北京肿瘤医院消化肿瘤内科科普号

CART细胞免疫治疗是近几年除了PD-1/PD-L1单抗免疫治疗之外另一个异常受大家关注的治疗，CART治疗血液淋巴系统肿瘤效果显著，2021年CART治疗国内上市，单次治疗费用120万，也引起了网络热议。北肿消化肿瘤内科近2年一直在致力于CART（针对claudin18.2阳性人群）治疗晚期实体瘤的临床项目，目前已达到100例的里程碑，在胰腺癌和胃癌取得了比较好的治疗效果，前期的临床检测中发现在胰腺和胃来源的神经内分泌肿瘤，也有相当一部分组织表达claudin18.2，因此，项目同意入组部分神经内分泌肿瘤病人。入组筛选条件：病理染色片和1年内的组织切片10张，规格3-5um，挂胶，自然风干，防脱片，无需烤片；入组流程：门诊挂号整理病历资料——病理会诊明确神经内分泌肿瘤诊断——送组织切片检测（内科楼6楼消化内科603李莉/李露露）——检测结果阳性进一步评估入组的可行性；注：由于该治疗处于前沿阶段，入组要求严格，即使成功入组，正式回输细胞前还有清髓采血和细胞培养的流程需要时间，有可能在此期间肿瘤进展失去治疗机会，需要慎重。

癌症是现阶段威胁国人健康的最主要疾病，发病率越来越高，而且绝大多数发现时已经是晚期，经常门诊有家属会问：“我们每年都有体检，为什么没发现呢？”，实际上这与国内目前癌症筛查无法普及是有关系的，常规的体检很难在肿瘤早期发现，甚至一些即使到了晚期，靠普通的体检都发现不了，那么，如何做癌症早期筛查才靠谱呢？1、癌症早期筛查主要针对哪些癌种？答：肺癌、乳腺癌、胃癌、食道癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌、宫颈癌、卵巢癌、甲状腺癌等2、需要做哪些检查可以排查？答：胸平扫+腹盆腔增强CT（靠谱的医院可以腹盆B超替代），甲状腺和浅表淋巴结B超，乳腺B超（女性），胃肠镜，妇科检查（女性），肿瘤标志物；3、多大年龄开始筛查合适？答：一般推荐的检查时间是45岁开始，但考虑到现在肿瘤的发病年龄越来越早，可以在40岁开始（本人40岁生日过完即进行了全面检查）；直系亲属有肿瘤病史的，需要在其发病年龄前提前10年开始检查；4、多长时间检查一次？答：如果首次筛查无任何癌症风险，可以5年再检查一次，尤其是胃肠镜；如果部分检查有风险，一般1年后需要复查；5、癌症筛查和正常的体检如何取舍？答：正常体检可以做为基础，例如化验血和CT还是靠谱的，如需要筛查早癌，可以自行补检缺少的项目；6、癌症筛查在哪些医院做合适？答：一般来说能够完成上述癌筛检查的医院均可，当然，肿瘤专科医院有一定优势；上述内容仅是个人的一些体会和建议，目的是能让更多人重视癌症筛查，避免发现即晚期，失去治愈的机会。

胃癌具有很强的个体间以及个体内异质性，这是胃癌本身预后较差而且治疗难度大的原因之一。既往多个靶向临床研究的失败，也提示着全人群的临床研究或者治疗已经难以满足临床精准治疗的需求。近年来，伴随分子检测的应用、基础转化研究的挖掘、新药研发和临床试验的推进，越来越多的新靶点呈现在人们眼前。胃癌的治疗或将迎来真正的精准治疗时代。1、 分子分型从理论走向应用胃癌的分型可以追溯到1965年病理的Lauren分型，然后到2014年TCGA将胃癌分成四种亚型：EBV感染型、微卫星高度不稳定型（microsatellite instability, MSI）、染色体不稳定型和基因组稳定型。但是在2014年，临床医生很难将TCGA的分型应用于临床实践。但随后，研究者们开始围绕这四大类型对胃癌进行了深入分子特征、免疫微环境特点的探索。且随着基础理论和药物的不断发展，在分子水平上，EBV感染型和MSI-H型胃癌具有免疫相关通路的激活以及大量淋巴细胞浸润的特点；而正是基于这样的特殊特征，在临床实践中，以PD-1/PD-L1为基础的免疫治疗在这两种类型的胃癌中快速推进。FDA也获批了MSI-H胃癌的二线治疗适应症。分子检测一方面帮助临床医生判断是否存在潜在治疗靶点，同时也指导着患者的预后。CDH1和RHOA的突变常存在于基因组稳定型患者中，并与Lauren分型弥漫型相重叠，指征患者预后较差、对化疗反应不佳。而针对这类患者，需要更加积极地完善Claudin 18.2的检测以及寻求ROS1、FAK抑制剂的治疗机会。分子分型在胃癌的异质性中寻求共同点，让人们更加了解某类患者肿瘤的分子特征和生物学行为，进而指引临床的判断。随着不同的分子分型的分类，这种分类再提出新的问题、靶点和药物开发的方向，分子分型真正地从基础理论走向临床应用。2、 临床研究设计的变迁胃癌的临床研究失败多、成功少，ToGA研究的出现开启了胃癌靶向治疗的时代。对比近年来成功与失败的临床试验，或许面对胃癌如此强大的异质性，基于分子标志物的探索必不可少。尤其是早期临床研究对人群选择的探索，将为III期随机对照试验提供有力的信息支持。临床试验设计在未来也势必走向精准。以靶向FGFR的药物为例，面对FGFR的高表达、融合、突变、扩增等不同形式的分子改变，选择什么样的人群作为合适的靶人群应成为精准临床试验设计的考量和早期临床研究探索的重要方向。目前临床试验的设计不太可能重复以往“大把抓”的模式，精准地针对某类人群进行研究探索则是未来的方向。篮子研究和伞式研究这种临床研究设计的革新也为基于分子标志物的临床研究变成现实。数个基于分子检测结果进行治疗的胃癌临床研究，例如VIKTORY, PANGEA 和GI-SCREEN/ GOZILA均为胃癌精准治疗提供了依据和方向。也正是因为有了临床研究设计的改变，也为基于分子标志物的临床研究，为如何个体化精准治疗患者提供循证医学证据。