陈风医生的科普号

甲状腺乳头状癌从＞2mm开始即出现不同程度的淋巴结转移，统计表明30%-80%的患者确诊时即存在颈部淋巴结转移，主要以中央区（6区）隐匿转移为主。但是侧颈区的转移和风险不容忽视，甲状腺切除术和彻底合理的颈部淋巴结清扫是目前公认治疗分化型甲状腺癌的首选和最佳选择。一、侧颈转移风险因素甲状腺癌侧颈淋巴结受如下因素影响01风险因素：增加侧颈淋巴结转移风险（1）位置：在容易跳转的位置（上极、中上极、中下极外侧区）转移增加。（2）大小：结节直径越大越容易侧颈转移，＞0.8cm是警戒值（3）年龄：年纪越小转移越多，侧颈风险越大，＜25岁是警戒值（4）数量：甲状腺癌数量越多，转移越多，特别是在跳转位置的多灶癌（5）侵犯：腺外侵犯越严重，转移越多，特别和其他因素并存（6）其他：术前超声发现异常，转移越多，特别和其他因素并存上述影响因素符合情形越多的，侧颈转移风险越大，对于甲状腺癌结节大于1cm的，除了桥本类疾病（桥本、弥漫性硬化和结节性甲状腺肿），侧颈区淋巴结转移几乎普遍存在。02保护因素：减少侧颈淋巴结转移风险（1）桥本（2）弥漫性硬化（3）结节性甲状腺肿其保护效果类似都是大量淋巴细胞的浸润，对癌细胞及癌结节的包裹导致中央区淋巴结转移数量大幅度较少，大多数时候甚至中央区没有淋巴结转移二、颈部转移特点规律特点1：转移非常普遍，30%-80%的患者确诊时即存在颈部淋巴结转移特点2：转移自有规律，逐站转移。无被膜侵犯时癌细胞沿着淋巴引流路径逐站转移。首先至甲状腺周围淋巴结，然后是气管旁和气管前淋巴结下一站开始分流。一路向侧颈至颈静脉链淋巴结（2-4区），然后继续向颈后淋巴结（5区）转移。另一路沿气管旁向下至上纵膈，踏上更遥远的转移征程。 有被膜侵犯时，先转移至甲状腺周围淋巴结。由于被膜侵犯的存在，癌细胞跨越传统的转移路径直接向侧颈区淋巴结转移，因此被膜侵犯不适宜长期观察。位于跳转位置时，特别是肿瘤直径达到了预警的大小，直接突破传统路径，跳转至侧颈区对应的位置。这个时候喉前淋巴结往往受累，成为术后大病理判断侧颈是否转移的指标。三、侧颈转移评估方法侧颈区淋巴结转移评估非常困难。目前临床医生评估的方法包括：颈部触诊、颈部超声、CT和核磁共振等。01颈部触诊：非常需要技巧和经验直接用手触摸发现转移的淋巴结，这是一个最古老而又最基础诊断方法。但这个操作有个弊端，所发现的都是临床可见（＞2mm）的转移淋巴结。02颈部超声：误差极大，靠经验、技术和设备超声检查是发现侧颈转移淋巴结的主要途径。但目前超声检查误差率极大，因为超声检查结果与仪器分辨率，操作者经验和操作的细致程度密切相关，目前超声仍是发现侧颈淋巴结转移的主要方法。03其他检查：CT、MR和PET只能作为候选CT、MR和PET能够弥补超声对咽旁和7区淋巴结评估的不足。通过造影剂对比显影，能够较为直观地观察转移淋巴结，实在需要的时候可以首选增强CT辅助

半夜里来了一个急性腹痛的病人，男性，56岁，腹痛6小时，以往有胃病史。随同的小男生是他儿子，已经六神无主，妻子是精神病人在家需要照顾。病人表情痛苦，侧身蜷缩在床上，肚皮硬的像块石头，全腹都有压痛。初步判断是消化道穿孔。不久CT片子出来了，腹腔大量气体和液体，胃窦部增厚，周围淋巴结增大，怀疑胃癌穿孔！1.病因胃癌急性穿孔在临床并不少见，胃癌急性穿孔占急性胃穿孔的15%，而且男性多于女性，胃癌穿孔的年龄好发于45岁以上。胃癌穿孔的病理机制是：1）癌细胞侵润性生长穿透肌层突破浆膜层，癌性溃疡细胞坏死脱落，癌性组织结构脆弱，在胃内压升高或有食物较强物理刺激作用于癌性溃疡病灶时，即可诱发胃癌穿孔。2）同时研究发现在BorrmannⅡ和Ⅲ型胃癌组织内部新生微血管受压致供血不足，外加分化程度越低组织中心血流越少，导致分化不良的溃疡型胃癌较常发生穿孔。3）胃癌细胞能够分泌多种对胃壁细胞造成破坏的蛋白酶及毒素，进而正常胃壁细胞被癌细胞蔓延取代。癌组织相对于正常胃壁细胞较脆弱，胃壁稳固结构不能维持正常，严重损害，从而容易穿孔。2.症状胃穿孔后食物、胃酸、十二指肠液、胆汁、胰液等具有化学性刺激的胃肠内容物流入腹腔，导致剧烈腹痛，引起急性弥漫性腹膜炎。