得了肺癌等于判了死刑?“得了肺癌就是等死,治也没用,不治了”,“反正查出肺癌也没得治,还不如不查”,这些常见的论调,是很片面甚至是错误的,造成了非常多的治疗耽误和讳疾忌医。诚然,肺癌是病死率最高的肿瘤,也是癌王,但是我们要具体地看,根据既往的数据,晚期肺癌5年生存率低于5%,几乎不可能活过5年,但是早期肺癌,I期肺癌5年生存率(近似于治愈率)是70%,其中一些还未出现明显浸润的极早期肺癌(原位腺癌和微浸润腺癌),手术切除后5年生存率超过95%,几乎等于治愈。因此,只要早期发现,绝大部分肺癌是可以彻底治愈的,经过手术切除不会复发,因此切勿一听说是肺癌就放弃治疗,结果真的成了不治之症。而且,即使是晚期肺癌,和以往相比,目前的治疗效果也是极好的,对于一些有针对性靶向药的肺癌(比如EGFR突变、ALK融合等,占所有病人的一半),有生存质量地活过5年的病人比比皆是,而且平时只需在家服药,和糖尿病高血压这样的慢性病没什么两样,而对于不适合靶向药物的人,国内也已经上市的免疫检查点治疗(抗PD-1),可以使其中1/5的人实现了超长期生存甚至“治愈”,而且这类疗法还在不断优化当中,使有效的比例进一步提高。肺癌可治不可怕,关键在于早期发现,以及听从专业医生的建议进行治疗。怎样才能早期查出肺癌呢?每年体检照X光正常就不会有问题了?(CT辐射大有害?)我们每年体检都会被建议照X光胸片,大家都比较接受,但胸片由于分辨率低,只能提供最粗略的一些判断,比如说看看有没有严重的肺炎、肺结核或者已经很巨大的肿块。但是一些早期的轻微病变,比如体积较小、密度较低的早期肺癌,胸片会漏掉,而且由于心脏和大血管影的遮挡,胸片会有盲区,导致无法发现早期肺癌,等到胸片都已经能够看到疑似肺癌,往往已经比较晚期,失去了彻底治愈的机会。我们在临床上遇到过非常多每年体检做X光都没报告有异常,结果一做CT就发现了肺癌的例子。为了验证胸部CT是否真的比X光更能发现早期肺癌,美国进行了一个大型的随机对照临床试验NLST,筛查了53,454个高危对象,发现低剂量CT比X光发现更多的早期肺癌,经过5-7年的随访,接受CT筛查的组肺癌相关死亡率比X光低20%。因此,低剂量CT已经成为唯一被世界公认的肺癌筛查手段。而且不论是诊断肺癌,还是其他胸部/肺部疾病,CT都表现出比X光更强的发现能力,X光作为普查的体检手段,原因在于性价比高,但随着CT费用不断下降,40岁以上的人,即使不是为了查癌,间或做一次CT还是很有必要的,对我们发现胸部或者肺部的早期疾病非常有帮助。也有一些人担忧,“听说CT的辐射很大”,其实一来,为筛查目的而做的低剂量CT,辐射量很低,和坐一次出国的长途飞机在高空中所接受的辐射量相差无几,二来,我们其实不用过于担心这些医疗检查的潜在危害,目前没有任何证据显示CT的辐射会增加患癌的风险或者产生其他严重的健康危害,只是科学家们都很严谨,把所有可能的情况都考虑到了,正如感冒药的说明书上也会描述各种严重的副作用,但实际上不应该因噎废食。不吸烟就不会得肺癌?(哪些人要做肺癌筛查呢?)可能是吸烟导致肺癌这个观念太深入人心了,使得很多朋友都觉得肺癌只是吸烟的人们才需要担心的事情,其实是错误的,每一个肺癌病房里超过一半的病人其实都是不吸烟的,甚至从来都没接触过烟草,是什么原因呢?其实癌症的诱因有很多种,内因和外因都起着作用,外界因素大部分是我们常识已经知道的,比如吸烟喝酒、不良生活习惯等,但也有一些是还不被人们熟知或者察觉不到的,比如无形的电离辐射、室内装修材料、室外空气污染等,还有一些内在的危险因素,比如遗传性的基因易感性,某些抑癌基因或者DNA错配修复基因有缺陷的人,即使没有明显的外部危险因素,也有可能自发产生肺癌,相对于外因诱导的肺癌(需要累积效应而更多在年老时才发病),内因诱导的肺癌可以在更年轻的时候发病。因此,肺癌不仅仅威胁不良嗜好的人以及老年人,无数隐形杀手和厄运使到我们每一个人都有可能成为受害者,我们必须拿起武器保护自己。 所以,对于已经明确的高危人群,中国的专家共识是建议每年行CT筛查,即年龄≥40岁且具有以下任一危险因素者:1) 吸烟≥20 包/年(或400 支/年),或曾经吸烟≥20 包/年(或400 支/年),戒烟时间<15 年;2) 有环境或高危职业暴露史(如石棉、铍、铀、氡等接触者);3) 合并慢阻肺、弥漫性肺纤维化或既往有肺结核病史者;4) 既往罹患恶性肿瘤或有肺癌家族史者。而没有这些高危因素,也不是高枕无忧,建议40岁以后起码做一次CT留底,此后每几年做一次比较好。肺里发现结节就是肺癌?和完全不想查、不敢查相反的,也有一些朋友会走向另外一个极端,就是非常积极去检查,一旦有什么异常,则会非常紧张,觉得天都要塌了,甚至夜不能寝。其实,我们要看个数字,因为CT分辨率非常高,任何2mm以上的结节都会被发现,因此全世界范围内的CT筛查项目,都会看到20-30%的人存在肺结节,而这里面,只有1-2%的人真正是肺癌,也就是说,绝大部分都是良性的结节,对健康没有任何威胁,癌症尽管高发,但毕竟还是小概率事件,因此不必过度焦虑。至于哪些才是真正有危险的结节,请听从医生的专业建议,如果他建议手术或定期复查后,请务必遵从,反过来如果他告知您不必担忧,因为医生都是非常谨慎的,就真的可以放心了。有人担心结节是否会恶变肺癌吗?是否需要吃什么药?其实这可能是因为医生建议一些结节患者定期复查带来的误解,不是怕后面发生恶变,而是医生单凭影像学的特征无法完全确定一些结节的性质,需要时间去观察结节的变化规律,帮助判断。当然,包括笔者在内的一些学者都在努力研发更好的工具,比如人工智能和血液检测,和CT结合起来,提高诊断的把握,也许不远的将来,我们就可以免去这些担忧。而大部分的良性结节,是因为小的炎症或者异物包裹形成的纤维性的小团块,是不需要进行治疗的,只有一些形成不久的炎症,有可能通过抗生素治疗后消散,但这个要听从医生的建议去使用。肺癌会传染?因为肺癌是个严重的疾病,人们都会害怕,不少患者和家属会偷偷问笔者,到底这个病会不会传染,是否需要和家人隔离开来。这里做个小辟谣,癌症是不会传染的,肺癌也一样,因为一个人的癌细胞,几乎不可能在另外一个人体内生长起来。我们有时看到一家人当中有几个成员都得肺癌,主要是因为易感基因的家族遗传或者生活中暴露于同样的危险因素所导致的。治疗肺癌只能靠手术?很多老百姓,一旦听说得了肺癌,第一个念头就是“赶紧切掉”,切不了就等于没治。其实这也是一个错觉,因为大部分早期肺癌可以通过手术切除,而转移了或侵犯得厉害的晚期肺癌往往不能手术,所以看起来手术的人治疗效果好。但我们不能反过来说,手术的治疗效果好,只有手术才有用。 癌症是全身性的疾病,讲究的是综合治疗,将包括手术、放疗在内的局部治疗手段,和药物、免疫治疗这样的全身性手段,因应病人的具体情况,有机结合在一起,才能达到最好的治疗效果。需知道,哪怕手术切掉了病灶,有很多人还是需要接受药物辅助治疗作为巩固,而一些不适合手术的病人,通过放疗和药物,也是有可能取得长期控制甚至治愈。 因此,请交给医生帮您制定最优的解决方案。手术会“捅马蜂窝”,加速肺癌转移?做放化疗死得更快? 这是一个肿瘤医生都辩解过无数次的话题,也是对此很恼火的问题。我们先厘清一个逻辑问题,医生肯定都是把自己认为最优的、利大于弊的方案提供给患者,哪怕医生是只想着赚钱的白眼狼,他们大可建议一些没用但安全、没有痛苦的方法,何必冒着这么大的风险去骗患者接受 “危险”的治疗,给自己制造麻烦?所以请务必相信科学,医生建议的都是他认为的最好的、好处多于坏处的治疗,否则只会获得医生的怒火或白眼。然后是医学解释,手术是完整切除整个肿瘤的最好办法,很多早期病人因此而治愈,一期肺癌5年生存率(近似治愈率)80%以上,哪怕二三期也还有60%。