彭智医生的科普号

消化肿瘤治疗领域进入精准化个体化时代，随之而来的，是更多的尚未解决的临床问题，且缺乏高级别的循证证据支撑临床诊疗。天问计划以临床问题为导向，以线上专题研讨会议的形式，针对某一临床问题进行深入讨论，为临床诊疗提供思路，为转化研究及临床研发提供更好的支持。首期以“胃癌之FIGHTforFGFR”为主题第二期以c-Met为主题第三期以“EB病毒感染”为主题第四期以“MSI-H胃肠肿瘤术后治疗”为主题具体可以参考北京大学肿瘤医院消化内科公众号或直接访问网址https://www.liangyihui.net/feature/3341/0

胃癌具有很强的个体间以及个体内异质性，这是胃癌本身预后较差而且治疗难度大的原因之一。既往多个靶向临床研究的失败，也提示着全人群的临床研究或者治疗已经难以满足临床精准治疗的需求。近年来，伴随分子检测的应用、基础转化研究的挖掘、新药研发和临床试验的推进，越来越多的新靶点呈现在人们眼前。胃癌的治疗或将迎来真正的精准治疗时代。1、 分子分型从理论走向应用胃癌的分型可以追溯到1965年病理的Lauren分型，然后到2014年TCGA将胃癌分成四种亚型：EBV感染型、微卫星高度不稳定型（microsatellite instability, MSI）、染色体不稳定型和基因组稳定型。但是在2014年，临床医生很难将TCGA的分型应用于临床实践。但随后，研究者们开始围绕这四大类型对胃癌进行了深入分子特征、免疫微环境特点的探索。且随着基础理论和药物的不断发展，在分子水平上，EBV感染型和MSI-H型胃癌具有免疫相关通路的激活以及大量淋巴细胞浸润的特点；而正是基于这样的特殊特征，在临床实践中，以PD-1/PD-L1为基础的免疫治疗在这两种类型的胃癌中快速推进。FDA也获批了MSI-H胃癌的二线治疗适应症。分子检测一方面帮助临床医生判断是否存在潜在治疗靶点，同时也指导着患者的预后。CDH1和RHOA的突变常存在于基因组稳定型患者中，并与Lauren分型弥漫型相重叠，指征患者预后较差、对化疗反应不佳。而针对这类患者，需要更加积极地完善Claudin 18.2的检测以及寻求ROS1、FAK抑制剂的治疗机会。分子分型在胃癌的异质性中寻求共同点，让人们更加了解某类患者肿瘤的分子特征和生物学行为，进而指引临床的判断。随着不同的分子分型的分类，这种分类再提出新的问题、靶点和药物开发的方向，分子分型真正地从基础理论走向临床应用。2、 临床研究设计的变迁胃癌的临床研究失败多、成功少，ToGA研究的出现开启了胃癌靶向治疗的时代。对比近年来成功与失败的临床试验，或许面对胃癌如此强大的异质性，基于分子标志物的探索必不可少。尤其是早期临床研究对人群选择的探索，将为III期随机对照试验提供有力的信息支持。临床试验设计在未来也势必走向精准。以靶向FGFR的药物为例，面对FGFR的高表达、融合、突变、扩增等不同形式的分子改变，选择什么样的人群作为合适的靶人群应成为精准临床试验设计的考量和早期临床研究探索的重要方向。目前临床试验的设计不太可能重复以往“大把抓”的模式，精准地针对某类人群进行研究探索则是未来的方向。篮子研究和伞式研究这种临床研究设计的革新也为基于分子标志物的临床研究变成现实。数个基于分子检测结果进行治疗的胃癌临床研究，例如VIKTORY, PANGEA 和GI-SCREEN/ GOZILA均为胃癌精准治疗提供了依据和方向。也正是因为有了临床研究设计的改变，也为基于分子标志物的临床研究，为如何个体化精准治疗患者提供循证医学证据。3、 从不确定性走向确定性疾病的治疗都是从不确定性走向更高的确定性。对于分子分型和靶点认识的不断深入，才能更好地在临床实践中选择合适的患者进行治疗，最大程度地提高有效率。例如HER2 表达（一线曲妥珠单抗联合化疗）、NTRK融合的靶向治疗；PD-L1 CPS的表达、MSI-H、高TMB、EB病毒感染的状态提示着PD-1/PD-L1抑制剂的疗效可能更好。但是所有的分子标志物仍有其不确定性，因为并非所有的分子标志物预示的药物都有效，因此对于该类分子标志物深入的再分型也是未来重要的研究方向。另外一些II期的结果提示了该靶点可能有良好的前景，例如抗HER2新药、Claudin 18.2表达，c-Met扩增，FGFR高表达、FGFR融合、EGFR扩增、DKK1抑制剂等。另外一些新的药物组合，例如靶向药物联合免疫检查点抑制剂、化疗联合免疫检查点一直等也带了新的希望。这些新的不断涌现的靶点、新的药物、新的组合则需要更多的临床研究带给我们“确定性”，；新药临床试验的结果值得我们共同期待。从病理分型到临床分型到分子分型，但肿瘤的个体化治疗远不止单纯的分型那么简单，面对肿瘤内部异质性、原发灶和转移灶异质性等问题则需要更多的检测手段，例如显微分割、ctDNA、CTC检测等协助临床进行分析判断。胃癌精准化治疗的帷幕刚刚拉起，更新的治疗理念、更精确的检测手段、更好的药物及其组合将引领走向精准治疗的胃癌。

