陆明医生的科普号

2024年11月22日，南京维立志博生物科技股份有限公司（以下简称“维立志博”）自主研发、拥有全球知识产权的1类新药抗PD-L1/4-1BB双特异性抗体LBL-024获美国食品药品监督管理局（FDA）授予的孤儿药资格认定（OrphanDrugDesignation,ODD），用于治疗神经内分泌癌。这是继LBL-024获中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）突破性治疗药物认定后，又一重要里程碑。目前由北京大学肿瘤医院沈琳教授牵头的LBL-024单药和LBL-024+EP治疗转移性神经内分泌癌和小细胞肺癌的临床试验均在顺利开展中。

PRRT（肽受体介导放射性核素治疗）是神经内分泌瘤治疗的重要手段，已经完成的NETTER-1,NETTER-2试验显示该治疗肿瘤控制时间接近2年，且耐受好，生活质量高，目前多家公司在国内开展PRRT临床项目，涉及核素包括177镥和225锕，北京大学肿瘤和北京高博医院近期陆续承接多个项目开展治疗，入组人群要求：1、胃肠胰神经内分泌瘤NET-G2和NET-G3（ki67＜55%）；2、SSTR表达阳性；3、有可测病灶；4、允许既往接受系统药物治疗，包括PRRT（225锕项目）；符合条件，有意向者可以通过好大夫平台或线下门诊咨询。

近些年免疫治疗，在各大肿瘤以摧枯拉朽的速度迅速扩散开，成为几乎用于所有晚期恶性肿瘤，甚至围手术期的治疗，这主要是由于PD-1/PD-L1这类免疫检测点抑制剂在各类肿瘤开展的系列临床研究取得的显著疗效，但由于各瘤种的生物学行为不同，免疫环境差异，不同肿瘤的研究结果并不适用于其他瘤种。神经内分泌肿瘤是一种罕见肿瘤，对于该类肿瘤的治疗目前还主要是依靠传统的生物制剂（奥曲肽或兰瑞肽）、靶向药物（舒尼替尼、依维莫司）、化疗（卡培他滨+替莫唑胺，分化差的EP/IP）等药物治疗。PD1/PD-L1在该领域的应用，国内外一直都在研究阶段，目前获得了一些初步的结果，那么，临床上这类药物到底该不该用？怎么用？什么时候用？用哪个合适......，这些问题成为日常经常需要为患者和家属解答的问题，为了让大家真正了解免疫治疗的作用，总结国内外相关研究，并结合北大肿瘤医院近些年开展的一系列免疫治疗的研究经验，针对肺外来源的神经内分泌肿瘤，进行如下总结：1、神经内分泌肿瘤适合用PD1么？答：一少部分人适合；2、主要适合哪类病人？答：MSI-H（需要病理免疫组化或PCR或二代基因测序）、肿瘤突变负荷(TMB)高（需要二代基因测序，至少10/mb以上甚至要求更高，注意POLE/POLD突变），PD-L1高表达（病理免疫组化，强度和比例越高越好）；3、神经内分泌癌（NEC）效果好，还是神经内分泌瘤（NET）效果好？答：神经内分泌瘤目前多项临床试验数据均显示有效率极低，不推荐常规应用；神经内分泌癌单免有效率不足10%，双免（O+Y）有效率14.9%，但副作用增加；4、还有例外么？答：皮肤Mekel细胞瘤属于特殊人群，对化疗敏感性差，但PD1或PD-L1治疗效果显著，国外报道有效率可达到60%；但国内这类疾病罕见，且与国外人群不同，免疫治疗敏感性不如国外，治疗可能需要联合EP化疗。5、可以用PD-1/PD-L1联合化疗么？答：一线免疫联合化疗的研究数据主要来源于小细胞肺癌，阿特珠单抗(Atezolizumab，PD-L1)联合化疗治疗小细胞肺癌的研究结果，生存期只延长2个月（12.3vs10.3），尽管获批小细胞肺癌适应症，但获益的人群并不多；度伐利尤单抗联合EP对照EP，中位生存期同样仅延长2个月（12.9vs10.5）；帕博利珠单抗联合EP治疗广泛期小细胞肺癌的一线研究结果，PFS4.8个月vs4.3个月，OS10.8个月vs9.7个月，3年OS率15.5%。