张慧君医生的科普号

对于反复出现不良妊娠史的患友们，这个图可能更直观的了解孕前检查、孕后监测及个体化治疗方案

尽管夏日来临，天气炎热，我科门诊治疗免疫性胎停的姐妹依然不少，而其中一大部分就是孕期来定期复查的，其中最多的问题就是怎么调雌孕激素药。其实免疫性胎停多伴随黄体功能不全，而妊娠早期的孕酮是由黄体、滋养细胞分泌，妊娠晚期则主要由胎盘提供，因此临床可根据血清孕酮水平衡量孕妇胎盘、黄体功能。若检查发现孕妇存在黄体功能不全，应及时补充孕酮。尽管很多专家都有这方面讲解，但我们的患友姐妹还是觉得一头雾水，今天我们就来个温故而知新，再次共同学习一下，现就孕激素相关知识和相关药物作一下简单介绍。一、.孕激素（P）的生理作用：孕酮在正常月经周期中呈规律性变化，在青春期前期、正常男性及排卵前孕酮生成率＜1 mg/d，浓度＜1 ng/mL。卵泡期P一直在低水平，平均0.6-1.9 nmol/L，一般＜3.18 nmol/L（1 ng/mL）；排卵前出现黄体生成素（LH）峰时，成熟卵泡的颗粒细胞在LH排卵高峰的作用下黄素化，分泌少量P，血P浓度可达6.36 nmol/L（2 ng/mL），P的初始上升为即将排卵的重要提示。排卵后黄体形成，产生P浓度迅速上升；黄体成熟时（LH峰后的6-8天），血P浓度达高峰，可达47.7-102.4 nmol/L（15～32.2 ng/mL）或更高。若未妊娠，排卵后9-11天黄体开始萎缩，P分泌浓度骤减，于月经前4天降至卵泡期水平。整个黄体期血P含量变化呈抛物线状 。二、孕酮测定的临床意义：1．正常基础值 在整个卵泡期P值应维持在＜1 ng/mL，0.9 ng/mL是子宫内膜分泌期变化的最低限度。P值随LH峰出现开始上升，排卵后大量增加。2．卵泡早期P＞1 ng/mL预示促排卵疗效不良。3．判断排卵 黄体中期P＞16 nmol/L(5 ng/mL)提示本周期有排卵；＜16 nmol/L（5 ng/mL）提示本周期无排卵。若孕酮检测符合有排卵，而无其他原因不孕的患者，需配合B超监测卵泡发育及排卵过程，排除黄素化卵泡未破裂综合征（Luteinizing unruptured follicle syndrome，LUFS）。对不孕患者，如果排卵功能正常，则需从其他方面寻找不孕的原因。4.诊断黄体功能不全（LPD） 黄体中期P＜32 nmol/L(10 ng/mL)、或排卵后5、7、9天3次测P总和＜95.4 nmol/L（30 ng/mL）为LPD；反之，黄体功能正常。5．黄体萎缩不全 月经4-5天P＞1ng/mL，提示可能有残余黄体存在或者其他病理状况，如21-羟化酶缺陷，需进一步寻找P升高的原因，而不能盲目促排卵治疗。6．21-羟化酶缺陷时，皮质醇合成障碍，其前体激素孕酮和17-a羟孕酮堆积，循环中孕酮浓度高达正常值的50倍，17-a羟孕酮可为正常值的10～400倍，它们在尿中的代谢产物孕二醇和孕三醇均增加，因此，检测这些激素及其代谢产物有助于诊断。7．判断体外受精-胚胎移植（IVF-ET）预后⑴肌注HCG日P≥3.18 nmol/L（1.0 ng/mL）应视为升高，可导致内膜容受下降，胚胎种植率及临床妊娠率均下降。P＞4.77 nmol/L（1.5 ng/mL）有可能过早黄素化。⑵在IVF-ET长方案促排卵中，肌注HCG日即使无LH浓度的升高，若P(ng/mL)×1000/E2 (pg/mL)＞1，提示可能卵泡过早黄素化，或卵巢功能不良，临床妊娠率明显降低。8．妊娠监护⑴P在妊娠期的变化：妊娠早期P由卵巢妊娠黄体产生，自妊娠8-10周后胎盘合体滋养细胞是产生P的主要来源。随妊娠进展，母血中P值逐渐升高。P是用于流产患者保胎治疗的重要观察指标。不同孕周P参考值妊娠5～6周血P值约20～25ng/ml妊娠7～8周血P值约25～30ng/ml妊娠9～12周血P值约30～40ng/ml妊娠13～16周血P值约40～50ng/ml妊娠21～24周血P值约70～146ng/ml足月妊娠时，孕酮水平可上升至400ng/ml分娩结束后24小时内P迅速减退至微量⑵P在监护胚胎发育中的应用：早期妊娠测定血清P浓度，评价黄体功能和监测外源性P治疗作用，可明显改善妊娠预后。以单项指标评估，血清孕酮水平≥25ng/ml，提示胚胎存活机会大；血清孕酮水平≥60ng/ml，提示胚胎存活机会非常大。血清孕酮水平≥60ng/ml，预测正常妊娠的敏感性为96%，特异性为95%，阳性预测值为85%。当孕囊平均径线＜20mm，但未见胚芽时，以血清孕酮水平25ng/ml为界，预测胚胎存活的敏感性可达到100%，特异性为40.2%。妊娠后，孕酮水平连续下降，流产的可能性大。P＜15ng/ml，提示胚胎发育不良；血清孕酮水平＜5ng/ml，预示胚胎死亡，正常妊娠的几率为1/1500。异位妊娠时，多数血清孕酮水平＜20ng/ml；血清孕酮水平＜5ng/ml，14%异位妊娠。血清孕酮水平≥20ng/ml，异位妊娠机率＜5%；孕酮水平＞25ng/ml，排除异位妊娠的敏感性可达97.5%。由于P是脉冲式分泌，检测P低于正常值可能是P脉冲式分泌的谷底，也可能是孕酮分泌不足，可择日复查；若2次P降低，需要适当补充孕酮。9．鉴别异位妊娠异位妊娠血P水平偏低，多数患者P＜47.7 nmol/L（15 ng/mL），仅有1.5%的患者≥79.5 nmol/L（25 ng/mL）。正常宫内妊娠者的孕酮90%＞79.5 nmol/L，10%＜47.6 nmol/L。血P水平在宫内与宫外孕的鉴别诊断中，P联合血HCG检测，异位妊娠的确诊率较单一指标可靠。10．当血中孕酮水平异常升高时，可能存在肾上腺皮质功能亢进或者肾上腺肿瘤。11．黄体酮替代疗法的监测 早孕期切除黄体侧卵巢后，应用天然黄体酮替代疗法时，应监测血浆孕酮水平。