闫文浩医生的科普号

预防接种是全世界公认的最有效、最经济的公共健康预防措施，预防接种使许多传染性疾病的发病率大幅度降低，并因此而消灭了天花等传染病。2007年，我国扩大计划免疫接种范围，将种类扩大到14种，所针对的传染病增加至15种，对适龄儿童实行免费常规接种，这是我国政府在儿童健康保健领域的重大举措。医学专业的不断细分，即使是儿科专业人员，也对疫苗接种的禁忌证、不良反应和偶合事件发生存在一定的认识差异甚至缺陷。现将通过疫苗禁忌证、早产儿预防接种两方面梳理常见的免疫接种相关问题，便于各级医生指导家长进行预防接种，提高儿童疫苗安全接种率，减少患病率，降低儿童病死率。一、疫苗禁忌证查阅所有社区接种疫苗的说明书，可见所有的疫苗有2条共同禁忌证:(1)对相应疫苗任一组分过敏;(2)患急性疾病、严重慢性疾病、慢性疾病的急性发作期和发热者。其他的禁忌证如下。1.一类疫苗禁忌证:(1)神经系统，患脑病、未控制的癫痫和其他进行性神经系统疾病者禁忌接种以下疫苗，皮内注射用卡介苗、重组乙型肝炎疫苗、麻疹风疹联合减毒活疫苗、吸附无细胞百白破灭活脊髓灰质炎、白破联合疫苗、A群脑膜炎球菌多糖疫苗、A群C群脑膜炎球菌多糖疫苗、甲型肝炎灭活疫苗、乙型脑炎减毒活疫苗。(2)免疫缺陷、免疫功能低下或正在接受免疫抑制治疗者禁忌接种麻疹风疹联合减毒活疫苗、乙型脑炎减毒活疫苗、皮内注射用卡介苗。(3)硫酸庆大霉素过敏者禁忌接种甲型肝炎灭活疫苗、乙型脑炎减毒活疫苗。(4)新霉素过敏者禁忌接种甲型肝炎灭活疫苗。(5)抗菌药物过敏者禁忌接种麻疹风疹联合减毒活疫苗。(6)白喉类毒素过敏者禁忌接种白破联合疫苗。(7)破伤风类毒素过敏者禁忌接种白破联合疫苗。(8)卡拉霉素过敏者素禁忌接种脊髓灰质炎灭活疫苗。(9)严重慢性疾病，过敏体质者禁忌接种脊髓灰质炎灭活疫苗。(10)患湿疹或其他皮肤病患者禁忌接种皮内注射用卡介苗。2.二类疫苗禁忌证:(1)神经系统，患脑病、未控制的癫痫和其他进行性神经系统疾病者禁忌接种b型流感嗜血杆菌(Hoemophilusinfluenzaetypeb，Hib)联合疫苗、A群C群脑膜炎球菌Hib联合疫苗、水痘减毒活疫苗。(2)免疫系统，免疫缺陷、免疫功能低下或正在接受免疫抑制治疗者禁忌接种水痘减毒活疫苗、口服轮状病毒活疫苗;全身使用类固醇治疗的个体、淋巴细胞总计数少于0.0012/L或表现有细胞免疫功能缺陷的个体、有先天性免疫病史或密切接触的家庭成员中有先天性免疫病史的个体均禁忌接种水痘减毒活疫苗。(3)血液系统，血小板减少症、任何凝血障碍或接受抗凝血剂治疗者禁忌接种7价肺炎疫苗。(4)严重心脏病、高血压、肝脏疾病、肾脏疾病、活动性结核患者及人类免疫缺陷病毒感染者禁忌接种Hib结合疫苗、A群C群脑膜炎球菌Hib联合疫苗。(5)严重慢性疾病，过敏体质者禁忌接种肠道病毒71型灭活疫苗。(6)硫酸庆大霉素过敏者禁忌接种肠道病毒71型灭活疫苗、口服轮状病毒活疫苗。(7)新霉素过敏者禁忌接种吸附无细胞百白破灭活脊髓灰质炎、Hib联合疫苗(五联疫苗)、水痘减毒活疫苗。(8)白喉类毒素过敏者禁忌接种7价肺炎疫苗、13价肺炎疫苗。(9)破伤风类毒素过敏者禁忌接种Hib结合疫苗、A群C群脑膜炎球菌Hib联合疫苗。