国内的斯鲁利单抗（ASTRUM-005研究），OS15.4个月vs10.9个月，3年OS率24.6%；阿德贝利单抗（CAPSTONE-1）联合EC，PFS5.8个月vs5.6个月，OS15.3个月vs12.8个月，有效率70.4%vs64.4%；从上述结果看，免疫治疗在小细胞肺癌是可以一定程度上提高疗效的，但获益人群有限。在胃肠胰神经内分泌癌还无数据，国内外相关研究正在进行；因此，目前尚不推荐常规进行一线联合治疗；6、PD1联合靶向治疗可以么？答：免疫治疗联合抗血管靶向药是目前研究的一个方向，2020年ASCO-GI报道了阿特珠单抗(Atezolizumab，PD-L1)联合贝伐珠单抗治疗G1/G2神经内分泌瘤的II期研究结果，胰腺NET组有效率20%，PFS19.6个月；非胰腺来源NET有效率15%，PFS14.9个月；北京大学肿瘤医院沈琳教授牵头的特瑞普利单抗联合索凡替尼的国内多中心研究显示针对神经内分泌癌二线治疗客观有效率超过20%，III期临床试验选择特瑞普利单抗联合索凡替尼对照FOLFIRI试验已完成，目前数据分析中。7、双免疫联合（PD-1+CTLA-4）怎么样？答：ipilimumab联合nivolumab治疗非胰腺来源的神经内分泌肿瘤研究结果2020年1月发表在CCR上，研究入组的18例高级别NEC病例，有效率达到44%，14例NET有效率0%，主要的3/4度不良反应甲状腺功能减退(31%),乏力(28%),恶心(28%)，转氨酶升高(ALT)(9%)；但随后在nivolumab对照nivolumab联合ipilimumab的对照研究显示，双免有效率14.9%，PFS1.9个月，OS5.8个月，结果也不尽如人意。8、国内上市的免疫治疗药物有哪些？答：特瑞普利单抗（拓益），信迪力单抗（达伯舒），卡瑞利珠单抗（艾瑞卡），雷替利珠单抗（百泽安），帕博利珠单抗（可瑞达），纳武单抗（欧狄沃），斯鲁利单抗，阿德贝利单抗9、如果适合用免疫治疗，该如何选择？答：尽管理论上各药物机制相似，但仍需要以各药物在神经内分泌肿瘤的临床研究数据为依据；10、有没有新一代的免疫治疗药物？答：目前双靶点免疫药物处于研发阶段，LBL-024是PD-L1/4-1BB结合的药物；I/II期试验数据显示在肺外来源神经内分泌癌，有效率33.3%，目前注册试验和LBL-024联合EP一线临床试验进行中。总的来说，免疫治疗在肺外来源神经内分泌肿瘤还缺少足够的证据支持，小细胞肺癌与肺外神经内分泌癌还是存在差别的，不适合数据照搬。免疫治疗适合的人群还是少数，因此，除非特殊人群，对于大部分的肺外神经内分泌癌患者，仍然建议以标准规范的常规治疗为主，如果治疗期间条件允许，可以进行前述第2条的检测，如果常规治疗确实效果不理想，再考虑免疫治疗，而且建议参加相关的临床项目。

北京高博医院是以实体肿瘤、血液肿瘤与脑科学为专科诊疗特色，以新药临床研究和生物医药的产业转化为战略目标的三级研究型医院（医保定点医院），也是北京市临床研究的公共服务平台。医院近期与北京大学肿瘤医院成立“北京市肿瘤专科医疗联合体”，致力促进医疗机构之间的资源共享，促进医疗资源上下贯通，改善医疗服务。2024年3月消化肿瘤科/消化肿瘤研究中心/早期临床研究中心成立，北京大学肿瘤医院消化内科陆明教授团队正式入驻，负责该中心医疗诊治和临床研究工作。科室专注于消化系统恶性肿瘤（胃癌、结直肠癌、食管癌、胰腺癌、胆系肿瘤等）及以神经内分泌肿瘤为特色的罕见肿瘤的个体化和综合治疗，承担国内外新药新技术临床研究项目，以临床研究推进临床实践，以人才培养带动学科发展。门诊时间：周四上午、周五上午来院方式医院地址：北京市昌平区生命科学园科学园路4号院1号楼北京高博医院①地铁/公交：地铁昌平线，生命科学园站东站方向出口出，出地铁即公交车站，换乘871路或878路，乘坐至科学园路西站，步行200米即可到达。②自驾：驾车至G7京新高速，进入玉河南路，南侧即为北京高博医院；驾车至G6八达岭高速，北安河出口至北清路，行驶至中关村生命科学园的生命科学园路即可到达。