每个月的食管癌，胃癌和肠癌的进展月度https://doctor.liangyihui.net/#/subject/3195 消化肿瘤领域的的进展日新月异，掌握最新的消化肿瘤领域国际前沿进展，最新的研究设计是为了在整体上提升消化肿瘤诊治水平，在国际上引领消化肿瘤的诊治重要内容。通过会议形式每个月定期更新消化肿瘤领域相关文献和最新临床研究结果，从而为新药的研发、多学科理念的更新、临床研究、转化研究的设计提供智力支撑。

对于早期胃癌（肿瘤侵犯固有层或黏膜肌层），可行内镜下治疗。但对于侵犯了粘膜下层，手术仍然是目前推荐的治疗手段。部分患者在手术之后的病理分期为pT1N0（肿瘤侵犯了粘膜下层，且无淋巴结转移），那么1A期患者的术后的治疗到底应该如何抉择呢？首先，目前对于IA期术后的患者并没有任何的证据提示术后的辅助治疗是有效的，因为在术后的辅助治疗的临床研究都是针对II期及III期的患者进行。其次，IA期的预后非常好。好到什么程度？可供参考的两个大型多中心随机对照前瞻性胃癌手术的临床研究，我们可以看到在KLASS-01研究中（纳入的为I期胃癌，包括了更晚一些的IB期胃癌），五年生存率在腹腔镜组和开放手术组分别为94.2%和93.3%，五年肿瘤肿瘤特异性生存率分别为97.1%和97.2%。这个数字告诉我们就算纳入了更晚一些的胃癌，I期胃癌在五年的时候复发率低于5%。在另一个针对分期为cIA和cIB胃癌的临床研究JCOG0912中，五年的无疾病复发率分别为94.0%和95.1%。也就是说五年复发的概率在5%左右。而且这个研究同样包含了更晚的IB期，甚至II期和III期，IA占比为80%。同样可以推论的是IA期的胃癌复发概率很低，两个大型的前瞻性研究告诉我们不到5%。那有些人自然会想，还是有5%的患者复发啊，怎么办，能不能把化疗用上。那么这个我们需要先看一下II期和III期胃癌辅助治疗的数据，有两个大型的临床研究，ACTS-GC和CLASSIC，这两个研究在五年的无疾病复发率分别提升了12.3%和15%，总生存提升了10%和9%。这个数据告诉我们就算是II期和III期胃癌，术后做了辅助治疗，真正能从辅助治疗获益的人群也是比较有限的。那么，从另外一个层面来看，就是不良反应的问题，就算是单药替吉奥，最常见的厌食、恶心和腹泻的3-4度发生率仍有12%。因此，从上述两个角度，并不推荐在IA期胃癌中使用辅助治疗。Effect of Laparoscopic Distal Gastrectomy vs Open Distal Gastrectomy on Long-term Survival Among Patients With Stage I Gastric Cancer The KLASS-01 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2019 Apr; 5(4): 506–513.Survival outcomes after laparoscopy-assisted distal gastrectomy versus open distal gastrectomy with nodal dissection for clinical stage IA or IB gastric cancer (JCOG0912): a multicentre, non-inferiority, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020 Feb;5(2):142-151.Adjuvant chemotherapy for gastric cancer with S-1, an oral fluoropyrimidine. N Engl J Med. 2007 Nov 1;357(18):1810-20.Adjuvant capecitabine and oxaliplatin for gastric cancer after D2 gastrectomy (CLASSIC): a phase 3 open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2012 Jan 28;379(9813):315-21.

