上的一篇文章指出巩固性局部消融治疗（包括手术、放疗或两者联合）能够显著改善一线EGFR-TKI治疗获益。该研究总共入组了145例伴有EGFR敏感突变的接受一线TKI治疗的晚期NSCLC患者，基线及确诊两个月内存在不超过5个转移病灶。根据患者局部治疗部位的不同，分为原发灶及寡转移灶均接受局部消融治疗（放疗为主）组（All-LAT，n=51），仅原发灶或寡转移灶接受局部消融治疗组（Part-LAT，n=55），及未接受局部消融治疗组（Non-LAT，n=33）。生存获益方面，巩固性局部消融治疗显著延长患者PFS（20.6个月vs15.6个月vs13.9个月）及OS（40.9个月vs34.1个月vs30.8个月）。同部分局部消融治疗及无消融治疗组相比，原发灶及寡转移病灶的局部消融治疗显著降低了疾病进展风险及死亡风险。在靶向治疗过程中常常会出现局部进展：疾病控制时间≥3个月，孤立性颅外进展或颅内进展。局部进展的患者可在靶向治疗上联合放疗为主的局部治疗，局部治疗手段的选择以最小创伤为基本原则。上海市肺科医院放疗科徐清华报道了206例患者靶向治疗联合放疗等局部治疗，可以延长6-7个月的靶向药物治疗时间，总生存期超过3年。对于EGFR敏感性突变的晚期非小细胞肺癌患者，如何使用靶向药物联合抗血管或化疗，及通过放疗等局部治疗手段来延长靶向药物的使用时间，从而延长患者的总体生存期非常有意义。

III期非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌的诊治中最为困难和最具挑战性的，按照第八版AJCC分期，III期NSCLC分为IIIA期、IIIB和IIIC期。不可手术的III期患者主要集中在部分IIIA期、IIIB期及所有的IIIC期患者。IIIA期包括T4N0M0，T3N1M0，T4N1M0，T1N2M0和T2N2M0等情况，IIIB期包括T3N2M0，T4N2M0，T1N3M0和T2N3M0等情况，IIIC期包括T3N3M0和T4N3M0等情况。①不可手术的III期患者包括：部分T4及T3的患者，或肺功能差，不能耐受手术的患者；部分N2的IIIB期患者不能接受手术治疗，这部分N2包括多站淋巴结转移或固定的多站N2淋巴结转移（CT扫描图上短径>2厘米的淋巴结）；存在N3的IIIB期及IIIC期患者。②在过去30年，III期不可手术的NSCLC的治疗进展缓慢，标准治疗仅推荐同步放化疗，治疗疗效已经进入瓶颈期，中位生存期约为20.3~28.7个月。③PACIFIC研究的探究结果首次证实了同步放化疗后加入免疫巩固治疗可显著改善不可切除的Ⅲ期NSCLC患者的生存。PACIFIC是一项与安慰剂对照的多中心、随机、双盲Ⅲ期临床研究。研究入组的患者均为不可手术的、接受了根治性同步放化疗后疾病稳定的III期NSCLC患者，按照2:1的比例分组。实验组接受的是度伐利尤单抗，10mg/kg，2周一次，最长1年的治疗，对照组接受的是安慰剂治疗。同步放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗组的无进展生存期显著优于安慰剂组（中位PFS17.2个月vs5.6个月，HR=0.52，P＜0.001），无进展生存期整整延长了3倍。中位生存期47.5个月，相比安慰剂组的29.1个月，延长了18.4个月，并降低了29%的死亡风险(HR=0.71;95%CI：0.57~0.88)。1年的生存率分别为83.1%vs66.3%，2年的生存率分别为75.3%vs55.6%，3年生存率分别为57%vs43.5%，4年的生存率分别为49.6%vs36.3%，5年生存率分别为42.9%vs33.4%。 ④由于同步放化疗的毒性较大，很多患者都无法耐受。在欧美国家只有60%~70%的患者能够接受同步放化疗。而在我国，目前70%以上的医院仍采用序贯放化疗，序贯放化疗可以作为不能耐受同步放化疗的另一治疗选择。