3、 从不确定性走向确定性疾病的治疗都是从不确定性走向更高的确定性。对于分子分型和靶点认识的不断深入，才能更好地在临床实践中选择合适的患者进行治疗，最大程度地提高有效率。例如HER2 表达（一线曲妥珠单抗联合化疗）、NTRK融合的靶向治疗；PD-L1 CPS的表达、MSI-H、高TMB、EB病毒感染的状态提示着PD-1/PD-L1抑制剂的疗效可能更好。但是所有的分子标志物仍有其不确定性，因为并非所有的分子标志物预示的药物都有效，因此对于该类分子标志物深入的再分型也是未来重要的研究方向。另外一些II期的结果提示了该靶点可能有良好的前景，例如抗HER2新药、Claudin 18.2表达，c-Met扩增，FGFR高表达、FGFR融合、EGFR扩增、DKK1抑制剂等。另外一些新的药物组合，例如靶向药物联合免疫检查点抑制剂、化疗联合免疫检查点一直等也带了新的希望。这些新的不断涌现的靶点、新的药物、新的组合则需要更多的临床研究带给我们“确定性”，；新药临床试验的结果值得我们共同期待。从病理分型到临床分型到分子分型，但肿瘤的个体化治疗远不止单纯的分型那么简单，面对肿瘤内部异质性、原发灶和转移灶异质性等问题则需要更多的检测手段，例如显微分割、ctDNA、CTC检测等协助临床进行分析判断。胃癌精准化治疗的帷幕刚刚拉起，更新的治疗理念、更精确的检测手段、更好的药物及其组合将引领走向精准治疗的胃癌。

PRRT一直以来都是晚期神经内分泌瘤的治疗利器，但因为核素治疗受制因素比较多，而且费用昂贵，国内无法常规开展，仅少数几家医院以临床研究的形式进行，北京大学肿瘤医院从2018年开始进行PRRT治疗，致力于推动该治疗在国内的开展。备受关注的NETTER-2试验预计将于2021年7月于本中心启动。 治疗方案： 试验组：镥氧奥曲肽（7.4GBq/200 mCi × 4次，每8±1周一次；累积剂量：29.6 GBq/800mCi）+长效奥曲肽（30 mg；镥氧奥曲肽治疗期间，每8周一次；最后一次镥氧奥曲肽治疗之后，每4周一次） 对照组：高剂量长效奥曲肽（60 mg，每4周一次） 主要入选标准：1. 在筛选前6个月内被诊断为转移性或局部晚期、无法手术（根治性目的）、经组织学证实的高分化2级或3级胃肠胰神经内分泌瘤（GEP-NET）。2. Ki67指数≥10且≤ 55%。3. 患者在筛选时的年龄≥15岁，体重>40 kg。4. 通过CT/MRI扫描记录的所有靶病灶上均表达生长抑素受体，在随机化之前的3个月内通过生长抑素受体显像（SRI）方式评估。5. 靶病灶中观察到的肿瘤摄取量必须大于平面显像中观察到的正常肝脏摄取量。6. 先前接受过生长抑素类似物治疗（奥曲肽或兰瑞肽），肿瘤稳定可以入组。项目负责人：陆明医生咨询方式：好大夫平台咨询或加助手微信BZXH_123

多学科(MDT)诊疗模式是神经内分泌肿瘤最重要的方式，多学科专家可以共同为患者提供整体治疗策略，避免走弯路。由北京大学肿瘤医院和北医三院专家组成的神经内分泌肿瘤多学科团队定期举行病例讨论，解决疑难问题，主要针对涉及到诊断疑难或需要药物治疗、介入治疗、手术治疗等多学科协作的病例。北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科陆明 讨论会时间：2022.2.20 本次讨论专家：李洁 修典荣 原春辉 陆明 于江媛 孙宇 曹广 崔湧 卓明磊 李士杰等 预约方式：好大夫平台与陆明医生联系确定是否必要；门诊就诊整理病历和影像资料等； 咨询方式：扫码上传病历资料咨询 联系助手：BZXH_123

2021年2月25日，第18届欧洲神经内分泌学会年会（ENETS）如期在线上召开，作为神经内分泌肿瘤诊治领域最高水平的学术会议，由欧洲神经内分泌肿瘤学会主办。本届会议内容精彩纷呈，内容涵盖基础研究、新型生物标记物、分子机制的探索、病理进展、内科治疗、手术治疗及核素治疗等各个方面，吸引了世界各地学者的关注。笔者将会议的部分精彩内容回顾如下。亮点1：神经内分泌肿瘤的病理异质性讨论法国的Jerome Cros教授讨论了神经内分泌肿瘤的空间和时间异质性，或可成为疾病进展的一重线索。NEN的肿瘤内部异质性可以表现为不同的生物学行为：A：肿瘤快速进展，预后很差；B：异质性进展和演变，预后中等；C：肿瘤惰性、同质性，预后较好。这种现象可能由于不同的细胞起源、肿瘤发展机制导致。Ki67指数作为预后的一项重要预测指标，在同一患者的原发灶和淋巴结转移或远处转移病灶存在明显差异，展现出NEN的空间异质性。同时，随着时间的推移，Ki67指数也发生时间异质性。既往多项研究表明NET和NEC表现为不同的分子特征：NET多存在MEN1、DAXX/ATRX突变；而NEC常发生RB1和TP53突变。研究显示，40例NET患者多次活检病理显示，其中有24例患者由NET G1/2发展为NET G3，侵袭性更高，并且部分患者还表现为NEC-like的分子特征。无独有偶，挪威的Halfdan Sorbye教授则深入探讨从NET到NEC-like转变的临床意义。NET G3与NET G1 /G2和NEC的生物学行为、分子特征和治疗反应存在明显差异。但是，对于NET G3的治疗目前还存在争议，有研究显示，FOLFOX方案对于NET G3的有效率高于EP方案，NET G3患者应用FOLFOX方案有效率为52.8%；而EP方案的有效率仅为35.3%。实际上，NET患者的重复活检标本的Ki67指数升高是常见的临床现象。NET G1/G2发展为G3通常为NET G3，而少有低分化的NEC G3。Nordic研究纳入252例晚期GEP-NEC患者接受依托泊苷联合顺铂或卡铂，其中有47%的受试者的Ki-67指数<55％。