杨波医生的科普号

两年来，接触了很多晚期肿瘤患者和家属，不乏把免疫治疗当救命稻草的，无疑，在进入免疫治疗2.0时代，这样的患者和家属会越来越多。但免疫治疗目前价格昂贵，疗效预测指标未明，极少数患者还会出现难以接受的副反应甚至“超进展”，如何利用好免疫治疗这把利剑，是每一位肿瘤专科医生必须要与时俱进的功课。功力的精进，需要理论的学习驱动，也需要临床实践的验证，我们发现：免疫联合治疗，包括与化疗、抗血管生成药物的联合，与局部治疗的联合展现了很好的疗效，较常规治疗或者免疫治疗单药疗效明显提高，部分病例有着意外的惊喜，甚至出现肿瘤的完全缓解，可以预测免疫联合将成为明天肿瘤治疗的重要模式。我们成功的这些病例瘤种多样，从非小细胞肺癌、小细胞肺癌、宫颈癌、胸腺癌、肉瘤等等。也应了nature review的一篇文章标题：免疫联合治疗，未来的趋势！另一方面，如何更合理的联合，需要个体化的选择，比如和谁联合的问题，几种方式联合的问题，谁先谁后的问题，先后多久的问题，具体剂量把控的问题，毒副反应的预见和处理，都需要全面思考灵活应用！希望能把明天的趋势在今天就开始实践，让更多有需要的朋友早日成为免疫联合治疗的受益者。

乳腺癌已成为女性最常见的恶性肿瘤之一，发病率居首位且逐年递增， 其中60%-75%的患者为激素受体阳性乳腺癌，临床上需要使用内分泌治疗。从常规的病理分型到Luminal分型，从化疗到内分泌治疗，再到抗HER-2的靶向治疗，从危险度分类到基因预测模型，乳腺癌的术后辅助治疗方案已渐趋细化和完美，但追求更完美，追求更长的无病生存和更好的生活质量一直是术后辅助治疗的努力方向，近年来，随着TEXT和SOFT临床研究结果的公布，卵巢功能抑制再次成为早期乳腺癌术后辅助治疗的关注热点，也改变了相关临床实践，就在2016年9月，CSCO发布了中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用的专家共识。而本文将讨论卵巢功能抑制（ovarian function suppression，OFS）治疗乳腺癌的合适对象。卵巢功能抑制的发展和选择OFS是指通过手术或药物抑制卵巢产生雌激素。OFS的主要方式包括双侧手术去势，卵巢放疗去势和药物去势。双侧卵巢切除术用于早期乳腺癌辅助治疗开始于上世纪50年代，早期乳癌协作组1992年荟萃分析了1985年以前进行10项前瞻性随机对照研究结果，共1817例，显示双侧卵巢切除术后死亡危险度降低25%。1982年促性腺激素释放激素类似物GnRHa戈舍瑞林（诺雷德）的出现展开了乳腺癌药物去势的序幕，与手术去势、卵巢放疗去势等治疗方式相比， 药物去势具有损伤少、副作用低、且对卵巢功能的抑制在一定程度上具有可逆性等优点，成为绝经前乳腺癌内分泌治疗的重要手段。卵巢功能抑制的适合对象1） 绝经前术后辅助患者中国绝经前乳腺癌发病率为50%~60%，较欧美等发达国家的发病人群更为年轻化，乳腺癌发病时多数处于未绝经状态，对于绝经前激素受体阳性的患者，三苯氧胺5-10年是其标准治疗方案。研究表明化疗诱导绝经前 60%～80%的乳腺癌永久性闭经，化疗后闭经的具有更佳的 DFS，提示化疗对绝经前乳腺癌获益可能源自对卵巢功能的抑制或衰竭。既往临床试验比较的化疗多为 CMF方案，次于目前以蒽环及紫衫为主的化疗方案，但蒽环、紫衫类药物化疗致停经弱于CMF，理论上GnRHa联合应用应更具优势，尤其对于非常年轻的中高危患者或化疗后未闭经者采用卵巢去势联合TAM或芳香化酶抑制剂是一种适宜的辅助治疗方式。ZEBRA研究于1990-1996年进行，旨在比较2年戈舍瑞林对比CMF化疗方案治疗绝经前早期乳腺癌的疗效，该试验选取了包括15个国家 102个中心的 1640例绝经前乳腺癌患者，研究结果显示绝经前/围绝经期、ER 阳性、淋巴阳性患者采用药物去势与 CMF 化疗具有相似的疗效。2007年的GnRHa在乳腺癌辅助治疗的荟萃分析进一步确认，在激素受体阳性患者戈舍瑞林单药对比化疗的临床获益相似。为了解OFS能否进一步提高标准辅助治疗的疗效，Baum 等进行ZIPP（“Zoladex” in premenopausal patients）试验，入组标准为绝经前或者＜50 岁可手术Ⅰ或Ⅱ期乳腺癌， 且不因 ER 状态排除病例，ZIPP 试验共入组 2710 例绝经前乳腺癌患者参与联合分析， 其中 68%ER 阳性患者，56%淋巴结阳性患者。