23价肺炎球菌多糖结合疫苗禁忌证为不推荐≤2岁幼儿使用。3.一类疫苗慎用疾病:(1)家族和个人有惊厥史者、患慢性疾病者、有癫痫史者、过敏体质者需谨慎接种重组乙型肝炎(以下简称乙肝)疫苗、A群脑膜炎球菌多糖疫苗、A群C群脑膜炎球菌多糖疫苗、乙型脑炎减毒活疫苗、皮内注射用卡介苗。(2)血小板减少症或凝血障碍者，正在接受免疫抑制剂治疗或患有免疫缺陷者建议在治疗结束后接种脊髓灰质炎灭活疫苗。4.二类疫苗慎用疾病:(1)家族和个人有惊厥史者、患慢性疾病者、有癫痫史者、过敏体质者谨慎接种Hib结合疫苗、A群C群脑膜炎球菌Hib联合疫苗、肠道病毒71型灭活疫苗、水痘减毒活疫苗、口服轮状病毒活疫苗。(2)血小板减少症或凝血障碍者，正在接受免疫抑制剂的治疗或患有免疫缺陷，建议在治疗结束后再接种吸附无细胞百白破灭活脊髓灰质炎和Hib联合疫苗(五联疫苗)，肠道病毒71型灭活疫苗、13价肺炎疫苗。(3)白血病、肿瘤及免疫功能缺陷症者谨慎接种水痘减毒活疫苗。二、早产儿预防接种全球每年有1500万早产儿出生，早产率上升到11.1%。我国每年有120万早产儿出生，早产发生率7%[4]。世界卫生组织和国际妇产科联合会将早产儿定义为:胎龄小于37周的新生儿或者从母亲末次月经第1天算起第259天(37周)以内出生的新生儿。早产儿的免疫系统不成熟，所以更容易受各种病原微生物侵袭，与足月儿相比，早产儿罹患疫苗可预防疾病的风险升高。在我国，医疗工作者和家长对早产儿疫苗接种后安全性和有效性缺乏了解，早产儿接种疫苗普遍延迟已成为常态。不能按时接种疫苗增加了早产儿罹患疫苗可预防传染病的发生率，故及时合理地接种疫苗对早产儿更加重要。绝大多数研究显示早产儿疫苗接种不良反应很少见，与足月儿的差异并无统计学意义。早产儿除乙肝疫苗接种程序与足月儿有部分差异，其他疫苗接种程序均无差异。我国1992年规定出生体重>2500g且出生胎龄>37周的健康新生儿出生24h内接种乙肝疫苗。中华医学会妇产科学分会产科学组2013年制定的”乙肝病毒母婴传播预防临床指南”中建议对于乙肝表面抗原阴性母亲所生早产儿如果生命体征稳定，出生体重>2000g时，即可按0、1、6个月3针方案接种;如果早产儿生命体征不稳定，应首先处理相关疾病，待稳定后再按上述方案接种。如果早产儿<2000g，待体重到达2000g后接种第1针(如出院前体重未达到2000g，在出院前接种第1针);1~2个月后再重新按0、1、6个月3针方案进行。乙肝表面抗原阳性母亲所生新生儿是乙肝病毒感染的高危人群，如不采取免疫预防，乙肝表面抗原阳性、乙肝病毒e抗原(hepatitisBe-antigen，HBeAg)阴性母亲所生新生儿，在12月龄时发生慢性感染的比例高达40%~50%，而乙肝表面抗原和HBeAg同为阳性的母亲所生新生儿，在12月龄时90%将发生慢性乙肝病毒感染。