三、黄体功能不足（LPD）LPD是早期流产的常见原因之一，妊娠早期孕激素由妊娠黄体产生，妊娠 8~10w内妊娠黄体必须分泌足量的孕酮才能使妊娠正常，孕酮能使增殖期子宫内膜转变为分泌期，子宫充血，内膜肥厚，糖原沉积，为孕卵着床作好充分的物质准备； 促进妊娠期蜕膜组织生长，且孕酮影响子宫平滑肌细胞的通透性，使细胞内钾离子浓度降低，钠离子浓度升高，肌纤维松弛，兴奋性降低，从而减少子宫收缩，有利于受精卵在子宫内生长发育。由于各种原因导致的排卵后黄体发育不良，黄体功能不全，孕激素分泌量不足，以致子宫内膜分泌反应不足，间质水肿不明显，腺体与间质不同步， 黄体期缩短， 表现为妊娠早期先兆流产。黄体功能不足治疗原则是控制异常子宫出血、调节月经、促进排卵和补充黄体。1．止血治疗生育期妇女出现异常子宫出血首先应该排除妊娠合并流产或血液系统疾病。首先做尿HCG或血β-HCG检查、血细胞分析。如无异常，根据病情选择宫腔镜检查加诊断性刮宫和/或性激素检测。诊刮兼有诊断和治疗双重作用。偶尔出现排卵期少量出血一般不需治疗，出血可自行停止；或可适当口服中西药止血剂如云南白药、裸花紫珠胶囊、安络血等。在尚未明确LPD诊断之前，不主张给予任何激素类药物止血。2. 补充雌激素经常发生排卵期出血的患者，可自月经第10天开始，每天口服补佳乐（戊酸雌二醇）1-2mg，血止后3天停药。效果不佳者选用雌孕激素序贯疗法或避孕药调整月经周期。在超促排卵周期，大量的卵泡排出后，黄体期不仅P水平下降，E2水平也下降，补充E2有助于维持黄体功能和提高妊娠率。排卵后每天口服补佳乐4-6mg，持续整个黄体期。黄体酮低下者受孕率低，若P值正常、E2明显低下时受孕率亦低（受孕时需要E2值75pg/mL和P值8.0ng/mL），且子宫内膜的成熟明显受影响。E2值过高、P和E2值比值低亦影响受精卵的着床。3．补充孕激素阴道超声监测排卵后或基础体温升高第2天补充孕激素，一般需用药12-14天，妊娠后酌情用至8-12周。四、孕酮的作用、种类及用法适时使用孕酮将有利于抑制胚胎移植或胚胎着床时的子宫收缩，并使子宫内膜的发育与胚胎同步化，改善子宫内膜的容受性，提高种植率和妊娠率。1、孕激素制剂种类外源性黄体酮可通过以下途径发生作用：①补充因先兆流产时绒毛缺血、坏死， 产生 HCG 减少而发生的内源性孕酮水平减低；减低子宫的激惹性；②抑制先兆流产时处于高激活状态的淋巴细胞活性，阻断其因淋巴细胞增殖及其产生白细胞介素1活性的异常上调；③使蜕膜生长，糖原沉积，为胎儿发育提供丰富的营养物质，胎儿成熟度较高，使胎儿、新生儿疾病如胎儿宫内窘迫、 新生儿窒息等疾病发生率降低。 2. 孕激素制剂种类 根据其来源可分为天然孕激素、人工合成的孕激素及天然孕激素的衍生物。在妊娠期主要选择天然孕激素及其衍生物。天然孕激素包括：黄体酮针剂、微粒化黄体酮、黄体酮胶囊（丸）、黄体酮栓等。其中地屈孕酮为天然孕激素衍生物。 (1)黄体酮注射液为油性注射液，其价格低廉、吸收完全，不存在肝脏清除机制，具有很高的生物利用度，多年实践表明其黄体支持疗效肯定，应用广泛，缺点是注射部位疼痛、硬结、红疹、炎症和用药不便等。罕见副反应有嗜酸细胞性肺炎或脂膜炎，当孕后妊娠反应较重时，可选择黄体酮注射液。（2）地屈孕酮片（商品名达芙通）地屈孕酮片为口服孕激素, 可在各类内源性孕激素有不足疾病治疗中发挥较好疗效, 口服的方式给药可提高药物的利用度和吸收度 , 调节细胞和体液免疫 , 对母胎界面的淋巴细胞增殖起到刺激性作用, 同时可对子宫的收缩形成抑制 , 维持妊娠 , 是治疗先兆流产的理想药物。（3）微粒化黄体酮黄体酮软胶囊（商品名安琪坦）、黄体酮胶囊（益玛欣）、黄体酮软胶囊（琪宁）均为微粒化黄体酮，成分和肌注黄体酮相同，其中安琪坦分口服和阴道局部外用两种给药方式。天然孕激素黄体酮口服虽可吸收, 但当它通过肝循环时90%以上在肝内形成代谢产物, 使其疗效减低 , 生物利用度为注射剂的10%，同类产品在国外应用时间较长, 其安全性已得到肯定。600mg安琪坦相当于400mg琪宁相当于400mg益玛欣相当于800mg港黄体酮，口服黄体酮由于其代谢产物影响中枢神经系统氨基 γ-丁酸受体的亲和力, 有镇静和催眠的作用, 并产生头晕、眩晕等症状, 需注意服药时间和个体反应, 尽量安排在睡前服药, 白天用药后必要时需休息。（4）黄体酮阴道缓释凝胶（商品名：雪诺酮）阴道用黄体酮药物溶解后可直接经局部组织血管进行物质交换，使子宫局部的孕酮浓 度明显高于血浆浓度，阴道给药舒适方便，不良反应少，雪诺酮不经肝脏代谢，存在阴道（子宫）首过效应，用药后血药浓度显著低于黄体酮注射液，因此不能用血孕酮值判断用药效果。建议早上给药，日间活动有助于阴道壁的吸收，且不受阴道分泌物的影响，给药后不需平卧。（5）黄体酮栓（妇安酮，俗称港黄）英文名称Cyclogest 本品为黄白色栓剂，具有孕激素的一般作用。在月经周期后能使子宫内膜分泌期改变，为孕卵着床提供有利条件，在受精卵植入后，胎盘形成，可减少子宫的兴奋性，使胎儿安全生长。在与雌激素共同作用时，可促使乳房发育，为产乳做准备。阴道或肛门给药，一次一枚，一日1-2次。放入肛门或阴道后穹窿处，卧床15-30分钟。3.孕激素治疗先兆流产专家共识（1） 使用方法：孕激素的用药途径可分为口服、肌内注射、局部应用(阴道用药)等，可酌情合并用药。1）首选口服用药：地屈孕酮，每日20～40mg，或其他的口服黄体酮制剂；妊娠剧吐患者应谨慎使用。2）肌内注射黄体酮：每日20 mg，使用时应注意患者局部皮肤、肌肉的不良反应。 3）阴道用黄体酮：微粒化黄体酮，每日200～300 mg，或黄体酮阴道缓释凝胶，每日90 mg；阴道流血的患者应谨慎使用。（2）停药时机：用药后，临床症状改善直至消失，B超检查提示胚胎存活可继续妊娠，继续使用1～2周后可以停药；或者持续用药至孕8～10周。若治疗过程中，临床症状加重、β-hCG水平持续不升或者下降、B超检查提示难免流产，考虑流产不可避免，应停药并终止妊娠。 4.不同孕酮制剂补充后血浓度升高值肌注20mg黄体酮，可使孕酮浓度增加7ng/ml。口服地屈孕酮不改变血清孕酮水平。口服100mg黄体酮胶囊，孕酮浓度增加4.6ng/ml。口服200mg黄体酮胶囊，孕酮浓度增加9ng/ml。口服300mg黄体酮胶囊，孕酮浓度增加18.5ng/ml。口服400mg黄体酮胶囊，孕酮浓度增加23ng/ml。适时使用孕酮降有利于抑制胚胎移植或胚胎着床时的子宫收缩，并使子宫内膜的发育与胚胎同步化，改善子宫内膜的容受性，提高种植率和妊娠率。总之，怎么选择依照各自需求和情况而定口服用药时，如对一种药物出现不良反应，可以换另一种药物；出现妊娠反应，呕吐较重时，可选择阴道用药或注射；不愿打针，又有胃部疾患时，可直接选用阴道用药。但有一点药物的选择或更换需在医生指导下进行。