ZIPP研究中，在标准放化疗后，患者随机分配到观察组、2年他莫昔芬组、2年戈舍瑞林组和2年他莫昔芬联合戈舍瑞林组。研究对比了含戈舍瑞林方案和不含戈舍瑞林方案的患者获益，在不加他莫昔芬的基础上，戈舍瑞林能够显著获益；而在他莫昔芬基础上，戈舍瑞林获益不显著。OFS应用于绝经前HR阳性早期乳腺癌有两大问题一直受到关注：一是OFS基础上，芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitors，AI）)可否比TAM辅助治疗有更大的获益？二是绝经前使用TAM的基础上加用OFS是否有进一步的获益? SOFT和TEXT两项研究试图解答这两个问题。2014年公布了SOFT研究结果，5年随访结果显示，OFS联合他莫昔芬对比他莫昔芬在总体人群中没有显著获益。但在接受化疗的亚组中，与他莫昔芬单药组（78.0%）相比，OFS联合芳香化酶抑制剂组（85.7%）和OFS联合他莫昔芬组（82.5%）的5年无乳腺癌生存绝对获益分别为7.7%和4.5%，复发风险分别降低了35%（HR=0.78，95% CI：0.60～1.02）和22%（HR=0.65，95% CI：0.49～0.87）；在年龄＜35岁的年轻患者中，与他莫昔芬单药组（67.7%，95% CI：57.3～76.0）相比，OFS联合AI组（83.4%，95% CI：74.9～89.3）和OFS联合他莫昔芬组（78.9%，95% CI：69.8～85.5）的5年无乳腺癌生存绝对获益分别为15.7%和11.2%；在未化疗的亚组中，3个治疗组的无乳腺癌生存率都在95%以上。通过综合定量评价患者的复发风险，进一步分析TEXT和SOFT亚组人群的治疗绝对获益。中度复发风险患者，辅助OFS联合AI对比他莫昔芬单药，5年无乳腺癌生存绝对获益超过5%；高度复发风险患者，辅助OFS联合AI对比他莫昔芬单药，5年无乳腺癌生存绝对获益达到10%～15%；OFS联合他莫昔芬对比他莫昔芬单药的获益在高度复发风险的患者较为显著。基于诸多循证数据结果，2015年StGallen共识指出，考虑使用OFS的因素包括：年龄小于等于35岁、接受辅助化疗后仍为绝经前雌激素水平、4个以上淋巴结转移、组织学分级为3级或多基因检测显示不良预后的患者。2016年ASCO更新的OFS治疗指南指出，较高危患者应当接受含OFS的内分泌治疗，低危患者则不需要使用含OFS的内分泌治疗；临床分期为Ⅱ或Ⅲ期患者应接受辅助化疗的患者，推荐接受含OFS的内分泌治疗；临床分期为Ⅰ或Ⅱ期考虑使用化疗的较高危患者，考虑含OFS的内分泌治疗。目前中国专家共识：高危绝经前激素受体阳性乳腺癌推荐接受含OFS的内分泌治疗，中危患者应考虑使用；而对于低危患者不推荐OFS治疗。2） 需要保护卵巢功能的患者中国乳腺癌患者中，处于年轻、生育年龄患者比例相对较高，而对于这部分有生育要求的患者，卵巢功能保护非常重要。2007年Hum Reprod发表的文章表明化疗能导致卵泡的破坏、减少以及卵巢血管透明变性，间质的纤维化，最终出现卵巢功能衰竭。近年来研究表明化疗可以将绝经时间提前约10年，而一些关于GnRHa对卵巢功能是否具有保护作用的研究结果不一致。2011年Del Mastro L发表于JAMA杂志的PROMISE-GIM6研究显示化疗联合使用GnRHa暂时性抑制卵巢功能，可使早期绝经前乳腺癌患者早发性卵巢功能衰竭的发生率降低17%。2011年Gerber B在J Clin Oncol杂志上发表了GBG 37 ZORO研究结果，这项研究纳入60例小于46岁激素受体阴性的乳腺癌新辅助化疗患者，部分患者同时随机加用GnRHa，结果发现GnRHa的卵巢功能保护作用缺乏临床和统计学意义。2012年Munster PN在J Clin Oncol杂志上发表的研究结果显示GnRHa组与对照组在化疗后月经恢复的比例与中位月经恢复时间没有差别。