有种论调深入人心,“身边某某做完手术之后就全身转移去世了”, 这完全是一个本末倒置的错误,手术后转移,是时间顺序,不是因果关系。再次强调,肿瘤是全身性疾病,有些肿瘤非常恶性,在手术前已经有癌细胞播散到全身其他地方,但目前没有手段能够探测出来,手术把肺里面的原发病灶切除了,但无法完全清除那些匿藏在其他地方的癌细胞,若干时间后,这些癌细胞长成了肿瘤,就是所谓的复发或者转移了,此其一。其二,肿瘤手术几乎都是先结扎静脉,也就是堵住了癌细胞往外逃的出路,再进行操作,所以手术哪怕捅了肿瘤的马蜂窝,也不会让马蜂播散出去,而恰恰是手术摘掉了这个马蜂窝,避免了病人被这个大肿瘤损害甚至致死,更大大减少了马蜂的播散,从而延长了寿命。另外,这是一个信息偏倚,我们经常听到某些人手术后转移死亡了,正如中国一句俗话,“好事不出门,丑事传千里”,那些只占少数的治疗效果不好的消息总是容易引起人们的关注,而那些占绝大部分,治疗效果好,切除后肿瘤治愈了,健健康康活着的人,却没有被提及。同理,放化疗也是一样,即使存在一定的损伤,但是已经被无数大型临床试验证实能够提高生存质量,延长寿命,比如减轻肿瘤导致的疼痛、或者压迫带来的症状甚至危险,对于仍没有明显症状的,可以延缓这些症状的出现,不仅活得更长,也活得更舒服。而且,人们往往还停留在很多年前的印象,认为化疗都会呕吐、脱发等,其实现在的放化疗技术都已经日新月异,大部分的药物针对性非常强,毒性已经非常低,比如肺癌目前非常常用的培美曲塞或者吉西他滨,使用时几乎没有什么不适感,更别提几乎对正常细胞没什么影响的靶向治疗或者免疫治疗,还有不断出现的对症处理药物,放疗技术也是,以往射线难以完全避免累计正常组织,现在的三维适形、重离子(透过正常组织,只在肿瘤内部才释放能力的定点爆破)技术,都让放疗的毒性大大降低。所以,希望聪明的人们能够相信客观证据,看到科技的发展,不会被谣言、误传耽误了最佳的治疗。微创手术切不干净肿瘤?这个论调其实是微创发展早期,仍未普及的时候一些持反对态度的医生提出来的意见,其实早已被证实是不必要的担忧。首先,微创和传统的开放手术,差别的是外面口子开多大,而里面的所有操作过程几乎是一样的,甚至视野更好,看得更清(镜头放大),操作更灵活,只要技术过关,微创手术能够达到和开放手术一样的清除肿瘤效果,而且避免了切除肋骨、破坏更多皮肤和肌肉等伤害,术后并发症少,疼痛轻,出院更快,有些人做完手术几天就能上班,笔者所在的团队,通过技术创新,比如无管手术等,甚至实现手术后当天就能活动出院,而且微创对免疫功能的保护作用更好,从而减少复发。靶向药是包管一切的神药?靶向药是21世纪肿瘤治疗最大的进步,各种新药层出不穷,因为疗效好,很多时候被夸大的媒体冠以“神药”的称号,引得每一次有新药公布就有一大堆迫切的病人四处咨询和找药,医生也不胜其烦。其实靶向药之所以能够具有这么高的针对性,几乎只杀肿瘤细胞而不影响正常细胞,就是因为不同的靶向药都只会对具有某种特征的细胞有作用,而对不具有这个特征的细胞没有效果,比如某些导致肿瘤的基因突变(驱动基因),往往只在肿瘤上存在,这也决定了,一种靶向药只会对特定的一部分人有效。能否用靶向药,必须要做基因检测明确,往小了讲,光肺癌就有10几种主要的突变类型,对应的靶向药都不一样,往大了讲有好几百种,盲目尝试,不仅浪费金钱,还会耽误了治疗时机。另外,即使靶向药效果再好,但也不是包管一切的神药,也不可避免会发生耐药,从而导致癌症再次恶化,因为肿瘤是非常狡猾的,有无数种方法逃避被杀灭,因此我们的策略,也是动员一切可以动员的力量,现在看到靶向药联合以往的化疗或者抗血管药物治疗,可能会有更好的疗效,因此,请让专业医生帮您制定最合适的方案。中药(灵芝)有用吗?中医中药是中华民族的特色,也包含着无穷的智慧,笔者作为一个纯西医,也对中医非常认可和感兴趣。但同时,我们也必须承认中医并非万能,尤其是治疗癌症方面,在中医几千年的发展历程中,受限于古代人均寿命低(很多人还未得癌症便已经因为其他健康问题死亡)以及癌症少见(环境未恶化、检测手段缺乏),实际上经验未必丰富。必须承认的是,在治疗癌症时,目前现代医学的手段还是主力军,而中医中药应当且只能作为辅助,但其理念为改进现有方案带来启示。所以,几乎每个病人都会问,吃虫草、灵芝之类的有没有帮助,我的建议都是,原则上不反对,只要经济条件允许,但不能影响正规的主要治疗。当然并非所有补品都是有利无害,也有过高丽参干扰靶向药疗效的报道,因此还是最好听从医生的建议。顺便提一句,民间偏方害人,这个就不用多解释了,道听途说而不相信专业医生交的都是智商税。怎样预防肺癌?吃什么?最后的一点,也是最源头的问题,能否防病于未然,预防这个可怕的疾病的发生?这个就要回到刚才提到的肺癌的外因和内因,有一些是无法改变的,比如遗传易感基因,无处不在的空气污染,而有一些是我们可以控制的,比如避免吸烟和不健康的生活方式,有危险因素的注意体检,多运动提升免疫系统。“从来没有什么救世主”,也没有一劳永逸的预防方法,寄望于某种食物或者药物就能预防疾病,本质是一种懒惰,目前也没有任何一种物质被证实能够降低癌症的发生。简而言之,健康生活,注重体检,对我们自己的人生负责。
临床上经常有患者朋友一发现肺癌到了晚期,就觉得没救了,没有治疗机会了。其实,这完全是一种消极的想法,必须要纠正。事实上,在十多年前没有太多治疗手段的过去,晚期肺癌可能不能完全治愈,只有极少数人可以活过5年;但到了十几年后的今天,随着医学技术取得了巨大进步,肺癌的诊疗早已跨入了个体化精准治理时代,晚期肺癌也已经有机会去谈及治愈。因此即使肺癌一发现就已经到了晚期,也依然有很多治疗手段可以使用,在经过合理规范治疗之后,部分患者甚至可以达到临床治愈。相当一部分患者通过靶向药物的治疗,实现了像高血压、糖尿病一样的“慢病化”控制,达到了虽然不能根治,但能够不出现严重并发症、不危及生命的长期生存。所以说,肺癌到了晚期,有救吗?答案是,有!而且是有很大的治疗机会和治疗价值,有机会实现真正的“慢病化”,甚至达到临床治愈!临床上很多患者及家属对放化疗存在误解,以为对身体伤害很大,一说到放化疗就觉得非常恐惧、难受,想要放弃。但事实上,这也是一个误区。须知,目前的化疗药物早已更新换代,随着第三代化疗药物的广泛应用,药物的疗效在增加,副作用在减少,癌症的治疗效果也得到了很大的提升。即使是一部分因为肿瘤导致身体状况很差、营养状态很差、可能床都起不来的患者,通过现在的药物治疗,身体也依然可以耐受,而且通过规范治疗还可以把身体状态逆转,回到一个比较好的状态,能够维持好的生活质量。因为一方面现在的化疗药物毒性已经非常低,治疗方案也已经过改良,所以通常不良反应没有那么明显。而且,现在有一些很好的辅助治疗药物,包括止吐剂等等,通过合理规范使用,能够明显缓解症状,减轻化疗药物的毒副反应,从而提高患者的生活质量,增加患者对化疗的耐受性。因此,第一,选择高效低毒的药物;第二,选择合适的剂量;第三,做好毒副反应的预防及处理。只要做好这三点,患者的不良反应就会很低,就能够坚持完成治疗,达到治疗目的。比如对于晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌患者,目前两个最主要的驱动基因EGFR、ALK,目前都有一代、二代、三代靶向药物可用,药物已经很成熟,而且毒性非常低,包括第三代ALK抑制剂,目前也已经进入医保,不仅全面提升了可及性,同时也减轻了患者长期用药的经济负担,所以说,对于晚期肺癌,万万不能放弃希望,而是应该积极配合医生规范治疗,争取活的更长、活得更好!