LBL-024通过靶向PD-L1阻断肿瘤细胞的免疫抑制通路，并有效将4-1BB共刺激定位于肿瘤微环境，提高抗肿瘤免疫反应。在2024ASCO大会上报告了LBL-024在晚期恶性肿瘤患者中，特别是在一线治疗失败的肺外神经内分泌癌（EP-NEC）患者中，显示出良好的抗肿瘤作用及安全性，在EP-NEC中观察到的疗效明显高于过去的PD-1/PD-L1免疫单药疗法（通常ORR≤10%）和FOLFIRI方案化疗（ORR约18%）。并且在IIa阶段LBL-024单药治疗ORR达到33%，DCR达到51.1%；中位DoR达到5.3个月,2nd和≥3rd线治疗DoR分别为4个月和7个月；中位PFS达到2.8个月,2nd和≥3rd线治疗分别为4.1个月和2.7个月。中位OS未达到，6个月OS率为61.7%,2nd和≥3rd线为72.7%，52.0%。经过中心实验室检测入组患者基线PD-L1表达发现，LBL-024的疗效不受PD-L1表达的影响。目前LBL-024单药以及一线联合化疗的临床研究正在开展中，期待后续研究结果。图4：LBL-024治疗EP-NEC的缓解率ORRDLL3（Delta样配体3）是Notch通路的唯一抑制性配体，表达于80%的小细胞肺癌和其他神经内分泌肿瘤细胞表面，而在正常细胞上几乎没有表达，其过表达可以促进SCLC细胞生长，增加迁移和侵袭的能力。目前正在开发几种DLL3靶向疗法用于治疗小细胞肺癌和其他神经内分泌癌，包括抗体偶联药物（ADC）、双特异性T细胞结合器（BiTETCE）和嵌合抗原受体（CAR-T）细胞疗法。在2024ASCO大会上报告了在DeLLph1-301II期研究中，tarlatamab（AMG757，一种双特异性抗体，靶向DLL3和CD3）单药治疗脑转移SCLC患者的疗效分析研究。结果显示：在脑转移SCLC患者中，tarlatamab单药治疗ORR值达到52%，中位PFS达到6.7个月，中位OS达到14.3个月；在未发生脑转移SCLC患者中，ORR值达到38%，中位PFS达到4.0个月，中位OS为NE未达到；在发生和未发生脑转移SCLC患者中，≥3级TRAE发生率分别为36%和32%。研究证明，在SCLC患者中，无论是否发生脑转移tarlatamab都能发挥抗肿瘤活性，也未见新的安全性信号。目前tarlatamab已获得美国FDA快速审批SCLC二线治疗适应症上市，正在进行III期临床研究。BI764532是另外一个靶向DLL3和CD3的T细胞结合器，I期剂量爬坡研究中入组SCLC和EP-NEC，有效剂量组（>90ug/kg）中，53例ep-NEC，14例（26%）有效，6个月DOR率62%，mDOR6.2个月。目前该药物一线联合化疗、联合免疫、二线单药、联合化疗等多项临床试验进行中。免疫检查点分子B7-H3，又称CD276，是免疫调节蛋白B7-CD28家族的膜蛋白成员，是近年来新发现的免疫检查点，具有对CD4+细胞和CD8+细胞的共刺激作用，同时还能抑制Treg细胞以及调控NK细胞，下调NK细胞的细胞毒性，抑制NK细胞介导的溶菌作用。目前B7-H3的单抗药物已进入临床研究阶段，相关双特异性抗体药物、CAR-T、CAR-NK、ADC药物等在临床前阶段也表现出很好的抗肿瘤癌疗效。今年ASCO大会上报告国内MHB088C（B7H3抗体-药物偶联药物ADC）单药治疗复发性或转移性实体瘤的I/II期研究。结果显示：≥3级TRAE发生率为47.1%，最常见的≥3级TRAE为血液学毒性，其中≥3级中性粒细胞计数降低发生率为24.6%，≥3级白细胞计数降低发生率为21.7%；在31例接受过至少1次肿瘤评估的SCLC患者中，ORR61.3%。DCR93.5%，2例靶病灶CR患者；其安全性和抗肿瘤活性得到证实。第一三共公司开发的针对B7-H3的ADC药物DS-7300是IgG1人源化单克隆抗体与拓扑异构酶I抑制剂（喜树碱类衍生物，DXd）链接组成，入组22例常规治疗失败的小细胞肺癌患者，ORR52.4%，DOR5.9个月，PFS5.6个月，OS12.2个月。