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MSI/MMR检测在胃肠肿瘤中的临床意义及价值彭智，王正航微卫星不稳定（microsatellite instability，MSI）简介微卫星是一段DNA序列，指分布在人类基因组中的简单重复序列，一般由1-6个核苷酸（称“重复单位”）组成，其长度由重复单位的数目决定，是一类呈高度多态性的遗传标记，可用于遗传性疾病的连锁分析和基因诊断。微卫星不稳定性（MSI）是指微卫星在DNA复制时发生错误，出现插入或缺失突变引起的微卫星重复单位的数目改变。最早发现于结直肠癌，也可发生于胃癌、子宫内膜癌等。那为什么会产生微卫星不稳定性（MSI）呢？先了解一个概念：错配修复（Mismatch repair，MMR）基因，其具有修复DNA碱基错配的功能，可维持基因组的稳定性和降低自发性突变的概率，是生物进化的保卫者。当机体出现微卫星不稳定性（MSI）时，错配修复蛋白（Mismatch repair，MMR）可修复上述错误，在错配修复蛋白功能正常（proficiency of MMR，pMMR）的情况下，发生不稳定的微卫星会被修复，保持微卫星稳定（microsatellite stability，MSS）的状态；但是，当错配修复蛋白缺失（deficiency of MMR，dMMR）时，微卫星不稳定的现象得不到修复，逐步积累到一定程度，则形成了高度微卫星不稳定（MSI-high，MSI-H）。所以说，可以粗略地认为，pMMR≈MSS，dMMR≈MSI-H。但由于检测手段以及其他因素，导致二者并不完全等同。大量研究表明， MSI或者MMR对于肿瘤的诊断、预后判断以及治疗选择具有非常重要的临床意义。1. 遗传筛查：林奇综合征，即就是遗传性非息肉性结肠癌，是一种家族性的常染色体显性遗传病，超过90%的HNPCC是由微卫星不稳定引起的，而且大多数HNPCC患者还会发生其他相关的肿瘤，比如卵巢癌、子宫内膜癌等，而且发病年龄都比较早，具有家族聚集性，死亡率也比较高。美国国家综合癌症网络（NCCN）推荐对所有具有结直肠癌病史的患者进行MSI检测、筛查林奇综合征。2. 围手术期治疗决策：相关研究表明，在结直肠癌中，dMMR/MSI-H结肠癌与pMMR/非MSI-H型结肠癌相比具有独特的临床病理学和分子生物学特征，临床进展缓慢，淋巴结转移和远处转移较少，预后相对较好[1]，成为临床评估疾病预后的一个主要指标。同时，研究也证实[2]，MSI-H 的 II 期结直肠癌患者对单药氟脲嘧啶类药物不敏感，因而对于II期患者的辅助治疗不推荐氟尿嘧啶单药（可考虑氟尿嘧啶联合奥沙利铂或观察）。在胃癌中，存在相似的数据。CLASSIC研究的后续分析显示MSI-H组的5年DFS明显高于MSS患者，且MSI-H患者无法从辅助治疗中获益[3]。而MAGIC研究的分析显示，MSI-H或dMMR患者的OS在接受围手术期治疗后可能更差[4]。（幻灯来源：北京大学肿瘤医院，消化肿瘤内科）3. 免疫治疗指导：预测PD-1/PD-L1抗体治疗敏感性对于MSI-H/dMMR 患者肿瘤突变多，具有广泛的免疫源性，因而对于 PD-1/PD-L1 抑制剂反应良好。2015年发表在新英格兰杂志上的一篇文献也报道了与MSI/dMMR相关的一项Ⅱ期临床试验研究结果[5]，研究结果提示：dMMR的结直肠癌患者相比pMMR患者从pembrolizumab治疗中获益更显著。2017年5月23日，FDA批准默沙东的Pembrolizumub（KEYTRUDA，“K药”）用于治疗MSI-H/dMMR亚型的无法手术或者转移的实体瘤患者。“MSI-H/dMMR”是FDA批准的第一个针对泛癌种筛选免疫治疗获益人群的Biomarker。同年，2017年8月1日，FDA加速批准 OPDIVO(Nivolumab)用于治疗12岁及以上，经氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后进展的dMMR或MSI-H转移性结直肠癌患者。所以，MSI-H同时是诊断、预后、预测的Biomarker，尤其预测ICB疗效显著增加MSI-H/dMMR在胃肠道肿瘤的临床价值。在临床检测中，MSI/MMR的检测方法有哪些？