通过对这项研究重新评估发现，含铂方案的反应取决于Ki67而非分化程度，但总体生存在NET和NEC明显差异。NEC-like转变在前列腺癌和小细胞肺癌中已有研究，也是耐药机制之一；NET也存在NEC-like转变的可能，但多为病案报道，临床相关性不得而知，因而鼓励重复活检和分子机制的研究。亮点2：生长抑素类似物的维持治疗和增量研究REMINET研究是一项国际多中心、双盲、安慰剂随机对照的II期临床试验，旨在探索分化好的十二指肠胰腺G1/G2 NET一线治疗（化疗、靶向治疗）达到PR或SD后分别给予兰瑞肽120mg/28d维持治疗或安慰剂的疗效。结果表明，兰瑞肽维持治疗和安慰剂组的中位PFS分别为19.4个月和7.6个月，中位OS分别为NR和41.9个月，中位DDC分别为46.8月和28.1月。因此，对于毒性相对较高的化疗或靶向治疗，可以在稳定疗效后采用SSA进行维持治疗，从而使患者获得临床疗效并降低药物不良反应。CLARINET FORTE研究是一项旨在探索进展期胰腺和中肠NET患者应用兰瑞肽120mg/14d的疗效、安全性和生活质量的前瞻性II期临床试验。结果表明，胰腺和中肠NET患者在标准剂量兰瑞肽治疗进展后缩短兰瑞肽治疗时间，中位PFS分别为5.6个月和8.3个月，其中Ki67指数≤10%的人群获益最大。胰腺和中肠NET的疾病稳定持续时间分别为8.3个月和13.8个月。缩短治疗时间后的不良反应和生活质量与标准剂量无明显差异。亮点3：NET的临界可切除疾病和新辅助治疗法国的Marie-Pierre教授探讨了在胰腺和小肠NET患者中，如何定义临界可切除和不可切除疾病。胰腺NET的临界可切除疾病定义与胰腺癌类似，但仍存在差异。“临界可切除”作为一种得到普及却并没有进行精确的分类，临床医师需要综合考虑患者年龄、合并症和疾病复发风险，预测肿瘤分级，准确评估转移性疾病状态，包括肝转移部位和数量、远处淋巴结和腹腔外转移。值得注意的是，对于胰腺NET患者，R1切除并非是一个显著的预后预测因素，肝转移和远处淋巴结转移的患者手术切除仍可存在生存获益。小肠NET约有20%-30%为多发肿瘤，根据肠周淋巴结、肠系膜上动脉和空肠动脉侵袭程度分为4期：0期为无淋巴结转移，1期为肠周淋巴结转移，2期为肠系膜上动脉分支侵犯，3期为肠系膜上动脉侵犯但空肠动脉保留，4期为原发灶直接包绕肠系膜上动脉。其中0-2期容易切除，3期临界可切除，而4期难以切除。意大利的Stefano Partelli教授介绍了新辅助治疗或转化治疗在临界可切除或不可切除胰腺NET的临床意义，包括实现降期、筛选从手术获益人群和降低复发风险。那么，选择何种药物进行术前治疗呢？研究显示SSA药物、依维莫司和舒尼替尼的有效率不足10%，PRRT和CAPTEM化疗的有效率为19%和51%。回顾性小样本研究证实，胰腺NET选择PRRT或CAPTEM新辅助治疗可以明显延长根治术患者的无病生存期，期待更多前瞻性研究的结果。

岁末年终，49岁的张霞（化名）正兴高采烈地在家里张罗着新年的到来。 “希望新的一年，全家人都能健健康康。”劫后余生的张霞新年愿望简单朴实，感动和幸福时常在她内心油然而生。而这些，得益于一支既专业又有温度的北京大学肿瘤医院多学科团队——神经内分泌肿瘤多学科诊疗团队。在他们的精心治疗下，张霞Ki67%高达80%的胰腺神经内分泌肿瘤，多发肝转移再次进展后，经过一年半的治疗，已经接近CR（完全缓解）。殊不知，一年半前，濒临绝望的她经历了生命中最艰难的时刻。“躲在灰色地带”的神经内分泌肿瘤2018年1月的一次腹痛检查，打破了张霞家中的宁静。她被医生诊断为：胰腺尾部神经内分泌肿瘤NET G3，Ki67%为35%，并伴有区域淋巴结转移和门脉癌栓。“神经内分泌肿瘤是一种罕见疾病，其复杂的类型和不典型的症状导致临床诊断困难，医生也常因经验不足在治疗中会遇到疑惑与挑战。”出生东北、性格豪爽的北京大学肿瘤医院核医学科于江媛是负责张霞PET-CT检查的大夫，据她介绍，神经内分泌肿瘤属于类癌，它的肿瘤细胞非常接近人体的正常细胞，常规CT很难识别。由于神经内分泌细胞分布在全身各处，因此该病也可以发生在全身各处，最常见于胃、肠、胰腺等消化系统。2010年WHO对神经内分泌肿瘤有了新的判断标准，生长抑素受体显像，是针对于神经内分泌肿瘤的一种特殊显像，可以辅助诊断、分期并且指导确定治疗方案。“而在WHO标准出台之前，神经内分泌肿瘤病人一直处于被忽视的困境中。”为此，于江媛将这个课题作为自己博士研究项目，并引入了中国消化肿瘤PET-CT影像圈。张霞所患的胰腺神经内分泌肿瘤，分为“功能性”和“非功能性”两类，功能性肿瘤会大量分泌激素，产生相应症状；非功能性肿瘤不产生或不能产生足量激素造成明显的症状，因此早期难以发现，常在扩散后才被诊断出来。庆幸的是，确诊后的张霞经过一线经典的卡培他滨+替莫唑胺6个周期化疗，病情得到了一定缓解。“医生在后续还给我给予了卡培他滨+善龙10个周期的治疗。”张霞未曾想到，期待治愈的自己却被疾病带入了另一个“低谷”。不是癌却“胜似”癌即便胰腺神经内分泌瘤不是癌，但也会出现转移。2019年6月的一个晚上，张霞夫妇焦虑不安地坐在北京大学肿瘤医院门诊大厅，眼神在四处环视，似乎在寻找一盏点亮希望的灯火。两个月前，张霞的病情新发了肝转移。再次使用卡培他滨+替莫唑胺两个周期后，转移灶持续快速增大，原来的治疗方案已无法改善张霞的病情。听闻北京大学肿瘤医院肿瘤多学科治疗团队独具特色，张霞也希望能在这里得到一张为自己“量体裁衣”的处方。“于医僧，我进展了…….”看到于江媛的出现，这对来自福建的客家夫妇像抓住“救命稻草”一般，痛苦流涕的将病情原委一一告知，他们坚信于大夫能够拯救自己。