所以病人表情痛苦，侧身蜷缩在床上，肚皮硬的像块石头，到处都有压痛。胃癌为进行性疾病，病变进展快，少数以穿孔为首发症状。另外，伴有良性溃疡恶变者病史长，大多有数年，数十年的溃疡病史，胃癌急性穿孔与胃溃疡穿孔的临床表现十分类似，鉴别诊断较困难，所以对穿孔病人必须仔细询问病史，体检及辅助检查，对45岁以上，如穿孔前病史短暂而溃疡症状不典型者，应疑为胃癌穿孔，如穿孔前溃疡病史近10年或更长，近期症状加重，有规律性改变，内科治疗无效者，也应考虑为胃癌穿孔。3.治疗1）Ⅰ期根治性胃切除和彻底的淋巴结清扫。胃癌根治性切除术是唯一可能治愈胃癌穿孔的手术方式。国内外学者积极主张只要患者全身情况（主要包括血流动力学，腹膜炎程度，合并症等）可耐受手术，应尽可能行Ⅰ期根治性胃切除和彻底的淋巴结清扫。2）单纯穿孔修补术。单纯穿孔修补术是挽救生命控制腹腔感染的应急措施，胃癌急性穿孔多见于分化不良的腺癌，不易形成纤维组织，癌组织脆硬，穿孔较大，易出现出血、再穿孔等并发症，术后住院病死率高达50．0%～75．0%。有较高近期并发症发生率，且手术病死率高达27%～82%，因此单纯穿孔修补术应被慎重选择，但其可为暂时不适合行根治性手术的患者争取到宝贵的时间行Ⅱ期手术。单纯穿孔修补术适应于穿孔时间较长，组织水肿严重，有多脏器功能不全或者休克，对大手术不能耐受的患者;对于肿瘤已广泛转移，修补后可能发生梗阻或已有幽门梗阻的患者，可同时行胃空肠吻合术。3）姑息性胃切除术。主要适应于穿孔时间较短，组织水肿轻，肿瘤虽有转移但肿块尚可切除的患者。姑息性胃大部切除手术可减轻机体的肿瘤负荷，有利于改善患者生活质量和提高术后化疗、生物治疗及综合治疗的效果，提高生活质量，延长生存期。对于穿孔时间＜24h，身体状况好，肿瘤无脏器转移的患者，行根治性切除术。姑息性胃切除术不仅能解除肿瘤病灶，改善患者的生活质量，还能提高术后化疗等综合治疗的疗效，延长患者的生存期。因而姑息性胃切除在该病治疗中仍有重要作用。多用于一般情况尚可但癌肿广泛转移而无法切除者。有报道：各时期(1935—1995年)胃癌穿孔修补术的死亡率为27％～82％，而胃癌切除的死亡率为13％～28％。ADACHI等报道155例胃癌穿孔，肿瘤分期I～Iv期分别为19％、12％、30％、和39％，行胃癌切除128例(83％)，手术死亡率7％，低于穿孔修补术的70％。手术死亡的主要原因是难以有效地在坚硬的肿瘤组织上缝合愈合而导致2次穿孔；其次与病人的一般情况、营养状况及肿瘤的病理分期分型等有密切的关系。穿孔修补术适用于：穿孔时间超过12h，腹腔污染严重，伴有休克者；肿瘤有多处远处转移IV期患者；高龄、一般情况差，且并存有严重的心、肺、肝、肾疾病不能耐受较大手术者。对于穿孔时间在24h以内，组织水肿较轻，一般情况较好，能耐受胃大部切除术，肿块局限但有转移，穿孔灶大，难以修补或估计修补后有梗阻、出血及再穿孔的可能者，适宜行胃癌姑息性切除术。若穿孔时间长，腹腔污染严重，情况较差，可先行穿孔修补术，待情况好转后二期手术姑息性切除。 

肠系膜下动脉（IMA）发自腹主动脉前壁，向尾侧发出左结肠动脉、乙状结肠动脉、直肠上动脉。三者间关系：（1）Laterjet分型。Ⅰ型为分散型，IMA分出左结肠动脉后，再分出乙状结肠干和直肠上动脉。Ⅱ型为扇型，由IMA同时分出左结肠动脉、乙状结肠干及直肠上动脉。（2）Predescu分型。除上述两型外，增加了副左结肠动脉型和乙状结肠干起源于左结肠动脉型。IMA起始部到左结肠动脉起始部的平均距离为40.41mm。但对于左结肠动脉的分型目前尚存在争议：①Ⅰ型为常见型，IMA首先发出左结肠动脉，然后再发出乙状结肠干和直肠上动脉；②Ⅱ型为紧密型，左结肠动脉起始部距离IMA根部非常近，一般在距离IMA根部1.0～1.5 cm处发出左结肠动脉；③Ⅲ型为三支型，即IMA同时发出左结肠动脉、乙状结肠干及直肠上动脉，三者呈扇形分布；④Ⅳ型为两支型，即IMA发出左结肠动脉和直肠上动脉，而乙状结肠干起源于左结肠动脉；⑤Ⅴa型为左结肠动脉缺如a型，即左结肠动脉缺如，IMA发出乙状结肠干和直肠上动脉；Ⅴb型为左结肠动脉缺如b型，左结肠动脉缺如，IMA发出乙状结肠干、乙状结肠支及直肠上动脉。

