在肿瘤的研究和临床实践中,早期发现、早期诊断、早期治疗是关键。肿瘤标志物(Tumor Marker TM)在肿瘤普查、诊断、判断预后和转归、评价治疗疗效和高危人群随访观察等方面都具有较大的实用价值。自80年代以来,随着应用B淋巴细胞杂交瘤制备肿瘤单克隆技术的不断成熟,出现了大量的抗肿瘤的单克隆抗体,并与同时出现且日新月异的免疫学检测技术(RIA、IRMA、ELISA、CLIA、IFA、TRFIA等)相结合,发展了众多的肿瘤标志物检测项目并不断地应用于临床,已成为肿瘤患者的一个重要检查指标。1、 概述 1.1 一般而论,肿瘤标志物主要是指癌细胞分泌或脱落到体液或组织中的物质,或是缩主对体内新生物反应而产生并进入到体液或组织中的物质。这些物质有的不存在于正常人体内只见于胚胎中,有的在肿瘤病人体内含量超过正常人体内含量。通过测定其存在或含量可辅助诊断肿瘤、分析病程、指导治疗、监测复发或转移、判断预后,这类TM称为体液TM。随着分子生物学技术的发展,从分子水平发现基因结构或功能的改变以及具有一定生物学功能的基因产物的非正常表达均与肿瘤的发生、发展密切相关,所以测定癌基因、抑癌基因及其产物也属TM之列。由于这些物质存在于细胞膜上或细胞内如激素受体、生长因子受体、白血病表型、分子基因等,故把这类物质称为细胞TM。由于肿瘤发生发展的原因至今不明,因此,TM的定义还有待于进一步的完善。 1.2 "理想"的肿瘤标志物的特点:所谓"理想"的肿瘤标志物,一般认为应具有下列特点:(1)敏感性高,能早期测出所有肿瘤患者;(2)特异性好,鉴别肿瘤和非肿瘤患者应100%准确;(3)有器官特异性,能对肿瘤定位;(4)血清中浓度与瘤体大小、临床分期相关,可用以判断预后;(5)半衰期短,能反映肿瘤的动态变化,监测治疗效果、复发和转移;(6)测定方法精密度、准确性高,操作简便,试剂盒价廉。但至今为止,尚无一种"理想"的TM。由于肿瘤基因的复杂性,没有一种肿瘤是单一类型的,故发现"理想"的TM就十分困难。2、 肿瘤标志物的分类及临床应用 肿瘤标志物用于临床诊断的有许多种,粗粗分类有癌胚抗原类、酶类、激素类、糖蛋白类、癌基因类和细胞表面肿瘤抗原类等6大类。前4类称为血清肿瘤标志物,后两类称细胞肿瘤标志物,目前大都已可用于临床检测。 2.1 血清肿瘤标志物 2.1.1 胚胎性蛋白 2.1.1.1甲胎蛋白(AFP): AFP在胚胎期是功能蛋白,合成于卵黄囊、肝和小肠,脐带血含量为1000-5000μg/L,1年内降为成人水平<40μg/L,终生不变。AFP在临床上用于以下辅助诊断:(1)产前诊断胎儿宫内死亡、神经管畸形、无脑儿和脊柱裂。(2)急慢性肝炎,在1100例肝炎患者测定中发现16.7%AFP20-90μg/L,8.7%90-400μg/L,2.8%400-1000μg/L,其中1例维持1000μg/L以上达6周,后逐步下降。(3)原发性肝细胞癌约70%以上AFP在400μg/L以上,多逐渐升高,亦有不高于400μg/L,甚至在正常水平的患者。 AFP异质体,是指肝细胞癌产生的AFP与新生肝合成的在糖基链的量上有区别,因此可用Con-A(刀豆凝集素-A)来区别,异质体亲和力大,胚胎AFP则亲和力小,可用电泳方法来区别肝细胞来源与肝癌细胞来源的AFP。 2.1.1.2.癌胚抗原(CEA): CEA是一种酸性糖蛋白,胚胎期在小肠、肝脏、胰腺合成,成人血清含量极低((75%)和乳腺癌(60%)也有较高表达。 2.1.2糖蛋白抗原 是由于细胞膜成分异常糖基化而形成的抗原。 2.1.2.1糖蛋白抗原CA50: 是一种唾液酸酯和唾液酸糖蛋白,正常组织中一般不存在,当细胞恶变时,糖基化酶被激活,造成细胞表面糖基结构改变而成为CA50标志物。