刚参加完消化系统肿瘤多学科讨论的于江媛初见张霞夫妇有点陌生，但对于张霞的病情却很熟悉。“她的病情，我们神经内分泌肿瘤多学科团队之前讨论过，病灶的样子，我早已烂熟于心。”很快，于江媛通过68Ga-DOTATATE和18FDG双PET/CT显像对张霞的病情进行了再次评估。“肝内多发的转移灶都是双阳性结果，肿瘤进展得很快，短短不到两个月的时间，肝转移灶从28x24mm长到35×30mm，原始治疗方案根本没有办法满足她的治疗需求。”那么，现在的肿瘤，还是原来的生物学特点吗？带着疑问，于江媛与神经内分泌肿瘤多学科团队商讨决定：对肝转移瘤进行再次活检，明确病理，同时进行基因检测。“第二次病理结果出来，Ki67指数为80%！如果依据Ki67 55%的界值，患者目前要归为神经内分泌癌了？”显然，这个推测让神经内分泌肿瘤多学科团队有点意外。在临床当中，胰腺神经内分泌肿瘤和胰腺癌非常容易被混为一谈。两者在发病机理、生物学特点、预后等多方面截然不同。很多人误以为“苹果之父”乔布斯是因为胰腺癌去世的，实际上的罪魁祸首是胰腺神经内分泌肿瘤。“瘤与癌之间，一字之差，天壤之别，而神经内分泌瘤NET G3与神经内分泌癌之间，总有一些灰色地带，诡秘莫测，让我们分辨不清楚，这也是神经内分泌肿瘤不断认知过程中的问题和障碍。”让于江媛他们没有预料到的是，同样差异显著的，还有患者的基因检测结果，“血浆的TMB（肿瘤突变负荷）由最初的6.9个突变/Mb增至272.4个突变/Mb！”MDT诊疗模式保驾护航究竟是神经内分泌瘤NET G3还是神经内分泌癌？这个判断直接关乎后续治疗方案的选择。值得一提的是，由于神经内分泌肿瘤作为一种相对少见的肿瘤，临床上对其认识还处于起步阶段，临床诊治需要多学科的力量。多学科治疗的优势在于，能够为患者提供个体化、一站式的全面诊疗服务，被公认为肿瘤诊疗理想标准模式。在多学科讨论当中，大家争论不休，意见不一。“我认为是神经内分泌癌，主要依据是两次免疫组化染色RB1基因失表达，而RB1基因失表达是分化较差的神经内分泌癌的遗传学特征。”中日友好医院NET病理专家罗杰对比了两次活检病理后得出结论，并写了长达几百字的病理会诊报告。而于江媛根据分子影像的结果提出反对，“这个病例更像一个NET G3，68Ga-DOTATATE显示病灶有非常显著的生长抑素受体高表达，这是分化较好的NET的生物学特点，预示患者预后不同于神经内分泌癌。”影像科专家崔湧和于江媛的看法如出一辙，“增强CT提示患者的肝转移瘤血供非常好……”“先别管叫NET G3还是神经内分泌癌，针对这个病例病灶的影像和基因表达特点，还是制定下一步治疗方案吧，我们要快，病灶生长的很迅速！”北京大学肿瘤医院消化内科专家陆明给出的话中止了大家的争论。考虑到患者主要的肿瘤负荷在肝脏，且血供丰富，NET团队深思熟虑之后，为张霞制定了个体化的治疗策略：首先针对快速进展的肝转移瘤进行介入栓塞治疗，迅速阻断血流，使肿瘤退缩，打破目前进展局势；其次依据基因检测中的高突变负荷结果，同时应用PD-1单抗免疫治疗，以全身治疗巩固局部介入成果，并对肿瘤进行持续性的打击。“这是一个突破常规的治疗方案，一般如果为神经内分泌癌，常规应用EP或IP方案化疗，而介入栓塞也多用于分化较好的G1、G2的NET。但是根据目前病例的生物学特点，我们团队反复讨论，做了充足的准备。”于江媛和她的团队信心十足。突破常规“牛”转乾坤“于医僧，陆医僧不理我啦......”就在NET团队为张霞制定治疗决策后的一个月，张霞夫妇在于江媛的办公室如泣如诉地宣泄了一番。“她哭得像个孩子，满脸的憔悴，而且还消瘦了不少。”张霞无助痛哭的样子始终在于江媛的脑海里挥之不去。原来，张霞对于当时的治疗并不像医生那样有信心和勇气。这一个月，她查了很多资料，也到别的医院看了很多专家，在常规的EP或IP化疗方案与介入栓塞+PD-1免疫治疗之间，难以抉择。整整一个多月，她的病变持续进展，人的状态也逐渐垮了下来。“其实我特别能理解患者当时的纠结，一个突破性的治疗方案的制定，经过了我们多个学科的反复论证，最终才有勇气和信心定下来，而作为患者，她要拿出更大的勇气、更多的信心和更坚定的信任来做选择。”面对张霞的焦虑与纠结，于江媛一边安慰，一边向她解释病情和治疗方案。实际上，张霞究竟会做出怎样的抉择？于江媛内心也不确定，她只是希望患者能够尽快得到治疗，阻止病情恶化。“患者已经成功做完介入栓塞，请陆明教授接手后续免疫治疗……”几天后，多学科讨论群里介入科专家刘鹏的留言让于江媛欣喜不已。“于医僧，于医僧！”2021年1月，在北京大学肿瘤医院门诊大厅，熟悉的闽南口音再次传来，与前两次不同的是，这次张霞的声音像百雀羚鸟般婉转清脆，气色也非常红润。“我还要找你哎，再做个双显像评效啊！”可喜的是，张霞的双显像结果比预想的还要好，已经接近了完全缓解。“也就是说，患者那么多病灶，已经被治疗的几乎没有影像可见的活性了！”时隔一年半，看见张霞的状态如此之好，于江媛打心眼里为她感到高兴。当从于江媛手中接过PET结果时，张霞脸上绽放出久违的灿烂笑容。“她笑着笑着又忍不住想要哭出来，吓得我赶紧安抚，我可不想再看见她哭啦！”于江媛还清晰的记得张霞向她作的幸福“汇报”：每个月按时做PD-1治疗，按时找陆明教授复诊；她的孩子研究生毕业了，就在北京工作，还买房，一家人再也不用奔波于福建和北京两个城市之间了……“我特别欣慰地看见患者夫妇雨过天晴的样子，看见他们幸福的生活。想必此时，患者一家三口正在准备着过年吧！”从患者的焦虑、纠结到信任，从医者的仁心、争论到探索，这些情感的交织让于江媛感慨颇深，她用8个字进行了概括：转危为机，扭转乾坤。而这种专业不失温度，突破常规，为患者铸就一条个体化治疗之路的案例，只是北京大学肿瘤医院肿瘤多学科诊疗团队的一个缩影。“Happy Ending！”张霞的病例讨论，为北京大学肿瘤医院NET多学科团队鼠年的工作画上了圆满句号。窗外，一个个大红灯笼已经高高挂起。屋子里，妈妈炖着肉，女儿乖巧的写着春联，一笔笔，努力的样子像极了NET多学科团队作战的样子！作者：于江媛 北京大学肿瘤医院核医学科