如果借助超声检查等，人群中甲状腺结节的比例高达19-67%，而尸检（60岁以上）也证实了甲状腺结节的高发生率，约50%。甲状腺结节诊断的要点在于良恶性的区别和处理。一:、什么是甲状腺结节呢？①甲状腺结节最常见的是胶质结节,囊肿，甲状腺炎（上述三种约占80%);②良性滤泡状瘤，约10-15%。③甲状腺癌约5%。二、可怕的是癌，甲状腺癌预后如何？要知道甲状腺癌预后，就需要了解一些甲状腺癌的分类。常见的病理分类有4种：①乳头状腺癌，占60％一80％；②滤泡状腺癌，占10％一28％(国外另分一类嗜酸细胞腺癌，国内没有划分，归入滤泡状腺癌)，以上两种均起源于甲状腺滤泡上皮，且治疗后预后很好，又合称为分化型甲状腺癌；③髓样癌，起源于甲状腺滤泡旁细胞或称c细胞，占3％一10％；④未分化癌，占3％～8％。在甲状腺癌中，90％以上为分化型甲状腺癌。未分化癌病情发展很快，出现颈部肿物后增长迅速，1—2周内肿物可固定，出现声音嘶哑、呼吸困难。大多数患者就诊较晚，失去根治性或姑息性的手术治疗机会。大多数病例预后很差，多数在1年内死亡。大多数甲状腺癌是分化型的，预后较好。三、甲状腺结节的治疗①1厘米以下的结节过激手术及处置，危害可能大于收益，甲状腺微小癌（小于1厘米），过度的手术（全切，甲状腺素替代，也会有一些后继问题，而复发比例也不低）。95%甲状腺微小癌建议保守治疗，少数进行性进展的可考虑手术治疗。②手术存在的问题：1）切除有功能的腺体，病人长期服药2）颈部切口瘢痕畏惧手术。③有结节，心理又害怕，怎么办？微波消融治疗甲状腺结节操作简单、精确度高、可控性强、创伤小、疗效确切、恢复快；对直径≤5cm的病灶治愈率高，具有十分明显的微创特征。由电极发出微波使组织内的极性分子在微波场的作用下高速运动磨擦产生热量，能使微波场内组织温度升高，组织发生脱水、蛋白质变性凝固，致其不可逆性坏死，死的组织通过机体免疫吞噬而逐渐萎缩消失。适应症：①甲状腺良性结节。②.部分甲状腺微小癌。③甲状腺癌术后颈侧方单个淋巴结转移。一句话：不能治好一种病，又制造了另外一种病，消融最好！直接烧掉！

桥本甲状腺炎是常见的自身免疫性甲状腺疾病，由自身免疫监控缺陷导致其临床表现多样，可导致甲状腺功能改变、甲状腺肿大和甲状腺结节。约5%的患者是甲状腺功能亢进症（甲亢），20%的甲减，其余大多数功能可正常，少数为亚临床甲亢或亚临床甲减。但是随着病情的发展，最终的结果都是甲减。1.甲亢 患者具有桥本和Graves病的病理特征，同时存在高水平的甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、甲状腺球蛋白抗体（TgAb）和TSH受体抗体（TRAb）。早期临床表现和Graves甲亢无法区分，但是3-24个月会演变成甲减。桥本甲亢可用抗甲状腺药物治疗，患者对药物反应敏感，易出现甲减，宜小剂量开始，定期检查甲状腺功能，及时调整药物。2．甲减 甲减须终身应用L-T4替代治疗，治疗的目标是血清的TSH、总甲状腺素（T4）、游离甲状腺素（FT4）水平维持在正常范围，甲减的症状和体征消失。儿童剂量较高，为2.0 ug/（kg·d），老年剂量较低，为1.0 ug/（kg·d）。成年人1.6-1.8 ug/（kg·d），大约50-200 ug/d，平均125 ug/d。但是即使达到完全替代剂量，部分患者仍然会有如怕冷、疲乏、浮肿、便秘等诸多症状持续存在。其原因可能是除血清的甲状腺激素水平决定甲状腺激素在靶组织的作用以外，还包括甲状腺激素转运体和脱碘酶的局部表达和活性。而且L-T4单独治疗不能保证所有组织中甲状腺激素水平同时都正常，甲减患者所有组织中甲状腺激素同时都正常需要血TSH、FT4、游离三碘甲腺原氨酸（FT3）以及FT4/FT3比例均在参考值范围，正常人甲状腺组织生理性的T4/总三碘甲腺原氨酸（T3）的比例为13/1—14/1。有25%—32%的甲减患者在应用L-T4治疗时，需要血T4达到正常参考值上线甚至高于正常值以使T3、TSH以及促甲状腺激素释放激素的反馈正常。