韩炳娟医生的科普号

作者：张乾娟 韩炳娟现在大家都知道，新生儿出生三天后就会有相关医务人员通知宝宝家属给宝宝采足跟血。那刚出生的宝宝为什么要采血呢，其实是为了检测宝宝有没有患有遗传代谢病，今天我们来认识罕见病的一种---甲基丙二酸血症。简单的说，它是一种遗传代谢病，遗传就是指从父母那里得到的突变基因，因为甲基丙二酸血症属于常染色体隐性遗传病，当然，父母一般做为致病基因的携带者不会发病，只是孩子接受了分别来自父母的两种不正常的突变基因。代谢这个词大家都知道，如同糖、蛋白质、脂肪都需要代谢一样，代谢病就是人对一些物质在代谢过程中出了问题，导致出现一系列不正常的问题，往往不是某一个器官的事，而是全身各器官都可能存在问题。就“甲基丙二酸血症”来说，我们每天吃进去的食物经过身体这个大工厂加工出自身需要的营养，如果工厂里的某个工具出现故障，营养造不出来了，却产生了有毒有害的“甲基丙二酸”，积累到一定程度，就成为 “甲基丙二酸血症”了，当它开始危害身体各个器官时，比如侵犯大脑，就会出现宝宝老睡觉不吃奶，孩子反复呕吐、抽风，原来学会的渐渐不会，智力运动发育倒退......同样，祸及其他器官也会出现相应的症状。然而，听起来这么可怕的“甲基丙二酸血症”，并不是完全无法医治的。它可以借助产前筛查、新生儿遗传代谢病筛查等早发现、早干预，而且未发病之前就开始有针对性的治疗的话是可以控制病症出现的，也就是说在治疗手段的干预下患者可以不出现诸如损伤智力、伤及器官等情况，如果控制的好，有可能终身不发病，控制方法其实也很简单，比如通过摄入特殊食品、维生素B12等药物治疗来减少 “甲基丙二酸”的生成和增加它的排出。那么我们有哪些手段来早期发现呢？在济南地区，新生儿出生时就可以进行甲基丙二酸血症的筛查。早在1997年，济南市妇幼保健院就成立了山东省第一家新生儿疾病筛查中心；串联质谱筛查于2011年率先开展，将筛查病种扩展至40种；新生儿的遗传代谢病筛查只需要采集几滴足底血，同时多采一份尿液，就能发现并确诊包括 “甲基丙二酸血症”在内的52种疾病。所谓的罕见病并不罕见根据全国筛查数据的显示，国际发病率1:50000-1:127000的甲基丙二酸血症，在国内山东（1/5728）、河南、河北（1/数千）的部分地区远高于国外报道的发病率，属于高发病种，比如济南地区发病率是1/3445。因此，从另一个意义上来说，所谓的“罕见病”其实并不罕见。通过新生儿代谢筛查诊断的症状前期患者及获得早期诊断的患者经给予专业的生活指导及相应的正确治疗，很大一部分可以做到“无病”健康生存，大大减轻了家庭和社会的负担。甲基丙二酸血症需要长期规范的随访治疗和生活管理：首先，预防疲劳非常重要，避免诱发疾病发作，注意营养监测，合理干预，保证热量、脂肪酸、维生素等的摄入；其次一定要定期随访、监测心肝肾功能，代谢指标，及时调整用药；伴有发育迟缓的“甲基”宝宝一定记得在药物治疗的同时进行早期康复训练，避免残疾。病情控制良好状态下可以预防接种；家长也要调整好自己的心态和家庭氛围。通过积极配合医生的指导以及家长倾心付出，“甲基”宝宝们虽生而不同，一样也会拥有美好的童年和未来！

备注：引自中国实用儿科杂志，2019 Vol.34(5):338-339

1、为什么新生儿疾病筛查病种中有苯丙酮尿症？答：新生儿疾病筛查病种选择的原则是①该病的发病率高、后果严重;②早期治疗效果好,治疗方法简便,治疗费用不高;③早期无明显症状、确诊困难;④筛查的方法简便、安全、经济、快速。而苯丙酮尿症符合以上原则，如果做到早期筛查，早期发现，早期治疗，患儿就可以和正常儿童一样，否则就会严重智力低下。2、医生说苯丙酮尿症是遗传病，我们家族中以前没有人患该病，父母也正常，为什么孩子会得病？苯丙酮尿症属于常染色体隐性遗传病，我们都知道孩子身上都具有一些类似父母的特征，所有的遗传特征都是由储存在身体细胞内的信息控制的，这些信息称作遗传基因。来自父母的基因在受精卵中被复制，诞生了新的生命，因此这个新生命的个体特征受控于父母的基因。通常我们的身体只需细胞里的一个基因表现一种特征。所以当从父母一方遗传来的基因有缺陷，来自于另一方的遗传基因可以继续维持显示它的正常特征，而苯丙酮尿症是父母双方控制产生苯丙氨酸羟化酶的基因均出错，而患儿是既遗传了来自父方出错的基因，又遗传到来自母方出错的基因。因此导致孩子患病。3、如果第一个孩子是苯丙酮尿症，是不是以后再生孩子还有这个病？