目前临床上主要采用两种方法检测 MSI/MMR：（1）免疫组织化学法 (immunohistochemistry, IHC) 检测 MMR 异常蛋白，主要是检测 4 个已知 MMR 蛋白（MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2）；（2）聚合酶链式反应 (polymerase chain reaction, PCR) 检测 MSI，通常对 BAT25，BAT26，D2S123, D5S346 和 D17S250 等位点进行检测。由于检测准确度（标准流程、结果判读等）、肿瘤异质性（同一病灶内部、不同病灶之间）等问题，MSI-PCR和MMR-IHC的一致性约在90%以上。但是，对于经IHC方法检测出的dMMR患者，真正为MSI-H的比例较低，如我国南京鼓楼医院的数据为43%。此外，由于组织标本可及性问题，部分患者无法完成MMR/MSI的检测。而随着技术的发展，NGS测序可以更快速准确地检测整个基因组的 MSI，可以同时进行肿瘤相关基因测序，包括MMR基因，实现“one for all”的检测，也可以实现组织和血液的检测。并且FDA批准了两款基于NGS方法的多基因检测试剂盒MSKCC-IMPACT与Foundation One检测组织的MSI状态，可以看出基于NGS的方法学检测MSI是未来的方向和趋势。对于晚期患者组织标本获取困难，基于NGS的液体活检检测MSI可以成为有价值的补充手段。表1. MSI、MMR不同检测方法的优劣势比较结语MSI/MMR检测在临床上具有重要意义，不仅可以对患者进行遗传筛查、预后评估分析，而且可以指导患者化疗药物、免疫检查点抑制剂获益人群的筛选等。因此，MSI/MMR状态将会是胃肠道肿瘤患者个体化治疗的一个关键指标。（思路迪白跃宗亦对本文有贡献）参考文献：[1] Hutchins G, Southward K, Handley K, et al. Value of mismatch repair, KRAS, and BRAF mutations in predicting recurrence and benefits from chemotherapy in colorectal cancer. J Clin Oncol. 2011 Apr 1;29(10):1261-70. [2] Sargent D J, Marsoni S, Monges G, et al. Defective mismatch repair as a predictive marker for lack of efficacy of fluorouracil-based adjuvant therapy in colon cancer.J Clin Oncol. 2011 Apr 1;29(10):1261-70. [3] Smyth EC, Wotherspoon A, Peckitt C, et al. Mismatch Repair Deficiency, Microsatellite Instability, and Survival An Exploratory Analysis of the Medical Research Council Adjuvant Gastric Infusional Chemotherapy (MAGIC) Trial. JAMA Oncol. 2017 Sep 1;3(9):1197-1203.[4] Choi YY, Kim H, Shin SJ, et al. Microsatellite Instability and Programmed Cell Death-Ligand 1 Expression in Stage II/III Gastric Cancer Post Hoc Analysis of the CLASSIC Randomized Controlled study. Ann Surg. 2018 May 1. [5] Le DT, Uram JN, Wang H, et al. PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency.N Engl J Med. 2015 Jun 25;372(26):2509-20.