我科在每个工作日都有门诊，具体可以通过北大肿瘤医院app网络预约门诊，如果想挂具体某个主任的号，可以在京医通看医生首字母的拼音，例如彭智，是PZ（目前我个人是周一上午和周四上午门诊）；初次我院诊治患者可以通过app初诊咨询挂号，这个我们会分配一个号给您；如果实在无法挂上号，有一些其他的途径，比如网络咨询，比如有些医生在合作医院如北京高博医院出诊；如果想到我科进行后续治疗，先门诊由门诊医生来判断是否适合我科治疗，另外须准备好病理切片会诊（不是病理报告）。切片可在当地医院胃镜、肠镜或者穿刺或手术的医院病理科要求：外院病理科会诊，并切30张4微米挂胶白皮带上门诊，这样更节省时间，我院治疗的病人必须要有我院病理科出具的病理报告；另外肿瘤的治疗需要很多的分子检测，切片在我科治疗是必须的；我科更多的床位资源其实是给了临床研究的患者，因此如果符合临床研究的患者，会优先安排。我科在多个瘤种均有多个临床研究，因为研究是动态变化的，因此这些均可在门诊咨询您的门诊医生；如果门诊医生认为符合临床研究或者适合我科住院治疗，会开具住院条和住院前检查，然后咨询我科住院总协调沟通住院事宜。一般来说因为床位的限制检查基本都是在门诊进行；我科高级职称的医生都有自己的研究方向，但是在门诊大家看病是不分专业的，如果符合某个医生负责的临床研究，也会推荐到该医生进行临床研究的治疗。

“谈癌色变”，相信所有肿瘤患者和家属在得知患肿瘤时都会有这种感觉，稍微平稳之后就是想：去哪看？怎么看？找关系？咨询朋友……，这是正常的过程，但因为肿瘤的复杂性和不确定性以及国内外研究的快速发展，在确定去哪治疗，采取什么手段治疗之前，必须了解一些问题，避免走弯路，甚至错路！明确诊断，指导治疗方向：涉及病理诊断和影像诊断，病理诊断在多种肿瘤都涉及到分子诊断（包括免疫组化和基因检测等），以利于详细分型，指导治疗；影像诊断，包括CT/MRI，部分需要PET-CT，用来评估肿瘤发展的程度；检查不全面，诊断不清楚，匆忙开始治疗，很有可能走进弯路；明确治疗方向，制定系统方案：一般来说，对于早期肿瘤，直接手术切除都是首选的，以治愈为目的，问题不大；但国内大部分肿瘤患者发现都比较晚，如何实现最大的治愈可能，就涉及到系统治疗的问题，如何安排好药物治疗（化疗、靶向或免疫等），手术，放疗等治疗方式，是需要全盘考虑，做出决策的；这个过程对病人最重要，但也是最有可能走偏的；系统治疗方案有哪些选择？确定治疗方向，就需要结合现有的国内外研究结果和临床经验制定系统治疗方案，包括1、直接手术-术后化疗；2、药物治疗-手术-术后化疗或放化疗；3、药物治疗-同步放化疗-手术-术后化疗；4、姑息药物治疗-对症治疗等；这些方案的制定因为涉及到多个专业，最好最保险的办法是申请多学科会诊（国内目前大部分医院已经开展，但需要申请）；各专业医生擅长的方向不一样；肿瘤内科医生擅长药物治疗，外科医生擅长手术，放疗科医生擅长放疗……，专业的事交给专业的人来做，好的肿瘤多学科团队长期配合，可以把优势集中，对病人带来最大获益；初始的治疗选择最重要，这一步往往决定未来疾病的治疗方向，用“一步错，满盘输”来形容绝不为过！切忌“有病乱投医”；目前社会上涉及肿瘤的所谓的有效治疗方式不少，但并不是都有科学依据或者适合自己，选择要特别慎重，避免耽误病情；以上是从事肿瘤工作将近二十年的一些体会，希望每个病人都能获得最合适的治疗，避免少走弯路！

2020年6月欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南委员会正式发布了《2020年ESMO胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NENs）的诊治和随访指南》，为便于学习，本文对主要内容进行精简。1 发病率和流行病学美国GEP-神经内分泌瘤（NETs）的年发病率估计为3.56/10万，欧洲发病率为（1.33～2.33）/10万，大多数NENs为分化良好的NETs且为散发性的。需注意多发性内分泌肿瘤1型（MEN1）、原发于胰腺的VHL（von Hippel-Lindau）、结节性硬化症（tuberous sclerosis complex，TSC）和神经纤维瘤病等遗传相关性疾病，这些肿瘤多为多器官受累，MEN1和VHL与遗传相关的比率约为5%。全基因组测序显示17%的散发性Pan-NETs携带包括DNA修复基因（如MUTYH、CHEK2、BRCA2）在内的胚系突变。推荐要点：l 虽然大多数NENs是散发性的，但需注意有无遗传背景因素，特别是在Pan-NETs中。l 多发性内分泌肿瘤（甲状旁腺功能亢进和/或垂体肿瘤）患者，有NENs家族史或相关疾病史者，具有疑似遗传疾病特征者，以及年龄＜40岁的胃泌素瘤患者均应考虑行基因检测。2 诊断与病理/分子生物学 2020版指南采用了世界卫生组织（WHO）2017年和2019年GEP-NENs的分类标准。当Ki-67指数与核分裂象分级不一致时，应就高不就低。无法行SSTR功能显像检查时，可以进行免疫组化SSTR-2染色；DAXX/ATRX和p53/RB突变可用于区分NET G3和神经内分泌癌（NECs）。