2015年发表于《新英格兰医学杂志》的POEMS研究随机入组了257例18-49岁ER\PR-患者，分为戈舍瑞林联合化疗组和单纯化疗组，主要终点为2年的卵巢功能衰竭率，最后符合分析2组分别有69例和66例，135位中，化疗结束2年时的卵巢早衰率在化疗+LHRH抑制剂组为8%，显著低于单纯化疗组的22%，且与化疗联用不影响化疗的疗效。2015年Lambertini发表于Ann Oncol杂志的荟萃分析得出的结论也是化疗联合使用GnRHa对防止化疗引起的卵巢功能损害是有保护作用的，可以减少卵巢早衰的发生风险。目前指南规范推荐：激素受体阴性的绝经前患者，在辅助化疗期间可考虑使用GnRHa药物保护卵巢功能，推荐化疗前1-2周给药，并在化疗结束后2周给予最后一剂药物。总结目前，卵巢功能抑制应用于高危绝经前受体阳性乳腺癌患者的辅助内分泌治疗得到强烈推荐；而对于年轻有生育的患者，在辅助化疗期间同期应用GnRHa，对卵巢功能的保护作用也越来越可靠。但在临床实践中不能忽略OFS应用后的明显副作用，包括绝经后症状、心理问题等等，需要权衡获益和副作用进行个体化选择。

对于一线初治ALK阳性非小细胞肺癌患者，我科正在开展ALK抑制剂克唑替尼联合抗肿瘤血管靶向药物贝伐单抗的临床试验，从前期入组的情况来看，靶向治疗联合抗血管治疗双药联合初现锋芒，现已入组15例，1例进展，其余控制良好，疗效满意且提示具有协同作用，如您符合入组条件，可门诊联系我，欢迎您的参与。具体信息如下研究招募研究内容：一项克唑替尼联合贝伐单抗一线治疗ALK阳性的晚期非小细胞肺癌患者的疗效和安全性的Ⅱ期单臂研究研究概要：本研究计划入组30例病人，单臂，贝伐单抗4周期后按慈善赠药项目进行，克唑替尼首次购买1月后赠药半月，后续按慈善赠药项目进行。病例选择标准：1）年龄18～70岁；2）ECOG评分0-1分；3）经病理确诊的局部晚期或转移性肺腺癌（ⅢB、ⅢC或Ⅳ期）4）经分子病理检测为EGFR野生型，ALK融合基因阳性；检测结果须经中心实验室确认；5）既往未接受过抗肿瘤治疗，或只接受根治性手术治疗，如接受辅助治疗，复发至辅助治疗时间应超过12个月；6）经脱水治疗稳定的脑转移患者可参加研究，要求无明显神经症状且不需激素治疗；7）既往未接受过ALK抑制剂和贝伐单抗治疗；8）至少有一个可测量的肿瘤客观病灶，可测量病灶未经过放疗、冷冻治疗等局部治疗；9）无重要器官的功能障碍，血象、凝血、肝肾功能无明显异常；10 患者自愿参加，并且签署知情同意书；病例排除标准：1）已经证实对克唑替尼或者其辅料过敏；2）鳞癌或小细胞肺癌（包括混合小细胞成分的NSCLC）；3）有重要脏器功能不全和严重心脏病包括充血性心力衰竭、不能控制的心率失常、需长期药物治疗的心绞痛、心瓣膜疾病、心肌梗塞以及顽固性高血压患者；4）凝血功能异常，具有出血倾向或者正在接受溶栓或者抗凝治疗；5）EGFR敏感突变或突变状态未知者6）随机前2个月存在明显的咳鲜血，或者每日咳鲜血量达到2.5ml或以上；7）随机前3个月出现过显著临床意义的出血症状或具有明显的出血倾向，如消化道出血等；8）继往4周内接受过大手术治疗；9）妊娠或哺乳期妇女；10）感染性伤口迁延不愈者；11）有不易控制的精神病史者；研究方案：1）克唑替尼胶囊（辉瑞），250mg 口服，每日两次，持续服用直至疾病进展或不可耐受。克唑替尼胶囊与食物同服或不同服均可。若漏服一剂克唑替尼胶囊，则补服漏服剂量的药物，除非距下次服药时间短于6 小时。如果在服药后呕吐，则在正常时间服用下一剂药物。2）贝伐珠单抗单抗注射液（罗氏），静脉滴注，每3周应用1次，直至疾病进展或不可耐受。3）治疗过程中每6周评估疗效，达到DCR患者继续原方案治疗；因不可耐受、患者要求停药以及疾病进展患者则中止给药。疗效评价及不良反应监测：1）每6周为1治疗周期，每治疗周期进行1次疗效评价，至疾病进展或死亡。2）评价方法：① 化验检测肿瘤标志物水平；② 相关部位CT或MRI对照分析肿瘤大小变化（RECIST标准）。3）不良反应监测：治疗期间每周记录体格检查，生命体征，监测血压