正常血<20μg/L,许多恶性肿瘤患者血中皆可升高,如66.6%的肺癌、88.2%的肝癌、68.9%的胃癌、88.5%的卵巢或子宫颈癌、94.4%胰或胆管癌,其他如直肠癌、膀脏癌等皆有70%以上是升高的。 2 .1.2. 2 CA125: 最初认为是卵巢癌特异的,但深入研究,它也是一种广谱的标志物。正常值以35U/ml为界,82.2%卵巢癌、58%胰腺癌、32%肺癌,及其他非妇科肿瘤皆有不同程度的升高,但作为卵巢癌的辅助诊断是个重要的标志物,与病程有关。 2.1.2.3 CAl5-3: 是乳腺细胞上皮表面糖蛋白的变异体,近年推出作为乳腺癌标志物,正常<40U/ml哺乳期妇女或良性乳腺肿瘤皆低于此值。乳腺癌晚期100%,其他 期75%此值明显升高。同样,该标志物也是广谱的,可见于50%肝细胞癌、53%肺癌、34%卵巢癌患者。由于CEA在乳腺癌中也有诊断价值,如两者联合将可提高10%阳性率。 2.1.2.4.CA19-9: CAl9-9为唾液酸化的乳-N-岩藻戊糖II,是一种类粘蛋白的糖蛋白成分,与Lewis血型成分有关。血清内正常值<37U/mL(>95%),异常升高也是在多种肿瘤出现,如79%胰腺癌、58%结肠癌、49%肝癌、67%胃癌、67如胆囊癌、肺癌、乳腺癌皆有10%左右是升高的。 2.1.2.5.CA549: CA549也是乳腺癌的标志物,它是一种酸性糖 蛋白,大部分健康女性<11U/ml,异常升高者比例并不高,可见于50%乳腺癌、卵巢癌、40%前列腺癌、33%肺癌患者。由此,作为乳腺癌的早期诊断,CA则还较欠缺,应联合应用其它TM。 2.1.2.6 CA72-4: CA72-4是一种高分子量糖蛋白,正常人血清中含量<6U/ml,异常升高在各种消化道肿瘤、卵巢癌均可产生。对于胃癌的检测特异性较高,以>6U/ml为 临界值。良性胃病仅<1%者升高,而胃癌升高者比例可达42.6%,如与CAl9-9同时检测,阳性率可达56%。 2.1.2.7 鳞状细胞相关抗原(SCC) 是由宫颈癌细胞中提纯的,是宫颈癌较好的肿瘤标志物。 SCC在正常鳞状上皮细胞内也存在,随着鳞状上皮细胞的增殖(恶性)而释放入血。正常人血清水平<2μg/L。异常升高可见于宫颈鳞癌,21%宫颈腺癌也有升高。肺鳞癌有较高的阳性率,各家报告从40%-100%不等,而小细胞肺癌阳性率则较低(3.7%)。食道鳞状上皮癌、口腔鳞状上皮癌皆有较高的阳性率,且随肿瘤的分期呈现不同变化(20%-80%)。可见SCC是鳞状上皮癌的重要标志物。 2.1.2.8 CA242: 是一种粘蛋白型糖抗原,可作为胰腺癌和结肠癌校好的肿瘤标志物,其灵敏度与CA19-9相仿,但特异性、诊断效率则优于CA19-9。 2.1.2.9 NMP22: 系核基质蛋白(nuclear matrix protein)是膀胱癌的一种新的标志物,检测尿NMP22可鉴别良恶性膀胱疾病。 2.1.3 蛋白质抗原 2.1.3.1 细胞角蛋白19 (CYFRA21-1): 细胞角蛋白是细胞体的中间丝,根据其分子量和等电点不同可分为20种不同类型,其中细胞角蛋白19在肺癌诊断中有很大价值,是小细胞肺癌的重要标志物。在肺癌的血清浓度阈值为2.2μg/L,其敏感性、特异性及准确性分别为57.7%、91.9%和64.9%。从组织学角度看,鳞癌的敏感性 (76.5%)较腺癌(47.8%)为高,也高于SCC对两者的诊断率。细胞角蛋白19与CEA联合应用,诊断非小细胞肺癌符合率已可达到78%。 2.1.3.2 β2-microglobulin: 表达在大多数有核细胞表面,是HLA-A、B和-C抗原的一分子量为11800链。临床上多用于证实淋巴增殖性疾病,如白血病、淋巴瘤及多发性骨髓瘤。其水平与肿瘤细胞数量、生长速率、预后及疾病活动性有关。例如骨髓瘤β2-microglobulin水平高于4.O mg/L时,预示生存时间短,高于6.0mg/L时,对化疗反应不敏感。