3．甲状腺功能正常的桥本 部分患者甲状腺功能正常，轻度弥漫性甲状腺肿者，可随诊观察勿需特殊治疗。但是HT作为自身免疫性甲状腺疾病，即使甲状腺功能正常，仍然会有如甲状腺肿或结节、怕冷、疲乏、浮肿、肌肉关节疼痛、便秘等诸多症状存在，同时本病易伴发肿瘤及其他自身免疫性疾病以及影响女性生殖健康。一般不会自愈，随着病情的发展，最终都会导致甲减，甲状腺肿大及压迫症状也会进一步加重。所以对于甲状腺功能正常的也要积极治疗，主要是通过改善患者的自身免疫状态，避免出现不可逆的甲减以及改善临床症状。目前临床常用的有L-T4、硒制剂、糖皮质激素以及中药治疗。L-T4治疗可以升高FT4、FT3降低TSH、TPOAb、TgAb水平，改善临床症状。L-T4治疗要定期检查甲状腺功能，维持FT4、FT3在正常范围，将TSH控制在参考范围偏低值。老年人一般不用L-T4治疗，L-T4治疗的时间需进一步探讨，TPOAb、TgAb正常可停药观察。对于硒缺乏的患者，补硒可以降低TPOAb、TgAb水平，改善自身免疫状态。糖皮质激素一般不全身应用，主要是甲状腺局部注射地塞米松。中药治疗是目前研究的热点，中医根据患者的具体情况辨证论治，常用益气化瘀的方法可有效改善临床症状，降低抗体。4 .亚临床甲亢和亚临床甲减 亚临床甲亢可不处理。TSH≥10mU/L应用L-T4治疗。对于TSH＜10mU/L的亚临床甲减，伴甲减症状、TPOAb阳性、甲状腺肿大、冠心病、糖尿病、血脂异常等，应予L-T4治疗。绝大多数HT患者TPOAb阳性及甲状腺肿大，即使甲状腺功能在正常范围内的HT患者也有诸多临床症状，HT最终结果是甲减，5.伴有甲状腺肿及甲状腺结节甲状腺组织结构改变的因素主要是淋巴细胞侵润、TSH对甲状腺细胞的促生长作用、TPOAb、TgAb对甲状腺细胞的损害等。90%患者出现甲状腺肿大，少数患者甲状腺萎缩。甲状腺肿大的用L-T4治疗，将TSH抑制在正常下限，可消肿或阻止肿大加重。长期的甲状腺肿大最终会形成结节，对＞1cm的结节须做甲状腺细针穿刺活检来判定其良恶性质。6.其他的伴发疾病①HT伴发肿瘤 HT患者肿瘤发生率显著升高，最常见的是伴发甲状腺乳头状癌（PTC），有研究认为HT可能是PTC的癌前病变阶段，甲状腺外癌的发生率亦显著升高，如乳腺、子宫、卵巢、肾脏、血液系统、直肠等器官恶性肿瘤的发生率显著升高，②伴发其他自身免疫性疾病 易伴发其他自身免疫性疾病。主要有甲状腺眼病、肾病综合症、自身免疫性肝病、自身免疫性胃炎、恶性贫血、血小板减少性紫癜、Ⅰ型糖尿病、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多囊卵巢综合症、干燥综合症、多发性硬化症、重症肌无力、IgG4相关性疾病、Addison病、性腺机能减退、乳糜泻、疱疹样皮炎、白癫疯、桥本脑病等[9]。上述疾病在治疗的基础上，根据具体情况对症处理，大多数疾病须应用糖皮质激素治疗。7.妊娠期和产后治疗影响妊娠女性健康和妊娠结局，甲减及甲状腺功能正常单纯TPOAb阳性除导致不孕、流产等不良妊娠结局以外，还可导致后代智力和运动发育受损。L-T4对妊娠和哺乳均安全，是治疗妊娠、哺乳及准备妊娠女性的首选制剂。妊娠期甲状腺疾病的诊断和治疗应采用妊娠期TSH特异性参考范围，孕早、中、晚期分别为0.1-2.5、0.2-3.0、0.3-3.0 mU/L。准备妊娠的甲减患者须将TSH控制在0.1-2.5mU/L后怀孕，怀孕以后L-T4的剂量要增加25%—30%，产后降至孕前剂量。妊娠期甲减L-T4起始剂量为50-100ug/d，或2.0-2.4 ug/（kg·d）。L-T4治疗后2周复查甲状腺功能，根据患者的耐受程度增加剂量，稳定后2-6周检查甲状腺功能，根据检查结果调整剂量，尽快达标。