父母双方都各自带有一个正常的基因和一个出错的基因，每一个孩子从父母那里各遗传到一个基因，所以他们可能从父母那里遗传到正常也可能是出错的基因。你们每一胎新生儿有四分之一可能患有苯丙酮尿症，有二分之一的可能成为跟你们一样的致病基因携带者，还有四分之一的可能是完全健康的。4、为什么PKU患儿的父母没有症状？作为苯丙酮尿症儿童的父母，你的苯丙氨酸羟化酶基因一个是出错的，而另一个是正常的，因为一个正常的基因足以维持它的特征，所以你是没有症状的，你就是苯丙酮尿症的基因携带者，而两个携带者相遇的几率非常小，差不多在1/2500。5、如何能知道下一个孩子是不是有苯丙酮尿症？父母已经生育过一个苯丙酮尿症患儿，若再次生育应做产前诊断，更要避免近亲结婚。对有本病家族史的孕妇应采用产前诊断技术对其胎儿是否患有苯丙酮尿症进行产前诊断。6、苯丙酮尿症患者可以生小孩吗？可以。不管是男性或女性患者，都可以和其他人一样生养小孩，如果配偶方不是携带者，他们的小孩就不会是患者。患有苯丙酮尿症的孩子将来的配偶是苯丙酮尿症基因携带者的几率是1/50，所以他们的孩子遗传到苯丙酮尿症的机率是1/100。如果配偶也来自苯丙酮尿症家庭，那么他们的孩子患病的机率就会高很多。如果配偶也是苯丙酮尿症患者，那么可以肯定他们的所有小孩都会得苯丙酮尿症。7、经典型苯丙酮尿症被确诊后该怎么办？一旦病情被确诊，你该用低苯丙氨酸配方膳食来喂养孩子，直到血液中苯丙氨酸的浓度降到正常水平，由于苯丙氨酸是人体生长发育的必须氨基酸，所以即使是苯丙酮尿症患者，也必须每天摄入能保证生长发育的最低需要量的苯丙氨酸。因此婴儿所需的少量苯丙氨酸可以通过计算量的母乳或普通婴儿奶粉获得。8、苯丙酮尿症治疗中家长要注意什么？家长要做到：配合医生，坚持治疗，定期复查，切勿中断，这是治疗成功的关键。只有规范正确的治疗，科学合理的饮食，稳定的血苯丙氨酸浓度，苯丙酮尿症患儿才可能与同龄儿童一样健康成长。9、苯丙酮尿症（PKU）食谱是根据哪些因素制定的？应根据各年龄段患儿蛋白质、热量、苯丙氨酸需要量和耐受量的不同，再根据每个患儿的年龄、体重、血Phe浓度制定和调整食谱，使血苯丙氨酸浓度控制在适当的水平。11、苯丙酮尿症（PKU）患儿接受饮食治疗后如何进行血 Phe浓度监测？饮食治疗后血Phe浓度监测第一个月应每周复查1～2次，以后每月一次。12、苯丙酮尿症（PKU）患儿血苯丙氨酸理想控制浓度是多少？表1 血苯丙氨酸理想控制水平年龄血苯丙氨酸浓度（mg/dl）0～3岁2.0～4.03～6岁3.0～6.06～12岁3.0～8.012～16岁3.0～10.0>16岁3.0～15.013、苯丙酮尿症（PKU）患儿蛋白质、热量供应充足的重要性在哪里？蛋白质、热量等供给是否充足是饮食治疗的关键，直接影响PKU患儿血苯丙氨酸浓度的控制。如果蛋白质、热量供给不足，不但会造成患儿营养缺乏，同样会使体内蛋白质分解，造成血Phe升高。14、苯丙酮尿症（PKU）患儿可以喂养母乳吗？对PKU患儿来说，母乳仍是最好的饮食，只要根据苯丙酮尿症（PKU）患儿每日苯丙氨酸（Phe）的推荐摄入量，给予计算量的母乳，对患儿的发育十分有利，切忌盲目停喂母乳。PKU孩子的断奶时间可以比一般孩子晚一些，只要有母乳，就可以继续喂奶。15、苯丙酮尿症（PKU）患儿每日苯丙氨酸（Phe）的推荐摄入量是多少？苯丙氨酸是必须氨基酸，供应不足也会导致生长发育迟缓，严重会导致死亡。所以，苯丙氨酸既不能摄入太多，也不能摄入太少。表2 每日苯丙氨酸摄入量年龄摄入量（mg/Kg/d）1～3月70～503～6月60～406～12月50～301～2岁40～202～3岁35～20>3岁35～1516、苯丙酮尿症（PKU）患儿每日热量的推荐摄入量是多少？苯丙酮尿症（PKU）患儿每日补充充足的热量十分重要。因为机体的热量供给是要通过消耗营养素换来的。机体消耗营养素以供给人体热量的顺序是：糖类---蛋白质----脂肪。因此，当热量供应不足机体首先会分解自身肌体中的蛋白质来供应热量，就会产生患儿既营养不良血Phe值又较高的不良状况。表3 每日热量摄入年龄摄入量（Kcal/Kg/d）<1< span="">岁120～1001岁100～904岁90～807岁80～70>13岁60～5017、苯丙酮尿症（PKU）患儿每日蛋白质的推荐摄入量是多少？由于天然蛋白质中平均含有4～6%的苯丙氨酸，所以必须控制天然蛋白质的摄入，而以低或无苯丙氨酸的奶粉、蛋白粉作为PKU患儿蛋白质的主要来源。一般推荐患儿每日总蛋白质摄入量中80%来自人工蛋白质，20%来自天然蛋白质。表4 每日蛋白质摄入量年龄摄入量（g/kg/d）0～1岁2.2～1.81～3岁1.8～1.53～6岁1.5～1.2>6岁1.2～1.0本文系韩炳娟医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