3 分期和风险评估疾病分期和肿瘤分级是两项主要的独立预后指标，对于所有的NECs，需要应用腺癌的分期系统。CT是最常用的影像学检查手段，而磁共振成像（MRI）在检出肝、骨、脑等病灶方面均优于CT。对于CT或MRI均无法明确的肝脏病灶，超声造影可以选择。内镜超声是目前诊断Pan-NETs的最佳成像方法，且可通过EUS进行胰腺病灶穿刺活检明确病理诊断。SSTR功能显像是NENs重要的检查手段， 68Ga、64Cu、18F标记的PET-CT可以分辨出绝大多数的NET病灶，并可用于疾病分期、术前影像学评估和疾病再分期。18F-脱氧葡萄糖（18F-FDG）-PET-CT更有利于评估G3/NEC和Ki-67指数较高的G2，这类肿瘤通常有更高的葡萄糖代谢和更少的SSTR表达，在低级别NETs中则相反，若FDG-PET-CT显示摄取阳性提示NETs预后较差。对于所有G2级以上NENs患者同时行FDG-PET-CT和68Ga-DOTA-SSA-PET-CT检查可能获得最佳的诊断和预后信息，但需考虑个体的经济承受能力。4 局部/局部进展期病变的处理对于局部/局部进展期NET G1和G2，手术切除是首选的治疗方法。在功能性NETs中，应在任何局部干预措施开始之前，对临床症状进行控制。4.1 Pan-NETs 局部Pan-NETs的术前评估应注意肿瘤大小、是否存在非特异性症状、有无功能、病灶的具体部位和有无局部侵犯等。肿瘤长径＜2cm无症状的无功能Pan-NETs（NF-Pan-NETs）可以选择观察等待而无需立即手术，但由于缺乏前瞻性研究和后续随访结果，所以2020版指南认为对这一策略应持谨慎态度。目前，对于偶然发现的肿瘤长径≤2 cm的Pan-NETs病灶，可以采用每年1次的高质量影像学检查进行观察，伴随疾病较多且胰头部位病灶只能行胰十二指肠切除术的老年患者，可以考虑观察等待。出现局部侵犯征象（如主胰管扩张和/或出现黄疸和/或怀疑淋巴结受累）的年轻患者，应行标准胰腺切除术和淋巴结清扫术，但有局部剜除或胰腺部分切除指征者，可考虑行保留胰腺组织的手术方式，同样可以延长生存。此外，对于有功能的Pan-NETs，无论肿瘤大小，均应考虑手术切除。肿瘤长径＞2cm的Pan-NETs推荐标准胰腺切除术（胰十二指肠切除术或胰腺远端切除术）联合区域淋巴结切除术。局部剜除适用于肿瘤长径＜2 cm有功能的Pan-NETs（如胰岛素瘤），以及部分经选择的有观察等待禁忌证的NF-Pan-NETs。对于胰腺局部病灶较大和/或高级别Pan-NEC等有高危因素者，不建议直接手术切除，可以考虑新辅助治疗，但缺乏相关证据。4.2 SI-NETs 根治性切除手术可以降低SI-NETs引发肠道并发症（肠梗阻和局部缺血）的发生风险，并且可以改善预后，建议同时行肠系膜淋巴结清扫术（至少8个淋巴结）。推荐要点：l 局部或局部进展期G1和G2 NET，手术是首选治疗方法。在进行任何干预前，需要对功能活跃的肿瘤进行药物治疗（Ⅳ/A）。l 对于肿瘤长径≤2cm的NF-Pan-NETs，建议采用保守观察，每年进行高质量影像学检查监测随访（Ⅳ/B）。l Pan-NETs病灶＞2 cm时，淋巴结转移的风险增加，因此，推荐行标准胰腺切除术（胰十二指肠切除术或胰腺远端切除术）联合区域淋巴结清扫术。l 对于局部病灶较大和/或高级别Pan-NEC等有高危因素者，不建议直接手术。l MEN1综合征中的NF-Pan-NETs通常比较稳定或生长缓慢，因此，当肿瘤长径≤2cm时，可以考虑观察等待策略。l 当需要手术时，只要可行，建议采用微创方法。l 局部进展期SI-NETs，建议行手术切除，因为大的肠系膜肿物可导致急性或慢性肠梗阻和/或局部/弥漫性肠缺血。5 进展期/转移性疾病的管理5.1 转移性疾病的手术治疗 大部分GEP-NENs生物学行为相对比较惰性，手术在转移性疾病中也能发挥作用。 Ⅳ期GEP-NETs患者，如果转移病灶仅在或主要累及肝脏，仔细评估肿瘤分级、肝转移病灶分布和原发部位后，可以选择手术治疗；已发生腹腔外转移以及高级别GEP-NENs，不建议直接手术。进展期或转移性NEC G3是手术的绝对禁忌证，而NET G3可以考虑手术。GEP-NETs伴肝转移行根治性切除术（R0，R1）后5年生存率可达85%，当肝转移多发且不可切除时，姑息性切除的作用存在争议；在行姑息性手术前，原发部位和是否存在相关症状是需要考虑的重要因素。为了预防肠梗阻或肠缺血相关并发症，晚期SI-NETs可考虑行姑息性原发病灶切除，但Ⅳ期患者小肠原发病灶切除能否提高生存率仍存在争议，预防性原发病灶切除可能不能延长生存期。对于肿瘤负荷大的转移性有功能的SI-NTEs（如类癌综合征）或有功能的Pan-NETs[如胰岛素瘤和VIP瘤，减瘤手术可以减轻相关症状。但是，对于进展期GEP-NETs，无论是原发病灶切除还是减瘤手术，是否有潜在的生存获益仍存争议。对于不可切除的肝转移，肝移植可能是一种不错的选择，但需要遵循下述原则：无肝外转移，病理学证实分化好的NET（G1/G2，Ki-67指数＜10%），原发病灶已切除，肝转移＜50%肝脏体积，移植前至少6个月经治疗后病灶稳定，年龄＜60岁。符合这些条件的患者，肝移植后5年生存率可达69.0%～97.2%。肝移植前必须经过有经验的多学科团队（MDT）慎重讨论，仔细评估其他可选治疗手段。对于手术不能根治切除的肝转移，可以考虑肝动脉栓塞或局部消融治疗；手术切除联合术中射频消融可以达到根治性手术的目的，并可以保留足够的肝功能。5.2 辅助治疗 因为缺乏前瞻性临床研究数据，所以不推荐NET G1/G2行术后辅助治疗。但是，对于NEC，可以考虑铂类为基础的辅助化疗。