此外,根据此水平还可为骨髓瘤患者分期。 2.1.3.3 Ferritin: 是一种铁结合蛋白,存在于各种组织,病理状态下,释放到血液增加,不是肿瘤特异的标志,在多种癌症患者血中均有不同程度的阳性率,肝癌患者的阳性率在70%以上,所以可辅助肝癌诊断。此外,在进展性乳腺癌思考Ferritin水平也有显著升高,且与病程有关。 2.1.3.4 前列腺特异性抗原(PSA): PSA是目前诊断前列腺癌最敏感的指标,可用于前列腺癌的早期诊断、监测治疗及预测复发。PSA是由前列腺上皮细胞产生的一种大分子糖蛋白,它具有极高的组织器官特异性。正常人体血清内PSA <4μg/L,这个正常值有随年龄增长的趋势。<50岁者一般低于4.0μg/L,50-55岁为4.4μg/L,60-69岁为6.8μg/L,>70岁可达7.7μg/L,异常升高预示有患前列腺癌的可能。以 >4μg/L为临界值,早期前列腺癌63%-70%阳性,总阳性率可达69-92.5%。有报告,PSA值如为4.0-10.0μg/L,特异性相对较低,只有25%确诊前列腺癌;但>10.Oμg/L者,往往又是晚期前列腺癌,失去早期治疗时机,这是个急待解决的问题。PSA在血清中以多种形式存在,它主要与蛋白酶抑制物形成复合物。然而,另一种PSA即游离PSA(f-PSA),不与蛋白酶抑制物结合。由于未知的原因,前列腺癌患者血清f-PSA百分比比正常人和前列腺良性疾患为低。因此,测定PSA的类型和百分比有利于鉴定前列腺良性和恶性疾患,f-PSA百分比较低可能是前列腺癌恶性度较高。而f-PSA百分比受年龄、前列腺大小和总PSA(tPSA)水平影响,据报告,50-55岁 f-PSA临界值应<20%,60-69岁应<20%,70-75岁<28%,固定临界值应是<25%(占PSA的量).有报告773例经组织学证实的患者(379例前列腺癌,394例良性前列腺病)f-PSA在0.2-5.0μg/L,百分比从20%-52%,而前列腺癌组为12%,良性组为18%。 国内报告,如以t-PSA>4.2μg/L为诊断标准,其敏感性 为 l00%,特异性仅 68%,符合率为74%;如以fPSA/tPSA(F/T)值<O.11为诊断标准,其敏感性为85%,特异性98%,符合率96%;如以tPSA>4.2μg/L,同时F/T<0.11为诊断标准,其敏感性为86%,特异性为99%,符合率97%。可见,最后一个指标为最佳。 2.1.4 酶类 2.1.4.1神经原特异性烯醇化酶(NSE): 血清NSE是神经内分泌肿瘤的特异性标志,如神经母细胞瘤、甲状腺髓质癌和小细胞肺癌(70%升高)。正常人血清NSE水平<12.5U/ml目前,NSE已作为小细胞肺癌重要标志物之一。 2.1.4.2 前列腺酸性磷酸酶(PACP): 主要用于诊断前列腺癌,但诊断价值不及PSA。 2.1.5 激素类 2.1.5.1 β-HCG: 是一存在于胎盘中的糖蛋白激素,分于量为45000,当怀孕时血与尿中水平上升,正常血中只含微量。以特殊的免疫试验可测定HCG的β亚单位。由于60%以上的非精原细胞瘤患者体内HCG上升,所以β-HCG的测定可监视非精原细胞瘤的治疗反应及复发状况,甚至有些肿瘤复发可在临床体征出现前几周或几个月通过测定HCG查出。对于妇科恶性肿瘤,除了测定完整的HCG、游离的β亚单位外,还可测定尿与血中的促性腺激素的片段,称之为β核心(β-core)。联合测定尿中β-core与血中CAl2.5可对临床卵巢癌的诊断提供有意义的信息。 2.1.5.2 人胎盘催乳素(HPL) 2.1.5.3 促肾上腺皮质激素(ACTH) 2.1.5.4生长激素(GH) 2.1.5.5甲状旁腺激素(PTH) 2.2组织肿瘤标志物 检测细胞与组织内的肿瘤标志对于认识肿瘤的类型及形成治疗的生物靶位均有帮助。