   胃癌是起源于胃黏膜上皮的恶性肿瘤，占胃部恶性肿瘤的95%以上。国际癌症研究机构报告显示2020年全球约有108.9万胃癌新发病例，发病率在所有癌症中排名第4位。中国的胃癌负担尤其沉重，2022年胃癌新发病例约为50.9万，死亡人数约为40万，居全球首位。早发现、早诊断、早治疗，可明显提高治愈率和存活率；早期的胃癌5年存活率可达90-97%，甚至完全治愈。因此，预防胃癌非常重要！为了提高公众对胃癌预防知识的认识，本文参考世界癌症基金研究会报告的胃癌相关风险，结合《中国人群胃癌风险管理公众指南（2023版）》中的专业建议，为读者提供一份科学、系统的胃癌预防指南。三张图读懂全文1、普通大众如何进行胃癌风险评估及筛查？指南建议40岁以上普通大众，按胃癌风险自评➝生物标志物初步筛查➝内镜下精查的次序，逐级进行胃癌风险评估及筛查。建议45岁以上，且胃癌高风险人群定期进行胃镜检查。胃癌高风险人群：▪ 长期居住于胃癌高发区（高发地区：辽东半岛、山东半岛、长江三角洲、太行山脉等；高发省份：辽宁、福建、甘肃、山东、江苏等）；▪ 幽门螺杆菌感染；▪ 既往患有慢性萎缩性胃炎、胃溃疡、胃息肉、手术后残胃、肥厚性胃炎、恶性贫血等胃癌前疾病；▪ 一级亲属有胃癌病史；▪ 存在胃癌其他高危因素（高盐、腌制饮食、吸烟、重度饮酒等）。2、根除幽门螺杆菌是否能够降低胃癌发生风险？推荐幽门螺杆菌感染阳性患者接受根除幽门螺杆菌治疗以降低胃癌发病及相关死亡风险。研究表明，幽门螺杆菌感染是胃癌发生的明确诱因，感染者的胃癌发生风险约为非感染者的3倍。国际癌症研究机构报告显示，约78%的胃癌发生与幽门螺杆菌感染有关。3、戒烟是否能够降低胃癌发生风险？推荐戒烟来降低胃癌发生风险。已有大量研究证实吸烟会增加胃癌发病风险。综合分析结果显示，和从不吸烟的人相比，当前吸烟者的胃癌发生风险增加了61%，曾经吸烟者的胃癌发生风险增加43%，且吸烟所导致的胃癌风险在男性中相对在女性中更高。4、控制食用盐摄入是否能够降低胃癌发生风险？推荐控制食用盐摄入来降低胃癌发生风险。研究证据显示过多的食盐摄入能显著升高人群胃癌发生风险。综合分析结果显示：与较低的钠盐摄入量人群相比，中等钠盐摄入量人群胃癌的风险增加20%，较高钠盐摄入量人群胃癌的风险增加25%。因此，建议控制食用盐摄入来降低胃癌发生风险。《中国居民膳食指南（2022）》建议成年人每天摄入食盐不超过5g，并减少腌制蔬菜、咸鱼等高盐食物的单次摄入量和摄入频率。5、限制油炸、烧烤、腌制和烟熏食品的摄入是否能够降低胃癌发生风险？推荐限制油炸、烧烤、腌制和烟熏食品的摄入来降低胃癌发生风险。研究显示经常摄入油炸、烧烤、腌制、烟熏等食物可升高胃癌风险。研究数据显示，与较少摄入此类食物人群相比，常吃腌制食品人群胃癌发生风险增加2.21倍，常吃烧烤食物人群风险增加2.64倍，常吃烟熏食品人群风险增加1.99倍，常吃油炸食品人群风险增加2.82倍。世界癌症基金研究会报告的胃癌相关风险提示，食用烤肉或烤鱼可能会增加患胃癌的风险，食用加工肉类可能会增加患胃非贲门癌的风险。6、摄入足量的蔬菜水果是否能够降低胃癌发生风险？推荐每天摄入足量新鲜的蔬菜水果来降低胃癌的发生风险。研究数据的结果显示，每周摄入水果≥3次与＜3次的人群相比，胃癌风险降低62%；每周摄入蔬菜≥3次与<3次的人群相比，胃癌风险降低38%。因此，建议每天摄入足量新鲜的蔬菜水果来降低胃癌的发生风险。《中国居民膳食指南（2022）》建议成年人每天都应吃蔬菜和水果，每天至少摄入300g新鲜蔬菜（深色蔬菜应占一半）和200-350g新鲜水果。韭菜、大蒜、洋葱、葱类蔬菜、十字花科蔬菜等可以显著降低胃癌发生风险。世界癌症基金研究会报告的胃癌相关风险提示，少吃或不吃水果可能会增加患胃癌的风险，与此同时，食用柑橘类水果可能会降低患胃贲门癌的风险。7、增加体力活动是否能够降低胃癌发生风险？建议保持适量的体力活动来降低胃癌发生风险。研究结果显示，高体力活动人群相对低体力活动人群，胃癌风险相对降低了17%。