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肿瘤患者感染新冠后转重症的风险高于普通人,不管是治疗期还是康复期;奥密克戎变体毒力大幅下降,勿过于恐慌,但肿瘤患者仍有一定风险,须加强个人防护(N95口罩、保持社交距离、勤洗手),尽快完成疫苗全程接种(包括加强针),使用胸腺肽等提高免疫力,避免过早或反复感染;感染新冠后需暂停放化疗、免疫治疗,待转阴后再重启,或特殊情况下按医生指导使用;靶向药物可以持续服用,无需停药;阳转期间,保持充足的水分摄入和睡眠,密切关注症状变化,可适当使用退热、镇咳等药物缓解症状,可口服连花清瘟胶囊等有清热解毒效用的中成药预防炎症加重;如出现持续高热(高于38.5°,超过3天)、胸闷、胸痛、呼吸困难、意识模糊等症状,或者肿瘤原有症状加重,尽快到医院就诊。肿瘤患者为什么更容易重症?在2020年疫情爆发的初期,我们团队发表了第一个关于肿瘤患者感染新冠的预后研究,揭示现患肿瘤的病人,以及经过手术等治疗后康复的患者,相比非肿瘤患者,重症/死亡的风险分别增加了4倍和2倍。该结果发表在国际顶尖期刊《柳叶刀·肿瘤》,到目前为止已经被全球引用了4000多次。肿瘤患者普遍免疫力较低,尤其接受放化疗等具有免疫抑制作用的治疗期间。免疫清除能力低,病灶入侵时就更容易繁殖和扩散,导致重症的发生。即使是早期肿瘤,接受手术后完全根治,创伤带来的免疫低下也会持续大约半年。虽然奥密克戎毒力下降(约为原毒株的1/10到1/20),而且放开后感染不可能完全避免,但还是要尽可能做好防护,避免过早感染和反复多次感染。为了准确识别容易发展为重症的患者,我们进一步利用人工智能的方法,整合了多个临床特征,开发了重症预测模型,准确率达到91%,被美国医学会会刊JAMA内科学列为封面论文。哪些治疗需要暂停?因为放化疗抑制免疫,因此在感染期间应先暂停,同时注意监测血常规,避免白细胞低引起继发感染。而免疫治疗涉及复杂的免疫过程,对新冠感染预后的影响暂未明确,个人意见也是先暂停,而且免疫治疗半衰期长,1-3周的延后对疗效影响不会太大。靶向治疗、内分泌治疗等对免疫功能影响很小,即使感染也可以继续使用。这些在此前发表的大量队列研究都有提示。当然,如果肿瘤病情处于快速发展的阶段,可能造成严重后果的话,则应寻求主管医生权衡利弊,必要时可以在严密监控下使用抗肿瘤治疗,或者换用低毒的药物进行过渡。疫苗应打尽打从目前来看,肿瘤患者,哪怕是正在接受治疗的患者,只要没有明显身体不适,打疫苗都是安全有效的,具体参考我们今年4月份呼吁的科普(“有肿瘤,打不打新冠疫苗?—可以打,必须打,尽快打!”)。千万别“裸奔”,否则非常危险。还有研究观察到疫苗有提高抗肿瘤效果的作用,可能和免疫激活有一定关系。感染了可以用些什么药?感染新冠大部分可在3~7天内自愈,一般不会超过14天。如发现核酸或抗原测试阳性,保证充足的水分摄入和睡眠,如出现发热、咽痛、咳嗽、鼻塞、流涕、咳痰、结膜炎等症状,可适当给予对症药物处理。可居家配备以下药物:01发热、咽痛、咳嗽、鼻塞、流涕:百服宁、科达琳、泰诺等02咳痰:乙酰半胱氨酸、桉柠蒎肠溶软胶囊等03呕吐、腹泻:藿香正气口服液、蒙脱石散04清瘟、清热解毒:连花清瘟胶囊、板蓝根、维C银翘片、抗病毒口服液等清热解毒的中成药05提升免疫力:胸腺肽(口服或皮下注射)06清洗结膜、鼻腔:人工泪液,洗鼻壶及生理盐水用药后如上述症状仍明显加重,如出现持续高热(高于38.5°,超过3天)、胸闷、胸痛、呼吸困难、意识模糊等症状,或者肿瘤原有症状加重,尽快到医院就诊。个人防护原则具体细则请参考此链接(《个人防疫超全指南》中国广州发布)。这里补充一点,奥密克戎会发生突破性感染,即使曾经“中招”,仍有可能反复感染,有可能引发比初次感染更严重的后果,因此“杨过”们也不能放松警惕,仍要坚持防护措施。梁文华广州医科大学附属第一医院胸外科胸部肿瘤综合病区负责人教授、副主任医师、博士生导师国家优秀青年基金(肿瘤学)获得者青年珠江学者,人民网“国之名医·青年新锐”广州呼吸健康研究院院长助理国家呼吸医学中心办公室主任广东省胸部疾病学会免疫治疗分会主任委员广东省医学会精准医学与分子诊断分会副主任委员国家呼吸疾病重点实验室肺癌学组副组长国际肺癌研究协会(IASLC)成员阿里达摩院青橙奖首位医学获得者专业方向:擅长肺癌、肺结节的综合诊治:肺癌新疗法(靶向及免疫治疗等)、精细化管理以及早诊早治(小结节鉴别及术后长期随访)等,主攻肺癌的综合诊疗及临床转化研究。曾于国际顶尖期刊NEJM,JClinOncol,LancetOncol,BMJ等发表200余项学术成果,总被引超过2万次,H指数35。承担国家级及省市级科研项目5项,主持国内多个多中心临床研究。2020年国家科技进步一等奖创新团队、2018年中国科技进步二等奖主要完成人之一。作为主编/副主编著有《肺癌早期检测及诊断》专刊、《肺癌》、《LungCancer》等。门诊出诊:大坦沙院区周二下午,周四下午沿江综合楼周三上午
中国老百姓有句俗语,一命二运三风水四积阴德五读书。大家总是在问,为什么会得癌,有无办法预防?从癌变和防癌的角度,其实也离不开这几个因素。就像上面的概览图所示,五种不同颜色代表的这些因素渗透在癌变的各个步骤当中。癌是如何形成的?首先,基因突变是成癌的必要条件。为了新陈代谢,大部分细胞都必须经历分裂,每次分裂时基因都要复制一次,无数次复制当中,总会偶然出错,从而产生了基因突变(DNA序列不一样了)。当然,像脑神经元、心肌细胞这些不可再生的细胞基本不分裂,所以也很少癌变。突变是随机的,任何一个基因都可能发生。假如某次突变不幸地落在癌基因(促进成癌)上,就有可能成为癌的“种子”。有一些外在和内在因素会增加突变的发生。很多外源性物质可以引起组织细胞损伤,比如污染物、烟草酒精等,损伤修复的过程会增加细胞分裂的次数,从而间接增加突变的几率,而一些明确的致癌物,甚至能够直接改变DNA序列而引起突变。人类本身也有一种APOBEC的基因,抵御病毒入侵的同时,会制造大量的突变。虽然突变会致癌,但是产生新的变异是人类保持基因多样性以及持续进化的必然,对每个个体而言也是保持免疫细胞多样性的必需,所以突变的机制无法消除。大部分突变对细胞的正常功能是有害的,因此细胞有很好的自我保护机制,修复酶可以持续识别和修复出错的碱基。然而,有一部分人非常不幸,在重要的修复酶的基因发生了突变,使修复酶失活了,比如著名的BRCA、P53基因,导致更多的基因突变的产生,而且这些往往都是可以遗传的。这里解释一下,基因突变发生在不同位点是会有不同作用,因为人体蛋白非常精密,就像代码一样,错了一个就无法运行了,所以大部分突变都会造成蛋白失活,但在极个别情况下,突变反而会进一步增强基因的功能,如果发生在癌基因,就变成所谓的驱动基因,强有力促进成癌。可以看到,即使有修复酶,突变也是不可避免的。近年来,对正常细胞的深度测序,让我们了解到正常细胞早已存在致癌突变,但是为什么没有最终形成癌细胞呢?这涉及两个机制。