18、 PKU奶粉、蛋白粉适合哪个年龄段的患儿食用？ 无苯丙氨酸奶粉基本含婴儿所需各种营养，但蛋白质含量低，主要用于1岁内的PKU儿童；而无苯丙氨酸蛋白粉蛋白质含量高，但其它营养素的补充应通过其它饮食，主要用于1岁以上的PKU儿童。19、如何给苯丙酮尿症（PKU）患儿补充维生素、微量元素？ 一般情况下每日充分供给瓜果蔬菜，就能满足苯丙酮尿症（PKU）患儿对维生素、微量元素的需要，同时果蔬富含纤维素可调整肠道功能，纠正便秘。20、如何给苯丙酮尿症（PKU）患儿选甜味剂？ 首选蔗糖。Phe是一些人工甜味剂的主要成分。如甜味素、阿斯巴甜、蛋白糖等。所以含苯丙氨酸的人造甜味剂的饮料、糖果、糕点不能食用。蜂蜜含苯丙氨酸44mg/100g，可以按计算量选用。21、苯丙酮尿症患者饮食控制需要到多大年龄？苯丙酮尿症饮食控制越早越好。低苯丙氨酸饮食治疗至少持续到青春发育成熟期，提倡终身治疗。青春发育成熟期后如果随意进食，高浓度的苯丙氨酸仍然会对精神情绪有一定影响。22、苯丙酮尿症预后如何？苯丙酮尿症患儿若不治疗或晚治疗，大部分患儿都有智力发育落后，如运动和语言障碍。通过新生儿疾病筛查，苯丙酮尿症患儿能够得到早期发现和及时正规的治疗，近90％患儿智力可达到正常同龄儿童，只有少部分患儿由于治疗不够配合或病情较重，血苯丙氨酸浓度控制不理想，可导致智力发育落后。23、苯丙酮尿症患儿怎样进行食物选择？目前市面上有国产和进口的无苯丙氨酸或低苯丙氨酸的配方粉（俗称特殊奶粉），还有无苯丙氨酸或低苯丙氨酸的米、面、面条、饼干可供家长选择。天然食物中母乳是最好的低苯丙氨酸食品；蔬菜、水果、瓜类、糖类、脂类等，是可以自由食用的食品；乳类、豆类、谷类等，含有一定量的苯丙氨酸，是需控制摄入的食品；肉类、鱼类、蛋类这些优质蛋白质可在医生的指导下谨慎食用；海鲜类、乳酪、内脏等，含有较高的苯丙氨酸，通常是不要选用的食品。本文系韩炳娟医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

作者：杨艳玲，北京大学第一医院儿科教授，博士生导师 遗传病与人类共生！疾病谱改变了，遗传病现形了！ 经过岁月变迁，一切在进步，生活在改变。 曾经流行起来索取众多性命的烈性传染病成为“罕见病”，天花被消灭了，麻疹、破伤风、乙型脑炎只是偶有发生。百姓丰衣足食，因为贫困导致的营养不良也大幅度减少。 但是，罕见病、遗传病的比例增加了！请注意，是比例增加，数量并没有增加，因为“疾病谱改变了”！ 遗传病与人类共存，尽管时代变迁，不管人类自己认识还是不认识，了解还是不了解，它就在那里！飞速进步的医学技术提高了遗传病的诊断能力，从众多的表型疾病中被剥离出来，比如： △ 多巴反应性肌张力不全，既往常被诊断为不明原因的脑性瘫痪。 △ 甲基丙二酸血症导致的急性脑病，既往可能被归在脑炎。 △ 高氨血症引起的精神分裂症，既往会被当成普通的精神病。 △ 戊二酸尿症2型导致的瑞氏综合征，既往被认为是药物诱发的肝性脑病。 △ 脑叶酸缺乏症引起的智力损害，既往被属于不明原因的智力障碍。 △ 维生素D依赖型佝偻病，既往虽然也能诊断为佝偻病，但是未能合理治疗。 类似的好多遗传病，一个一个被识别，被深度解析，病因明确了。 疾病没有增多，因为医学进步，有能力辨识了。 准确的病因诊断帮助病人和家族获得了精准的治疗和更好的生活。 罕见病、遗传病，人生的缘分与遇见 人类疾病中，遗传病最能体现缘分！ 遗传病与生俱来，每个看起来健康的普通人都可能携带几十种甚至几百种基因突变，绝大多数是隐性遗传病，少数是显性遗传病、X连锁遗传或更特殊的遗传方式。 正如每个人可能会感冒发烧，可能会血压高，可能会糖尿病，可能会过敏，等等，每一个人也可能会遇见罕见病、遗传病。隐性遗传病更能体现缘分，即使跨省、跨国的夫妇，也可能凑巧把相同的隐性基因缺陷遗传给孩子。 遗传病发病有早有晚，有急有缓，有的早在胎儿期发病，有的老年发病，甚至终身不发病，有的逐渐进展，有的急性发病，有的甚至猝死。