⑤GEMSTONE-301是一项随机双盲、安慰剂对照的III期研究，旨在评估舒格利单抗作为巩固治疗在同步或序贯放化疗后未发生疾病进展的、不可切除的III期NSCLC患者中的有效性和安全性。舒格利单抗组和安慰剂组由盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的中位PFS分别为9.0个月和5.8个月，舒格利单抗显著降低疾病进展或死亡风险36%（HR0.64，95%CI0.48-0.85，P=0.0026）；舒格利单抗组和安慰剂组的12个月PFS率为45%vs26%，18个月PFS率为39%vs23%。无论同步还是序贯放化疗后的患者均显示出临床获益。试验前接受同步放化疗的患者，舒格利单抗组和安慰剂组的中位PFS为10.5个月vs6.4个月（HR=0.66）；试验前接受序贯放化疗的患者，两组中位PFS为8.1个月vs4.1个月（HR=0.59）。⑥对于III期不可手术的NSCLC，有EORTC08941、INT0139、ESPANTUE等研究探讨了新辅助治疗后手术对比放化疗的疗效，结果均证实，手术效果并未明显优于放化疗，至少对于需要做全肺切除的这部分患者，手术是不能获益的。尽管有研究证实，包括CheckMate-816等新辅助研究，术前接受纳武利尤单抗联合化疗组的病理学完全缓解率（pCR）率达24%，而单用化疗组仅为2.2%(OR=13.94，99%CI3.49~55.75，P<0.0001)。亚组分析显示，无论患者疾病分期、组织学类型、肿瘤突变负荷(TMB)和PD-L1表达水平如何，纳武利尤单抗联合化疗均可改善pCR。但ESPANTUE中接受放化疗患者的pCR达到33%，需要大样本临床研究进一步探讨化疗联合免疫治疗的新辅助治疗在III期不可手术的NSCLC中的价值。⑦对于N3的患者，无论新辅助治疗取得何种效果，目前都没有证据显示新辅助治疗后可以接受手术治疗，这类患者的标准治疗模式为同步放化疗。⑧2017年国际肺癌研究协会的报道III期NSCLC的5年生存率，IIIA期为41%，IIIB期为24%，IIIC期为12%。可以手术的III期NSCLC患者5年的复发率为76%。而PACIFIC研究结果显示，接受这种治疗模式，3年生存率达57%，5年生存率达42.9%。肺癌术后复发时间及生存期的长短与手术是否规范、分期是否规范、术后治疗是否规范、患者的一般情况、术后病理类型、分化程度及基因状态等多个方面密切相关。如有疑问，欢迎到上海市杨浦区政民路507号（上海市肺科医院）放疗中心咨询。每周二下午、周五上午专家门诊（本部）。

 III期非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌的诊治中最为困难和最具挑战性的，按照第八版AJCC分期，III期NSCLC分为IIIA期、IIIB和IIIC期。IIIA期包括T4N0M0，T3N1M0，T4N1M0，T1N2M0和T2N2M0等情况，IIIB期包括T3N2M0，T4N2M0，T1N3M0和T2N3M0等情况，IIIC期包括T3N3M0和T4N3M0等情况。①考虑到III期NSCLC治疗非常的复杂，III期NSCLC的诊治需要至少包括胸外科、肿瘤内科、肿瘤放疗科、影像科等在内的多学科团队进行综合诊疗，把能否手术的患者挑选出来。②从分期来看IIIA和部分N2的IIIB期患者可能接受手术治疗，存在N3的IIIB及IIIC期患者是不建议接受手术治疗的。③临床判断可完全性手术切除的ⅢA期NSCLC包括T4N0M0、T3N1、部分T4N1(如肿瘤直接侵犯胸壁、主支气管或纵隔)伴或不伴有单站纵隔淋巴结转移的病变。对于该组患者，推荐首先进行手术切除，术后辅助含铂双药方案化疗；对于同一肺叶内多个病灶的T3病变和同侧肺不同肺叶内多个病灶的T4病变，推荐治疗为肺叶切除或全肺切除术后辅助化疗，若术后病理N分期为N0-1，不需进行术后放疗：若病理分期为N2，是否需进行术后放疗尚存争议。   ④局部侵犯胸壁但无纵隔淋巴结转移(T3N1)的肺上沟瘤。目前推荐的治疗为新辅助同步放化疗后进行完全性手术切除，2年生存率为50-70%，5年生存率为40％，对于不能直接进行R0切除的ⅢA期NSCLC，基本策略为根治性同步放化疗其他治疗策略为新辅助治疗后再评估，决定给予完全性切除或是继续放化疗至根治剂量。⑤对于纵隔淋巴结转移的N2患者，因根据纵隔淋巴结情况进一步细分：a切除标本最后的病理学检查偶然发现的N2转移；b术中发现的单站淋巴结转移；c术前分期（纵隔镜、其它的淋巴结活检或PET/CT）发现的单站或多站淋巴结转移；d巨块或固定的多站N2淋巴结转移（CT扫描图上短径>2厘米的淋巴结）。整体而言，a/b两种情况推荐手术治疗，c是否能接受手术存在争议，d是不建议手术治疗的。⑥EGFR突变阳性的III期NSCLC患者肿瘤完全切除术后，可以考虑奥希替尼（1A类证据），吉非替尼（1B类证据），埃克替尼（1B类证据）或厄洛替尼（2类证据）辅助治疗，且优先推荐奥希替尼辅助治疗。⑦术后辅助免疫治疗，IIIA/B期非小细胞肺癌患者术后患者，以铂类为基础化疗之后，检测评估肿瘤细胞PD-L1染色阳性≥1%患者推荐阿替利珠单抗单药维持治疗。⑧2017年国际肺癌研究协会的报道III期NSCLC的5年生存率，IIIA期为41%，IIIB期为24%，IIIC期为12%。可以手术的III期NSCLC患者5年的复发率为76%。肺癌术后复发时间及生存期的长短与手术是否规范、分期是否规范、术后治疗是否规范、患者的一般情况、术后病理类型、分化程度及基因状态等多个方面密切相关。如有疑问，欢迎到上海市肺科医院放疗中心咨询。每周二下午、周五上午专家门诊（本部）。

在确诊肺癌之后，医生常常要求病人做全身骨显像、脑磁共振、腹部彩超等检查，这是为什么呢？因为在肺癌生长到一定阶段，癌细胞可以破坏周围的血管，进人血液循环，并通过血液循环转移到全身多个部位。因此，肺癌在血流供应较丰富的脏器就更容易出现转移，这些部位包括：不同肺叶和同侧的胸膜腔、全身骨格、肝脏、脑、肾上腺等。最容易出现转移的肺癌病理类型是肺腺癌和小细胞肺癌。   肺叶转移：常见于向不同肺叶的转移。胸部CT更容易发现不同肺叶的转移。转移的部位以下肺为主，更多地分布在肺外周的部位，该现象的发生是因为肺部的血管束从中间到外围逐渐变细，一定大小的癌栓更容易被肺部血管外围较细的部位所截留。在不同肺叶转移出现的早期，患者的症状不会很明显，但在后期如果转移的很多病灶侵犯了过多的肺结构单元，患者可以出现呼吸困难。   同侧胸膜腔转移：各种类型的肺癌均可能出现同侧胸膜腔的转移，造成同侧胸腔出现胸腔积液，常称为“癌性胸腔积液”或“恶性胸腔积液”。少量胸水的患者并不会出现明显的相关症状，但当胸水量达到中等量甚至大量时，则可造成胸闷、气急等症状。行胸腔闭式引流术，可以缓解患者的症状，并可以送检胸水脱落细胞达到诊断的目的。   骨骼转移：骨骼转移可以通过全身骨显像或通过全身骨扫描检查或PET-CT检查，多发现椎体、骨盆、在长骨的近末端，如大腿骨的末端(股骨头)、小腿骨近膝盖的部位（胫骨干骺端）、肋骨等部位，以承重骨容易出现。骨骼转移出现后，疼痛是最为明显的症状，很多未被确诊的患者常常会将其当作是关节炎或扭伤而未予以重视。肺癌细胞对转移部位的骨路破坏严重，尤其是对承重部位如下肢骨，则容易造成所谓“病理性骨折”这种骨折是难以恢复的。脑部转移：脑组织是耗氧量非常高的器官，也是血流量非常丰富的器官。肺癌细胞很容易通过的血液循环转移至脑部。在肺癌脑转移的早期，患者不一定有症状，但随着肿瘤组织慢慢长大，会挤压脑组织，造成颅内压升高患者可能会有头痛、头胀、“喷射性呕吐”等现象。脑部磁振检查是发现是否存在肺癌脑转移非常重要的方法。