5.3 药物治疗 系统性治疗的目的是控制肿瘤相关的临床症状和肿瘤生长。5.3.1 控制症状的治疗 SSA（长效奥曲肽或兰瑞肽）为功能性NETs的标准一线治疗，可以改善70%～80%的类癌综合征症状（潮红和腹泻），主要的药物不良反应是短暂的胃肠道症状（腹泻、腹部不适、肠胃胀气和恶心等）。对于治疗后症状无好转或继续加重的患者，可以增加SSAs给药剂量或缩短用药间隔（可以每3周甚至每2周1次）。短效奥曲肽皮下注射可用于症状间歇性加重的补救治疗。常规治疗失败时，可以考虑使用长效帕瑞肽。症状顽固时，可以采用α干扰素（IFN-α）联合SSAs作为二线治疗。口服色氨酸羟化酶抑制剂特罗司他乙酯是血清素合成限速酶，研究表明其可以减少肠蠕动，已被批准用于SSAs治疗后仍有类癌综合征腹泻的患者（用法：250 mg，tid），并可与SSAs联合使用。应该注意的是，肽受体放射性核素治疗（PRRT）治疗期间或之后，胰岛素瘤引起的低血糖或类癌综合征的腹泻症状可能会发生恶化，需要密切关注。对于转移性胰岛素瘤或疾病进展时的难治性类癌综合征，还可以选择依维莫司治疗。其他控制症状的药物还包括：氯甲苯噻嗪用于转移性胰岛素瘤，质子泵抑制剂（PPIs）可以长期控制转移性胃泌素瘤的症状。SSAs是其他功能性Pan-NETs如VIP瘤、胰高糖素瘤等的标准治疗。对于SSA治疗无效的功能性Pan-NETs，PRRT是有效的控制症状的方法。5.3.2 抗增殖治疗 目前还缺乏对治疗选择的预测因素，如何选择治疗与肿瘤病理和临床特征、病变范围、生物学行为和SSA受体显像结果有关；此外，药物的序贯使用还受其疗效、患者的伴随疾病和不同国家药物可及性的影响。治疗包括生物治疗（SSAs、IFN-α）、靶向药物哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂依维莫司、多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）舒尼替尼和化疗。这些治疗方案均无法治愈肿瘤，但疾病稳定的持续时间却不同，取决于不同的预后因素，包括肿瘤的分级、侵犯范围和进展程度等。SSTR阳性，生长缓慢且Ki-67指数≤10%的晚期胃肠和Pan-NETs，推荐使用SSAs控制肿瘤生长，肿瘤负荷可能影响初始治疗选择。NET G1和/或肿瘤负荷小（肝转移病灶＜10%肝体积以及无肝外转移），且疾病稳定者，可以考虑观察等待。IFN-α可考虑用于SSTR功能显像阴性，特别是中肠NETs患者。推荐依维莫司用于化疗或未化疗过的进展期Pan-NETs G1/G2和明确进展的无功能GI或肺NETs。功能性Pan-NETs可以考虑SSAs联合依维莫司治疗。类癌综合征患者应慎重使用依维莫司。依维莫司常见不良反应包括口腔黏膜炎（＞60%）、腹泻（～30%）、疲劳（～30%）、感染（20%～29%）、肺炎（12%～16%）和高血糖（10%～13%），约60%接受治疗的患者需要减量或中断治疗[26]。推荐舒尼替尼用于进展期Pan-NETs的治疗。最常见不良反应包括腹泻（59%）、恶心（45%）、虚弱（34%）、呕吐（34%）和疲劳（32%），其他包括高血压（26%）、淋巴细胞减少（26%）和头发颜色改变（29%）。2020版指南中提到了我国自主研发的TKI药物索凡替尼治疗非胰腺来源NETs中国患者的Ⅲ期研究结果，希望该研究能够最终纳入指南推荐中。5.4 全身化疗 推荐化疗用于进展期Pan-NETs和任一部位的进展期NEN G3，研究结果表明分化好的非胰腺来源消化道NETs的化疗效果不佳，对于局部晚期或转移性分化好的G1/G2 GI-NETs 客观缓解率为11.5%（5.8%～17.2%），但肿瘤快速进展，Ki-67在15%～20%的G2 NET可能从化疗中获益，但需个体化考虑。链脲霉素（STZ）联合5-氟尿嘧啶（5-FU）化疗一直是晚期G1/G2 Pan-NETs的一线推荐，但国内没有STZ。可以采用替莫唑胺（TEM）单药或TEM联合卡培他滨（CAPTEM）作为晚期Pan-NETs的治疗，但MGMT的表达或启动子甲基化能否预测TEM的疗效存在争议。转移性高级别小细胞或大细胞NEC，无论原发部位，推荐顺铂/依托泊苷或卡铂/依托泊苷方案进行一线化疗，早期治疗对预后至关重要。二线治疗没有明确方案，TEM单药或CAPTEM和/或贝伐珠单抗，5-FU或卡培他滨联合奥沙利铂或伊立替康等方案可以考虑。NET G3（通常Ki-67指数＜55%）采用顺铂为基础方案的ORR明显低于分化差的NEC，所以不推荐用于NET G3，对于这部分患者可以考虑TEM、靶向药物、PRRT（针对经筛选的患者）等治疗方案。5.5 PRRT PRRT用于SSTR功能显像SSTR高表达的进展期NETs（需要所有病灶均为SSTR阳性），177Lu-DOTATATE推荐用于中肠NETs和Pan-NETs的治疗。NET G3患者可考虑PRRT治疗，但需谨慎选择患者。177Lu-DOTATATE治疗的安全性较好，但仍有3%～4%的患者治疗后可能出现不可逆的骨髓毒性，如白血病或骨髓增生不良，30%的患者发生1/2级长期的肾损伤。推荐要点：l Ⅳ期GEP-NETs患者，若主要表现为肝转移，经仔细评估肿瘤分级、肝转移病灶分布和原发部位后，可选择手术治疗。l 如果已有腹腔外转移和高级别GEP-NENs，不建议进行直接手术。l 进展期NEC是选择直接手术治疗的绝对禁忌证。l 姑息性原发灶切除可以预防进展期SI-NETs与肠梗阻或肠缺血相关的并发症；对于Ⅳ期患者，原发病灶切除能否提高生存率仍存争议。l 为减轻转移性功能性SI-NETs患者的症状，可以进行减瘤手术。