发病诱因可能是小小的感冒、发热、疲劳、饥饿、饮酒、食物、暴饮暴食、药物、手术、预防接种，如果能够正确诊断，避免发病诱因，可能一生平安。 带病生存，可能一样精彩 遗传病不管人类想要不想要，说来就来了。既然疾病来了，只能沉着应对，战略上藐视敌人，战术上重视敌人。这话外人说起来轻松，当局者病人及家属遭受巨大的打击，从休克中逐渐清醒起来要花很多时间，常常会走很多弯路。 遗传病危害严重，患者要带病生存，寿命可能大打折扣，有些疾病会严重影响生活质量。但是，越来越多的遗传病可防可控，患者和家长们理性对待，掌握基本知识，学会自我管理，一样可以活得精彩。上帝给你关上一扇门的同时会为你打开一扇窗。 比如伟大的物理学家霍金先生，21岁被诊断为肌肉萎缩性侧索硬化症（渐冻人），中年后瘫痪，禁锢在轮椅上达50年之久，但是在量子力学和宇宙理论研究做出了巨大贡献。 舟舟，患有染色体病21三体综合征，一种被称作先天愚型的疾病，虽然智力相当于几岁的孩子，但是舟舟极具音乐才能，当音乐响起时，他就会拿起指挥棒，挥动短短的手臂，像真正的指挥一样，直到曲终。舟舟在乐团叔叔阿姨们的关爱下快乐地成长，音乐犹如阳光雨露般滋养他的生命。 坦然面对，学会与疾病为伴 既然我们无法抗拒生命传承中的小意外，不如学会与其为伴，认识它，接受它，管好它，能根治就努力去根治，不能根治就对症治疗，避免风险，预防家族中再发生相同疾病，做正确的事，最大可能获得更好生活…… 科学技术为您保驾护航 生化、影像、基因等诊断技术大大提高了遗传病的诊断率。 可治疗的遗传病在逐渐增加（表1）： △ 有些疾病通过生活管理，避免发病诱因，可以做到零治疗费，比如蚕豆病、果糖不耐受、氨基糖甙类抗生素易感性耳聋、线粒体脂肪酸代谢病； △ 有些疾病靠特殊饮食即可健康生存，比如苯丙酮尿症、半乳糖血症； △ 有些疾病服用很便宜的药物就可以维持美好的生活，比如维生素B6依赖性癫痫、烟酸缺乏症等； △ 有些疾病可以手术治疗，如原发性肌张力障碍等； △ 有些疾病可以通过移植手术根治，如尿素循环障碍等。 在先证者基因诊断明确的前提下，遗传病可早至胎儿诊断，避免家族再次发生相同的灾难。 健康掌握在自己手里，了解疾病，掌握诊疗知识，才能提升患者及家族健康水平。 ▲按照治疗的可行性应对遗传病（表1） 我是杨医生，不负医学不负卿 北京大学第一医院儿科教授，博士生导师 兼任：北京医学会罕见病分会遗传代谢病学组组长、儿科分会内分泌遗传代谢学组副组长；中华医学会儿科分会临床营养学组副组长、内分泌遗传代谢学组顾问；中华预防医学会出生缺陷预防与控制专委会常委、新生儿筛查学组副组长；中国出生缺陷干预救助基金会儿童遗传代谢病专家委员会副主任委员；中国医师协会临床遗传学组委员，青春期医学专业委员会临床生化学组副组长；中国医师协会儿科分会神经修复学组副组长；中国医师协会检验医师分会线粒体疾病检验医学专家委员会副主任委员。亚洲遗传代谢病学会理事。 研究方向：遗传代谢与内分泌疾病的诊断与治疗

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哪些环境内分泌干扰物会导致性早熟 2016-05-09 zyek 浙一儿科 为什么现在性早熟的女孩子越来越多？雌激素和环境内分泌干扰物（EDC）难咎其责！雌激素是哪里来的？哪些东西属于EDC？它们是怎样影响生殖系统的？我们该如何应对？ 首先，我们要了解引起女孩乳房发育的主要激素--雌激素的分类。按其来源可以分为天然的、植物来源的、动物来源的和人工合成的四大类。 1、天然雌激素：天然雌激素指动物和人体内天然存在的雌激素。体内雌激素主要来源于卵巢，经过合成、分泌与相应靶细胞胞浆受体结合发挥效应，主要促进子宫与卵巢发育，促进卵泡发育成熟。 2、植物性雌激素：植物性雌激素是一组在植物中天然存在、本身或其代谢产物具有与雌激素受体结合，诱导产生弱雌激素作用的非甾体结构为主的植物化学物。较为常见的植物性雌激素包括植物生长素、赤霉素、细胞分裂素、脱落酸和乙烯等五大类。 3、动物性雌激素：通过生物界内食物链蓄积效应，大量的多种雌激素存在于动物体内，人类摄食后, 在体内产生类似天然雌激素效应的物质。被动物饲料添加剂喂养的动物，体内含有较高浓度的雌二醇，并且在肉品加工过程对这些已存动物体内的雌二醇激素的结构浓度方面的影响很小。所以，儿童在长时间食用过多这类肉品后易诱发性早熟。 