肾上腺转移：肺癌患者容易出现肾上腺转移，肾上腺转移病灶不大时，一般不会有明显的症状，可以通过腹部彩超、上腹部CT或磁共振检查来判断，需要确诊往往需要肾上腺病灶活检。肝脏的转移：肝脏的转移可以通过肝脏超声、上腹部CT或磁共振检查来判断，但后者的精确度更高。在肺癌细胞严重破坏肝功能以后，患者会出现食欲不振、面色暗黄、肝功能指标明显异常的情况。由于肺癌容易转移到上述全身多个部位，在诊断肺癌以后医生会安排患者接受胸部CT、腹部超声或磁共振、骨扫描、头颅磁共振等检查来排查这些部位可能存在的转移病灶，以进一步明确患者的疾病分期，以更好的进行治疗的决策。

辅助化疗是目前应用最为广泛的辅助治疗手段，但化疗药物的副作用较大，且能够给患者带来的生存获益相对有限，平均仅可提高患者4-5%的5年生存率。随着免疫检查点抑制剂治疗药物的发展，辅助免疫治疗有望进一步改善患者预后，降低患者疾病复发的风险，为围手术期治疗开启了全新的里程碑式局面。而免疫围手术期药物研究的布局，也帮助更多肺癌患者获得全方位的服务和全程管理机会。IMpower010是术后辅助免疫治疗中里程碑意义的临床研究。IMpower010是一项随机、开放标签的全球多中心Ⅲ期研究，旨在探索阿替利珠单抗对照目前最佳支持治疗手段（BSC）用于围手术期非小细胞肺癌患者接受手术和含铂化疗后的辅助治疗的疗效和安全性。该研究纳入完全切除IB(肿瘤≥4cm)~ⅢA期NSCLC患者，ECOG体能状态为0或1，患者接受肺叶切除术/全肺切除术。1280例患者首先接受1~4个周期顺铂加培美曲塞、吉西他滨、多西他赛或长春瑞滨治疗，其中275例患者在化疗后未进行随机分组，1005例患者随机分组接受阿替利珠单抗(1200mgq21，共16个周期)或BSC组。阿替利珠单抗是PD-L1免疫检查点抑制剂，其可以直接与肿瘤细胞和肿瘤浸润免疫细胞上表达的PD-L1配体蛋白结合，以阻断PD-L1与免疫细胞上的PD-1和B7.1受体的相互作用，有效激活T细胞识别并杀死肿瘤细胞。IMpower010研究结果显示，在PD-L1阳性亚组中，阿替利珠单抗尚未达到中位DFS（95%CI:36.1-不可评估[NE]），而BSC组为35.3个月（分层HR=0.66；95%CI:0.50-0.88；P=0.004）。在全随机人群中，研究组和对照组的中位DFS分别为42.3个月（95%CI:36.0-NE）和35.3个月（95%CI:30.4-46.4）（分层HR=0.79；95%CI:0.64-0.96；P=0.02）。ITT人群中，研究组并未跨越DFS的统计显著性边界。从曲线上看，阿替利珠单抗组有更好的DFS。研究组和对照组的中位DFS分别为NE（95%CI:36.1-NE）和37.2个月（95%CI:31.6-NE）（分层HR=0.81；95%CI:0.67-0.99;P=0.04)。ITT人群中DFS和OS分析将继续进行更长时间的随访。在肿瘤表达PD-L1≥1%的II-IIIA期NSCLC患者中，在手术和化疗之后，将阿替利珠单抗用于辅助治疗时，对比当前的最佳治疗手段，延长了无病生存期（DFS），疾病复发或死亡风险降低了34%（HR=0.66；95%CI:0.50-0.88；p=0.004），3年无疾病复发或死亡患者为60%。基于IMpower010的中期研究结果，2021年8月，美国食品药品监督管理局（FDA）授予阿替利珠单抗辅助治疗的优先审评资格，并于2021年10月15日正式批准阿替利珠单抗用于PD-L1≥1%的Ⅱ~ⅢA期非小细胞肺成人癌患者接受手术和含铂化疗后的辅助治疗。2021肺癌NCCN指南（第7版）已推荐阿替利珠单抗用于IIB-IIIA或高危IIA完全切除、PD-L1≥1%且已接受辅助化疗的NSCLC患者的术后辅助免疫治疗。2022年3月16日，中国国家药品监督管理局正式批准了阿替利珠单抗单药用于检测评估为≥1%肿瘤细胞（TC）PD-L1染色阳性、经手术切除、以铂类为基础化疗之后的II-IIIA期非小细胞肺癌患者的辅助治疗。