1 什么叫靶向治疗？靶向治疗，即在细胞分子水平上，针对肿瘤发生中异常的分子或基因（靶点），设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地作用于该靶点，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会影响肿瘤周围的正常组织细胞。2、靶向治疗效果好吗？靶向治疗能够使药物较特异地针对肿瘤细胞，在肿瘤局部保存相对高的浓度，延长药物的时间，从而能提高对肿瘤的杀伤力，而对正常组织细胞作用较小，所以较常规化疗疗效更加突出，毒副反应相对轻。3、什么情况下靶向治疗合适？ 靶向治疗首先要检测是否存在异常的分子或基因靶点，其次要有针对该靶点的治疗药物，若能同时满足这两个条件，则可实行靶向治疗。当然对患者的身体状况也有一定要求，如肝肾功能，心脏功能等。4、靶向治疗与常规化疗的区别？靶向药物与常规化疗药物最大的不同在于其作用机理：常规化疗药物通过杀伤生长活跃的细胞发挥作用，但不能准确识别肿瘤细胞，因此在杀灭肿瘤细胞的同时也会殃及正常细胞，所以产生了较大的毒副作用。而靶向药物是针对肿瘤异常分子和基因开发的，它能够结合肿瘤细胞或组织特有的异常靶点，从而杀灭肿瘤细胞或阻止其生长，由于这样的特点，靶向药物不仅效果好，而且副作用要比常规的化疗方法小得多。抗肿瘤药物进入体内后既可影响正常细胞，也可影响肿瘤细胞。虽然两种细胞都可因化疗药引起细胞的不可逆损伤而死亡，但正常细胞的修复能力较强，如损伤较小尚可继续生存下去。靶向治疗只以肿瘤细胞的特性改变为作用靶点，在发挥更强抗肿瘤活性的同时，减少了对正常细胞的损害。故临床上靶向治疗也较少出现化疗药物所致的一系列毒副反应。4、目前靶向治疗是成熟的吗？随着1998年赫赛汀成为第一个获批使用（乳腺癌）的靶向药物，也是第一个抗肿瘤的单克隆抗体，2002年第一个小分子靶向药物格列卫获批用于在胃肠道间质瘤，通过十余年的发展，靶向治疗在临床应用得到快速发展，也越来越成熟，疗效也越来越肯定。现在如美罗华应用于CD20阳性的淋巴瘤，易瑞沙（吉非替尼）和特罗凯（厄洛替尼）用于晚期非小细胞肺癌的治疗，索坦用于肾癌、神经内分泌肿瘤、间质瘤，贝伐单抗、西妥昔单抗用于结直肠癌等，还有AZD9291\克唑替尼\LDK378\奥拉帕尼\卡博替尼\阿西替尼\帕唑帕尼\帕尼单抗\等多个靶向药物都已获得临床适应症，为很多患者带来了福音。5、靶向治疗药物的分类？随着针对实体肿瘤治疗的分子靶点研究的深入，目前已经可以通过多种途径抑制这些靶点，靶向治疗药物通常可分为两大类：一种是利用单克隆抗体等主要作用于细胞外途径的大分子物质（相对分子质量为150000）与靶点结合，阻断胞外信号分子与靶点的结合，如美罗华、贝伐单抗；另一种是利用小分子抑制物（相对分子质量通常为500）直接进入细胞内封闭受体，干扰细胞内信号的传递，如格列卫、易瑞沙等。本文系杨波医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载

肿瘤免疫疗法是当前肿瘤治疗领域最具前景研究方向之一，各大药企纷纷寻求与其他公司合作研发肿瘤免疫相关治疗方法。初步的临床试验结果表明其治疗有效率非常高，Science杂志也将肿瘤免疫疗法评为2013年十大科学突破第一位。本文首先介绍肿瘤免疫疗法在肿瘤治疗中的地位，然后是作用机制和具体分类，已经上市或在研药物、市场预测，最后列举各公司之间的收购合作及国内部分参与相关研发的公司。肿瘤治疗发展历程1.传统疗法:包括手术切除、化疗、放射线治疗。其具有局限性：手术切除的方式常因为癌细胞入侵蔓延到邻近组织或远端转移而效果有限；化疗受限于对体内其他正常组织的毒性；放疗辐射也同样会对正常组织造成伤害。传统疗法都是对身体有极大负担，并且在发生恶性转移后，无论是何种方式都是很难彻底治愈。2.靶向疗法:20世纪末出现的靶向疗法是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会伤及肿瘤周围的正常组织细胞。包括小分子靶向药物和单抗。小分子靶向药物：针对可能导致细胞癌变的环节，如细胞信号传导通路异常、过度表达某些受体蛋白、抗肿瘤血管形成等，从分子水平来一转这些恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长。单抗：诱导机体产生抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用；作为靶向治疗的载体，将化疗药物、放射性同位素、毒素等细胞毒性物质特异性地运送到目标部位，而选择性杀伤靶细胞。