4、人工合成雌激素：这类物质常被作为药物使用，如己烯雌化学物、己烷雌酚、炔雌醇、炔雌醚等口服避孕药和一些用于促进家畜生长的同化激素，也会发生生物界内食物链蓄积效应，性质同上。 EDC引发性早熟的作用也不容小觑。迄今，研究已发现有80余种EDC，大多数具有类雌激素样作用。常见的EDC： 1、洗涤剂：壬基酚、辛基酚等； 2、有机氯农药：DDT、甲氧DDT、六六六等； 3、有机磷农药：乐果、马拉硫磷、乙酰甲胺磷等； 4、拟除虫菊酯：氯氰菊酯、氰戊菊酯等； 5、除草剂：利谷隆、除草醚、莠去净等； 6、塑料增塑剂：邻苯二甲酸脂类等； 7、塑料制品焚烧产物：四氯联苯、二恶英等； 8、合成树脂原料：双酚A、双酚F等； 9、绝缘材料：阻燃剂、多氯联苯、多溴联苯等。 美国环境保护组织内分泌干扰物筛选测试委员会将一些广泛存在于环境中、能通过干扰激素功能、引起个体或人群可逆性或不可逆性生物学效应的环境化合物称为EDC。EDC对人体内分泌系统存在有害作用。目前报道对性发育有明显影响的物质包括：环境雌激素、农药污染物及化学污染物。 EDC包括了自然界天然存在的以及由人工合成的化合物，这些外源性的物质能与受体结合或通过其他途径改变内分泌器官及其靶器官的功能，在暴露个体的器官水平甚至下一代产生不良后果。EDC对内分泌系统的影响包括了影响性器官发育、分化，青春期发育（早熟、延迟），成年期生育问题以及增加激素敏感性器官肿瘤风险等。 不同的EDC产生的影响不一。天然性激素是常见的EDC，它呈性激素拟似物或拮抗剂作用。如植物性激素的异黄酮、木黄酮、人参等。它们在高浓度时呈雌激素作用，但长期较大量摄入豆类（如食素者）的孕妇，其男婴尿道下裂发生率增加。化工产品是一大类EDC，例如含氯的杀虫剂（DDT等）、塑料原料中多芳香基烃类的多氯联苯（PCB）能引起女孩青春期肥胖，男孩发育延迟、睾丸小；双酚A（BPA）在宫内和生命早期接触，可导致女孩早熟、卵巢组织学/功能异常，男孩生殖道异常等；邻苯甲酸主要影响男性生殖健康，导致雄性动物发育延迟/外生殖道雌性化；二噁英经多重途径干扰内分泌、免疫系统，增加对致癌物质的敏感性。 建议： 　　1、饮食均衡，多吃高纤维素的新鲜蔬菜和水果，因为这类饮食可以加速排泄体内垃圾。尽管大豆类食物含有植物雌激素，但它属于较弱的雌激素，远不如体内卵巢产生的雌激素作用强，而且代谢后可迅速排出体外，所以可以食用。 2、吃蔬菜水果前，应先用清水浸泡，并仔细清洗。因为在蔬菜、水果表面沾染的杀虫剂DDT是一种异雌激素，也称环境雌激素。它们进入人体后可影响雌激素水平。 3、多用高纯度橄榄油作为烹调油。因为它所含的饱和性脂肪酸最少。 　　4、维持正常体重，尽量不要超重。据文献报告，30kg体重以上的女孩更易启动性发育。 　　5、多参加体育运动。这样既可健身、有可减少脂肪，减轻体重，促进睡眠。　　研究证明，多运动比少运动的孩子身材更高，体格更健康。 　　6、少吃罐装食物。因为其中所含有的某些防腐剂及染色剂已被鉴定出含有环境雌激素。

中枢性性早熟诊断与治疗共识(2015)中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组《中华儿科杂志》编辑委员会中枢性性早熟(central precocious puberty，CPP)是指由于下丘脑．垂体．性腺轴(hypothalamie-pituitary-gonadal axis，HPGA)功能提前启动而导致女孩8岁前，男孩9岁前出现内外生殖器官快速发育及第二性征呈现的一种常见儿科内分泌疾病。发病率约为1／5 000－1／10 000，女孩约为男孩的5－10倍。其对机体的影响主要表现为：由于性发育过早，引起女孩早初潮；由于骨骼成熟较快，骨龄超过实际年龄而骨骺提前愈合，影响患儿的终身高；由于第二性征过早发育及性成熟，可能带来相应的心理问题或社会行为异常。目前国内外普遍应用促性腺激素释放激素类似物(gonadotropin．releasinghormone analogs，GnRHa)治疗CPP。数十年来，世界范围内青春期发育开始的年龄有逐渐提前趋势，CPP的诊断与治疗日益引起人们重视。为规范儿童CPP的诊疗，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组早在2007年即制定了《中枢性(真性)性早熟诊治指南》；2010年卫生部也组织制定了《性早熟诊疗指南(试行)》。