如果非常不幸,发生的突变刚好在非常强的癌基因上(强突变),而且发生于适合其功能的细胞类型,比如肺癌中的各类融合基因、片段缺失突变,等于找到了捷径,一步到位形成癌细胞,而且这些突变的肿瘤往往容易被免疫系统忽视甚至具有抑制免疫细胞的能力,从而产生免疫逃逸,生长完全不受控,这也是为什么这类肿瘤往往发病更年轻。幸而这些基因目前都有很好的靶向药物。另一种情况是,发生突变的癌基因不是那么强(弱突变),不足以单靠自己就突破重重关卡驱动癌变,就需要有帮手,或者合适的土壤。而这个充分条件,大部分是来自于细胞及组织的损伤修复。我们熟知的数量众多的外部危险因素,比如辐射、化学污染(比如二氧化硅、重金属、甲醛、PM2.5,微塑料)、病原体感染,还有饮食中的药物/烟酒等等,其共同的致癌原理,都是会造成细胞的损伤,导致细胞本来赖以生存的营养物质或者信号通路被剥夺了(比如上皮细胞的生长因子EGF),从而触发了细胞的自救操作,缺啥补啥,包括调控一系列代偿的信号通路,大部分是甲基化或者表达调控层面的改变,甚至发生染色体的不稳定,从而异常激活一系列基因(往往是癌基因,因为功能最强),而具有相关突变的细胞就逐渐获得了生存优势,成为主要亚群。不具备这些充分条件,一些突变的细胞即使成癌,也可能自发消退。顺带一提的是,类似空气中的微颗粒PM2.5、食物中的微塑料这些工业时代才出现的物质,会达到更深的部位产生微损伤,而这些部位的细胞来不及进化出修复机制。在一次国际学术会议上,偶遇一位世外高人般的老者抛给我一个灵魂拷问,“你认为这些基因突变的肺癌在100年前是否存在?”。与之相关的,是我以前一直困惑的问题,为什么口腔上皮比肺泡上皮损害得更频繁更严重,反而癌变率不如肺。后来我慢慢想通了,那是因为肺泡上皮处于深部,在PM2.5这些“新敌人”出现之前,不会接触到污染物,根本不需要因此也没有进化出相应的安全的保护机制,而这些癌基因突变驱动的自救程序,就成为受损细胞能活下来的唯一办法,可惜代价就是癌化。而弱突变被激活了的细胞,还需要一个“第二信号”,才能最终成癌。我们人体实在是精妙,大部分突变的细胞,会启动自我凋亡程序。然而,如果这个时候,负责监视一切异常细胞的免疫细胞发起攻击,会释放一些炎症因子(比如TNF-α,IL-β)等,这些炎症因子会容许剩余没有被杀灭的细胞躲过自我审查程序,从而完成升级。这正是“杀不死的会让其变强”的一种表现,本来做好事的免疫系统反而变成了帮凶。但毕竟,我们的免疫系统也是十八般武艺,还有多重的保障可以清除癌变的细胞。有个常见的说法,我们身体每天都在产生癌细胞,但不一定会形成肿瘤,主要就是靠免疫系统的监视。但免疫系统随着年龄的增长,或者由于作息不规律、运动不足等,清除能力不断下降,就会让癌细胞最终突破枷锁。癌细胞也会通过各种手段,逐渐策反免疫细胞,倒戈为其所用。这也是为什么年龄越大,生活习惯越差的人,越易得肿瘤。同时也有一部分人,他们的免疫系统天然无法识别肿瘤的特征,比如抗原提呈分子的多样性不够、量不足等,也会使肿瘤逃避免疫攻击,这个是遗传决定的。还有一些辅助的因素,比如非感染性的炎症,会抑制免疫细胞的功能,上面提及的吸烟喝酒等各种导致细胞损伤的作死方式,还有自然和非自然疾病状态下的衰老,都会增加组织局部的炎症,诱发免疫细胞的失能,无法正常发挥作用,加速肿瘤的发生。这是为什么阿司匹林作为最经典的抗炎药,被大量研究证实可以降低癌症发生率的原因。综上,癌变的形成,绝大部分是一个多步骤的过程,和事故发生的“贯穿奶酪”模型类似(当所有漏洞同时叠加才能出现),这也是癌症毕竟不会太高发的原因。其中有一些因素是我们无法改变或控制的,比如遗传(“命”)和偶然突变(“运”),以及我们这个时代的环境。当然,我们现在可以通过基因检测看是否具有特定的易感性(比如著名的BRCA基因缺陷),将来甚至可以编辑修复。剩余的因素,则是我们自己可以决定或影响的,比如保持良好的生活习惯,少折磨身体,多运动多养生,改变癌的“风水”、积自己的“德”。即使最终癌的形成是不可避免的,我们还可以通过体检,及早发现癌前病变,来个彻底清理,这是通过“读书”习得的健康意识。由此可见,防癌大计并非如此悲观,癌要“脱颖而出”,要满足N个条件,反过来,我们有N+1种办法,只要用上任意一种,也许就能有效阻止癌的发生。文:梁文华审阅:小伙伴们梁文华广州医科大学附属第一医院胸外科胸部肿瘤综合病区负责人教授、副主任医师、博士生导师国家优秀青年基金(肿瘤学)获得者青年珠江学者,人民网“国之名医·青年新锐”广州呼吸健康研究院院长助理国家呼吸医学中心办公室主任广东省胸部疾病学会免疫治疗分会主任委员广东省医学会精准医学与分子诊断分会副主任委员国家呼吸疾病重点实验室肺癌学组副组长国际肺癌研究协会(IASLC)成员阿里达摩院青橙奖首位医学获得者专业方向:擅长肺癌、肺结节的综合诊治:肺癌新疗法(靶向及免疫治疗等)、精细化管理以及早诊早治(小结节鉴别及术后长期随访)等,主攻肺癌的综合诊疗及临床转化研究。曾于国际顶尖期刊NEJM,JClinOncol,LancetOncol,BMJ等发表200余项学术成果,总被引超过2万次,H指数35。承担国家级及省市级科研项目5项,主持国内多个多中心临床研究。2020年国家科技进步一等奖创新团队、2018年中国科技进步二等奖主要完成人之一。作为主编/副主编著有《肺癌早期检测及诊断》专刊、《肺癌》、《LungCancer》等。门诊出诊:大坦沙院区周二下午,周四下午沿江综合楼周三上午
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目前手术是早期肺癌患者的首选治疗方案,然而患者术后仍存在较高的复发或转移风险,因此围手术期的治疗十分重要。近年来靶向治疗的蓬勃发展,为肺癌围手术期治疗提供了全新的视角。在第二届CSCO-豪森肺癌精准诊疗论坛中,广州医科大学附属第一医院梁文华教授为我们全面回顾了围手术期EGFR靶向治疗的突破与选择策略,展望靶向辅助、新辅助治疗之未来。梁文华教授【围手术期EGFR靶向治疗的突破与选择策略】01手术为基,靶向治疗锦上添花对于早期I-IIIA期患者,手术仍是其基础方案,然而术后仍存在复发或转移的风险,针对II-IIIA期和具有高风险的IB期患者进行术前新辅助或术后辅助治疗,是预防疾病复发的手段之一。目前围手术期常见的治疗方式包括化疗、放疗等。虽然LACE荟萃分析结果确立了辅助化疗的地位,但NSCLC术后全身辅助化疗疗效有限,5年OS仅提高了5.3%。而根据Lung-ART研究结果显示,NSCLC术后全身辅助放疗DFS无显著获益,使辅助放疗疗效产生争议。在如今的精准治疗时代下,靶向辅助治疗提供了肺癌围术期治疗的全新视角。02诸多探索,促靶向辅助治疗蓬勃之势近年来,围手术期EGFR-TKI靶向辅助治疗领域进行了诸多探索:BR 19研究开启了靶向辅助治疗的早期探索,但因试验设计中并未进行对EGFR敏感突变患者的精准选择,因此其研究结果显示,在未经选择的人群中,使用吉非替尼辅助治疗并未得到OS和DFS改善。RADIANT研究首次进行了标志物的筛选,但因当时对EGFR-TKI获益人群认知的局限性,虽然最终结果为阴性,但也发现在EGFR突变患者中使用TKI呈现获益趋势,靶向辅助治疗初见曙光。