但靶向药物存在不足：主要有分子靶向药物有效性低，某种药物只能对特定突变基因型肿瘤产生作用；肿瘤基因突变产生药物耐受性导致长期的治疗效果下降；存在严重的不良反应；部分肿瘤不能通过靶向药物得到有效治疗。3.免疫疗法:最新的肿瘤免疫治疗是通过调动机体的免疫系统，增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞。初步的临床研究表明免疫疗法在晚期肿瘤种效果显著。耶鲁大学等机构研究表明，接受百时美施贵宝免疫检验点单抗nivolumab治疗后，出现了令人印象深刻的长期生存数据，有62%的患者在1年后仍存活，43%的患者在2年后仍存活。纪念斯隆-凯特琳癌症中心在对16名晚期成人急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）患者进行的嵌合抗原受体修饰的T细胞疗法结果显示，所有患者的整体完全缓解率为88%，远远高于补救性化疗的完全反应率。肿瘤免疫疗法作用机制免疫系统不仅负责防御微生物侵犯，而且能从肌体内清除改变了的宿主成分，机体存在着抗肿瘤免疫机制。当免疫监视功能由于免疫系统自身或肿瘤细胞原因被削弱时，便为肿瘤的发生提供了有利条件。免疫系统识别与杀伤肿瘤细胞程序如下图所示包括：肿瘤细胞产生特异性抗原；树突细胞吞噬凋亡肿瘤，将肿瘤抗原呈递给T细胞；未受抑制并且激活的T细胞通过肿瘤特异性抗原识别并杀死肿瘤。其中免疫调节T细胞（TReg cell）通过抑制T细胞或解除抑制来调节T细胞活性，避免T细胞对体内正常细胞产生杀伤作用。肿瘤免疫疗法即通过加强免疫系统在以上各个步骤中对肿瘤细胞的识别与杀伤能力。肿瘤免疫疗法分类根据不同机理疗法应用的时间先后排序，主要包括非特异性免疫刺激、免疫检验点单抗、过继细胞回输、单克隆T细胞受体疗法、CD47单抗等、肿瘤疫苗等。1.非特异性免疫刺激:此类疗法的机理是通过刺激T细胞或抗原呈递细胞来加强抗原呈递过程，此外抑制免疫调节T细胞也能够增强T细胞活性。此类疗法70年代兴起但由于治疗时间长、毒性和治疗肿瘤范围限制导致应用受限。通过刺激T细胞来增强抗原呈递的药物包括：白细胞介素-2（IL-2）、干扰素α（IFNα）应用于黑色素瘤和肾癌。通过刺激抗原呈递细胞来增强抗原呈递的药物包括：Toll样受体配体咪喹莫特用于治疗基底细胞癌，卡介苗（细菌制剂）用于膀胱癌局部灌注。通过抑制免疫调节T细胞来增强抗原呈递的药物包括：结合免疫调节T细胞IL-2受体α链的CD25单抗。免疫抑制剂达利珠单抗Daclizumab（罗氏，2007），地尼白介素-2（ Eisai ，2008）用于治疗皮肤性T细胞白血病及卵巢癌，环磷酰胺治疗肿瘤及自身免疫疾病。2.免疫检验点单抗:20世纪末随着对抗原呈递过程研究的深入，研究表明主动免疫治疗是激活自身的免疫系统T细胞或抗原呈递细胞来识别杀伤肿瘤细胞，T细胞的激活需要两个信号：一是MHC-多肽的信号，另一个是共刺激分子的信号，主要有正向共刺激因子CD27、CD28和CD137通路，此外为保证T细胞不被过度刺激，还有调节T细胞不被过度刺激的共刺激分子，主要有CTLA4通路和PD1/PDL1通路，这种抑制性的通路也会被肿瘤劫持用来对抗免疫系统。通过结合正向共刺激因子的激动剂，或结合负向共刺激因子的抑制剂都可以达到提高对肿瘤的免疫杀伤作用。已经上市的有负向共刺激因子抑制剂CTLA4单抗Ipilimumab（BMS,2011），Ⅲ期临床表明25%的恶性黑色素瘤患者生存期超过2年，成为黑色素瘤治疗领域重大突破。PD1/PDL1单抗比CTLA4单抗有更强的抗肿瘤作用。在研PD1 单抗有BMS的Nivolumab、Merck的Lambrolizumab、Cure Tech的Pidilizumab和GSK的AMP-224，在研PDL1单抗有罗氏的MPDL3280A和阿斯利康MEDI-4736。初步临床结果对晚期并且没有分子标记物指导的肿瘤患者有效率从13-38%不等。初步临床试验研究表明，接受百时美施贵宝免疫检验点单抗nivolumab治疗后，出现了令人印象深刻的长期生存数据，有62%的患者在1年后仍存活，43%的患者在2年后仍存活。