胰管内乳头状粘液性肿瘤是一种长在胰管腔内的产粘液的肿瘤，胰腺囊性病变是比较常见的。美国的约翰霍普金斯医院曾经给2932没有胰腺病症状的病人的做腹部CT检查发现其中有37个有胰腺囊肿，也就是说每一百个检查中就有2.6个胰腺囊肿，需要强调的是这些病人完全没有症状。其中有很多是IPMN，因此IPMN远比我们想象的要多。 主胰管是胰腺中央一条有的很多分叉的管状结构，它收集了分支胰管内由胰腺细胞产生的消化酶组成的胰液，就像小溪汇成一条河流一样最终流进了肠腔帮助消化食物。IPMN就长在这些胰管腔内。如果我们能把眼睛探到胰管腔里的话我们会看到IPMN是突入胰管腔内的乳头样的结构，而在显微镜下面我们可以看到它们是一些由高柱状的产粘液的细胞组成的。病理学家把它们分成两组，一组是浸润性的、一组是非浸润性的。之所以这么分是因为浸润性的预后较差而非浸润性的预后较好。非浸润性的又细分为三种，良性、交界性、恶性，通常是从良性发展到交界性再到恶性，最终发展到浸润性。 IPMN就长在主胰管和分支胰管腔内。长在主胰管的IPMN被称为主胰管型，长在分支胰管的被称为分支胰管型。这个分型很重要，因为有研究显示主胰管型的恶性程度比分支胰管型的要高。 IPMN的表现很多样，最常见的症状是腹痛、腹胀不适。最常见的去医院看的原因包括黄疸、消瘦、急性胰腺炎、这些症状并不是IPMN特异的表现，现在有很多IPMN病人是偶然发现的，比如全身体检的时候做腹部CT意外发现的。 如果怀疑有IPMN的可能的话就会用各种影像学检查来证实，包括胰腺CT、超声内镜(EUS)、磁共振（MRCP）、逆行胰管造影(ERCP),这些检查能发现主胰管或者分支胰管的扩张。有时候需要做进行细胞刷和超声内镜下的穿刺(EUS-FNA)进行显微镜下的细胞学检查，以辨别良恶性。约70%的主胰管型IPMN含高级别上皮内瘤变（一种浸润性癌前期的高级病变）或浸润性癌。因此如果能够耐受手术，主胰管型IPMN应该进行手术治疗。重要的是这样的手术应该在有大量胰腺手术经验的单位施行。在胰体尾部的IPMN可以行胰体尾切除，胰头和胰腺勾突的IPMN需要行胰十二指肠切除，全胰腺型的IPMN需要行全胰腺切除。 分支型IPMN的治疗比主胰管型的要复杂。许多分支型IPMN的恶性程度不高，手术是得不偿失的。对于分支胰管的治疗，2006年有一个国际共识，其目的就是权衡手术的风险与益处。国际共识建议：无症状的分支型IPMN如果具备以下三个条件：1小于3厘米，2没有主胰管扩张，3没有壁节结，则可以暂不手术先定期复查随访。对于那些有症状的、大于3厘米的、有壁节结的、或者有主胰管扩张的，则建议手术切除。尽管很多研究支持国际共识的观点，但是国际共识也不是完美的，按国际共识切除的分支胰管IPMN中有一部分并没有癌变，因此国际共识并不能完全鉴别IPMN的良恶性。尤其是3厘米这个界值需要更多的研究来证实，也许会在将来的研究中有变化。因此有医生和病人会主张小于3厘米的分支型IPMN也要切除。当然即使是主胰管型IPMN也是在病人能够耐受手术的情况下才能手术治疗。不行手术治疗的分支型IPMN需要影像学定期随访，当它变成一个肿块的时候就需要手术切除治疗。随访的内容包括胰腺CT、MRCP、ERCP、EUS，小于1厘米的病灶可以一年随访一次，大于1厘米的病灶需要半年或者三个月复查一次。 一般来说，手术可以“治愈”IPMN。但是有少部分IPMN是多发的或者在手术后可能复发，所以即使手术后也需要定期随访。如果复发那么是否能手术要取决于复发的病灶的情况。 IPMN的患者发生结肠肿瘤的风险比正常人稍高。

约有50%的甲状腺癌为甲状腺乳头状癌,可局限于甲状腺病灶内数年,临床高发群体为儿童或女性。甲状腺乳头状癌生长较缓慢,可由原发部位经腺内淋巴管向其他腺体部位扩散。BRAF-V600E基因突变发生于29%~83%的甲状腺癌,激活RAS/RAF/促分裂原活化蛋白激酶途径congress导致细胞的恶性增殖。甲状腺乳头状癌超声声像图显示边界明确、呈不规则状,为玻璃样变性,内部回声欠均匀,实质性,内部出现乳头状凸起,囊肿大小不一,部分实质出现纤维化,随着病情的进展出现钙化、甚至骨化。桥本甲状腺炎、碘缺乏、甲状腺肿物质、放射性物质、环境、遗传、激素等因素均为甲状腺乳头状癌的诱发因素。甲状腺乳头状癌首发临床特征为无痛性颈部肿物,随着吞咽可上下移动,少数出现压迫感、吞咽困难、声音嘶哑等症状。