进一步研究发现该药物疗效与B7-H3表达无明确相关性。SEZ-6（癫痫相关同源物6）是SCLC、NEN和中枢神经系统肿瘤中高表达的表面标志物，而在正常组织中表达有限，这一特性使其成为ADC药物的理想靶标，目前全球公开SEZ6ADC管线仅有ABBV-011（已终止）与ABBV-706。ABBV-706的I期研究结果发表于今年ASCO大会。该研究探索ABBV-011706单药或联合免疫治疗以及化疗方案，治疗复发/难治性SCLC、高级别CNS肿瘤和高级别NENs患者，并在SCLC和NENs患者中观察到初步抗肿瘤活性。结果显示：在SCLC患者和NENs患者中，ORR43.8%；其中在SCLC患者中ORR达到60.9%；在NENs患者中ORR达到28.0%，DOR和PFS终点在数据截止时尚未成熟。最常见的不良反应是贫血（60%）和疲劳（66%）。同时研究还分享了一个病例：一位76岁G3级转移性胃NET患者，既往接受手术以及标准一线化疗后，接受ABBV-7062.5mg/kg治疗，6周时达到PR肿瘤减少78%，12周时肿瘤减少91%。总结神经内分泌肿瘤领域新药研发较前些年明显加速，热门靶点包括新一代免疫检测点抑制剂（LBL-024），DLL3，B7H3，SEZ6等，涉及ADC，三抗、双特异性抗体、CAR-T等，目前主要针对小细胞肺癌开展临床研究，目前主要进行I/II期临床研究，其中DLL3的Tarlatamab已经获批上市，III期试验进行中，BI764532紧随其后，并开展一系列临床试验，有后来者居上的机会。国内生物制药企业的类似新药也在临床试验阶段，尽管起步慢些，但早期的数据不差于国外药物。针对肺外来源NEC的相关研究仍需积极推进，加速该领域的研究进程。

肽受体放射性核素治疗（PRRT）是NET重要治疗方式。177Lu是目前使用最多、最广的放射性治疗核素。其中，在2024ASCO-GI、ENETS、ASCO大会中分别展示了177Lu-DOTA-TATE与高剂量奥曲肽长效制剂（LAR）（NETTER-2）的疗效及安全性等研究数据，具体研究设计及结果如下：NETTER-2试验是国际、多中心、随机、开放标签的III期研究，评估177Lu-DOTA-TATE一线治疗初治的晚期G2/G3，分化良好GEN-NETs患者的疗效及安全性。研究纳入9个国家45个中心的226例未经治疗的新诊断为SSTR阳性晚期G2/G3，分化良好的GEN-NETs患者。随机(2:1)分为177Lu-DOTA-TATE组(n=151)（治疗组）和高剂量奥曲肽LAR组(n=75)（对照组）。主要研究终点结果为无进展生存期（PFS）PFS，次要研究终点结果为ORR和QoL。评估177Lu-DOTA-TATE治疗新诊断的晚期G2/G3，分化良好GEN-NETs患者的疗效及安全性。结果显示：与高剂量奥曲肽LAR相比，177Lu-DOTA-TATE一线治疗晚期G2/G3，分化良好GEN-NETs(Ki6710%-55%)患者的ORR%增加(43%vs.9.3%,P<0.0001)，降低了72%的进展或死亡风险，可显著增加治疗应答，延长中位无进展生存期PFS（PFS22.8vs.8.5个月，P<0.0001），且治疗后83%患者有一定程度的肿瘤缩小。高剂量SSA一线治疗G2/G3GEP-NET(Ki6710%-55%)中位无进展生存期（mPFS）达8.2个月存在一定的疗效，且不同治疗组间生活质量QoL下降的时间无差异。图1：177Lu-DOTA-TATEvs.高剂量奥曲肽LAR：PFS安全性方面，177Lu-DOTA-TATE安全性与高剂量奥曲肽LAR一致，两组分别观察到3/4级淋巴细胞（38.1%vs2.7%）、白细胞（4.1%vs0%）、中性粒细胞（3.4%vs0%）、血小板（2.0%vs0%）和血红蛋白（1.4%vs2.7%）的降低。在出现即时血液毒性的患者中，血液学毒性首次出现中位时间为4.4个月。治疗组与对照组之间感染率无显著差异（31.3%vs27.4%）。