李女士，32岁，北京人，结婚4年，3次不良妊娠病史，均为自然怀孕，其中2次孕8周无胎芽、胎心，1次葡萄胎。2019年11月自然怀孕，因阴道出血就诊我院，查抗核抗体1:320+（斑点型）、甲状腺球蛋白↑17.3IU/ml、甲状腺过氧化物酶↑19.7IU/ml、TSH↑5.73IU/ml、25羟基维生素D↓14.5ng/ml、TNF9.37↑、NK5.1↓、AA90%↑、ADP88.8%↑、HCY↑11.2umol/L、叶酸代谢基因C677T T/T，子宫动脉超声S/D及RI高，血小板↓50×10*9（正常110-350）诊断：结缔组织病 +免疫性血小板减少+桥本+胰岛素抵抗+叶酸代谢基因突变+肿瘤坏死因子高+高同型半光氨酸血症+子宫动脉阻力高+维生素D减低。治疗：因血小板减低立即给予甲泼尼龙及免疫球蛋白连续3天冲击治疗，后复查血小板91×109，后予甲泼尼龙减量，再次复查血小板62×10*9，再次给予甲泼尼龙加量及免疫球蛋白冲击治疗，并加纷乐+环孢素+阿司匹林 +优甲乐+二甲双胍+活性叶酸 +甲钴胺、维生素B6+钙片+骨化三醇及降子宫动脉药物，并给予法安明，改为安卓，间断给予丙球 +脂肪乳，后复查血小板最低为52×10*9，治疗继续给予甲泼尼龙+定期IVIG治疗，并增加环孢素用量及防治出血等，出院时复查血小板184×10*9，后多次复查血小板正常，孕9周时HCG最高222049mIU/ml，经过上述治疗后胎儿发育良好，如期出现胎芽胎心，患者孕14周时，已度过危险期报每日一星，孕期一直定时随诊，病情稳定，于2020年7月21号刨腹产一男宝，生下来7斤。现在已经两个月了12斤了！注：本文由患者本人和医生编辑及修改，并经患者同意授权发布，同类患者阅读后深受教育、启发和鼓舞，纷纷表示衷心感谢！

对于保胎的姐妹来讲，HCG增加至关重要，每天盯着HCG增长比盯着股市大盘都紧张，有点起伏波浪都会跟着心惊肉跳，好不容易HCG涨上来了，可又没有出现胎芽胎心，很多姐妹就因此一次次被宣告失败，这样的经历又出现在一个姐妹身上，好在她没有放弃，医生也没有放弃.........好大夫工作室风湿免疫科张慧君----- HCG达13万无胎芽胎心后奇迹出现患者唐女士，33岁，身高160cm，体重61kg，BMI：23.8病史：曾有反复不良妊娠3次。患者2014年孕11周有胎心胎芽后胚胎停育，行人工流产术，2015、2017年均于孕8周发现无胎心、胎芽行人工流产术。末次月经2019.8.13，孕后出现阴道出血。既往用药方案：阿司匹林、醋酸泼尼松片、爱乐维风湿免疫相关症状：脱发、口干，无口腔溃疡、光过敏等症状。平时生活习惯：无吸烟、饮酒史，平时生活规律。婚育史：25岁结婚，生育史0-0-3-0配偶情况：体检正常，染色体正常过敏史：“青霉素”过敏史月经史：14岁月经来潮，月经周期40~50天，每次持续4~6天，量正常，无痛经。体格检查：无阳性体征免疫相关：抗核抗体谱（-），抗蛋白S抗体（+），抗膜联蛋白A5抗体44.68，经典抗磷脂抗体谱均阴性，肿瘤坏死因子4（0-8.1），IL-10＜5。凝血和血栓：血栓弹力图：MA72mm；D-D56ng/ml（0-300）；血小板聚集率：AA6.4%，ADP63.1%；叶酸代谢基因：A66G A/G；HCY9.2；代谢和内分泌：甲功：TSH1.49，抗体：TGAb、TRAb、TPOAb（-）；25-羟维生素D 4.2生殖：AMH4.68ng/ml；子宫内膜厚度：9mm子宫动脉S/D：6.3/8.4，RI：0.84/0.88子宫附件B超：宫颈多发纳囊染色体：夫妻染色体正常，胚胎染色体未做配偶精子分析：未做诊断：抗磷脂综合症 高同型半胱氨酸血症 子宫动脉阻力高 25羟维生素D低 叶酸代谢基因突变治疗：阿司匹林肠溶片25mg1/日， 醋酸泼尼松片7.5mg1/日 达肝素钠注射液5000iu2/日皮下注射 硫酸羟氯喹片0.2g 2/日口服 他达拉非片20mg 1/日塞阴道，贝前列素钠片40ug3/日 辅酶q1020mg2/日 碳酸钙D3片0.5g2/日 活性叶酸400ug 1/日 维生素B6 10mg 3/日 甲钴胺片0.5mg 3/日口服。治疗过程：孕早期出现阴道出血＋子宫动脉阻力高，加用止血药物＋降子宫动脉阻力药物＋静注人免疫球蛋白，HCG增长尚可，孕6周加4天的时候HCG达13万依然没有胎芽胎心，加用静注人免疫球蛋白20g静滴，到孕7周时HCG：152955mIU/ml方出现胎心，孕11周时出现周身皮疹，皮肤科会诊考虑过敏反应，应用抗过敏药物治疗，皮疹消退，孕12周+2，通过NT检查，后孕期顺利，2020年5月20日，孕39周，剖腹产男宝6.6斤，身高50cm，评分10分，母子平安。讨论：本患者3次胎停史，本次孕后HCG增长到13万依然没有胎芽胎心，在几度放弃治疗时依然坚持治疗最终出现逆，具体分析如下1、遗传因素夫妻双方染色体异常（3％-8％），普通人群约0.2%，RSA夫妇中高达4%，最常见为染色体平衡易位和倒位。本患者做夫妻染色体核型分析，未做高通量测序和微阵列测序，不能完全排除。胚胎染色体异常（46%-54%）：前面两次无胎心胎芽史均为做胚胎染色体分析2、解剖结构异常 （10％-15％）先天性苗勒氏管发育异常：单角子宫、双角子宫、子宫纵隔、双子宫；获得性解剖结构异常：宫腔粘连、宫腔息肉、黏膜下肌瘤；宫颈机能不全。