近年随着基因测序的不断发展,发现甲状腺乳头状癌与某些基因突变密切相关,同时可用于评估临床预后。目前,甲状腺乳头状癌的临床病理特征与BRAF600E基因之间的关系已成为医学热点。BRAF基因编码为丝氨酸-苏氨酸激酶,基因位于7q34,是KRAS的下游反应分子,是最强的MAPK信号传导通路激活剂,密码子600突变是其主要的突变位点,激活磷酸化后在传导RAS-RAF-NEK-ERK信号通路中发挥重要作用;BRAF常在第15号外显子密码子600位点出现突变,胸腺嘧啶向腺苷酸转化后,颉氨酸在氨基酸水平代替谷氨酸,突变位点又称为BRAF-V600E。约有30个BRAF基因位点突变,其中90%为V600E。临床发现甲状腺乳头状癌与肿瘤复发/远处转移、肿瘤分期Ⅲ期~Ⅳ期、肿瘤直径3~4cm、年龄超过45岁者的BRAF-V600E基因突变率更高,说明甲状腺乳头状癌的BRAF-V600E基因突变可用于评估甲状腺乳头状癌的预后状态。甲状腺乳头状癌的预后与甲状腺被膜外侵犯密切相关,病灶组织侵袭被膜及邻近被膜时的复发转移概率显著增高,说明病灶组织侵袭甲状腺外后极易出现区域淋巴结转移、淋巴管道播散。同时研究发现,甲状腺乳头状癌经典亚型的BRAF突变比率显著升高,显著高于嗜酸细胞型及滤泡型。100例甲状腺乳头状癌出现钙化者为47例(47.0%),通常具有粗大片状钙化、砂砾样钙化,研究发现BRAF基因突变状态与钙化类型、是否出现钙化无明显相关性。BRAF基因主要职责在于RAF激酶蛋白的细胞信号传递编码,致癌基因为VRAF基因,该蛋白属于RAS-RAF-MEK-ERK信号通路的组成部分,可导致正常细胞转变为肿瘤细胞。BRAF突变是甲状腺乳头状癌的常见发病原理。

甲状腺乳头状癌的鞋钉样亚型是近年来被确定为一种更具侵袭性的特殊亚型，与侵袭性的临床病理特征、放射性碘难治性、疾病进展和较高的死亡率密切相关。1.临床特点：该亚型好发于女性，男女发病率约为，发病年龄平均为57.6岁，原发性肿瘤的平均大小为2.5cm，颈部肿块为最常见的首发症状，部分伴有呼吸困难，淋巴结肿大肿块一般为多个结节，双侧多见。2.病理学特征①非实体型甲状腺乳头状癌;②≤10%的肿瘤细胞表现出高柱状或弥漫硬化性特征;③极性黏附性丧失，鞋钉样结构≥30%的肿瘤组织因肿瘤细胞具有高的核浆比，核大且位于顶部，形成表面突起，形似鞋钉，故此得名。肿瘤主要有三种生长模式:①乳头状:由大小不同的复杂乳头和微乳头组成，乳头中央含有明显的纤维血管轴心，乳头表面被覆立方状或卵圆形肿瘤细胞，胞质嗜酸性变，边界较清，细胞核轻至中度异型，部分区域可见核沟核内包涵体和毛玻璃样核等经典型特征;②滤泡状:主要由嗜酸性肿瘤细胞组成大小不同的滤泡，同时细胞呈鞋钉状改变，滤泡内可见少量胶质;③簇状:有鞋钉特征的癌细胞簇构成无纤维血管轴心的微乳头状结构，此种方式易出现脉管浸润。3.免疫表型TG，TTF-1，细胞角蛋白7，CK19，上皮膜抗原和HBME1表达。TG可能显示出不同的强度和染色灶分布。

甲状腺乳头状癌是一种预后较好的恶性肿瘤，以其惰性生物学行为为特征，具有良好的长期生存率（＞95%）。但近期发现部分亚型相较于经典型甲状腺乳头状癌具有更高的侵袭性和更不理想的预后。甲状腺乳头状癌亚型是指具有甲状腺乳头状癌的基本细胞核特征，但具有不同结构、少见细胞质特点或不同背景特征的甲状腺乳头状癌。美国甲状腺协会根据文献中描述的生物学行为对甲状腺乳头状癌变异体进行了分类：1.预后较差的甲状腺乳头状癌亚型1）鞋钉亚型。是一种较为罕见的中度分化的甲状腺乳头状癌亚型，也被称作微乳头变体，占所有甲状腺乳头状癌的＜2%，具有明显的侵袭性和显著的死亡率。具有复杂的乳头状结构，由核质比增加的细胞紧密排列而成，细胞核位于顶端，产生表面隆起（鞋钉）这种高侵袭性或许与TERT基因突变有关。鞋钉亚型患者的肿瘤总是呈多灶性，58.3%左右的病例表现为双侧甲状腺多发结节，脉管侵犯的发生率为41.7%~71.4%。高达75%的患者在就诊时发现淋巴结转移，高达43.5%的患者发现远处转移。超声影像上表现为微小分叶的低回声结节，常伴有微钙化和多灶淋巴结转移。