在177Lu-DOTA-TATE治疗第一个周期后约14个月，观察到一例患骨髓增生异常综合征病例。在随机治疗期间发生5例致死性不良事件，这些时间事件都被认为与治疗无关，并归因于GEP-NET进展所引起。观察到有14例（9.5%）导致177Lu-DOTA-TATE剂量中断、2例（1.4%）患者减药、3例（2.0%）患者出现停药。在177Lu-DOTA-TATE组中，有65名应答者ORR达到43%，中位肿瘤复发时间（TTR）（Q1、Q3）为5.7个月（4.1、8.3），大多数反应发生在177Lu-DOTA-TATE的4个治疗周期内。该研究证实了177Lu-DOTA-TATE在GEN-NETs(Ki6710%-55%)患者的疗效及安全性，原发部位不限于中肠，并支持将其用于此类患者人群的一线治疗中，如PRRT治疗不可及，高剂量生长抑素类似物对于该类肿瘤也有一定抑制作用。另外，以RYZ101（225Ac-DOTATATE）、212Pb-DOTAMTATE为代表的α粒子核素疗法也在2024ENETS及ASCO大会上公布了新的数据。与β粒子相比，α粒子具有更短的路径长度和更高的线性能量传递，从而导致更频繁的双链DNA断裂，特异性地靶向和杀死单个癌细胞，同时减少对周围健康组织的毒性。一项全球、随机、对照、开放标签的Ib/3期研究ACTION-1显示，在经177Lu-DOTA-TATESSA后治疗后出现进展的GEP-NETs患者，接受RYZ101（225Ac-DOTATATE）治疗后的ORR41.2%(1例完全缓解（CR），6例部分缓解（PR），其中仅有1例未达确认时间，cORR为35.3%）；7例患者疾病稳定（SD）；3例(17.6%）患者疾病进展（PD），无剂量限制性毒性（DLTs），无因AEs导致的停药，未出现治疗相关SAEs，4例患者因AEs导致剂量调整、停药和/或延迟治疗21。ALPHAMEDIX02是一项II期、开放标签、多中心研究，评估212Pb-DOTAMTATE在未接受PRRT（队列1，N=36）和PRRT难治性（队列2，N=30）受试者中的安全性、耐受性和有效性。研究结果显示：在队列1的36例转移性SSTR+GEP-NET受试者中，有20例患者得到了客观缓解（ORR=55.62%），未达到中位缓解持续时间（DoR）。在I期研究中，80%受试者的DoR≥12个月,在正在进行的II期研究队列1中，到目前为止，20例确认缓解的受试者中有17例DoR≥6个月，其中10例一名受试者的DoR≥12个月。在队列1的受试者中，淋巴细胞减少症是导致59%病例发生3级和4级AE的主要原因22。图2：ALPHAMEDIX-01和ALPHAMEDIX-02队列1的疗效总结：核素治疗是未来10年神经内分泌瘤领域系统治疗最重要的方向，177镥为代表的PRRT治疗将成为分化好的神经内分泌瘤的主要治疗，尤其是NETTER-2试验数据的公布，该治疗将成为Ki67>10%这部分被认为增殖速度相对比较快，生长抑素治疗控制效果欠理想的NET的一线首选治疗（SSTR阳性表达），目前国内以先通为代表的大批企业正在开展相应的研发，多项III期试验开展。另外α核素相对于β核素具有明显的优势，国外研究数据亮眼，备受关注，但受限于其产量，未来研究开展的可及性是需要解决的问题。

神经内分泌癌属于少见肿瘤，目前已经列入国家罕见病目录，该类疾病治疗药物选择少，免疫治疗在该类疾病疗效始终不尽如人意，新一代免疫药物LBL-024经过改进，给了免疫治疗在该类疾病的疗效带来一线希望，经历前期的单药治疗探索，该药物在神经内分泌癌取得一定疗效，本研究目的为探索免疫治疗联合标准EP化疗在神经内分泌癌的疗效和安全性。经过前期剂量探索，目前进入II期扩展阶段（2024.5），名额20例。适应人群：1、各部位来源的神经内分泌癌（肺来源除外），包括小细胞癌、大细胞癌；2、既往未接受过药物治疗或辅助治疗结束半年以上复发；治疗方案：LBL-024+EP（依托泊苷联合顺铂）有无对照组：单臂研究，无对照组；咨询方式：好大夫平台咨询陆明大夫