本患者前期未做宫腔镜检查但孕后的B超显示无子宫结构异常。3、感染因素TORCH：弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒；人支原体、解脲支原体；沙眼衣原体；其他：细菌性阴道病、微小病毒B19、李斯特菌、肺炎克氏杆 菌等感染。本患者入院查CRP、血常规及尿常规、阴道分泌物均未发现感染迹象。4、内分泌异常黄体功能不全、多囊卵巢综合征(PCOS)（影响卵子、胚胎质量，导致子宫内膜容受性下降）、甲状腺功能异常、未控制的糖尿病、高催乳素血症（直接抑制黄体颗粒细胞增生及功能）：本患者均无此异常。5、免疫性因素（1）自身免疫型：抗磷脂抗体综合征：直接造成血管内皮细胞损伤，促进血栓形成，抑制滋养细胞功能。本患者虽无常规抗磷脂综合征的三大抗体阳性，按照2006年悉尼分类标准尚不足以诊断APS，但非常规的抗蛋白S抗体（+），抗膜联蛋白A5抗体44.68阳性是与病态妊娠、复发性流产显著相关，也是诊断不典型产科抗磷脂综合征的重要依据。国外：非典型抗磷脂抗体临床意义根据2017年刘氏产科APS分类诊断标准(2.0版)（2）同种免疫型母胎之间免疫调节失衡、HLA相容性过大、封闭抗体缺乏、排除其他因素：本患者封闭抗体（-），但未做HLA夫妻相容性检测，并且NK细胞和肿瘤坏死因子均在正常范围，尚不能考虑同种免疫异常。并且因已出现非典型抗磷脂综合征，也暂不作同种免疫的淋巴细胞免疫治疗。（3）免疫防御-超敏反应：机体识别和清除外来病原微生物或其他异物的功能，通俗说就是排他作用。如果这个功能反应过高将引发机体超敏反应，就是通常说的过敏。在自然受孕或/和胚胎移植中就会出现排斥反应导致胎停或生化、不着床、移植失败等。患者既往有青霉素过敏史，未加重视，孕11周时出现严重的周身皮疹，皮肤科会诊考虑过敏反应，应用抗过敏药物治疗好转。6、血栓前状态 ---易栓症由于抗凝蛋白、纤溶蛋白等的遗传性缺陷或因存在获得性血栓形成危险因素而易发生血栓栓塞的一类疾病：本患者有叶酸代谢杂合突变和高同型半胱氨酸血症，蛋白S减低，有高凝、血栓风险，孕早期出现的子宫动脉阻力高、阴道出血与此有关，后经过抗凝、抗免疫治疗后好转。7、其他环境因素、精神心理因素、胎盘结构异常、男性因素、不良生活习惯等都有可能导致胎停。本患者在孕后精神极度紧张，这样对孕期胎儿发育是有影响的，当HCG上到10万、13万依然未出现胎芽胎心的时候也很焦虑，但患者和她妈妈一直不放弃，这种坚强和坚持也一直感动着我们，愿意陪伴着她们，一起携手走过泥泞，在积极治疗下度过了风险期，出现了胎芽胎心，直到成功，这种医患的相互信任也是成功的必要条件。总结：对于反复出现无胎芽胎心胎停的患者再次妊娠需要关注多方面因素，而本患者主要是免疫凝血异常，当我们常见的抗磷脂抗体阴性时还需要进一步查非常规的抗磷脂抗体谱，并尽早给予加强治疗；免疫异常除了我们常认识到的自身免疫和同种免疫，还需要关注超敏反应。同时对于一般HCG在3万左右应该出现胎心，但本病例在孕早期时因HCG增长良好只给予常规治疗，即使HCG在3万-10万之间未出现胎芽胎心也未对出现的免疫问题给予及时加强干预，2019.9.26日因HCG上10万没有胎芽胎心收住入院，入院后9.28第一次给予静注人免疫球蛋白20g，用丙球三天后孕7周时出现胎芽胎心，后每周一次共3次丙球治疗，胎心稳定，胎儿发育良好，顺利度过NT、大排畸等，孕期积极抗凝抗免疫治疗，定期复查，调整治疗，最终抱得娇儿归。2020.9.15随访，宝宝健康活泼，聪明伶俐

很多患友面对医生说出一大堆叶酸、活性叶酸、叶酸代谢基因突变、高同型半胱氨酸血症时是一头雾水，无所适从，现在咱们就捋一捋这都是什么意思？又有什么关联？又该如何处理？一、叶酸：在营养学中的叶酸又叫维生素B9，在人体内不能合成，只能通过外源性摄入。1、叶酸作用： 叶酸是细胞增殖过程不可或缺的物质，在细胞分裂和成熟发育中起重要作用。四大功能：①、参与蛋白质和核酸的合成：参与蛋白质的合成代谢，并在细胞合成核酸，包括核糖核酸(RNA)、脱氧核糖核酸(DNA)的生物化学反应中扮演重要的角色，是蛋白质和核酸合成过程中的必需因子。②、糖和氨基酸代谢时的必要物质：参与甘氨酸和丝氨酸的相互转化，使苯丙氨酸形成酪氨酸，使组氨酸形成谷氨酸，使半胱氨酸形成甲硫氨酸等。③、参与卟啉基的形成：血红蛋白结构中卟啉基的形成，参与红细胞和白细胞的分裂和成熟，因此是骨髓造血过程不可缺少的物质。④、参与脂肪酸的代谢：参与大脑中长链脂肪酸的代谢，参与肌酸和肾上腺素的合成等。2、叶酸分类：叶酸有3种存在形式：①天然叶酸，从绿叶蔬菜、豆类、鱼、蛋、坚果等日常食物中获得，但是这些食物中的叶酸50-95%会在烹调中损失掉；②合成叶酸也叫蝶酰谷氨酸，就是市面常见的叶酸，它在体内合成叶酸需要经过多重步骤转化为5-甲基四氢叶酸才能被吸收和利用。中国人由于遗传问题，代谢过程中不能很好将合成叶酸转化为5-甲基四氢叶酸，甚至还会产生未代谢叶酸（UMFA），造成潜在毒害作用，如增加癌症风险，降低孕期免疫力，增加宝宝出生后过敏性疾病风险等；③活性叶酸，就是5-甲基四氢叶酸，它不需要代谢，可以被人体直接吸收利用，无任何毒副作用，没有耐受上限。3、叶酸缺乏危害①、成年人叶酸缺乏最常见损害是引起巨幼红细胞贫血、血管内皮损伤等。②、孕妇如叶酸缺乏，则无法满足自身和胎儿的需要， 可引起神经管畸形、无脑儿、先心病和死胎、流产及妊娠期高血压等。二、叶酸代谢这是最经典的叶酸代谢图，对于我们患友们来讲是不是有点晕，那咱就引用“金毛糖油果子”的“穿裤衩理论”来给大家直白的解释一下：叶酸穿上裤衩子，变成L-5-甲基四氢叶酸（又叫活性叶酸）叶酸本身没有手，所以这个裤衩子要一个穿裤衩机器帮它穿，这个穿裤衩机器叫叶酸还原酶（英文名MTHFR）。