2）高细胞亚型。乳头状的高细胞变体是甲状腺乳头状癌最常见的侵袭性变体，易发生甲状腺外侵犯(包括包膜、血管、神经及骨骼肌侵犯等)和淋巴结转移等。由高为宽的2~3倍的细胞组成，显示丰富的嗜酸性(嗜酸细胞样)细胞质。高细胞占比＞10%便表现出更具侵袭性的特征，例如甲状腺外延伸、血管淋巴侵犯、阳性切缘和淋巴结转移，并且这些特征的发生率随着高细胞成分的增加而上升。超声影像上一般表现为微分叶状显著实性低回声结节，伴有微钙化，或伴有腺体外延伸和淋巴结转移。3）柱状细胞亚型。是临床上罕见且发病年龄跨度大的甲状腺癌，占所有甲状腺乳头状癌的0.17%。通常体积较小、有包膜的CCV-甲状腺乳头状癌表现为惰性，一般多见于年轻女性患者。严重的临床症状，包括进行性气短、声音嘶哑、喘鸣、气管偏离、吞咽困难，肿瘤体积较大且呈弥漫性浸润，伴有甲状腺外侵犯、喉气管侵犯和（或）颈淋巴结或远处转移。超声影像上，体积较小、有包膜的肿瘤表现为边界清楚的低回声结节，伴或不伴有微钙化，而侵袭性肿瘤表现为大的微叶状低回声结节，通常突向包膜并且伴有腺体外延伸和颈淋巴结转移。超声影像上，体积较小、有包膜的肿瘤表现为边界清楚的低回声结节，伴或不伴有微钙化，而侵袭性肿瘤表现为大的微叶状低回声结节，通常突向包膜并且伴有腺体外延伸和颈淋巴结转移。4）实性细胞亚型。占成人甲状腺乳头状癌的1%~3%，在年轻患者和有电离辐射暴露史的患者中更常见。从组织学上讲，SV-甲状腺乳头状癌除保留甲状腺乳头状癌典型的细胞学特征以外，其主要特征是实性、小梁或岛状的成分累及肿瘤50%以上，其中肿瘤细胞形成超细胞巢。具有更高的肺和淋巴结转移。超声影像表现为伴有分散的微钙化和大钙化的不均匀低回声。也有文献报道超声表现为境界清晰的低回声结节，周围伴有低回声声晕。5）弥漫硬化亚型。少见的病理亚型，侵袭性强、转移早、预后差，占所有甲状腺乳头状癌的0.7%~6.6%。与经典型甲状腺乳头状癌相比，它多见于女性，并且呈现出年轻化的趋势。甲状腺（一叶或两叶）弥漫性广泛受累，通常不形成肉眼可见的肿瘤结节，肿瘤的病理特征为广泛鳞状化生、大量砂小体、间质纤维化和显著的淋巴细胞浸润。由于其弥漫性，常需要与甲状腺炎相鉴别。超声特征包括正常甲状腺实质内回声不均匀，瘤体表现边界不清的低回声结节，结节内或结节外可见散发微钙化（表现为“暴风雪”），发生转移的同侧淋巴结同样有微钙化。2.预后较好的甲状腺乳头状癌亚型1）滤泡亚型。除经典型甲状腺乳头状癌外临床上最常见的甲状腺乳头状癌亚型，约占所有甲状腺乳头状癌的20%~30%，除具有甲状腺乳头状癌典型细胞核特征（如毛玻璃样变、核沟、核内假包涵体等）外，此亚型结节70%~80%实性成分由滤泡结构组成，且形态上缺乏乳头状结构。最近有学者发现非包膜型侵袭性FV-甲状腺乳头状癌恶性程度相对较高，且更加容易发生骨、肺转移。超声表现，包膜内型通常为边界清晰的圆形或椭圆形等回声或稍高回声伴低回声晕环，而非包膜型更多表现为形态不规则的低回声结节。2）包膜亚型。临床上较为少见且预后良好，占全部甲状腺乳头状癌的2.8%~3.8%。除具有经典型甲状腺乳头状癌细胞核特征以外，整个结节由纤维结缔组织完全包裹。有学者根据其包膜内组成将其分为普通乳头型、滤泡型、腺瘤型3种，并且由临床数据发现普通乳头型甲状腺乳头状癌的生物学行为更加贴近经典型甲状腺乳头状癌。在超声表现上，包膜滤泡型甲状腺乳头状癌表现为边界清晰光滑、圆形或椭圆形的等回声，包膜乳头型甲状腺乳头状癌多表现为边界清晰、形态不规则的低回声，伴或不伴有钙化。由于有完整的纤维性包膜包裹，结节周边可见明显的声晕，可与经典型甲状腺乳头状癌区分开。3）筛状-桑椹胚亚型。是非常罕见且预后较好的惰性甲状腺乳头状癌亚型之一，约占全部甲状腺乳头状癌的0.2%。常见于家族性腺瘤性息肉病，但也存在少数散发病例。表现为多灶性结节和逐渐增大的无痛性颈部肿块，而散发性则表现为单发的甲状腺结节，偶尔可能具有侵袭性。其镜下特征除具有典型的甲状腺乳头状癌细胞核特征之外，癌细胞呈筛状和桑葚胚状。