此后,SELECT研究开始精准选择EGFR敏感突变患者,研究结果显示,厄洛替尼辅助治疗2年DFS率为88%,并且在停药后复发的患者中厄洛替尼仍然有效。ADJUVANT研究是首个报道OS结果的III期随机临床试验,研究显示,对比化疗辅助治疗组,吉非替尼可显著延长患者DFS达10.7个月。但是,3年左右DFS曲线出现明显汇合,这可能与药物规定治疗时间仅为2年有关,提示部分患者需要延长治疗时间,否则可能会出现复发。然而,2020 ASCO会议上公布的OS数据显示两组没有显著差异,这可能与样本量计算以及后续治疗有关。而另一项EVAN研究结果显示,厄洛替尼对比标准化疗术后辅助治疗EGFR阳性IIIA期NSCLC,DFS显著延长,OS也有获益的趋势。EVIDENCE研究也显示,埃克替尼对比标准含铂化疗术后辅助治疗EGFR敏感突变的II-IIIA NSCLC患者,DFS有显著获益,达46.95个月,这可能与患者对靶向药的依从性较高有关。而三代TKI也在早期患者中进行了相应探索。ADAURA研究探索了三代TKI奥希替尼辅助治疗的疗效和安全性。最终研究结果显示,IB期、II期和IIIA期患者中,无论既往是否使用辅助化疗,后续使用奥希替尼辅助治疗均有显著DFS获益,提示了相比辅助化疗,靶向辅助治疗的价值。并且,从各分期患者DFS曲线可知,随着分期的增加,生存获益也增加。因此,提示复发风险越高的人群越需要加以靶向药物,进行更为强化的治疗。03新辅助开始新征程,未来可期除辅助治疗外,目前靶向治疗也在探索新辅助治疗的获益模式。新辅助治疗领域的数据相对较少,因为EGFR突变大部分为外周型肺癌,而外周型采用新辅助治疗不太常见,所以入组较为困难。如今比较大型的数据来自CTONG-1103研究,其结果显示,对比新辅助化疗厄洛替尼新辅助治疗EGFR+ IIIA-N2 NSCLC患者仅在数值上提升ORR,并未得到阳性结果,这可能与用药时长以及新辅助病人的EGFR活性有关。但CTONG-1103研究中厄洛替尼组显示的DFS获益优势及安全性也给了我们一定的启示。目前开展的NeoADAURA研究,旨在评估奥希替尼新辅助治疗EGFRm可切除的IIIIIB期NSCLC患者的疗效与安全性,该研究首次采用MPR作为主要研究终点,或可为后续围手术期研究设计提供参考。另一项三代TKI新辅助治疗研究(ANSWER研究),是阿美替尼对比标准化疗或厄洛替尼新辅助治疗IIIA期EGFR突变NSCLC的研究,在一定程度上可以解答三代TKI与一代TKI之间的对比问题,填补该研究领域的空白。04肺癌特殊亚型,TKI治疗另辟蹊径目前,EGFR-TKI靶向治疗也开始了对一些肺癌特殊亚型的探索,如早期多原发肺癌。由于多原发肺癌的病灶通常无法一次完全切除,需要择期再次手术或观察,这些病灶大多以较早期的磨玻璃病灶(Ground-glass opacity,GGO)为主且恶性可能性较大。因此,对于早期多原发肺癌需要发展新的治疗模式。从既往探索可知,化疗对于早期GGO型肺癌无效,因为化疗针对于生长速率快的细胞,无法抑制惰性的GGO型肺癌细胞。 然而,由于GGO型肺癌大部分是EGFR突变型,EGFR-TKI靶向治疗可能有一定作用。事实上,从前期真实世界探索可知,早期GGO型肺癌采用EGFR靶向治疗具有一定疗效,未经筛选人群中ORR达34%,后续经过AI的精准筛选,目标人群ORR或可达到60%以上。该真实研究结果提示,对于早期GGO型肺癌,通过靶向药物治疗,治疗过程中病灶已明显缩小或消失,可以降低再手术率。并且,相关研究也提示叶酸受体CTC可以作为肿瘤负荷检测敏感指标,对于部分患者,相对灵敏度高的指标可以帮助判断和检测疗效。总·结1.对于I-IIIA期肺癌患者,辅助化疗后的术后复发率或术后死亡率仍然较高,多项EGFR-TKI辅助治疗研究精准选择了EGFR敏感突变的患者,均在DFS方面展现出显著获益,未来可期。2.新辅助研究方面,目前EGFR-TKI新辅助治疗的研究较少,但是根据现有结果已初露曙光,未来仍需有进一步更大样本量的随机对照研究探索及验证。3.从前期真实世界研究探索可知,GGO型肺癌使用EGFR-TKI治疗具有一定疗效,可以降低再次手术率。此外,叶酸CTC水平可能可以作为作为肿瘤负荷检测敏感指标,帮助判断和检测疗效。
梁文华:如何提高肺癌早筛成功率以下文章来源于TEDxNingbo,作者TEDxNingbo※ 以下来自演讲内容节选(演讲视频见文章下方)大家好,今天是11月1日,11月是全球肺癌关注月,所以今天我想向各位分享一个也许大家觉得很遥远,但实际上也在大家身边的一个话题 ——肺癌早筛。肺癌无论是在世界上还是中国,都是发病率以及死亡率第一的恶性肿瘤,无论是男性还是女性,那么我想请问大家一个问题,大家觉得肺癌是绝症吗?请大家思考一下。是的,说的是肺癌在以前它的确是一种绝症,因为往往有症状的时候,大家才会去看医生。那么看医生的时候可能已经出现了一些严重的咳嗽、胸痛,这个阶段往往已经是一个晚期的肺癌。晚期肺癌只能通过药物去延长生命,并不能取得治愈。而且早期肺癌的治疗也非常的简单,我们现在可以通过微创的手术去切除早期的肿瘤。我们团队的何建行教授从 30 年前开始,就攻关微创治疗,技术发展到现在,已经可以做到通过一个小孔,病人甚至只需要局部的麻醉,在病人还是清醒的情况下,把肿瘤切除下来,把手术做完。大家可以看到这样的一个病人,他做完手术之后,从病床下来,直接走回到病房去,晚上就出院了。这样的情况在我们的中心现在已经是一个常态。胸片上面都说很好,但为什么现在突然间得了肺癌了?其实原因就在这里,大家看同一个病人的 CT 片,红色箭头所指的地方,这些低密度的非常像玻璃模模糊糊的阴影,就是一个早期肺癌的病灶。那么为什么以前我们没有用 CT 去进行筛查呢?所以这也是为什么,在美国专门做了一个 5 万人的全国临床试验,一组病人去进行 CT 的筛查,一组人去进行 X 光的筛查,5 年下来接受 CT 筛查的这一组,因为肺癌所导致的死亡率明显的下降了。从这个时候开始就确定了 CT 筛查作为肺癌筛查的金标准,它是能够提高病人的、提高总体人群生存的,降低肺癌相关的死亡率。在做项目的过程当中,我们还做了一个小的事情。一开始我们的主管部门是按照课本上所写的,从 50 岁开始进行肺癌筛查,只有 50 岁以上的人才能够接受免费的 CT,但我们觉得跟我们临床里面看到的现象不一致。因此我们通过大数据分析的方法,通过全世界来源的数据,看到了一个非常有趣的现象,我们越早开始肺癌筛查的话,里面发现的肺癌的早期比例会越高。CT 现在是越来越普及了,刚才提到的类似的活动,其实在各地也不少,但是 CT 的普及,现在又给我们带来了一个我们不想看到的“副作用”:我们看到 CT 里面有非常多的肺结节,做完 CT 的体检之后,可能大概有一半的人以上会发现肺里面有病灶。为什么?因为我们的肺是跟外界相通的。经常有很多患者来给我们看肺结节,想知道到底是不是癌,他都会跟我讲一声“我好几天没睡着了”,我就跟他说“你千万不要这样子”。不然的话,虽然这个结节可能是良性的,但是因为他不睡觉、睡不着,免疫力下降得了其他的病,因此我们不希望这样的情况不断的出现。