但关于CPP的诊断及GnRHa的临床应用仍存在较多颇具争议的问题，亟待解决。为此，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组再次组织专家进行讨论并达成以下共识，以指导儿科内分泌医师对CPP的诊疗。【CPP的诊断】一、临床诊断根据患儿出现第二性征的时间、症状、体征及实验室检查，首先确定患儿是否为CPP。性早熟按HPGA功能是否提前启动分为中枢性性早熟(GnRH依赖性、真性、完全性性早熟)、外周性性早熟(非GnRH依赖性、假性性早熟)和不完全性性早熟(部分性性早熟)。CPP的诊断需符合以下标准：(1)第二性征提前出现：女孩8岁前，男孩9岁前出现第二性征发育。以女孩出现乳房结节，男孩睾丸容积增大为首发表现。(2)线性生长加速：年生长速率高于正常儿童。(3)骨龄超前：骨龄超过实际年龄1岁或1岁以上。(4)性腺增大：盆腔B超显示女孩子宫、卵巢容积增大，且卵巢内可见多个直径>4 mm的卵泡；男孩睾丸容积I>4 ml。(5)HPGA功能启动，血清促性腺激素及性激素达青春期水平。在临床诊断过程中还应注意以下问题：1．性早熟的年龄界定：性早熟是指女孩在8岁前，男孩在9岁前出现第二性征发育。近年来世界各地的调查显示，乳腺发育的年龄呈现明显提前趋势，但初潮年龄仅略为提前，且具有种族和地域差异。美国Lawson Wilkins儿科内分泌学会建议将性早熟的年龄界定为白种女孩<7岁，非裔女孩<6岁，但存在争议。性发育开始的时间与遗传、环境、肥胖等因素有关。因此，有学者提出性早熟的年龄界定应根据不同国家、不同种族的标准进行。目前国内外仍广泛沿用既往年龄标准。因此，有学者提出性早熟的年龄界定应根据不同国家、不同种族的标准进行。目前国内外仍广泛沿用既往年龄标准。肥胖等因素有关。因此，有学者提出性早熟的年龄界定应根据不同国家、不同种族的标准进行。目前国内外仍广泛沿用既往年龄标准。<-->肥胖等因素有关。因此，有学者提出性早熟的年龄界定应根据不同国家、不同种族的标准进行。目前国内外仍广泛沿用既往年龄标准。<-->肥胖等因素有关。因此，有学者提出性早熟的年龄界定应根据不同国家、不同种族的标准进行。目前国内外仍广泛沿用既往年龄标准。因此，有学者提出性早熟的年龄界定应根据不同国家、不同种族的标准进行。目前国内外仍广泛沿用既往年龄标准。肥胖等因素有关。因此，有学者提出性早熟的年龄界定应根据不同国家、不同种族的标准进行。目前国内外仍广泛沿用既往年龄标准。2．性发育的顺序及进程：性发育是一个连续的过程，且具有一定规律。CPP是由于HPGA功能提前启动所致，性发育的顺序与正常儿童基本一致。女孩青春期发育顺序为：乳房发育，阴毛、外生殖器的改变，腋毛生长，月经来潮。男孩性发育则首先表现为睾丸容积增大(≥4 ml时即标志青春期开始)，继而阴茎增长增粗，阴毛、腋毛生长及声音低沉、胡须，出现遗精。性发育的速度存在明显个体差异。一般性发育过程可持续3—4年，女孩每个Tanner分期的进展历时约1年。男孩Tanner分期进展与女孩类似，但从睾丸开始增大至遗精历时比女孩稍长。在性早熟的诊断过程中，对于典型的界定年龄(女孩8岁，男孩9岁)前出现性发育征象的患儿较易诊断，但在重视性发育开始年龄的同时，还应考虑性发育的顺序及进程，性发育顺序或进程异常，可为性早熟的不同表现。对进一步诊断和处理有重要提示意义。性发育顺序异常时需注意排除外周性性早熟、不完全性性早熟等。其中不完全性性早熟又称变异型青春期(pubertal variants)，包括单纯性乳房早发育(premature thelarche)、肾上腺功能早现(premature adrenarche)、单纯性阴毛早现(premature pubarehe)和单纯性早初潮(premature menarche)。性发育进程异常时，应警惕以下情况:(1)慢进展型性早熟(slowly progressive precocious puberty)：部分儿童在界定年龄前(7－8岁)出现性发育征象，但性发育过程及骨龄进展缓慢，线性生长亦保持在相应百分位数。(2)快进展型青春期(rapidly progressive pubeay)：部分儿童虽然在界定年龄后才开始出现性发育，但性发育进程迅速，从一个发育分期进展到下一分期的时间较短(<6个月)。生长速率增加、骨骼成熟迅速，短期内出现骨龄明显超过实际年龄，由于骨骺早期愈合而影响最终成人身高。