根据中国妇幼保健协会新生儿保健专业委员会和中国医师协会新生儿科医师分会最新发表的“新生儿期疫苗接种及相关问题建议”，“慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)”[10]及国卫办疾控发[2016]52号“国家免疫规划儿童免疫程序及说明(2016年版)”最新要求建议母亲乙肝表面抗原阳性所生早产儿，无论母亲HBeAg阳性还是阴性，不管胎龄和出生体重，出生后无论婴儿身体状况如何，必须在出生12h内(理论上越早越好)注射乙肝免疫球蛋白(hepatitisBimmunoglobulin，HBIG)(剂量≥100U)，HBIG有效成分为乙肝表面抗体，肌肉注射后15~30min即开始发挥作用，保护性抗体至少可以维持42~63d，此时体内已主动产生乙肝表面抗体，故无需第2次注射HBIG。乙肝表面抗原阳性母亲所生早产儿乙肝疫苗接种建议出生体重<2000g的早产儿如生命体征稳定，无需考虑体重，尽快接种1针10μg重组(酵母)乙肝疫苗或20μg重组(中国仓鼠卵巢细胞)乙肝疫苗;如果生命体征不稳定，待稳定后，尽早接种第1针，1~2个月后或体重达到2000g后，再按0、1、6个月程序完成3剂次共4针乙肝疫苗接种方案。出生体重>2000g的早产儿如生命体征稳定，与足月新生儿一样按0、1、6个月程序完成3剂次接种方案。建议对乙肝表面抗原阳性母亲所生早产儿接种完最后一剂乙肝疫苗1~2个月后进行乙肝表面抗原和乙肝表面抗体检测。若发现乙肝表面抗原阴性、乙肝表面抗体<10U/L，可按照0、1、6个月免疫程序再接种3剂乙肝疫苗。如果母亲乙肝表面抗原结果不明，先给新生儿注射HBIG，然后立即给母亲进行乙肝标志物快速检测。

重症肌无力（myasthenia gravis，MG）是一种神经-肌肉接头传递障碍的慢性疾病，主要临床特征为受累骨骼肌极易疲劳，短期收缩后肌力减退明显，休息和使用抗胆碱酯酶药物后肌无力症状可部分和暂时恢复。目前尚缺乏中国儿童MG发病率的流行病学资料，我国的一个大样本研究中39%～50% MG患者为儿童。儿童MG临床相关问题涉及到诊断与治疗诸多方面，如接诊时每例患儿骨骼肌受累部位不同、病情轻重不一、病程长短差异、诊断试验依从性与阳性发现的不确定性等，这些因素均可能造成疾病误诊与误治。迄今尚缺乏儿童MG专病治疗指南，临床面临如何选择治疗开始时机、治疗药物的选择、病情反复及治疗疗程等一系列问题；而对于停药后复发与频繁复发，儿童难治性MG的治疗选择，生长发育中儿童免疫抑制剂的安全性问题以及MG儿童生活质量的影响等，均有待于MG专病管理来解决。1.儿童MG诊断问题儿童MG表现为受累肌群肌疲劳现象、休息或使用胆碱酯酶抑制剂可缓解。以下试验之一阳性即可确诊：疲劳试验或甲基硫酸新斯的明药物试验阳性、重复电刺激（RNS，repetitive nerve stimulation）检查阳性（衰减10%以上）、血清抗乙酰胆碱受体抗体（AchRab）阳性。根据受累部位不同，分为眼肌型重症肌无力（OMG）和全身型重症肌无力（GMG）。2.儿童MG治疗问题迄今为止，尚缺乏儿童MG专病治疗指南。临床上面临决定儿童MG治疗的开始时机、药物选择、药物治疗过程中病情反复与治疗疗程问题；MG停药复发与频繁复发问题；难治性儿童MG治疗问题都亟待临床更多关注与研究。2.1 缺乏MG治疗指南目前国内外均缺乏普遍认可的MG治疗指南。（1）治疗时机：尚无统一认识。虽然尚无我国儿童MG自发缓解率的确切资料，但有文献报道，青春期前的高加索人群MG自发缓解率为15.0%～34.7%，故对眼肌型轻症MG患儿（指患儿无明显生活影响或活动受限）可暂缓用药，进行密切随访；对眼肌型MG有明显症状者（指患儿存在生活影响与活动受限）或全身型MG可依据临床分型进行药物治疗。