北京大学肿瘤医院首诊就诊为了方便后续挂号，需要提前建立档案，流程如下：北肿云病历app已经更改为北大肿瘤医院app，余流程不变，建档完成后获取医院ID号，然后预约挂号！

2024年欧洲神经内分泌肿瘤年会（ENETs）是神经内分泌肿瘤领域每年最重要的学术交流会议，今年的ENETs内科药物治疗领域值得关注的一个研究报道是仑伐替尼联合依维莫司治疗晚期非胰腺原发的神经内分泌瘤的II期研究。   仑伐替尼是多靶点络氨酸激酶抑制剂，对RET、KIT、PDGFR、VEGFR1-3、PDGFRa和FGFR1-4具有活性；依维莫司是mTOR抑制剂，主要通过PI3K/Akt/mTOR通路抑制肿瘤生长。RADIANT-3/4两个研究证实，依维莫司单药在胰腺NET和胃肠肺NET具有抗增殖作用，中位PFS均达到11个月；研究表明抑制mTOR和VEGF通路具有一定协同作用，二者联合是否能成为非胰腺NET治疗选择？    研究入组晚期分化良好的非胰腺NETs(epNETs)或原发病灶不明(无论分级或功能状态)的NET患者34例。患者接受仑伐替尼(18mgpo每日一次)联合依维莫司(5mgpo每日一次)治疗；在前5例患者接受治疗后，在28天内(28天为一个周期)，降低仑伐替尼(14mgpo每日一次)和依维莫司(5mgpo每日一次)治疗剂量。    结果：仑伐替尼+依维莫司在epNET患者中显示出良好的活性，其PFS为13.27个月(95%CI9.6-20.94)，ORR为40.7%。降低 仑伐替尼剂量后，不良反应普遍可以耐受，主要副作用是转氨酶升高，高血压和血小板减少。         该研究结果之所以值得关注，是因为非胰腺来源神经内分泌肿瘤，药物治疗有效率普遍偏低，单药靶向治疗很难达到10%以上的有效率，且控制时间短；这项研究结果取得40%的有效率，还是非常惊艳的，而且剂量调整后，耐受性也改善很多；缺陷是样本量比较少，需要继续大样本验证。但不管怎样，在目前非胰腺NET药物治疗效果欠佳的情况下，该方案还是值得临床尝试的！

北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科和核医学科研究团队近期公布了一项关于肽受体放射性核素治疗（PRRT）在中国晚期胃肠胰神经内分泌瘤（GEP-NET）患者中的前瞻性II期临床研究成果。此项研究旨在评估177Lu-Dotatate疗法对中国GEP-NET患者的疗效与安全性。这项单臂、单中心的II期临床试验评估了177Lu-Dotatate对分化良好、生长抑素受体阳性的晚期GEP-NET患者的疗效和安全性。入选患者接受了每8-12周一次，每次剂量为150-200mCi的177Lu-Dotatate治疗。研究的主要终点设定为客观有效率（ORR）和安全性，次要终点为无进展生存时间（PFS）。该试验最终共纳入32名患者，在可评估疗效的30例患者中，客观有效率高达53.3%，疾病控制率达到93.3%，意味着绝大多数患者在接受治疗后病情得到了显著控制或明显改善。全部患者的中位无进展生存时间为24.5个月，并且目前的中位总生存时间尚未达到，表明PRRT能显著延缓疾病的进展并且能给患者带来长期生存获益。图1 PFS和OS曲线图PRRT同时也具有良好耐受性，仅2例（6.2%）患者出现了3级血液学毒性，其余患者均未出现3级及以上不良事件。综上，PRRT作为一种利用生长抑素受体靶向递送放射性同位素的创新疗法，在治疗中国晚期GEP-NET患者时展现出极佳的治疗效果与良好的安全性。这一突破性研究为我国此类罕见肿瘤患者提供了极具前景的治疗选择，有望显著提升其生活质量并延长生存期。未来，随着更多临床证据的积累，PRRT有望进一步优化治疗方案，细化适应症，并在精准医疗的框架下，结合个体化基因检测、分子病理分析等手段，实现对GEP-NET患者的更精准、更个体化的治疗，推动我国神经内分泌肿瘤诊疗水平的持续提升。