正向共刺激因子的激动剂有Celldex在研的CD27激动剂CDX1127，初步临床显示疗效显著，与PD1单抗联合治疗潜力巨大。在研正向共刺激因子的激动剂还有AZ的OX40抑制剂。免疫检验点单抗会出现“延迟效应”，由于一些患者用药一段时间后才出现缓解，BMS和学界提出了延迟效应的概念，并且提出了一个新的肿瘤治疗疗效的评价标准——免疫相关的疗效评价。同时也会出现与T细胞的过度激活和扩增有关的不良反应，一些患者的器官会发生临床上可观测到的自身免疫损伤。免疫检验点单抗面临的挑战是，其仅能解除已经位于肿瘤边缘的T细胞的束缚或加强呈递，不能促使T细胞攻击肿瘤，一些病人并不免疫反应。3.过继细胞回输:过继细胞疗法（ACT）主要包括肿瘤浸润淋巴细胞疗法（TIL）、T细胞受体疗法（TCR）和嵌合抗原受体修饰的T细胞疗法（CAR）。其中TCR和CAR分别通过识别抗原-MHC复合物和抗原能够特异性杀伤各类肿瘤细胞。肿瘤浸润淋巴细胞疗法（TIL）：从病人体内取出肿瘤组织，分离出其中的T细胞加入IL-2后扩增T细胞，然后回输体内扩大免疫应答，多联合化疗使用。只在转移性黑色素瘤上有效（40%长期缓解），因为在转移性黑色素瘤抗癌淋巴细胞会进入肿瘤内，因此比较容易分离，但很难从血液中收集其他非实体瘤的抗肿瘤T细胞。还有其他问题如体外培养细胞需要导致患者需要等待4-6周才能开始治疗、特异性抗癌T细胞体外培养扩增不太容易、治疗费用昂贵、扩增的抗癌T细胞也会被內源免疫系统抑制。Lion Bio在研相关产品。国内也有众多企业和医院合作开展TIL疗法。T细胞受体疗法（TCR）：提取患者外周血中的普通T细胞，通过病毒载体引入新的基因，使其表达能够识别癌细胞抗原的TCR以及一些免疫因子，从而激活引导T细胞寻找杀死癌细胞。优点是可以获得各类肿瘤抗原特异性受体从而治疗各种肿瘤，缺点是会攻击带有与肿瘤相同抗原的正常细胞，并且插入的TCR与体内MHC特异性结合难度大，导致实际肿瘤特异性结合能力不强。在研企业有Adaptimmune。嵌合抗原受体修饰的T细胞疗法（CAR），CAR疗法与TCR疗法原理相似，只是将识别癌细胞的TCR换成类似于抗体的抗原受体，在受体另一端嵌合激活T细胞的元件，并在嵌合蛋白中引入多个共刺激分子，使得T细胞的生存能力、增殖能力、记忆效应增强，从而激活引导T细胞寻找杀死癌细胞。从发表的小规模临床数据来看，有些CAR疗法完全缓解率高达60%，并且都是其他治疗无效的患者。CAR似乎没有剂量效应，能够在体内产生扩增效应，有报道表明CAR在体内可以扩增千倍以上，但是一些无效的患者可能由于免疫功能减弱导致体内没有扩增。副作用也是攻击带有相同肿瘤抗原的正常细胞，引起细胞因子风暴，产生溶瘤症。后续的改进包括寻找正常细胞没有的肿瘤特异性抗原，加入嵌合共刺激受体能结合两种抗原的TCR以减少对正常细胞损害，加入不同共刺激因子作用不同肿瘤，和免疫检验点单抗或TCR联用，改进细胞培养技术。有超过20项CAR疗法的临床试验正在进行，主要通过癌细胞表面的CD19识别，应用于成人急性B淋巴细胞白血病治疗，包括Novartis与Carl June，纪念斯隆-凯特琳癌症中心Michel Sadelain与Juno Therapeutics，Rosenberg与Kite Pharma，Buebird与Celgene等4.单克隆T细胞受体疗法:英国公司Immunocore开发单克隆T细胞受体疗法（mTCR），将能够识别肿瘤细胞表面和细胞内的mTCR与能够激活T细胞的anti-CD3 scFv连接到一起，病人输入这种mTCR药物后就能激活、引导T细胞寻找、杀死癌细胞。优点是不需要基因修饰T细胞，不用进行体外细胞培养，相比单抗能结合细胞内的大量肿瘤抗原。目前Genentech、GSK、AZ已与Immunocore结成战略同盟。5.CD47单抗——阻断吞噬细胞“别吃我”通路:CD47单抗通过解除肿瘤对吞噬细胞的逃避作用，增强吞噬细胞对肿瘤的杀伤作用，临床前试验显示与肿瘤特异性单抗联用治疗效果明显。CD47广泛表达于不同组织细胞表面，如造血细胞（红细胞、淋巴细胞、血小板等）、非造血细胞（胎盘、肝和脑细胞等）及肿瘤细胞。