l 因激素分泌过多引起相关症状无法有效控制的晚期Pan-NETs，可以考虑减瘤手术，但一般不建议用于Ki-67＞10%的患者。l 肝移植对于某些不可切除的经仔细选择的肝转移患者可能是一种有效的治疗手段。l 对于可切除的肝转移患者，针对肝转移病灶的局部治疗可以作为肝转移切除手术的替代疗法。l NET G1/G2根治术后无辅助治疗指征（Ⅳ/A），NEC G3可以考虑采用以铂类为基础的辅助化疗。l 血管栓塞治疗和局部消融治疗是肝转移的有效治疗手段，也可以结合其他全身治疗或手术治疗。治疗方式的选择取决于肝转移的转移程度、血管强化情况、肝受累区域的定位以及术者的能力等。l 功能性NETs应在SSA治疗后行局部治疗，以进一步改善对激素症状的控制，防止并发症（如血清素分泌导致的类癌危象）。l 对于仅限于肝脏的NF-NETs患者，可以考虑采用局部治疗作为全身治疗的替代方案。l 应采用全身治疗来控制肿瘤相关症状和肿瘤的生长。l SSAs是类癌综合征和一些罕见功能性Pan-NETs（如VIP瘤、胰高糖素瘤）患者的标准一线治疗。l 对于类癌综合征相关的难治性腹泻患者，推荐特罗司他乙酯作为SSAs的补充治疗。l 对于难治性类癌综合征，增加SSA剂量可以改善症状，也可以使用IFN-α，但耐受性较差。l 在进展性疾病中，PRRT可能对类癌综合征的腹泻控制有明显疗效。l PRRT治疗后可能会很快出现因激素分泌导致的危象，需要密切关注并予以合适的治疗。l 抗增殖治疗手段的选择取决于肿瘤的病理和临床特征、肿瘤的范围、生物学行为以及SSA功能显像结果。l 对于Ki-67＜2%、肿瘤负荷较低且疾病稳定的患者，可采用观察等待策略，特别是长期预后良好的SI-NETs。l 对于晚期、生长缓慢、Ki-67指数不超过10%的SSTR阳性的GI和Pan-NETs，推荐SSAs作为一线治疗；SSTR阳性通常作为用药指征，但并不能预测疗效。l 对于治疗后进展或SSTR功能显像阴性的NETs，可以考虑IFN-α作为抗增殖治疗，特别是对可选治疗较少的中肠NETs。l 推荐依维莫司用于无论是否既往接受过化疗的Pan-NET G1/G2患者，以及进展期无功能GI和肺NETs。l 对于小肠NETs，建议在PRRT治疗后使用依维莫司，治疗顺序需要进一步研究，目前也缺乏明确的疗效预测因子。l 不推荐以抗增殖为目的的SSA联合依维莫司治疗。l 进展期Pan-NETs也可以采用舒尼替尼治疗。l 除临床试验外，不推荐舒尼替尼和依维莫司用于NEC G3的治疗。l 推荐全身化疗用于进展期Pan-NETs和任何原发部位的NEN G3。n 推荐STZ/5-FU用于进展期G1/G2 Pan-NETs伴不可切除肝转移和/或其他远处转移的患者。n 推荐TEM单药或联合卡培他滨作为Pan-NETs的替代化疗方案。n 推荐顺铂或卡铂联合依托泊苷用于NEC G3的一线治疗。目前尚无明确的二线治疗方案，伊立替康/亚叶酸钙/5-FU(FOLFIRI)，奥沙利铂/亚叶酸钙/5-FU(FOLFOX)和CAPTEM±贝伐珠单抗等可以考虑。l 不推荐顺铂/依托泊苷用于NET G3的治疗，因为疗效欠佳。l 不推荐全身化疗用于分化良好、生长缓慢的胃肠道NETs；但对于短期内快速进展或Ki-67指数较高接近于NET G3的G2患者可以考虑。l 对于SSAs治疗后进展的中肠NETs，如果符合PRRT的治疗指征，推荐PRRT作为二线治疗。l 推荐177Lu-DOTATATE用于进展期中肠NETs和进展期Pan-NETs的治疗。l 对于Pan-NETs，PRRT应用于标准治疗失败后的患者。l PRRT可用于经仔细评估的NET G3患者。l 对于类癌综合征患者，SSA应与PRRT联合使用，以预防PRRT治疗后腹泻和/或潮红及激素分泌危象等症状的加重。l 在功能性肿瘤中，SSA也常用于PRRT治疗后，因为PRRT很少能完全缓解类癌综合征相关症状。l 不推荐SSA与PRRT联合治疗无功能NETs，PRRT后是否应继续使用SSA作为维持治疗尚无证据。6 个体化治疗在缺乏明确的预测标志物和随机对照试验结果的情况下，晚期不可切除患者的治疗选择通常取决于个体的临床、病理特征和SSTR功能显像结果。已发现的与预后相关分子标志物，需要进一步验证，可能会对未来的治疗策略产生影响。7 随访和生存随访应该是终生的，包括临床症状的观察、生化指标的检测、常规影像学和SSTR功能显像检查。对于R0/R1切除的G1和G2（Ki-67＜5%），建议每6个月进行1次影像学检查（CT或MRI），Ki-67＞5%的NET G2则每3个月复查1次，NEC G3每2～3个月复查1次，随着术后时间的延长，分化好的NETs复查间隔时间可逐渐延长，但对于NEC不建议延长。来源于阑尾或直肠的小的（＜1 cm）局部NETs G1，行R0切除且无不良组织学特征，不需要随访。若术前SSTR功能显像或免疫组化证实SSTR表达阳性，建议术后12～36个月的复查应包括68Ga/18F/64Cu-DOTATOC-PET-CT。随访过程中，如果出现新发肝转移或其他部位转移，或肿瘤生物学行为发生变化（如短时间内快速进展），建议再次活检评估分级。在NEN G3随访中，如果出现体重减轻、疲乏等临床症状，提示可能肿瘤复发，也可见于G1/G2的患者。NEC术后应监测NSE和乳酸脱氢酶，影像学复查包括胸部和腹/盆腔CT，若疑似转移无法明确时，可考虑行FDG-PET检查。局部进展期NEN G3若考虑手术治疗，则必须行FDG-PET检查排除远处转移。注：本指南详细解读内容可阅读李洁教授发表于《肿瘤综合治疗电子杂志》2020年第3期的全文（搜索关注该公众号可阅读）。