超声影像特征为界限清楚的圆形或椭圆形、外切、混合回声或低回声实性结节，不伴有低回声晕环或钙化，部分结节可表现为囊性改变或微钙化。4）Warthin瘤样亚型。罕见的甲状腺乳头状癌亚型，约占全部甲状腺乳头状癌的0.2%~1.9%，因形态学改变类似涎腺Warthin瘤得名，此亚型不仅具有甲状腺乳头状癌特征的细胞核特征如毛玻璃样核、核沟、包涵体及典型的乳头状结构，其肿瘤细胞胞质表现为强嗜酸性，细胞间质存在显著的淋巴细胞和浆细胞浸润，并且常常伴有桥本甲状腺炎的背景。超声影像中，由于实质回声常不均匀，易被误诊为局灶性甲状腺炎症和良性结节，超声特征分别为实性成分、低回声和“纵横比＞1”。显示边界清晰，有囊性成分。不均匀实质回声，并伴有慢性淋巴细胞性甲状腺炎。

一、乳腺癌的组织学分级多大数浸润性非特殊型癌，根据下列组织学指标进行分级，对判断其分化程度和预后有一定意义。1.腺管形成的程度。细胞或多或少规则地聚集于中央腔隙周围，而呈明确的腺管或腺泡状排列，这是高度分化的表现，提示有较好的预后。若肿瘤组织中75%以上形成腺管样结构为1分：10%~75%形成腺管样结构为2分；无腺管样结构或少于10%者为3分。2.细胞核多形性细胞核大小、形状相当一致，染色质匀细者为1分：约1/3瘤细胞核大小不一，形态不规则，核染色质较粗为2分；大部分细胞核呈明显多形性，可见单核或多核瘤巨细胞者为3分。3.核分裂计数。计数应在肿瘤浸润前沿细胞生长活跃区进行，计算10个高倍视野中癌细胞的核分裂总数，凡核分裂在3个以内者为1分；4-5个为2分；6个以上为3分。上述3项指标所确定的分数相加，3~5分为级（分化好）；6~7分为Ⅱ级（中度分化）；8-9分为Ⅲ级（分化差）。二、早期乳腺癌的病理学指征关于早期乳腺癌尚无统一的定义，以往把临床I期甚至未发现腋淋巴结转移的Ⅱ期癌称为早期，显然不妥。现已知，乳腺癌瘤体发展到直径1cm大小时，其生长至少已超过3年半以上，约半数可能发生转移，故不应称为早期。目前认为早期乳腺癌应具备以下条件：①病变处于组织学或临床期的早期阶段；②癌局限于乳腺，无淋巴结及远处转移；③病变经适当治疗后，90%以上可获得长期治。《中国常见恶性肿瘤诊治规范》中，从病理组织学角度提出早乳腺癌包括：①非浸润性癌，即导管内癌及小叶原位癌；②早期浸润性癌，包括导管癌早期浸润及小叶癌早期浸润；③原发癌直径≤0.5cm,病理证实淋巴结无转移的浸润性癌。三、与乳腺癌预后有关的主要病理形态学因素影响乳腺癌预后的病理形态学因素甚多：1.癌的浸润程度完全没有浸润的原位癌（包括导管内癌、小叶原位癌和乳头派杰病）预后最好，几乎完全可以治愈。一旦出现浸润，其预后就变差，浸润范围越广泛，预后就越差。2.组织学类型乳腺癌的组织学类型，是影响预后的重要因素之一。非浸润性癌预后最好，早期浸润性癌次之，浸润性特殊型癌尚可，浸润性非特殊型癌则差。3.组织学分级大量研究表明，乳腺癌的组织学分级与预后关系密切。组织学I级的癌瘤分化好，预后亦较好；组织学级的癌瘤分化差，其预后亦差。4.癌周边界癌瘤以膨胀性生长为主，与周围组织分界清楚或有假包者预后好；反之则预后差。5.淋巴细胞浸润癌瘤周边或间质中有淋巴细胞浸润者预后较好，浸润淋巴细胞越多预后越好，这提示机体免疫反应机能强；反之则预后较差。髓样癌伴大量淋巴细胞浸润的预后好，就是一个典型的例子。6.淋巴结受累情况多年来研究表明，淋巴结转移是影响乳腺癌预后的决定性因素之。淋巴结无转移者预后好，一日出现转移则预后差，转移淋巴结数目越多，腋淋巴结转移的位置与预后亦有关，转移位置越高，预后越差。腋上组（锁骨下组）淋巴结转移时5年生存率仅28.4%、腋中组（胸小肌后组）转移时为44.9%，仅腋下组（胸小肌外侧组）转移时为65.2%。转移淋巴结的癌细胞侵犯到淋巴结外软组织亦为预后不好的征象，腋淋巴结转移伴结外软组织受累时10年生存率仅19%，而无结外软组织受累者为52%。7.血管及淋巴管受累肿瘤间质或邻近的血管或淋巴管有癌细胞栓子者，预后坏。炎性乳腺癌就是明显的例证。8.淋巴结窦组织细胞反应国内外多数资料均表明，淋巴结窦组织细胞增生明显者预后较好；反之则预后差。不管淋巴结有无转移，其结果均相似。