穿裤衩机器有两个关键零件，一个零件编号677，一个零件编号1298。这两个零件如果质量不合格，做出来的MTHFR酶就不好使，叶酸穿不上裤衩子，就没什么干劲参与到妈妈宝宝的健康建设工作中。关于MTHFR酶：全名为5，10亚甲基四氢叶酸还原酶，起作用于5，10亚甲基四氢叶酸生成5-甲基四氢叶酸。该酶是生成5-甲基四氢叶酸的限速酶，起到至关重要的作用。特别关键的一点是，该酶的基因MTHFR在C677T位点有三种分型，分别为CC,CT,TT型。其中TT型的酶的转化效率仅为30%，而CT型仅为60%.中国人群在这两个基因型上的分布分别为25%和50%。亦即当某人的该基因为TT型是，他摄入或补充的叶酸只有30%可以转化成5-甲基四氢叶酸。所以TT型的人群因生成的5-甲基四氢叶酸的量少从而极易发生同型半胱氨酸血症。Van Beyunm等采用病例对照研究方法研究了MTHFR基因C677T多态性与先天性心脏病的关于。结果显示，与CC基因型相比，CT，TT基因型孕妇发生子代患有先天性心脏病的风险分别增加3倍和6倍。结论为MTHFR为TT突变型是子代患先天性心脏病的危险因素。MTHFR C677T位点的3种基因型与其活性MTHFR基因突变造成5-甲基四氢叶酸缺乏进而导致高同型半胱氨酸血症三、叶酸代谢与高同型半胱氨酸血症1、同型半胱氨酸：同型半胱氨酸是一个含巯基的氨基酸，通过损伤血管内皮，激发凝血机制造成胎盘微血栓形成等机制威胁孕期健康同型半胱氨酸再甲基化过程有两个途径，分别为叶酸途径和甜菜碱途径，分别转化27%的同型半胱氨酸为甲硫氨酸。两者可以相互补充，但不能相互替代。叶酸因不含甲基，起到甲基载体的作用，只有在引入甲基生成5-甲基四氢叶酸后才成为甲基供体起到向同型半胱氨酸转移甲基生成甲硫氨酸的作用。而甜菜碱又名三甲基甘氨酸，具有三个高效的甲基，第一个甲基在肝脏内脱去转移给同型半胱氨酸生成甲硫氨酸，同时自身生成二甲基甘氨酸。二甲基甘氨酸逐步分解为甲基甘氨酸和甘氨酸，一共脱去两个甲基，并把两个甲基转移给四氢叶酸生成5，10-亚甲基四氢叶酸。三者之间相互联系，但具有完全不同的功能，互相之间无法互相替代。2、叶酸代谢异常危害：同型半胱氨酸升高3、同型半胱氨酸致病机制4、同型半胱氨酸与胎盘功能5、胎盘功能与妊娠期疾病6、同型半胱氨酸与FGR7、胎盘功能与妊娠期疾病8、同型半胱氨酸与妊娠期代谢性疾病9、甜菜碱化学名为三甲基甘氨酸，主要有两大生理功能，一是在体内起到细胞渗透压保护剂的作用，其作用超过牛磺酸、尿素和甘油，尤其在高渗压的肾脏起到极为重要的作用。二是身体最重要的甲基供体。甜菜碱作为甲基供体，第一，在肝肾向同型半胱氨酸提供一个甲基合成甲硫氨酸后，生成二甲基甘氨酸；第二，二甲基甘氨酸连续提供两个甲基给四氢叶酸，生成5，10亚甲基四氢叶酸，在MTHFR酶的作用下生成5-甲基四氢叶酸，参与同型半胱氨酸代谢。四、怎么治疗1、补叶酸：妊娠期间的叶酸补充指南（2018年更新）2、高HCY治疗:孕早期：5-7.5umol/L孕中期：5-7.2umol/L孕晚期：5-8.3umol/L备孕期：<8umol/L.。备孕及孕期同型半胱氨酸标准不应参考心脑血管标准，而应独立设立妇产科标准。广东暨南大学骆婵珍等研究表明，孕早期控制在7.5以内，孕中期控制在7.2以内,孕晚期控制在8以内，备孕控制在8以内中山大学第三医院产科实验室3、根据同型半胱氨酸有两条代谢通路：①转甲基化-需要活性叶酸、B12、甜菜碱参与；②转硫化需要B6参与医维他是含有活性叶酸+维生素B6+B12+甜菜碱的医学维他命，通过双通路降低同型半胱氨酸，快速高效。六、常见问题：1.活性叶酸可以取代叶酸吗？答案是否定的。活性叶酸只是起到甲基的转运功能，没有叶酸合成核酸和蛋白质的功能。补充活性叶酸只能有效的降低同型半胱氨酸，但不能起到叶酸的另一项合成核苷酸和修复DNA的重要功能。2.叶酸是否具有和活性叶酸一样的甲基转运效率？一般讲，若MTHFR的C677T位点为CC型时，两种的效率基本相同；若为CT或TT型时，活性叶酸的效率远比叶酸高。3.叶酸可以代替甜菜碱吗？答案是否定的。对于同型半胱氨酸的再甲基化过程，两个是两个不同的途径，无法互相替代。尤其是若没有甜菜碱的甲基供体作用，叶酸将失去最为重要的甲基供应，从而无法大量生成5-甲基四氢叶酸，也就无法起到再甲基化的作用。另外，甜菜碱的细胞渗透压功能更是叶酸无法具备的功能。4、5-甲基四氢叶酸对同型半胱氨酸的再甲基作用这么强，在中国市场上是否可以买到？目前，5-甲基四氢叶酸在意大利、并在欧盟，美国等很多国家取得了营养补充剂的许可，在中国台湾也有生产，在中国还没有取得作为营养素的许可，仅可以添加到固体饮料中。因为固体饮料用量的限制，很难达到起到降同型半胱氨酸的作用。另外，由于5-甲基四氢叶酸的原料价格大概是叶酸的400倍左右，所以在欧美选择用5-甲基四氢叶酸代替叶酸成分作为将同型半胱氨酸的产品的价格就大大的增加了。5、叶酸是补得越多越好吗？答案也是否定的。无论食物中叶酸还是合成叶酸需要在MTHFR基因作用下，转化为5-甲基四氢叶酸才能提供甲基才能发挥作用，中国人MTHFR基因异常率高达78.4%，这类人群不能代谢出足够的活性叶酸。人体肝脏是可以有效地将叶酸转换为5-甲基四氢叶酸(5-MTHF)，但还原合成叶酸的能力有限。中国人另外一个酶：DHFR（二氢叶酸还原酶）活性低，每天仅能代谢260-280ug/d合成叶酸，再加上MTHFR突变，每天仅能代谢出70-150ug活性叶酸。口服生理剂量的合成叶酸，其大部分以未代谢的形式进入门静脉循环。未能代谢的叶酸以未代谢叶酸（UMFA）形式进入血液，降低孕期免疫力，增加癌症风险，增加新生儿过敏性疾病风险。总结：1、对于反复妊娠失败的需要检测血清叶酸、叶酸代谢基因和同型半胱氨酸。2、高同型半管氨酸血症的采取3X国际经典的降同方案：3是指甜菜碱、叶酸、维生素B6三种主要营养素；X是指维生素B2、B12、锌等辅助营养素。3、要定期检测血清叶酸，决定是否需要补充普通叶酸。用膳食补充剂改善同型半胱氨酸异常，既高效又安全！文中部分内容转载自：高同型半胱氨酸研究干预中心；金毛糖油段子铺。在此表示感谢！