组织肿瘤标志可粗略分为以下4类:(1)分化标志:激素受体,如:唯二醇受体(ER)、孕酮受体(PR)等。(2)增殖标志:细胞周期相关抗原(Ki67)、PCNA、生长因子及其受体,周期素(cyclin),周期素依赖的蛋白激酶(CDKs)及CDKs的抑制蛋白(CKIs)等。(3)转移潜在性标志:蛋白酶-脲激酶-血纤维蛋白溶酶原激活剂与组织蛋白酶D,nm23基因产物--一种核苷酸二磷酸激酶,以及细胞粘附因子等。(4)癌基因及抗癌基因:癌基因如:myc、H-ras、erbB2等,抗癌基因如:p53、bcl-2、视网膜母细胞瘤克隆出的基因(Rb)及结肠癌抑癌基因(DCC)等 。虽然,这些组织肿瘤标志将来有希望在肿瘤临床中成为诊断、预后判断及调整治疗的工具,但绝大多数在目前还仅处于研究观察阶段。目前,正式用于临床的只有乳腺激素受体的测定。对决定乳腺癌的治疗方案具有重要意义。80年代初就有报道:ER(-)/PR(-)采用 内分泌治疗有效率为9%,ER(十)/PR(-)为32%,ER(-)/PR(十)为53%,ER(十)/PR(十)为71%,因此,测定乳腺组织中的ER与PR对于预示内分泌治疗的效果、决定治疗方案是极其重要的。
胆结石即胆石症,是胆道系统中最常见的病变。胆道系统是人体产生、排泌胆汁的管道系统,由胆囊和胆管两部分组成,后者包括肝内胆管和肝外胆管。根据结石所在部位不同,可有胆囊结石、肝外胆管或肝内胆管结石之分。临床上胆石多发生在胆囊内,少数病例仅有胆管结石,而同一患者也可能同时存在不同部位的胆结石。一般据说的“胆结石”是指胆囊结石,即胆囊内的结石所引起的疾病,是一种常见病,其发生与生活条件、饮食习惯、年龄、性别等多种因素有关。目前还没有预防结石发生的有效方法,但是通过合理调整饮食结构和健康的生活习惯,是可以减少或减缓结石发展的。一旦发现胆囊结石,应根据具体情况采取正确的处理措施。1、胆结石的成因是什么?胆囊结石的成因非常复杂,各种原因引起的胆汁成份变化都可能引发结石。目前已知与胆结石形成相关的因素包括:(1)年龄因素,胆囊结石的发病率随着年龄的增长而增加;(2)性别差异,研究显示男女发病之比约为1∶2,即女性更容易患胆结石,可能与性激素差异相关;(3)肥胖因素,肥胖是胆囊胆固醇结石发病的一个重要危险因素,肥胖人发病率为正常体重人群的3倍;(4)饮食因素,饮食习惯是影响胆石形成的主要因素,进食低纤维、高热卡食物者胆囊结石的发病率明显增高。其中饮食因素是最容易得到控制的,因此医生常会建议胆石症患者“少食油腻食物”,不仅可以减缓结石发生、发展,还有效减少脂肪食物对胆囊的刺激,可以降低胆囊炎发生的机率。2、胆结石的临床表现是什么?其实大多数有胆囊结石的患者可以没有任何临床症状,即“无症状胆囊结石”,多为体检时影像检查发现。结石一旦出现症状,多表现为右上腹(右侧肋缘下)疼痛,程度轻重不一,常为阵发性绞痛,可伴有发热、恶心、呕吐等症状;一般在按压右上腹(即胆囊的位置)可出现压痛,有时还能摸到肿大的胆囊;化验检查会发现血像升高、肝功能可能轻微异常;影像检查如B超或CT等可以发现胆囊肿大、壁模糊或增厚,胆囊内有结石等,即可确诊急性胆囊炎。很多急性胆囊炎患者发作时伴便秘、腹胀等表现,有时通便治疗后腹痛也会好转,给临床确诊带来一定的干扰,此时主要依靠血像变化和B超等影像学改变确诊胆囊炎。慢性胆囊炎患者症状轻微,常表现为与进食相关的右上腹不适,有时夜间也会发作,一般血像升高不明显,影像检查可以发现胆囊壁略厚或模糊,胆囊内有结石等征象。3、胆囊结石如何治疗?胆囊结石的发生率非常高,但大多数没有任何症状的患者是不需要特殊治疗的。胆结石的治疗方式包括饮食控制、药物治疗和手术治疗几类,具体应采取何方式需根据患者具体情况决定。