世界卫生组织最新发布的《关于身体活动和久坐行为指南》建议健康成年人每周应至少进行150-300min的中等强度有氧运动（如步行、骑车等），或75-150min的高强度有氧活动（如跑步、游泳等），或等量的中等强度和高强度有氧活动组合。中老年居民和慢性病患者，如身体允许，可参照上述的身体活动推荐；如身体不允许，仍鼓励根据自身情况进行规律的身体活动。8、控制体重是否能够降低胃癌发生风险？建议控制体重，减少腹部肥胖，保持腰围在健康范围内（男性腰围<90cm，女性腰围<80cm）来降低胃癌的发生风险。综合分析结果显示，腹型肥胖可以显著增加人群发生胃癌的风险，腰围越大胃癌的风险越高，与腰围较小的人群相比，腰围较大的人群胃癌发生风险升高了38%。9、减少饮酒是否能够降低胃癌发生风险？建议减少酒精摄入或戒酒以降低胃癌的发生风险。综合分析结果显示，相比不饮酒人群，饮酒人群（≥14g酒精/d）的胃癌发生风险增加了20%，而酗酒人群（≥42g酒精/d或140g纯酒精/周）的胃癌发生风险增加了30%。《中国居民膳食指南（2022）》建议成年人每天酒精摄入量不得超过15g，相当于酒精度4%vol的啤酒450ml、酒精度12%vol的葡萄酒150ml、酒精度38%vol的白酒50ml或酒精度52%vol的高度白酒30ml。10、保持规律饮食是否能够降低胃癌发生风险？建议养成良好的饮食习惯，规律饮食，促进健康。规律饮食包括时间和频率两方面，特指定时定量进食。综合分析结果显示，饮食不规律是胃癌的重要危险因素，饮食不规律者患胃癌的风险是保持规律饮食者的3倍以上。《中国居民膳食指南（2022）》建议健康成年人合理安排1日3餐，定时定量，不漏餐，每天吃早餐，规律进餐、饮食适度，不暴饮暴食、不偏食挑食、不过度节食。11、控制红肉、白肉摄入是否能够降低胃癌发生风险？建议限制红肉摄入量，增加白肉摄入量，以降低胃癌发病风险。综合分析结果显示，长期摄入高水平红肉的亚洲人群胃癌的发生风险升高了40%，而长期摄入白肉的人群胃癌的风险降低了30%。进一步分析发现胃癌风险与摄入量有明显关系，摄入红肉量每增加100g/d，其胃癌的风险将增加50%，而白肉摄入量每增加100g/d，胃癌的发生风险降低43%。注：畜肉是牛、猪、羊肉等肉类的总称，也称为红肉。禽肉包括鸡、鸭、鹅等肉类，也称为白肉。世界癌症研究基金会的饮食建议，成年人每周食用红肉次数应低于3次，总量不超过350g，可通过食用白肉来替代部分红肉。12、增加全谷物、杂粮、杂豆和薯类的摄入是否能够降低胃癌发生风险？建议增加全谷物、减少精致谷物、增加豆类摄入降低胃癌发生风险。综合分析结果显示，大量食用全谷物可将胃癌风险降低13%，大量食用精制谷物会使胃癌的风险增加36%。注：谷物是人类的传统主食，富含大量的蛋白质、脂肪、矿物质、维生素和膳食纤维。谷物家族包括大米、大麦、小麦、小米、玉米、高粱、燕麦和荞麦等。全谷物由胚芽，胚乳和麸皮组成。全麦面包、燕麦片和其他全谷物食品可以归类为全谷物；而去壳、研磨和抛光等精炼过程后仅保留胚乳的谷物称为精制谷物，如精米、精麦等。《中国居民膳食指南》建议日常饮食要以谷物为主，其中每天摄入全谷物、杂豆类食物50~150g。13、维持良好睡眠是否能够降低胃癌发生风险？建议睡眠时间不宜过长或过短，保持在7~8h以降低胃癌的发生风险。综合分析研究数据，发现与睡眠时间在7~8h的人群相比，睡眠时间较短的人群（<7h）胃癌风险增加16%，而睡眠时间>9h的人群胃癌风险无显著变化。14、饮茶是否能够降低胃癌发生风险？建议适量饮用绿茶来降低胃癌的发生风险，冷茶、温茶以及清茶更好。综合分析截至2020年全球相关41项研究数据的结果显示，饮用绿茶更多的人群相对饮用绿茶更少的人群，胃癌风险相对降低了14%。进一步分析发现冷茶、温茶以及茶的浓度正常或较低的茶可以降低胃癌风险，而热茶、浓茶无效果；饮茶温度非常高时（55~67℃），胃癌风险可增加7.6倍。15、控制辛辣食品的摄入是否能够降低胃癌发生风险？不建议通过控制辛辣食品的摄入来降低胃癌发生风险。16、减少含糖饮料的摄入是否能够降低胃癌发生风险？不建议通过减少含糖饮料的摄入来降低胃癌的发生风险。17、增加奶类及乳制品的摄入是否能够降低胃癌发生风险？不建议通过增加奶类及乳制品的摄入来减少胃癌发生风险。18、降低工业化学品暴露是否能够降低胃癌发生风险？职业暴露于多尘和高温环境（例如木材加工和食品机械操作员）与胃癌风险增加有关。其他行业，包括橡胶制造、煤矿开采、金属加工和铬生产，也与这种癌症的风险增加有关。参考资料：[1]世界癌症研究基金会(WCRF)官网：https://www.wcrf.org/[2]中华医学杂志,2023,103(36):2837-2849.来自胃爱同行公众号。