为了便于反复不良妊娠的患者进一步做好全面检查，现把刘湘源教授的检查方法转发上来便于大家检查：一、一般项目: 血常规、尿常规、肝肾功能, 血沉,血型(ABO 和 Rh),血脂,抗 D 滴度(Rh 阴性者),抗 A 效价(女 O 型,男 A 型或 AB 型者)和抗 B 效价(女 O 型,男 B 型或 AB 型者, 孕前查和孕 16 周后监测),不规则抗体(其他血型抗体,与新生儿溶血病相关)。二免疫: (a)免疫球蛋白+补体,风湿三项,淋巴细胞亚群(含 NK),抗核抗体谱(含 ds-DNA 和 ENA 等), ANCA, IgA 型、IgM 型和 IgG 型 ACL 和抗 β2-GPI 抗体, T 细胞内细胞因子+Treg+血清细胞因子(或 TNF/IL-10 和 -干扰素/IL-10),25-羟维生素 D(b)封闭抗体,抗内皮细胞,抗β2GPI 结构域 1,抗波形蛋白/心磷脂复合物,抗磷脂酰乙醇胺,抗蛋白 S 和抗蛋白 C,抗膜联蛋白 A5 和 A2 抗体, 抗磷脂酰丝氨酸/凝血酶原,抗凝血素(凝血酶原),生殖免疫六项(抗精子、子宫内膜、卵巢、透明带、HCG 和滋养体抗体),子痫筛查(12-16 周,22-26 周,30-33 周)(c)胞衬蛋白抗体,免疫肝七项, 抗 MICA 抗体(MHC-Ⅰ类相关链 A 基因抗体),抗肝素-血小板因子 4 抗体三、凝血和血栓:(a)易栓组合(含 LA),血小板聚集率(50-70%),凝血 III(含D2聚体和抗凝血酶 III 等),同型半胱氨酸,血栓弹力图,甲襞微循环,叶酸,叶酸代谢基因检测(夫妻) ,(b) VB12,凝血因子 II 和 V 水平和基因,凝血调节素基因(TM),纤溶酶原激活剂抑制物-1 基因(PAI-1), GMP-140(颗粒膜蛋白,血小板活化标志),血管性血友病因子(vWF,止血),纤维蛋白原受体四、感染:(a)IgM- TORCH,术前免疫八项(含 HIV,乙肝等),结核抗体,阴道分泌物查支原体、衣原体和淋病,HPV 检测,TCT 检测(念珠菌,滴虫,疱疹等),(b) TB-SPOT,细小病毒 B19-IgM(妇产医院), 巨细胞病毒-PP65,乙肝 DNA 复制,降钙素原。五、内分泌和电解质: (a)甲功 III(含抗体),泌乳素,空腹血糖,糖耐量试验,胰岛素释放试验(空腹,半小时,1h,2h 和 3h 测定）,糖化血红蛋白,微量元素,(b)胰岛素样生长因子,C 肽,生长激素,硫酸脱氢表雄酮,甲状腺超声。六、生殖:(a) 性激素六项(月经第 2-4天查卵巢功能,排卵第 3、5、7天查黄体功能),阴道超声(子宫内膜厚度应大于9mm 和内膜下血流,正常成熟卵泡直径 17-25mm),抗苗勒激素,子宫动脉超声(孕前为月经第 20-24 天,增高者孕期需每 2-4 周监测 1 次,孕 20 周后监测脐动脉), 宫腔镜，输卵管造影(备孕 1 年不孕者),腹腔镜(慢性盆腔炎、子宫内膜异位症或巧囊影响怀孕者)。(b)CA125 和 CA199(痛经、内异症、肌腺症、胎盘早剥和肿瘤者),阴道镜,宫颈扩张试验,子宫内膜活检(CD38 和 CD138阳性提示浆细胞-慢性子宫内膜炎),胎儿超声, 唐氏筛查,无创 DNA,羊水穿刺, 胎盘生长因子(低提示胎盘源性先兆子痫和宫内发育迟缓),生殖力评估【卵泡刺激素素和 B 抑制素(月经第 3 天抽血),抗苗勒激素和超声下的窦卵泡数】七、其他:(a)染色体核型分析(夫妻和胎儿)或微阵列分析或高通量测序(3 次以上不良妊娠,相关病因治愈后,积极保胎仍发生不良妊娠,且绒毛染色体无异常者), (b)地中海贫血基因分型(华南和华中),(c)心电图和胸片; (d)HLA 相容性(夫妻,经济好者查),(e)FMR1 基因突变(与年龄不相符的卵巢储备功能降低和卵巢早衰,反复胎儿染色体异常查),(f)遗传易感性(酌情,TNFα和 CTLA4 基因多态性),(g)基因测序(遗传相关胎停、畸形儿和遗传病),(h)G6PD 缺乏筛查及基因检测, (i) TPMT 基因预测硫唑嘌呤毒性。八、男方是否已做如下检查(男科查): (a)精液常规(分类、精子数、活力、畸形率等,至少 2 次)和精子碎片度(禁欲 3 天查),(b)叶酸,微量元素, 同型半胱氨酸,叶酸代谢基因,抗精子抗体,血型, (c)精子顶体酶活性,HLA 相容性,精子膜表面抗体-IgG, 精子核蛋白组型转换,精子核 DNA 完整性, B 抑制素 (反映生精能力)。(d)少弱精患者建议查 Y 染色体微缺失(AZF 基因）

近期的新型冠状病毒肺炎肆虐，现在又是春季呼吸道疾病好发季节，好多朋友出现一点发热咳嗽就惊慌失措，生怕被当做新冠隔离，这里借用图片来略做说明，但最重要的区别点还在于流行病学：也就是是否有到过疫区，是否与确诊病例或疑似病例有接触史？这个窗口期一般1-2周，是否有明显的乏力，发热，腹泻，恶心不能吃饭，咳嗽，气短等症状就要高度怀疑新冠肺炎了，但最后确诊还是要做核酸监测！