首先,无症状胆囊结石可以不做任何治疗,很多人终生带结石,并不引发症状。对血脂高或脂肪性食物摄入过多的患者,可以调整饮食结构和生活习惯,少食油腻、多运动,有时结石可能逐渐缩小。这部分患者需要定期做B超检查(每年一次即可,体检时会常规做),观察结石大小、胆囊大小和囊壁变化。如果随访过程中发现胆囊萎缩或囊壁增厚,此时不能除外发生胆囊癌的可能,需要行手术切除胆囊。还有一种情况,在患者因其它疾病需要进行上腹部手术(如胃切除术、肝脏部分切除术等)时,一般医生会建议同时切除有结石的胆囊(即使是无症状的),这是因为手术干扰后患者胆囊炎的发生率会增加,而且经过手术操作后一旦发作胆囊炎,会增加胆囊切除手术的难度和风险。药物治疗胆结石,是针对那些经常感到右上腹不适的慢性胆囊炎患者,在没下定决心切除胆囊之前,可以通过口服消炎利胆类药物暂时控制症状;也可以口服熊去氧胆酸等药物,通过调整胆汁酸成分达到稳定甚至溶解结石的目的。需要指出的是,目前并不主张对胆囊结石采取“溶石”甚至碎石等治疗,因为变小的胆囊结石更容易下行进入胆总管里,而胆总管结石的风险要远高于胆囊结石,治疗也更复杂,因此不要误信那些所谓“溶石”或“排石”治疗的宣传,而应该到正规医院接受正规的治疗。最后是外科手术治疗。在门诊病人问的最多的问题就是“是否可以保胆取石?”保胆取石与开腹胆囊切除术一样具有悠久的历史,但是由于其有很高的复发率而在20世纪末被逐渐淘汰,目前在国外基本没有这种手术。有报道称将近50%的患者在保胆取石术后5年内复发结石,因此对这个问题的答案是否定的。如果胆结石确实需要手术治疗的话,胆囊切除术是最佳的选择。随着医学的进步,腹腔镜胆囊切除术得到广泛应用,手术安全性大大提高,且胆囊功能并非人体必须,切除后绝大多数患者可以良好适应,因此只要手术指征明确,手术切除胆囊是安全可行的。4、什么情况下需要切除胆囊?前面说过胆囊结石并不一定需要切除胆囊,但对于合并有胆囊炎(出现临床症状或影像学发现炎症表现)的胆石症应该接受胆囊切除。胆囊炎分为急性和慢性两种,原则上都应手术切除胆囊。但随着微创手术的普及,腹腔镜胆囊切除术已经取代传统开腹胆囊切除术,成为治疗胆囊炎的首选术式。由于急性胆囊炎发作时胆囊周围消肿、粘连存在,解剖层次不清晰,增加了腹腔镜手术的难度和手术风险,因此目前大多不主张在急性期行胆囊切除术,而采取保守治疗的方法使患者渡过急性炎症期,待炎症完全消退后(约在急性发作后1个月左右)再行腹腔镜胆囊切除术。对于保守治疗无法缓解的特殊病例,只好选择开腹胆囊切除术。当然,在有经验的外科医生那里,急性期也可以有选择地施行腹腔镜胆囊切除术,但相应的手术风险会明显提高。慢性胆囊炎或急性发作期过后的胆结石患者的临床表现不严重,很多人就抱着侥幸心理不愿切除胆囊。殊不知这样做相当于在自己身上埋下一枚“定时炸弹”,反复发作的胆囊炎本身就增加了胆囊癌的发生率,癌变率随着年龄的增长急剧增加。另一方面,老年人发作急性胆囊炎的死亡率和治疗难度均大大增加,本来很好治疗的良性疾病在老年人中可能是致命的。因此,对于有症状的胆囊结石(尤其是反复发作急性胆囊炎的)、影像学显示胆囊壁增厚的、伴胆囊萎缩的胆囊结石患者,选择适当时机接受胆囊切除术是明智的。5、切除胆囊后应注意什么?胆囊的功能是储存、浓缩和排出胆汁,帮助脂肪类食物的消化和吸收。切除胆囊后上述功能肯定会受影响,主要表现在大量进食脂肪类食物后会腹泻。但随着时间的推移,机体会使胆管扩张来部分代偿胆囊功能,一般2~3个月后就能够正常消化吸收食物。因此胆囊切除术后要注意低脂饮食,少食油腻、肥肉、蛋黄等食物,不要暴饮暴食,养成良好的用餐规律。总结一下:胆囊结石很常见,出现症状才手术;保胆取石不可取,溶石碎石需谨慎;急性发作尽力保,腔镜切胆是首选;胆囊切除不可怕,少吃油腻是关键。