（2）MG胆碱酯酶抑制剂作为治疗儿童MG的一线药物，可能导致乙酰胆碱酯酶异构体产生，而使其效果进行性下降。临床实践中，应注意避免胆碱酯酶抑制剂的长期应用（笔者所在单位采用胆碱酯酶抑制剂疗程在6个月内）。（3）尽管部分眼肌型MG可通过胆碱酯酶抑制剂单药控制，但大多数全身型MG和部分眼肌型MG需要糖皮质激素联合治疗。糖皮质激素是儿童MG主要的治疗方法，但目前缺乏剂量、疗程等统一标准。（4）胸腺切除术适用于围青春期和青春期后的中-重度AchRab 阳性MG 患者，此方案已得到广泛认同，但我国MG患儿半数以上发病年龄＜3 岁，胸腺切除术应用不多。（5）重症病例可应用静脉输注丙种球蛋白（IVIG）和血浆置换治疗。2.2 儿童MG复发问题与其他自身免疫性疾病一样，MG预后多样。儿童MG或自发缓解，或治疗缓解，或停药后复发。针对药物缓解复发病例的治疗有以下3种状况。（1）MG药物治疗过程中病情反复：若胆碱酯酶抑制剂单药治疗复发，可联合激素治疗；若激素单药减量维持治疗期间病情复发，可调整激素剂量（即增加激素剂量）或加用胆碱酯酶抑制剂。（2）MG药物停用后病情复发：重新按新发MG治疗评估与选择。（3）在胆碱酯酶抑制剂与激素足量联合治疗中病情加重或病情危重，以及长程激素治疗过程中频繁复发MG：可选用血浆置换或IVIG治疗。2.3 儿童难治性MG的治疗目前尚缺乏难治性MG的判定标准，有研究提出应用以下标准：对于传统充足剂量和疗程免疫抑制治疗无效；传统治疗后不能耐受的副反应；可能产生不良反应过多剂量的药物需求；由于并发症的出现，不能应用传统治疗；急救治疗重复需要：IVIG和血浆置换；频繁出现的肌无力危象。尽管目前尚无循证学依据，但在最近的难治性MG治疗中尝试应用利妥昔单抗（美罗华）、大剂量环磷酰胺、胸腺切除术（有些病例重复进行）,以及抗C5单克隆抗体（eculizumab）。其中利妥昔单抗（美罗华）表现出对难治性MG良好的治疗效果，且最易耐受。利妥昔单抗在儿童难治性MG中应用经验有限（仅见于数量不多的病例报道），其起始剂量与成人MG一致，为每周375 mg/m2，续4周，起效时间1～3个月；根据患儿病情需要，决定是否维持治疗，维持治疗为每4～10个月重复应用375 mg/m2；主要不良反应有瘙痒、恶心、呕吐、头痛、骨髓抑制、心律失常及头晕等。但由于儿童作为特殊人群，目前仍缺乏该药安全性及有效性的推广研究。胸腺切除术在青春期前的儿童MG、血清阴性MG（SNMG）以及眼肌型MG 中，应用指征不明确。近期多项儿童MG（包括青春期前）研究表明，胸腺切除术可能增加缓解率。但出于对小年龄儿童胸腺切除术后产生的免疫抑制的担忧，此方案仍需谨慎。所以，儿童难治性MG的治疗较成人更充满挑战；期待更多儿童难治性MG治疗研究论证。3.儿童MG疾病管理儿童MG临床复杂、预后多样，随访复发率高，部分儿童反复使用免疫抑制剂治疗的安全性问题，MG儿童的生活质量影响问题等，亟待规范的MG专病管理举措来解决。各年龄人群均可罹患MG，但其中绝大多数为儿童和青壮年，肌无力症状会严重影响其日常生活，重症危象者甚至有致命风险，对个人、家庭和社会均造成影响，其危害不容小觑。