什么是肿瘤标志物？肿瘤标志物又称肿瘤标记物，是指特征性存在于恶性肿瘤细胞，或由恶性肿瘤细胞异常产生的物质，或是宿主对肿瘤的刺激反应而产生的物质，并能反映肿瘤发生、发展，监测肿瘤对治疗反应的一类物质。肿瘤标志物存在于肿瘤患者的组织、体液和排泄物中，能够用免疫学、生物学及化学的方法检测到。什么情况下肿瘤标志物会升高？分两种，一种是非特异性的，有一些肿瘤标志物的特异性比较差，比如NSE，CA125等；而CEA，CA199特异性相对好。那么这种情况下升高，幅度也有限，暂时以观察的，动态复查为主。还有一种是特异性的，就是肿瘤相关，但是这种情况下也分两种，因为肿瘤治疗有效也有可能肿瘤标志物升高，原因是肿瘤释放入血也会短暂引起肿瘤标志物升高，但是不是持续性的，所以动态复查仍然非常重要。另外就是确实肿瘤进展了，这个就需要影像学检查来明确其进展。肿瘤治疗过程中肿瘤标志物升高怎么办？如果是非特异性的，或者目前无法明确是不是特异性的，那么就以动态复查为主。如果持续性升高，就需要复查影像学来明确肿瘤性的问题。如果明确是肿瘤进展，那就需要调整药物治疗了。

如何看待胃癌新辅助免疫治疗近日，几个大的胃癌新辅助免疫治疗相继公布了数据或者结果。整体上感觉大家很悲伤，从研究者、申办方和相关的从业人员。也和部分朋友聊过这个事情，我觉得微信的寥寥数语好像很难说清楚这个事情，或者说我也没想好到底如何来理解这个事情。假期看了一些资料，来修正我个人的认识，自说自话，讨论如何看待胃癌新辅助免疫治疗，现实中如何考虑使用，如何在后续的研究中调整，还是非常值得商榷。在ASCO公布attration-5的结果后的第二天，正好是我的门诊。一个患者家属来门诊说，能不能在他辅助治疗基础上联合免疫治疗。我说这个结果是阴性的啊，他说，你看加上了难道不是好一点么？确实，DFS率确实是提升了一点。一个事情在那里，还是有很多不同的看法。因为所处的立场，自己的认识，自己的目标，差别很大。给一个患者治疗，能不能带来获益，能不能带来不良反应，这个永远需要平衡。这个是医学的艺术。这个事情如同您在寻找资产增值的办法，如果每年能翻一番，我想应该肯定非常满足了。但对疾病的治疗，您要是看一个患者，就能治愈一个患者，那自然就不需要啥了。但是很可惜，谁也做不到。最好的资产管理公司能保证每年不亏钱唯一的办法是存银行，买国债，但是这个也许连通胀也跑不过。我想医生也是这样，最好的医生理想的目标是治愈每一个患者，但是很可惜，现实中最好的医生只是有限超越同行。但是这里更多的来讨论的是可能的本质，而不是治疗的选择。Attraction-5是术后的辅助治疗，三年的RFS率从65.3%到68.4%，提升了3.1个百分点的绝对值，HR0.87；三年的OS率从78.0%到81.5%，绝对值是3.5个百分点，HR是0.88。从亚组来看，ECOG1分，IIIC期，PD-L1TPS有表达的有获益趋势。6月2日，阿斯利康宣布了III期MATTERHORN试验中期分析阳性结果。局部进展期胃癌中，与单纯新辅助化疗FLOT（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂和多西紫杉醇）相比，度伐利尤单抗联合化疗在关键次要终点病理完全缓解（pCR）方面具有统计学意义和临床意义的改善。没有公布具体的数据，个人预计当时设计上大概是提升10个点的绝对pCR差异。EFS和OS数据还在继续随访中。Keynote-585是新辅助治疗，化疗（XP,FP或FLOT）联合帕博利珠单抗对比单纯化疗，在中期分析中，该研究达到了病理完全反应(pCR)率的主要终点之一，并表明与单独化疗相比，pCR率在统计学上有显著改善。