首先第一个,有可能会导致一些病灶延误了诊治,比如说像黄色圈所圈出来的右边的病灶,原来非常小,这个结节可能只有一个花生米的大小,但是可能由于医生没有准确地判断,或者由于患者拒绝接受医生建议的治疗,在两年之后结节已经发展成一个非常大的肿物,大概有一个拳头那么大,在这个时候,他已经错失了完全治愈疾病的机会了。所以判断不准,可能会让我们延误了诊治。但是另外一个方面,另外一个极端也可能会出现,就是一些不需要治疗的良性的病灶,由于病人过度的担忧而要求去切除。我也有一些同事在体检之后发现了结节,我们都告诉他说这个其实是一个良性的病灶,不需要处理,但是他过不了自己的一关,他觉得身体里面有一个定时炸弹,所以他还是接受了切除,最后切除下来果然是一个正常的淋巴结。因此,他接受了一个过度的手术切除,其实对他来讲这个根本没有必要,怎么去解决不确定的问题?第一个,我们可以寻求有大量经验的、丰富经验的医生去帮助我们去判断。我们医院在这方面还是有不错的经验,所以有非常多的患者想来找我们去看结节,可能我们判断这个结节只需要几秒钟的时间。但是对他病人来讲,可能是从几千公里以外坐飞机飞过来,要排很长的队才能挂到我们的号。甚至,AI 有超过我们人类的地方。比如说像两个病灶,大家肉眼上看起来都是一个磨玻璃这样的状态,可能人是看不出来有什么区别,但是AI 它能够看到里面去,看到一些我们医生看不到的特征。比如说其实这两个病灶,一个是有基因突变,一个没有基因突变。以前我们需要怎么做?我们需要把这个病灶活检或是切除下来,再做一个非常贵的基因检测,才能知道这个病人他这个病灶到底是哪一种基因类型。现在也许我们用一个 CT 的扫描之后,用 AI 的工具就能够判断它具有哪一种基因突变。而有哪一种基因突变,我们就可以直接给他选药,用完药之后可能病灶就消退了,这个探索也能够一定程度上满足大家的一个需求。这样的一些经验让我们在今年的新冠肺炎当中也发挥了一定的作用,因为 AI 是可以迁移学习的,就等于是我们学会了开车,那么开不同的车其实都是大同小异,所以我们把学习肺癌里面的一些经验放到新冠肺炎里面去诊断。因为 CT 毕竟是有辐射的,我们就把目光投向了血液里面的标志物。我们所说的标志物,并不是我们平时体检所做的简单的标志物,因为它们的灵敏度非常低,不到非常严重的阶段都检测不到的,看不出来有差异。这样的工具,我们在全国的多中心验证当中,一旦我们验证这个工具是靠谱的,很快就能够给大家去使用,因此肺癌的筛查,通过前面的一些研究,非常近的 1 ~ 2 年内,我们应该能够实现这样的一个模式。今天的主题是万物生长,但是对于肿瘤来讲,我们不希望它生长,健康中国 2030 也很快到了,希望我今天的分享,能够让大家对肺癌这个怪物有更多的认识,也不再害怕它。其实通过早期的筛查,我们是能够把它截断在萌芽阶段。我们的愿景是希望“天下无癌”,再也没有一个人因为肺癌而丧失宝贵的生命,谢谢大家!
9月9日,2020年阿里巴巴达摩院青橙奖获奖名单公布,钟南山团队学者梁文华等10位青年科学家获得达摩院的1,000万元奖金。这群平均年龄不足32岁的科研后浪收到了中国工程院院士钟南山的鼓励:“你们处在最好的时候,要记得把握机遇。”梁文华说:“肺癌并不是绝症,只要能够早期发现,我们能够有绝对的把握把它治愈。甚至对于一些还没发生浸润,就是没有突破基底膜的肺癌,能够实现100%的治愈率。”钟南山团队学者梁文华获得达摩院青橙奖。“因为青橙奖,认识了一帮好朋友”梁文华说:“青橙奖20进10答辩,我一开始抽到最后一个登场(20号),后来跟19号选手交换了顺序,他很爽快地就答应了。临床纪律很重要,每周一有查房,不能缺席,必须回去看病人。这次青橙奖,我认识了一帮朋友,有两个非常深的印象,第一他们是业内大咖,跟他们交流收获非常多。第二他们无论是事业、人品、生活上都是顶尖的人物。”钟老今年已经84岁,但还坚守在一线的临床以及科研工作当中,几十年如一日,每天都上班,周六日也会回医院或者实验室。资历这么深的专家,对于知识的渴求还是一直存在。青橙奖是阿里巴巴达摩院在2018年发起的公益性评选,面向35岁及以下的中国青年学者,发掘和支持对科技进步有关键推动作用的人物。除了奖金,获奖选手还将得到阿里提供的开放数据、应用场景等全方位科研支持。无问西东,选择了和历史站在一起梁文华来自广东肇庆,今年33岁。肇庆在古时候是称作端州,文房四宝里面的端砚就来自于端州。梁文华是一位临床大夫,除了临床工作,梁文华还用大数据分析方法解决肺癌、新冠疫情等医学问题。在中山医学院念的临床医学八年制本硕博连读,梁文华用14年的时间取得了博士学位。之后,梁文华面临一个选择,到底是出国还是留在国内。梁文华选择了留在国内,因为国内有大量病例资源,是临床医生发挥长处的好地方。但到底是留在中山大学,还是去其他地方?我读研究生的地方,中山大学附属肿瘤医院,连续好多年都是国内的最佳雇主,为什么我选择了去广医?当时我去到现在的科室,见到了我现在科室的带头人何建行教授。我在那里看到一个小机器,是国内第一台的胸腔镜,而何教授是国内微创肺癌手术的开拓者。当时我就感觉到了浓厚的兴趣和神圣的历史感。“何院长跟我说,他也只是在垂直领域里面做到top,他的老师钟南山才是真正的历史人物,我当时就有一种感觉,如果我跟他们一起工作,是跟历史站在一起。所以我背负着经济和舆论上的压力(当时最好的学生都是留在本校),来到了广州医科大学,开展我的医学和研究生涯。”梁文华说。用人工智能、大数据技术防治肺癌在学术方面,梁文华建立了国际认可的肺癌早诊和优化治疗策略,并揭示了新冠的临床特征并建立重症预测模型。梁文华介绍,自己的工作原来最主要集中在肺癌领域,搭建了国内首个胸部肿瘤多中心(共享)数据库,并在广州市开展了万人肺癌筛查等等,收集了大量数据,然后利用大数据分析、人工智能、生物信息分析等技术,做了一些工作,包括成功研发国际首个肺癌血液DNA无创诊断工具、建立多个国际认可肺癌生存预测模型、提出多个肺癌优化综合治疗策略,贯穿了肺癌的早期到晚期,最终的效果,是提高肺癌早诊率,减少70%过度治疗,提高肺癌20%生存率。肺癌已经成为威胁中国人健康的重大疾病,它是发病率以及致死率最高的恶性肿瘤,现在已经成为我国死因的第四位,仅次于心脑血管疾病以及慢性阻塞性肺炎。但跟过去理解的不一样,肺癌并不是绝症。只要能够早期发现,我们能够有绝对的把握把它治愈。甚至对于一些还没发生浸润,就是没有突破基底膜的肺癌,能够实现100%的治愈率。这就是我们为什么要做早期诊断的原因。梁文华说:“那早期诊断靠什么?我们平时做体检,站在那里拍个胸片,是不是就能够检出早期肺癌?不行,一定要做CT才能把肺癌给诊断出来。肺部非常小的毛玻璃病灶,在胸片里面看不到,只能靠CT。所以我们就做了广州市的爱肺计划,给一部分市民做了免费CT筛查。我是这个计划的执行负责人。”在肺癌筛查的过程当中,梁文华团队发现一个非常大的问题,很多人在CT发现结节,很担心到底是不是肺癌。其实,不是所有在CT里面看到的结节都是肺癌,99%都是假阳性的。因为CT很敏感,什么结节都能找出来,实际上其中真正的肺癌只有1%不到。肺癌光靠CT判断是不准确的,很多时候我们给病人做了手术,切下来是一个良性病灶,根本没有必要切除。怎么解决这个问题?