致患者：新冠状病毒肺炎疫情阴影下的特殊医嘱 原创 湘源患友之家编辑 湘源患友之家 前天 备孕阶段的患者：可考虑推迟怀孕计划 对于复发性不良妊娠的患者而言，当前医疗资源向防控疫情倾斜，一些措施可能影响买药和就医，如果去医院的话，会有交叉感染的风险。 所以备孕怀孕的时间可推迟的，辅助生殖也可考虑推迟。人群聚集的地方容易交叉感染，推迟是个（预防感染的）好办法。 已经怀孕的患者：尽早停用强效免疫抑制药，尽量不用生物制剂 从目前的情况看起来，病毒对免疫力较低的人群攻击且向重症发展的危险较大。现在的用药中，有几种药物可明显降低免疫力：环孢素、他克莫司、硫唑嘌呤、重组人TNF受体融合蛋白（强克/益赛普/恩利/安百诺）、阿达木单抗（修美乐）、戈利木单抗（欣普尼）和赛妥珠单抗，中大剂量激素。 除此以外，其他药物（在面对疫情上）还是比较安全的，包括羟氯喹、小剂量激素（强的松、甲泼尼龙等）、低分子肝素、钙片、骨化三醇、粒细胞集落刺激因子（瑞白/吉赛欣等）、HCG（艾泽/尿促）、阿司匹林、西地那非/他达拉非/伐地那非等，这些药物可继续使用，不会明显降低人体免疫力。 所以，那些已经在用药过程中（已怀孕）的患者，尚未过危险期，尤其是孕12周内的，尽可能早停（强效）免疫抑制剂，以前（非疫期）要求孕8-9周停环孢素或他克莫司，如果胎儿发育良好，可在出现胎心胎芽后停用，生物制剂（强克/益赛普/恩利/安百诺/修美乐/欣普尼）能不用，尽量不用。 所有患者：个人防护、营养健康和提高免疫力方面的建议 不要恐慌，严格执行隔离策略就行了。 出门注意戴口罩（如外科隔离口罩和N95型口罩等），尽量减少去医院和其他人群聚集的地方。勤洗手，且按正确方法彻底洗手，尤其是饭前、便后和接触可疑患者之后，已怀孕的患者尤其要注意做好自身防护。家里要勤通风（雾霾天除外）。 另外建议多晒太阳、用阳光晒裸露的皮肤及内衣内裤等，紫外线有一定消毒效果，还可提高体内维生素D水平，对防病抗病可能带来好处。 不能熬夜，要保证足够的睡眠，多喝水、保证充足的营养，这些都是很重要的。 对于本来抵抗力较差，易感冒的患者，新冠疫情期间，可用一些增强免疫力的保健品或药物，例如维生素C、核酪口服液、转移因子口服液、补锌口服液和或补硒制剂（硒酵母片）。 最后，还有视频版的预防新型冠状病毒日常技巧，点击下方视频即可查看。 一、预防武汉冠状病毒感染，口罩的正确佩戴方法 二、防止新型冠状病毒感染，要正确洗手 三、防止新型冠状病毒感染，学习怎么打喷嚏 以上三个视频及详细内容请关注微信公众号《湘源患友之家》---精选内容--前沿传递及科普里面《致患者：新冠状病毒肺炎疫情阴影下的特殊医嘱》 祝复发性不良妊娠的患者能平稳度过特殊时期，生出健康可爱的宝宝 ——刘湘源主任

最新！妊娠合并新型冠状病毒感染管理策略建议！ 妇产科在线 1周前 执笔专家: 赵茵,邹丽,王琳,王泽华单位：华中科技大学同济医学院附属协和医院妇产科 自2019年12月新型冠状病毒(2019-nCoV)在武汉感染流行,我省各医疗机构产科时有接诊妊娠 合并肺部感染疑似及确诊病例。各孕龄均有发生,主要表现为发热、乏力、干咳、气促、外周血白 细胞总数正常或降低,淋巴细胞计数减少,部分病例以腹泻为首要表现,后续出现发热,呼吸道症 状。肺部CT呈病毒样肺炎表现。孕产妇是该病毒的易感人群,且妊娠期妇女对病毒性呼吸系统感染 的炎症应急反应性明显增高,病情进展快,尤其是中晚期妊娠,易演变为重症,需住院密切观察。为规范管理,现给出妊娠合并新型冠状病毒感染管理策略。 华中科技大学同济医学院附属协和医院妇产科 2020年1月26日 一、 接诊发热孕妇及疑似患者 1. 接诊医疗机构条件 具备发热门诊和产科处理条件发热及疑似孕妇首先进行预诊分诊,测量体温并由专门人员指引到指定发热门诊就诊。 2.接诊流程 1) 检测体温,了解有无咳嗽、胸闷症状,询问病史(有无2 周内家庭内发热人员,有无华南海鲜市场接触)。 2) 疑似患者(发热≥37.3,呼吸道症状),立即启动常规防护,筛查(血流感病毒五项,咽 拭子三项,血常规+CRP),立即向医务处申请新型冠状病毒核酸检测,前往发热门诊。签字后行胸部CT 检查了解肺部情况(告知患者进行胸部 CT 的必要性及进行必要的腹部防护)。 3) 排查产科情况:发热门诊请产科医生会诊并进行产科检查,超过28周可行胎心监护、必要时进行超声评估胎儿宫内安危。 二、 处理 1. 建议收治发热隔离病房,由感染科、产科、ICU等相关科室共同管理; 2. 抗病毒及抗炎治疗 终止妊娠前:抗病毒 奥司他韦 75mg bid (FDA 妊娠安全等级C),抗生素:头孢曲松(罗氏芬)2.0 qd+希舒美 0.25 qd PO(首剂加量)(FDA 妊娠安全等级B); 厄他培南 1.0 qd+希舒美 0.25 qd PO(首剂加量)。 3. 终止妊娠后:根据呼吸科/感染科意见 4. 终止妊娠妊娠合并病毒性肺炎病情发展迅速,建议隔离收治,并多学科团队诊疗,终止妊娠需产科,麻醉科,手术室,呼吸科,感染科,新生儿科,院感,医务处共同参与),孕产妇肺部状况主要有内科医务人员治疗,终止妊娠由产科人员决策处理,新生儿由儿科医生处理。 5. 终止妊娠指征: 1)胎儿窘迫;2)临产但短时间无法分娩;3)病情控制不理想,呼吸困难 (呼吸频率增快≥30次/分),无给氧条件,氧饱和度50%。 危重症病例(按照国家卫健委定义):符合如下标准之一,立即进入重症监护病房并在条件允 许时尽快转运定点诊治医疗机构。包括:呼吸衰竭;脓毒症休克;合并其它器官功能衰竭。 6. 相关地点: 孕产妇、产房、新生儿科、手术室,需具备负压隔离条件、加强消毒隔离措施, 以上各处所需准备隔离防护用品。建议发热病房中具有呼吸道传染性疾病专用房间或隔离产室或专 用手术间。 7. 产后隔离治疗,由感染科治疗为主。 三、 关于新生儿的防护建议 1. 新生儿建议隔离10天,不母乳喂养。 2. 由于孕妇高热及低氧血症,胎儿发生宫内窘迫、早产风险增加,应严密监护新生儿,转诊新生儿需做好隔离防护。 四、 发热、疑诊及确诊孕妇的转诊 1. 转诊指证接诊单位不具备高危孕产妇及早产新生儿抢救能力;或患者病情不稳定、重症或危重症患者。 2. 转诊流程:由本单位产科负责人评估病情确定需要转诊,由本单位医务科与拟转诊医院的医务科相关负责人员进行沟通,协调接诊事宜并书面病情介绍。参考文献：1.国家卫生健康委, 新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行) 2. 张劲农,胡豫. 