对慢进展型性早熟应坚持随访，必要时每半年复查骨龄，发现异常及时给予干预。对于快进展型青春期则可能需按性早熟方案处理。< span="">3．生长加速：在性发育的过程中可出现生长加速，一般女孩9—10岁，男孩11－12岁出现生长加速，但具有个体及种族差异，且与性发育分期相关。在Tanner II－Ⅳ期，女孩出现生长加速的比例分别为40％、30％、20％，而男孩出现生长加速的比例则分别为8％、60％、28％。甚至有10％的女孩在乳腺开始发育前出现生长加速，4％的男孩在TannerV期始出现生长加速。若缺乏患儿生长速率的资料，则需监测生长情况3－6个月，以进一步评估是否出现生长加速，以及评估是否为快进展型性发育。4．性腺发育评估：女孩盆腔B超：子宫长度3．4－4．0，卵巢容积1－3ml(卵巢容积=长×宽×厚cm×0．5233)，并可见多个直径≥4 mm的卵泡，提示青春期发育。子宫内膜回声具有较好的特异性，但敏感性稍低(42％～87％)，可作为CPP与正常女孩及单纯乳腺早发育女孩的鉴别诊断的辅助检查之一，但不能作为与其他外周性性早熟的鉴别手段。男孩睾丸：睾丸容积≥4 m1(睾丸容积=长×宽×厚cm×0．71)或睾丸长径>2．5 cm，提示青春期发育。5．正确评估HPGA功能是否启动：(1)黄体生成素(1uteinising hormone，LH)基础水平。在CPP的诊断过程中，LH较卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，FSH)更具有临床意义。但基础LH水平意义有限，因LH为脉冲式分泌；其水平受检测方法的影响而差异较大；缺乏相应的正常值资料；且约50％左右Tanner 1I期的女孩LH基础值可在青春期前的水平。(2)GnRH激发试验：GnRH激发试验是诊断CPP的金标准，也是鉴别CPP和外周性性早熟的重要依据。但临床上由于各种因素影响，不能单纯依据GnRH激发试验结果进行诊断，在结果评估的过程中应注意以下问题：①激发药物：激发试验应用的药物为GnRH，所用剂量为2．5ug／(kg·次)，最大剂量100ug。GnRHa的激发作用比天然GnRH强数十倍，峰值在60～120 min出现，一般不推荐其在常规诊断中使用。如用GnRHa替代，则应有各实验室自己的药物剂量及试验数据。②检测方法：应用不同的方法检测时，诊断临界值不同。免疫荧光法(IFMA)，LH峰值>9．6 U／L(男孩)或>6．9 U／L(女孩)；免疫化学发光法(ICMA)，LH峰值≥5．0U／L均提示性腺轴启动。因此，不同的检测方法，不宜采用同一临界值进行结果评判。有条件的中心和实验室宜建立自己的诊断界值。③正确评估LH峰值／FSH峰值：LH峰值／FSH峰值>0．6，考虑青春期启动，但应注意同时要满足LH峰值≥5．0U／L。单纯以LH峰值／FSH峰值>0．6作为诊断指标，易造成误诊。LH峰值／FSH峰值还有助于快进展型与非进展型CPP的鉴别(快进展型CPP患儿的LH峰值／FSH峰值比值较高)。④在GnRH激发试验中，FSH的基础值和峰值对性早熟诊断无明显临床意义。⑤另外，在判断结果时，尚需结合患儿性发育状态、性征进展情况、身高和骨龄的变化等进行综合分析。对于部分病程较短的患儿，在乳房开始发育的早期、未出现明显的生长加速、骨龄未出现明显超前时，GnRH激发试验可为假阴性。对此类患儿应密切随访性征发育情况、生长速率、骨龄等，必要时应重复进行GnRH激发试验。(3)性激素水平：性激素水平不宜作为CPP的诊断指标。雌二醇的水平变异较大，低水平的雌二醇也不能排除CPP。但当雌二醇水平>367 pmol/L(100 pg／m1)时，应高度警惕卵巢囊肿或肿瘤。二、病因诊断根据病因CPP又分为：特发性CPP和继发性CPP(继发于中枢神经系统异常、继发于外周性性早熟)(表1)。临床诊断明确后，即应进行cPP的病因诊断，根据病情进行头颅MRI检查、肾上腺功能、甲状腺功能等检测，以了解是否中枢神经系统病变或其他疾病所致。表1 CPP的分类及病因 分类 疾病特发性CPP继发性CPP中枢神经系统异常 肿瘤或占位性病变：下丘脑错构瘤、囊肿、肉芽肿中枢神经系统感染获得性损伤：外伤、术后、放疗或化疗先天发育异常：脑积水，视中隔发育不全等其他疾病 先天性肾上腺皮质增生症 McCune-Albright综合征 家族性男性限性性早熟 先天性甲状腺功能减低症1．