在CT以外,我们研发了国际首个肺癌血液DNA诊断工具,开发独特的血浆CTDNA(肿瘤释放的痕量DNA)检测方法,实现突变和甲基化的血浆检测,用于肺癌和良性结节的鉴别诊断,灵敏度极高(>97%)。梁文华介绍,我们也经常在门诊遇到带着全家飞了几千公里来看病的患者,就为了让我们看一眼片子,问是不是癌症。其实完全没有必要,这是非常大的耗费。于是我们做了一个云平台,让大家把影像上传上来,我们来会诊。而且平台上面放了我们自主研发的人工智能插件,先让AI医生看一遍,再让临床医生作诊断,大大提高效率,也提高临床医生做远程会诊的积极性。今年新冠肺炎到来时,梁文华团队之前积累的大数据分析等经验,发挥了力量。钟院士从北京回来之后,马上组织我们开展科研攻关,梁文华作为其中的一个负责人,接受了卫健委委派的任务,对全国的数据进行清洗和分析。对自己的定位不仅是医生,更是医学科学家“我对自己既往工作的评价是科学工作者,将来我希望成为一个医学科学家,作为一名临床大夫,从我的经验以及灵感中找到解决医学问题的一些方法。”医学科学家,不仅在临床工作中要给病人看病,还要发现问题,通过数据分析等寻找规律,或者回到实验室解决问题,如此形成一个闭环。让更多的医生投身科研、具备科学素养,是医学发展的趋势。我们被教育成为一名临床医生,但老师经常强调要有科学思维,科研中锻炼的逻辑思维和严密性,让医生的看病能力也会明显提升。疫情时期,在钟院士的团队中工作,梁文华见证了历史是怎么发生的,并有幸参与其中。“我看到了一个医学科学家在疫情中如何思考问题、帮助社会走向正确的道路。从非典到新冠肺炎,钟老师积累的科学素养让他的科学直觉和推断非常准确。相比普通医生,科学家更能够站在更高的高度做研判。”在钟南山身上看到了担当的力量青橙奖答辩时,有位评委问了个专业外的问题:在这次新冠疫情的科研攻关中我印象最深的是什么事?我当时回答的是,我在两位带头人——钟南山老师和何建行院长,从他们身上学到了担当的力量。我看到了在面临巨大公共危机的情况下,我们怎样迅速明确自己的责任,担起自己的义务。“我们是一个医生,最关注的是人们的健康,人们面临的困境(疫情)是我们首要解决的事情。所谓‘担当’,是要知道自己的责任,哪怕冒着名誉风险,大义为先,责无旁贷,如钟老师,在非典和新冠,都顶着巨大的名誉压力,敢于说出真相;或者牺牲个人的利益,为社会办事,像何院长,疫情爆发时,动用个人的一切资源,推动了检测试剂援鄂和广东的大规模筛查,但从来不领功劳;第二个也有一部分的牺牲成分,我们愿意为这个事业付出一定的代价,当时为了科研攻关,又不增加家人的感染风险,自己找了地方隔离起来,在医院与隔离区之间两点一线,在孤独中奋战。”梁文华说:“我想用我的经历告诉青年人,科学并没有我们想象当中那么遥远,其实每一个人都能成为科学家,都有成为科学家的潜力。科学家也是平凡人,诺贝尔奖获得者也没有三头六臂,只是他们对探索真理有着更大的兴趣,并会坚持追求真理。”
近年来肿瘤免疫疗法已成为肿瘤治疗领域的焦点,免疫治疗生物标志物作为免疫治疗具有预测作用的关键点,其身价也随之水涨船高,肿瘤免疫治疗生物标志物的探索也成为了肿瘤免疫治疗研究的热点。ONCO前沿小编对梁文华教授就biomarker相关问题进行访问。问题一在晚期非小细胞肺癌免疫治疗筛选获益人群方面,PD-L1、TMB、MSI 是较为常用的指标,但是基于目前的证据在免疫单药中的预测价值更好,您认为这些指标在免疫联合化疗中的预测价值与潜力如何?梁教授:肺癌中临床常见的生物标志物为PD-L1和TMB,MSI相对较少,从KEYNOTE-024和KEYNOTE-042研究中看到,对于PD-L1>50%人群,免疫单药疗效较佳。KEYNOTE-189研究中采用免疫联合化疗,PD-L1或TMB均未取得预测性价值。除了生物标志物本身特性以外,与化疗引起的免疫微环境改变可能有很大的关系。基于此背景,目前研究正在探索一些能够预测免疫联合化疗获益的生物标志物。例如中山大学附属肿瘤医院张力教授团队开展的信迪利单抗联合化疗的临床试验中,初期研究结论显示,通过RNAseq发现MHC-II类分子的表达和分类可能会影响到免疫联合化疗的疗效。随着免疫联合化疗临床试验持续增加以及在临床中的广泛应用,将来探索发现更多适用于联合治疗的生物标志物的必要性也随之增强。虽然免疫联合化疗在一定程度上能够降低免疫治疗毒性的作用,并且也是现在治疗的标准,但其只是一个过渡阶段。免疫联合化疗可能会挽救一部分本来对免疫单药无反应的患者,但是对于那些免疫单药原来就有效的患者,由于化疗对T细胞的激活具有持续的抑制作用,免疫联合化疗的方案就可能使免疫功能无法达到最大化。相当于是免疫联合化疗“将班级里的差生成绩提上来了,但是却影响到了原来成绩就好的学生”,在未来,大家可能正在追求采用去化疗方案,或者降低化疗的副作用来改进治疗方案,例如在CheckMate-9LA研究中采用两个周期的短程化疗后再使用免疫维持治疗方案:即一开始充分利用化疗增加免疫原性的作用,再利用免疫单药维持治疗,这就避免了长时间化疗对免疫治疗疗效的影响。在这个免疫维持治疗的过程中也相当于是“免疫单药治疗”的状态,那么免疫治疗生物标志物对于长期的免疫单药治疗还是具有一定指导作用的。因此,尽管传统的生物标志物如PD-L1或TMB也许无法预测免疫联合化疗疗效,但在我们进行精确选择时,根据这些标志物,我们可以将免疫治疗的人群分为三类:1)通过生物标志物筛选免疫治疗非常敏感的人群,这些可能就不需要进行免疫联合治疗;2)需要化疗来进行激活的这部分人群,可能也需要免疫治疗生物标志物进行指导;3)联合化疗之后也无法激活免疫系统功能的这部分人群,如果通过生物标志物将这部分人群甄别出来,那么也不能考虑常规的免疫治疗模式了。因此在免疫联合化疗到精准治疗的过渡过程中,通过有效的生物标志物筛选,让一些患者精准治疗,避免了过度长期化疗。此外,既往临床试验中提到的免疫治疗生物标志物可以预测免疫单药治疗疗效但是却无法预测免疫联合化疗疗效,这些结论都是通过从单个Biomarker角度去分析得出的,并没有采用多个Biomarker联合使用来进行分析。免疫治疗机制非常复杂,Biomarker也需要联合使用预测疗效,例如:在一项发表于JAMA oncology上的7000多例关于生物标志物联合应用的研究表明,CD8+T、TMB、PD-L1等免疫标志物均能用于预测疗效。通过多免疫标志物的联合使用,能够提高预测的敏感性。因此目前免疫生物标志物联合起来去使用有可能让我们的免疫治疗预测变得更加精准。免疫治疗是一个非常复杂的过程,目前所有的生物标志物实际上代表的是患者免疫系统的一种状态,这种状态是不断动态变化的过程,这也解释了一些免疫治疗生物标志物在联合治疗中无法表现出明显预测优势的原因。例如,在免疫联合化疗后,在联合化疗杀伤肿瘤细胞后,肿瘤的免疫原性和免疫微环境将发生改变,此时再取样检测TMB或衡量免疫原性的一些指标,结果可能就会随之变化。因此如果我们仅仅检测治疗前的单一时间点的生物标志物可能不能达到最完美的预测效果,我们要用动态的观点看待治疗过程,进行治疗前后的生物标志物监测可能得到更好的预测效果。未来免疫标志物发展方向应该从宏观到微观。