武汉协和医院处置2019新型冠状病毒感染策略及说明_ 3. World Health Organization: Clinical management of severe acute respiratory infection when Novel coronavirus (nCoV) infection is suspected: Interim Guidance. 4. No. 225-Management Guidelines for Obstetric Patients and Neonates Born to Mothers With Suspected or Probable Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS)? 感谢华中科技大学同济医学院协和医院妇产科、新生儿科、感染科、呼吸科、ICU、手术室、医务处等老师的支持! 本诊疗管理策略根据临床工作情况还将不断更新完善! 希望所有孕产妇健康安全!向所有在一线奋战的工作人员致敬! 于华中科技大学同济医学院附属协和医院妇产科 2020.1.26

一、导致胰岛素抵抗的原因1、环境因素也称之为继发性胰岛素抵抗,如肥胖(是导致胰岛素抵抗最主要的原因,尤其是中心性肥胖;这主要与长期运动量不足和饮食能量摄人过多有关,2型糖尿病患者诊断时80%伴有肥胖)、长期高血糖、高游离脂肪酸血症、某些药物如糖皮质激素、某些微量元素缺乏如铬和钒缺乏、妊娠和体内胰岛素拮抗激素增多等。2、遗传性因素遗传性因素或称原发性胰岛素抵抗如胰岛素的结构异常、体内存在胰岛素抗体、胰岛素受体或胰岛素受体后的基因突变(如Glut4基因突变、葡萄糖激酶基因突变和胰岛素受体底物基因突变等),原发性胰岛素抵抗大多数是由于多基因突变所致,并常常是多基因突变协同导致胰岛素抵抗。3、身体疾病脂肪、肝脏、肌肉等外周组织可能有受体或受体后缺陷,对胰岛素不敏感。糖异生作用增快。肾功能衰竭患者甲状旁腺激素分泌增多,促进糖异生的速度加快。4、肿瘤坏死因子a(TNF-a)增多TNF-a活性增强可以促进脂肪分解引起血浆FFA水平增高,抑制肌肉组织胰岛素受体的酪氨酸激酶的活性,抑制IRS-1的磷酸化和Glut4的表达,从而导致胰岛素抵抗和高胰岛素血症。5、其他近年来尚发现脂肪细胞能分泌抵抗素(resistin),抵抗素可降低胰岛素刺激后的葡萄糖摄取,中和抵抗素后组织摄取葡萄糖回升。其他如瘦素抵抗和脂联素水平的降低或活性减弱也与胰岛素抵抗有关。骨骼肌细胞内甘油三酯(TG)含量增多也被认为是胰岛素抵抗的原因之一,B细胞内TG积聚过多可造成其功能减退。当我们了解胰岛素抵抗怎么检查之后，我们就可以按照这一些方法来进行检测，导致胰岛素抵抗形成有着很多的原因，有可能是因为遗传因素，也有可能是因为环境因素，甚至也可能是因为身体患有疾病而引起的，要想减少自己出现胰岛素抵抗的几率，那么就应该避开这些因素。二、多囊卵巢综合征（PCOS）的定义和发病率PCOS有3种不同的定义，1990年美国国立卫生研究院(NIH)提出的PCOS诊断标准包括高雄激素血症（生化高雄激素血症或多毛)，月经稀少或闭经。2003年，鹿特丹(Rotterdam)PCOS共识扩大了NIH的诊断标准，增加了超声下多囊性卵巢这一项，同时要求以上3点中满足2点即可诊断PCOS。2006年雄激素过多协会（AES)回顾了既往的诊断标准并提出高雄激素血症是诊断PCOS的必要条件，同时需合并卵巢功能障碍和（或）超声下多囊性卵巢。以上诊断标准均要求排除其他内分泌疾病。PCOS发病率因采用的诊断标准不同而存在差P按照NIH标准，全球范围内PCOS的患病率约为6%-10%但如果采用Rotterdam或AES标准．PCOS的患病率明显升高，在白色人种中约为15%一18%三、胰岛素抵抗在PCOS发生中的作用胰岛素抵抗在PCOS妇女中普遍存在，发生率为50%-80%。胰岛素抵抗主要表现为高胰岛素血症和胰岛素受体信号通路异常，其与PCOS的高雄激素血症和排卵功能障碍密切相关，涉及的主要组织和器官有卵巢、肾上腺、脂肪、垂体、肝脏等。首先，高胰岛素血症抑制肝脏性激素结合球蛋白(SHBG)的合成，导致循环中游离雄激素水平升高；从而刺激外周脂肪组织转换雄激素为雌酮，导致雌激素水平升高：升高的雌激素正反馈刺激垂体黄体生成素(LH)分泌，增加LH/卵泡刺激素(FSH）比值，从而导致卵泡发育异常、闭锁；此外LH的分泌增加还会进一步刺激卵巢分泌睾酮增多，加重高雄激素血证。除了卵巢以外，肾上腺和脂肪组织亦是参与雄激素代谢的主要器官。肾上腺具有合成雄激素的作用，但正常状态下并不额外合成具有雄激素活性的睾酮，而PCOS妇女中30%存在肾上腺高反应性，导致雄激素合成增加。四、PCOS患者胰岛素抵抗的评估胰岛素敏感性评估的经典方法是体内葡萄糖钳夹技术，但此方法麻烦费时，不适用于临床实践，我们可通过空腹血糖(FPG)/FINS比值和口服葡萄糖耐量试验来评估胰岛素敏感性。FPG/FINS可用于筛查，与胰岛素水平具有良好的动态相关性，国外学者建议白色人种该比值小于4.5则被认为存在胰岛素抵抗。而OGTT对IGT的检测比FPG/FINS更敏感。五、PCOS患者胰岛素抵抗的治疗PCOS患者胰岛素抵抗的治疗方法包括生活方式改变、药物和外科治疗，治疗目的在于减轻体重、改善代谢异常、恢复生殖和排卵功能，其具体方案需根据个人病情和需求而定。二甲双胍是目前被应用于PCOS治疗的主要降糖药物。二甲双胍主要通过作用于肝脏AMP活化的蛋白激酶(AMPK)抑制肝糖生成，也可以直接增加胰岛素敏感性，改善代谢异常。与其他降糖药物相比，二甲双胍无胚胎毒性和致畸作用，具有更好的风险-收益比，因此被安全有效地应用于各种PCOS妇女，包括生育期和妊娠期妇女。同时二甲双胍被推荐为排卵诱导剂的一线替代品。但有研究显示二甲双胍在提高PCOS妇女排卵率和临床妊娠率的同时，亦增加了流产率。与口服避孕药相比其虽然可以降低胰岛素和甘油三酯水平，但对月经周期的调节和雄激素水平的降低无明显优势。噻唑烷二酮具有直接改善外周胰岛素敏感性的作用，可用于PCOS妇女的治疗。