原癌细胞同时表达促进吞噬细胞吞噬的钙网蛋白和抑制吞噬的CD47，两者处于动态平衡；病理状态下， CD47表达增加，抑制钙网蛋白介导的吞噬作用，使肿瘤细胞逃脱免疫监视。利用抗CD47抗体抑制或阻断CD47的信号路径，将是非常有效的肿瘤免疫治疗新途径。小鼠模型实验发现，抗CD47抗体能减轻淋巴瘤负担，提高存活率；如果和利妥昔单抗一起使用，则能治愈淋巴瘤。6.肿瘤疫苗肿瘤疫苗作用机理是，在呈递细胞存在下通过肿瘤抗原刺激体内T细胞从而“驯化”其对肿瘤产生免疫杀伤作用，肿瘤抗原的形式包括蛋白、多肽、质粒DNA或病毒编码产物（病毒也有直接的溶瘤作用），特异性的抗体也可以作为某些B细胞恶性肿瘤的疫苗。此类疫苗都需要添加佐剂包括细胞集落刺激因子或Toll样受体配体。在研疫苗包括Biovest的非霍奇金淋巴瘤疫苗、GSK的非小细胞肺癌疫苗等，研发难度大。此外通过辐射灭活的肿瘤细胞也可以作为相应的肿瘤疫苗，俄罗斯2008年批准Antigenics的肾细胞癌疫苗。另外一种方法是提取病人的抗原呈递细胞，在细胞因子或佐剂存在下装载肿瘤抗原到APC，回输体内。缺点是此类个性化定制的疫苗制作过程复杂费用高持久有效性差。FDA批准Sipuleucel-T（Dendreon，2010）用于治疗前列腺癌。Gardasil（MSD，2008） HPV疫苗是第一个获准上市的用来预防由HPV 6、11、16和18型引起的宫颈癌和生殖器官癌前病变的癌症疫苗。严格来说HPV疫苗算不上癌症疫苗，只是一种病毒疫苗，这种抗癌机制推广不到其他肿瘤适应症。肿瘤免疫疗法在研及上市药物目前在研肿瘤免疫疗法药物集中于免疫检验点单抗、T细胞受体疗法和嵌合抗原受体修饰的T细胞疗法、单克隆T细胞受体疗法、CD47单抗等、肿瘤疫苗等。已上市及部分在研药物如下表所示。肿瘤免疫疗法药物市场预测彭博预计2018年肿瘤药前二十药物中有3个免疫疗法药物，包括BMS黑色素瘤药物PD1单抗Nivolumab、CTLA4单抗Ipilimumab和默克的黑色素瘤肺癌药物PD1单抗MK-3475，2013年数据只有2011年上市的Ipilimumab。花旗银行预测，未来十年癌症免疫治疗药物用于60%的晚期癌症患者，有可能会成为潜在的最大药物类别，2023年销售额将超过350亿美元。肿瘤免疫疗法市场收购与合作近两年各大药企纷纷进入肿瘤免疫疗法领域，在以下列举的近期国外交易中，可以看出主要集中在免疫检验点单抗、嵌合抗原受体修饰的T细胞疗法及单克隆T细胞受体疗法。14年4月10日，GSK跟随AZ、Pfizer、JNJ与MD Anderson癌症研究中心将合作开发anti-CTLA-4抑制剂追赶目前领先的Merck、Roche和BMS，后三家公司专注在PD-1和PD-L1上。14年3月19日，MSD宣布自家的PD-1单抗（MK-3475）要和3家公司的药物合用：Pfizer的PF-05082566以及axitinib；Incyte 的INCB24360；Amgen的talimogene laherparepvec。14年3月17日，BMS同意支付给Five Prime 3.5亿美元获得后者两个免疫检验点单抗类药物，费用包括2000万美元的前期款，950万美元的研究费，并以2100万美元获得后者4.9%普通股，以及3亿美元的里程金，还有个位数至两位数的销售提成。BMS获得合作获得药物全球权益。14年2月17日，诺华公司最近宣布收购美国的CoStim医药公司以获得相关技术进一步发展其PD-1靶向疗法。14年2月17日，Servier宣布将与法国公司Cellectis合作开发UCART19以及另外5个同类项目，这些项目是对抗白血病和淋巴瘤的CAR疗法。Servie将支付1000万美元前期款以及每个项目1.4亿美元里程金。14年2月13日，Pierre Fabre获得除印度外全球所有地区独家开发和销售Aurigene的癌症免疫治疗候选药AUNP-12的权益，机理是通过多肽阻断免疫检验点通路。Aurigene将获得一笔前期款和里程金。14年2月3日，MSD与ABLYNX合作开发免疫检验点单抗相关药物。14年1月14日，Juno Therapeutics与纪念斯隆-凯特琳癌症中心等合作开发CAR疗法。14年1月8日，AZ跟随Genentech、GSK与Immunocore达成合作协议，利用mTCR技术平台共同开发TCR类抗癌药物。