对于EFS的主要终点，免疫治疗组有所改善；但是很可惜，根据预先指定的统计分析计划，试验结果未达到统计学意义。从这三个结果，再加上很多的II期的数据来看，首先化疗+免疫提升了pCR率或者MPR率；这个pCR率的提升从整体人群上大概是10个百分点左右。理论上来说这部分患者（pCR）基本上复发的概率就非常低了。但是，这个提升的值稍微有点有限。化疗+免疫已经在两个III期研究中提示新辅助或者辅助并没有很好地提升EFS。如何看待围手术期治疗，在胃癌术后使用辅助化疗与否已经争议不大，在ACTS-GC,CLASSIC以及JACCROGC-07研究非常明确地证明了加了辅助化疗能够提升大概十个点的五年OS率。那么到新辅助治疗，RESOLVE研究中如果使用新辅助和辅助，大概绝对值差异在3个百分点。ASCO更新的PRODIGY研究5年DFS率和OS率大概提升了4个百分点。JACCROGC-07大概提升了7个点的5年OS率。围手术期治疗可以获益么？这个应该没有疑问。那么用更有效的药物到围手术期治疗，应该也是大家相对认同的。为什么化疗+免疫在晚期有效，在围手术期好像就不太行了。其实我想，我们再重新回顾化疗联合免疫在一线的研究中，其实免疫在里面的作用相对也是有限的；大部分的患者其实并没有真正从免疫治疗里获益，这也才导致了有阴性（KN-062和ATTRACTION-4）和阳性(CK-649，KN-859，ORIENT-16，RATIONAL-305和GEMSTONE-303)的结果。辅助or新辅助？在三阴性乳腺癌，新辅助免疫治疗，pCR率从51.2%到64.8%，三年的EFS率从76.8%提升到84.5%。在新辅助对比辅助的KEYNOTE-522中，新辅助还是要优于辅助（3年的EFS率从76.8%到84.5%）。在非小细胞肺癌中，Checkmate-816pCR率提升了22个点，2年的EFS率提升了18%。而在免疫辅助治疗的KEYNOTE-091中，3年的DFS率从50%提升到58%。在黑色素瘤有有新辅助免疫对比辅助免疫的数据，生存上还是新辅助会更好一些。从这个来看，预计新辅助的数据会更好看一些。

胃癌的靶点有哪些，该如何做检测？胃癌是一个高度异质性的肿瘤，其分子分型有助于选择合适的靶向或者免疫治疗药物；另外胃癌的治疗也在不断更新中，新的靶点，新的检测也在不断完善中。目前已知的有适应症的靶点检测包括：HER2，单克隆抗体曲妥珠单抗，联合免疫治疗；ADC药物：维迪西妥单抗、DS8201；dMMR（错配修复蛋白缺失，MSH2,MSH6,MLH1和PMS2），免疫治疗PD-L1CPS，免疫治疗以上均可以通过免疫组化，病理科就可以检测。但是如果是dMMR，还是建议基因检测进一步验证MSI-H，因为部分dMMR可以是因为技术或者其他原因并不是MSI-H，对于治疗还是产生非常大的影响。另外还有一些其他的靶点目前有一些靶向药物或者对于治疗产生影响，但并不是足够明确。例如：EBER（检测EB病毒感染）需要通过原位杂交，这个病理科也可以做；Claudin18.2，这个目前有单克隆抗体的两个研究证明了在一线胃癌中取得了成功（SPOTLIGHT和GLOW），另外也还要ADC药物和CART在临床研究中，是一个非常重要的靶点；还要一些其他少见的基因变异比如FGFR2扩增，c-Met扩增，NTRK融合、HER2的活化突变等虽然没有适应症，但是这些靶点在其他瘤种已经有上市的药物或者临床研究，可以检测供在末线治疗中入组或者尝试靶向药物。这些就需要通过传统意义的基因检测来实现，一般建议几百个基因的panel就可以覆盖，同时还可以计算MSI-H和TMB、遗传变异等，供临床治疗参考。另外，因为治疗是在不断变化的，新药新的靶点也在不断改变，所以咨询当地中心是否有新的靶点或者临床研究。 综上，靶点的检测可多可少，但是基本的已有适应症的强烈建议检测；另外其他的如果经济条件允许也建议检测，毕竟有靶点了治疗方法又多了一些。这些靶点的检测包括病理科通过免疫组化、原位杂交和基因检测来综合实现。