从一个人群的角度去看肿瘤标志物实际上远远不够,回归到基础研究,要把宏观标志物变成微观状态。比如PD-L1的表达,可能在不同细胞上所代表的意义不同,这样的微观信息可能丰富整体的免疫微环境,将这些生物标志物做成一个像是裕策生物研发的生物标志物仪表盘,将所有生物标志物检测结果整体精细化的呈现出来,让科学家指导提取这些信息指导免疫治疗的走向。在未来,对于免疫治疗来讲,主要目的可能不是预测免疫能否起效,而是要精确告知患者对免疫治疗不敏感的原因是什么,以此弥补缺失环节,尽可能使每一个患者使用免疫治疗有效。在这过程中,免疫治疗如何联合更有效,生物标志物的筛选尤为重要。问题二确实,如您所说,生物标志物在预测免疫治疗疗效方面很重要。那么以PD-L1为例,您认为在驱动基因突变患者的后线治疗中,是否还有必要进行PD-L1的检测?PD-L1的表达水平是否影响患者的获益呢?梁教授:首先EGFR突变的患者我们不能拒绝其使用免疫治疗的机会,尽管EGFR突变患者由于免疫原性低,使用PD-1抑制剂单药治疗并不是一个好的选择,但是如果通过有效的联合治疗手段能够让患者达到更有效的获益。现有研究表明EGFR突变患者在后线免疫联合抗血管或者化疗时较少引发超进展,表明EGFR突变患者也有机会进行免疫治疗。其次,如何筛选出EGFR突变患者获益的这部分人群?在前期的BIRCH研究、Atlantic研究等前沿研究的结果显示PD-L1高表达的EGFR突变患者免疫治疗获益的机会还是相对较大的。因此,EFGR突变患者后线治疗前,还是有一定必要检测PD-L1表达水平。需要注意的是:对于PD-L1高表达的EGFR突变患者,应区分PD-L1高表达是来源于原癌基因激活所导致的还是肿瘤确实已经发生免疫适应而被诱导上调的。若PD-L1高表达来源于原癌基因激活,意味着肿瘤一开始就可能存在免疫逃逸机制,这个时候使用PD-1抑制剂治疗无效。反之,若PD-L1高表达来源于免疫适应的诱导上调,免疫系统已经进入或曾经进入过攻击型状态,标志着免疫治疗可能有效。至于如何区分这两种情况还需要更多的研究。总之,EGFR突变患者后线治疗可以考虑免疫联合治疗,但是需要进行PD-L1、TMB等生物标志物检测。此外,EGFR突变免疫治疗的未来,并不是单靠PD-L1检测解决,还有很多肿瘤微环境相关分子,通过检测这些指标,用有效的治疗手段改善免疫微环境,有可能使EGFR突变患者从免疫治疗中获益。问题三近年来免疫治疗逐渐从晚期发展到早中期,各项新辅助免疫治疗临床研究也在火热开展,您认为在新辅助免疫治疗方面有哪些具有潜力的疗效预测生物标记物?梁教授:尽管目前没有明确指南或者适应症获批免疫治疗用于新辅助治疗,但在II期相关临床研究令人鼓舞的结果指导下,新辅助免疫治疗现已广泛进入临床实践。各大肺癌领域专家共同形成新辅助免疫治疗在术前使用的共识,并开展新辅助免疫治疗的相关研究探索。目前还没有明确的免疫治疗新辅助生物标志物,但是对于出现EGFR突变,ALK融合此类负向指标的患者,要慎重使用免疫治疗,但是也并非说完全不能使用免疫治疗,例如在LCMC3研究中,大概有十几例EGFR阳性的患者使用PD-L1抑制剂联合化疗的有效率也是不错的因此应当基于免疫微环境、驱动基因突变类型,不同的免疫药物等情况具体分析。PD-L1和TMB等生物标志物的预测作用,从前期研究来看,其研究结果相互矛盾。部分研究认为PD-L1或者TMB有预测作用,但在另外研究里结果相反,因此尚无明确答案。这也是新辅助免疫治疗所面临的困境,期待未来突破这一瓶颈。问题四除了PD-L1,ctDNA作为一种新的肿瘤标志物,在对肿瘤的早期诊断、治疗及预后检测等方面发挥着重要的作用。2017WCLC会议上曾发布了一篇外科NSCLC患者ctDNA的围手术期变化的前瞻性研究。研究发现ctDNA在R0切除的肺癌患者中具有快速清除率,在不久前的2020WCLC会议上又发表了一篇关于使用ctDNA检测在肺癌术后微小残留病变具有可行性回顾性研究,您认为ctDNA检测在预测预后,动态监测、复发监测等方面的应用价值与潜力如何?梁教授:随着二代测序技术的发展,能够检测到血液中低丰度的ctDNA片段,同时,多基因ctDNA检测技术成熟、灵敏度高,通过增加测序深度,并对每个DNA片段做单一标记,可以大幅度降低假阳性率。因此,我们可以把ctDNA看做一种特异性、敏感性更高的肿瘤标志物。以前广泛使用的血清抗原类标志物:如CEA等,用于疗效、复发的监测,或作为体检筛查时的初步诊断指标,但是这些传统的生物标志物只是定量检测角度来区分正常组织和肿瘤的DNA(即正常组织携带的DNA量较少)。ctDNA是定性检测,当检测出肿瘤相关的DNA片段或者突变时,很有可能确实是发现了肿瘤,另外,由于ctDNA具有较高的敏感性和特异性,即使相关DNA片段的丰度极低,也能够检测出相关信号,从而确定是肿瘤。ctDNA应用场景十分广泛,对于晚期患者,可以将ctDNA所代表的肿瘤负荷作为免疫治疗或靶向治疗的初始反应指标。例如当患者在使用单药治疗过程中,ctDNA所代表的肿瘤负荷迅速下降到较低水平时,说明治疗方案疗效较好,我们就不需要额外联合化疗或抗血管药物;对于ctDNA无法快速清除肿瘤的患者,就表明可能会有耐药克隆的存在,这个时候可能就需要联合其他治疗方案进一步治疗,从而优化治疗路径。在预测术后复发方面,ctDNA具有极高的特异性,如果在术后一周或一个月后还能检测到肿瘤特异的ctDNA,几乎可以确定这个患者将来会复发。因此,这类高危患者必须接受术后的巩固治疗。即我们可以用ctDNA进行术后的早期监测来寻找需要接受巩固治疗的患者。新辅助免疫治疗对部分患者具有极好的疗效,甚至有部分人群可以达到完全病例缓解。对于这部分患者,在经历新辅助治疗后,很可能已经完全治愈,可能不需要再进行手术切除。因此,在国际专家共识里也提出可以将ctDNA等肿瘤标志物的变化用于评估新辅助免疫治疗的疗效。例如患者在接受新辅助免疫治疗后,ctDNA迅速清零,患者体内很有可能不存在肿瘤细胞,再结合一些临床检查手段,是否就可以判断该患者不需要进行后续手术治疗或者观察一段时间再做后续治疗决策?此外,ctDNA的检测目前也受到一定的挑战,首先是ctDNA检测存在假阳性/假阴性的问题。随着年龄的增长,人体可能会发生克隆性造血的现象,很多正常细胞(尤其是白细胞),可能会释放一些有突变的、甚至看起来像是肿瘤相关突变的DNA片段,但这并不代表真正有肿瘤,当肿瘤负荷非常低时,这些克隆性造血的干扰信号可能使得ctDNA检测结果出现误判,造成ctDNA检测假阳性的问题。对于假阴性问题,一些患者在经历治疗后ctDNA阴性并不代表真的没有残留肿瘤细胞,很有可能是这些残留肿瘤的突变频率非常低,在检测技术下限所导致的,这种情况就会可能会导致漏检。其次,ctDNA检测范围也会受到一定的挑战,并不是每一个肺癌患者的肿瘤细胞都存在的我们已知的DNA变异。因此,如何处理ctDNA检测阴性的患者或不存在明显基因突变的患者,将是提高ctDNA检出率的关键。ctDNA检测不能仅仅局限于基因突变的层面,还有甲基化、表观遗传学的修饰和整个基因组的改变都会带来一些信息,在将来,能够将所有的检测方法和标志物融合起来走向更多维、更全面的检测状态。