靶向治疗和化疗相比有许多优点，最主要的优点就是口服方便，毒副反应小，术后的患者能否使用靶向治疗，目前研究主要集中在EGFR这条信号通路，并且有多个研究提示存在EGFR突变的患者可以接受术后靶向治疗。   近年来，针对EGFR敏感突变的早期NSCLC在辅助靶向治疗领域的CTONG1104（ADJUVANT）、EVAN、EVIDENC、ADAURA等研究均取得阳性结果。CTONG-1104（ADJUVANT）研究是一项随机、III期、前瞻性临床研究。222例II-IIIA期且携带EGFR敏感突变、接受完全性手术切除的晚期NSCLC患者，随机分为吉非替尼(250mg，口服，qd)治疗或标准含铂双药化疗4周期顺铂联合长春瑞滨（NP）。主要终点为ITT人群的无进展生存期（DFS），次要研究终点包括总生存期（OS），3年及5年的DFS率以及5年的OS率。最终研究结果显示，在ITT人群中，吉非替尼组和化疗组3年DFS率分别为39.6%和32.5%；5年DFS率分别为22.6%和23.2%；两组中位DFS分别为30.8个月和19.8个月（HR=0.56，P=0.001）。在ITT人群中，靶向治疗组和化疗组的中位OS分别为75.5个月和62.8个月（HR=0.92，P=0.674），虽差异无统计学意义，但辅助靶向治疗相对于辅助化疗，OS有获益趋势，两组的OS绝对值相差近13个月，两组5年OS率为53.2%和51.2%（P=0.784）。在早期NSCLC且携EGFR敏感突变的患者，术后辅助吉非替尼治疗改善了DFS，但并未转化为患者OS的获益。EVAN研究是一项前瞻性、开放、随机对照、多中心Ⅱ期临床研究，旨在评估厄洛替尼对比顺铂联合长春瑞滨（NP）方案用于EGFR突变阳性ⅢA期NSCLC完全切除术后辅助治疗的疗效及安全性。入组患者R0切除术后随机分为两组：试验组患者每日口服150mg厄洛替尼，最多连续服用2年；对照组患者接受常规剂量NP方案4个周期化疗。主要研究终点是2年DFS率，次要终点包括DFS、OS、安全性、生活质量（QoL）、探索性分子标志物分析等。结果显示，在ITT人群中，厄洛替尼治疗组2年DFS率显著提高：厄洛替尼组为81.35％，NP组为44.62％，P<0.001。与NP组相比，厄洛替尼组DFS显著延长，两组中位DFS分别为42.41个月和20.96个月（HR＝0.268，P<0.001）。厄洛替尼组和NP组的中位OS分别为84.2个月和61.1个月(HR=0.318，95%CI:0.151~0.670)，5年OS率分别为84.8%和51.1%。安全性方面，本研究的安全性特征与既往晚期肺癌研究中观察到的一致，药物相关严重AE发生率厄洛替尼和NP组分别为8%和16.3%，安全性可接受。EVIDENC研究是一项多中心、随机、开放的Ⅲ期临床研究。入组322例II-IIIA期NSCLC患者，R0切除后不经化疗，直接按1：1随机化分为埃克替尼组或辅助化疗组（长春瑞滨/培美曲塞+顺铂），埃克替尼治疗时间则为2年。主要研究终点是DFS。结果显示：在疗效方面，埃克替尼治疗组中位DFS为46.95个月，标准辅助化疗组为22.11个月（P＜0.0001）；两组3年DFS率分别为63.88%vs32.47%。在安全性方面，埃克替尼治疗组AE发生率明显低于标准辅助化疗组；埃克替尼治疗组3级及以上AE发生率为4.49%，标准化疗组为59.71%。综合来看，埃克替尼用于EGFR基因敏感突变的NSCLC患者术后辅助治疗的疗效优于标准辅助化疗，能显著延长患者DFS，同时安全性更优。ADAURA是一项随机双盲的III期临床研究，旨在评估IB-IIIA期EGFR敏感突变NSCLC患者手术完全切除±辅助化疗后，分别接受奥希替尼（n=339）和安慰剂（n=343）辅助治疗（3年）的疗效和安全性。