阿斯利康就每个项目需支付$2000万预付款+$3亿里程金+销售分成。13年8月26日，AZ 收购一家专注于早期癌症免疫药物研发的公司Amplimmune，收购价为2.25亿美元的前期款加上2.75亿美元的潜在里程金，后者研发免疫检验点单抗，拥有尤其出名的IMT-C平台和一款临床前的单抗药物AMP-514。13年2月14日，Jounce Therapeutics完成4700万美元A轮融资开发免疫检验点单抗。肿瘤免疫疗法国内研发进展目前查到的有，中信国健的CTLA4-Ig融合蛋白2005年进入临床，百济神州的PD1、PD-L1单抗在临床前阶段，香雪制药在研T细胞受体疗法，深圳源正细胞在研嵌合抗原受体修饰的T细胞疗法、多抗原负载的MASCT及Smart-T细胞疗法已进入临床应用，并开展了多中心的临床实验；此外301医院在开展多项嵌合抗原受体修饰的T细胞疗法临床试验。

预防化疗白细胞减少你应该掌握的 5 个要点Posted on2015年7月10日bylsyin肿瘤诊疗资讯在越来越多的肿瘤开始同期放化疗，在疗效提高的同时，同期放化疗的毒副作用也越来越引起我们的注意，尤其是骨髓抑制。临床上，常常观察到患者由于放化疗的骨髓毒性，在化疗到期的时候，白细胞仍很低，予粒细胞集落刺激因子（GCSF）可以升上来。然而，随之而来的疑问就是：能否马上化疗？有人说应该休息 48 小时复查，若果正常可以化。但是历经 48 小时，很多患者此时的白细胞又下降了，于是又要升白，化疗时间一再推迟。本文介绍了使用 GCSF 的时机、用药时间和注意事项，希望能给临床医师们一些建议。预防性使用 GCSFASCO 指南：非初治患者预防使用 GCSF 仅用于上一个疗程（未预防使用 GCFS）后出现粒细胞缺乏合并症（如发热）且减量可能影响疗效的患者。NCCN 指南：发生粒细胞缺乏症风险 >20% 为高危患者，需要预防使用 GCFS。风险是 10%-20%，为中危可考虑使用。具体的评估指标见 NCCN 指南。由于出现过粒细胞缺乏合并症的患者下次化疗后再次发生率为 50%-60%。预防使用 GCFS 可以使风险降低 50%。综上，一般的实体瘤患者，未发生过粒细胞合并症，且无高危因素，不预防使用 GCFS。治疗用 GCFS 时机多文献报道化疗后 24-48 小时开始应用 GCFS 最佳。在下次化疗前停药，尽量不在化疗当天用。应用 GCFS 后白细胞升高呈双峰型：用药后 2-3 天为第一高峰，5-6 天降到最低，后又升高，8-9 天达到第二高峰。第一峰是 GCFS 促进骨髓血池中已经有的成熟粒细胞向外周释放的结果。第二峰是 GCFS 刺激骨髓粒系造血祖细胞增殖与分化成熟和释放进入对周血所致。用药时间不少于 3 天。时间太短仅能引起第一峰，且停药白细胞容易降到最低点而易于出现感染、发热。毒副作用局部疼痛、乏力、发热、肌肉酸痛。要与患者提前做好患者教育和解释工作。为什么不能化疗当天用？刺激产生的中性粒细胞会被化疗药物破坏，会加重其对骨髓储备功能的损伤，增加中度骨髓抑制的风险。（转丁香园）

1）肾癌虽未进入恶性肿瘤发病的前10位，但发病率逐年上升，近10来增加了1.6%，达3.8%；2）总体预后还是不错的，局限期术后5年生存率接近92%，进展期5年约12%，约1/3初诊时为进展期；3）病理类型：80%为透明细胞癌，其它还有乳头状癌，嫌色细胞癌、集合管癌等，诊断时中位年龄60岁左右；4）复发比例和时间：术后20-30%会出现复发，多在术后3年内出现，最常见复发转移时间是术后1-2年。5）目前肾癌术后辅助治疗的研究认为无论是干扰素或白介素细胞因子治疗，还是靶向治疗（2015年ASSURE研究）都不能带来延迟复发转移的结果；对于高危肾癌患者，2016年发表的S-TRAC研究结果显示了无病生存期的延长，但也涉及到毒副反应、一线药物提前使用和经济费用的问题6）晚期肾癌（出现转移或复发）：主要以细胞因子治疗、靶向治疗、免疫治疗为主。肾癌是靶向治疗的前沿阵地，也是免疫治疗的前沿阵地。近8年来关于肾癌的靶向药物的临床研究如火如荼进行，部分已获批入市，如索坦、索拉菲尼、帕唑帕尼、阿西替尼、贝伐等，184的结果也很振奋；而免疫治疗也展现了较好的结果，也有相关药物获批。