主要研究终点为研究者评估的II期-IIIA期患者的DFS；次要研究终点为IB-IIIA期患者的DFS，2年/3年/4年/5年DFS率，安全性等。2020年ESMO大会上，ADAURA研究发布了最新研究结果，在470例II-IIIA期患者中，与安慰剂组剂相比，奥希替尼使II-IIIA期患者的中位DFS显著提高，两组的中位DFS分别为未达到和19.6个月（P＜0.001，HR=0.17），降低了83%的疾病复发或灭亡风险。总人群（IB-IIIA，682例）中，奥希替尼组的中位DFS同样显著优于安慰剂组，分别为未达到和27.5个月（HR=0.20，P＜0.001），两组的2年DFS率分别为89%vs52%。无论是否使用过辅助化疗，均能从后续辅助奥希替尼中获益，既往接受过辅助化疗的患者获益更为显著。基于以上研究，2021年版的I-ⅢB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南中对肺癌术后辅助靶向作了规范：1.EGFR突变阳性的ⅠA期NSCLC患者肿瘤完全切除术后定期随访，不推荐进行辅助靶向（1类证据，推荐）。2.EGFR突变阳性的ⅠB期NSCLC患者肿瘤完全切除术后，可考虑应用奥希替尼辅助治疗（1A类证据，推荐）。3.EGFR突变阳性的ⅡA、ⅡB期NSCLC患者，肿瘤完全切除术后推荐EGFR-TKI［奥希替尼（1A类证据），吉非替尼（1B类证据）或埃克替尼（1B类证据）］辅助治疗（一致推荐）。4.EGFR突变阳性的ⅢA、ⅢB期NSCLC患者，肿瘤完全切除术后推荐EGFR-TKI［奥希替尼（1A类证据），吉非替尼（1B类证据），埃克替尼（1B类证据）或厄洛替尼（2类证据）］辅助治疗，且优先推荐奥希替尼辅助治疗（一致推荐）。该指南未对术后靶向用药时间作出规范，ADAURA研究用药时间是三年，EVAN、EVIDENC研究是两年。有学者认为EVAN研究的厄洛替尼2年治疗使IIIA期NSCLC的5年OS率达84.8%，足以证明一代TKI用药两年已经足够。对于肺癌术后直接做靶向还是先化疗，有学者认为EVAN研究的结果显示IIIA期患者完全切除后，直接接受术后辅助靶向治疗可获益，没有必要先做化疗。但ADAURA的亚组分析中既往接受过辅助化疗患者的获益更显著（HR=0.18），这是否预示着术后患者辅助化疗序贯辅助奥希替尼治疗将是将来辅助治疗的新模式。对于年纪较轻、一般情况较好的II期-IIIA期EGFR突变患者，笔者认为接受术后辅助化疗后再予以靶向治疗可能是更合适的治疗选择；对于年老，体质弱的患者，术后直接选择靶向治疗可能更为合适。对于IB期的患者，考虑到术后复发概率较小以及奥希替尼治疗后PFS的HR仍然超过50%，笔者认为接受全身化疗后是否马上需要接受奥希替尼治疗仍有待商榷。

肺癌患者在接受治疗前、治疗中和治疗后的各个阶段，均需要进行体力状况ECOG评分标准(PS评分)。体力状态评分是根据患者的活动能力状况来评价患者的一般健康状态，医生会根据患者的体能状态评分来决定治疗方案。ECOGPS评分标准：将患者体能状态分为0一5分，共6个级   0活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异。1能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重的体力活动。2能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于一半时间可以起床活动。3生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅。4卧床不起，生活不能自理。5死亡由此可以看出，分值越低的患者，体能状态越好。对于体力状态较好的患者PS评分2分及以下的患者，可以接受全身化疗或联合免疫治疗、靶向治疗；而对于体力状态较差的患者PS评分超过2分的患者，仅有机会接受靶向治疗或最佳支持治疗。