头颅影像学检查排除神经系统异常：CPP以女孩多见，其中80％－90％为特发性CPP。但6岁前出现性发育的CPP女孩中，中枢神经系统异常比例约为20％，且年龄越小，影像学异常的可能性越大。男性性早熟虽然发病率相对较低，但25％－90％的患儿具有器质性原因，约2／3的患儿有神经系统异常，50％左右的患儿存在中枢神经系统肿瘤。因此，对年龄小于6岁的CPP女孩以及所有男性性早熟患儿均应常规行头颅MRI检查。6－8岁的CPP女孩是否均需行头颅MRI检查尚有争议，但对有神经系统表现或快速进展型的患儿则应行头颅MRI检查。2．排除其他继发性疾病：在CPP的诊断过程中，还应注意明确性早熟是否继发于下列疾病。(1)先天性肾上腺皮质增生症 本病大多为21羟化酶缺乏，是导致男孩外周性性早熟的最常见原因。表现为阴茎增大、增粗，阴囊色素沉着，睾丸容积不大或睾丸容积与阴茎发育水平不一致。早期身高增长加速，骨龄提前显著。血17羟孕酮、硫酸脱氢表雄酮、雄烯二酮、睾酮水平升高。长期未经诊断治疗者可转变为CPP。(2)McCune-Albright综合征 又称多发性骨纤维发育不良，多见于女性，是由于Gs基因缺陷所致。本综合征以性早熟、皮肤咖啡斑、多发性骨纤维发育不良三联征为特点。多数患儿可仅表现有一种或两种体征，可伴有垂体、甲状腺和肾上腺等内分泌异常，还可出现卵巢单侧囊肿。但其性发育过程与CPP不同，常先有阴道出血发生；乳头、乳晕着色深；血雌激素水平增高而促性腺激素水平低下；GnRH激发试验呈外周性性早熟。随病程进展，部分可转化为CPP。(3)家族性男性限性性早熟(familial malelimited precocious puberty) 本病是由于LH受体激活突变所致，呈家族性。患儿2－3岁时出现睾丸增大，睾酮水平明显增高，骨龄明显增速，但LH对GnRH刺激无反应。随病程进展可转变为CPP。(4)原发性甲状腺功能减低症本病继发CPP可能和HPGA调节紊乱有关。甲低时，下丘脑分泌TRH增加，由于分泌TSH的细胞与分泌泌乳素(PRL)、LH、FSH的细胞具有同源性，TRH不仅促进垂体分泌TSH增多，同时也促进PRL和LH、FSH分泌。也有学者认为FSH和TSH的糖蛋白受体结构相似，甲低时升高的TSH可产生类FSH样作用。患儿临床出现性早熟的表现，如女孩出现乳房增大、泌乳和阴道出血等，但不伴有线性生长加速及骨龄增长加快。严重而长期未经治疗者可转变为CPP。三、鉴别诊断CPP应注意与外周性性早熟及不完全性性早熟相鉴别。女孩CPP特别应注意与单纯乳房早发育相鉴别。单纯乳房早发育为女孩不完全性性早熟，好发于2岁前的女童。除乳房发育外，不伴有其他性发育的征象，无生长加速和骨骼发育提前，不伴有阴道出血。血清雌二醇和FSH基础值常轻度增高。一般认为乳房早发育是一种良性、自限性过程，但有约15％左右的患儿会发展成CPP。故对单纯乳房早发育的患儿应注意追踪检查，常规随访性激素水平、生长速率、骨龄进展等。【CPP的治疗】一、病因治疗对继发性CPP，应强调同时进行病因治疗。有中枢神经系统病变的CPP可考虑手术或放疗，如鞍区肿瘤特别是出现神经系统症状的肿瘤多需手术；但对非进行性损害的颅内肿瘤或先天异常，如下丘脑错构瘤或蛛网膜囊肿等，则宜谨慎处理。对继发于其他疾病的CPP应同时针对原发病治疗。二、GnRHa治疗特发性CPP的治疗目的是抑制性发育进程，延缓骨骼过快成熟和改善最终成人身高，避免心理行为问题。目前国内外普遍采用GnRHa治疗CPP，并取得较好临床效果。1．治疗范围：CPP的治疗首先应明确治疗范围，并非所有CPP患儿均需要GnRHa治疗。GnRHa治疗指征：(1)CPP(快进展型)：性早熟患儿骨骼成熟和第二性征发育加速显著(超过线性生长加快程度)；(2)预测成人身高受损者：预测成人身高<3百分位数或<遗传靶身高，骨龄身高<身高的2个标准差(一2s)；(3)快进展型青春期：在性早熟界定年龄后开始出现性发育，但性发育进程及骨骼成熟迅速，可影响最终成人身高者；(4)出现与性早熟直接相关的心理行为问题。< span="">慢进展型性早熟以及骨龄虽然提前，但生长速率亦高于正常，预测成人身高无明显受损的CPP患儿，则不需立即治疗，应定期复查身高和骨龄变化，随时评估治疗的必要性。在预期成年身高评估时应注意，目前国内外普遍采用Bayley．Pinneau法进行身高预测，但资料显示该方法可能高估了性早熟患儿的预测身高。2．GnRHa的药物种类：GnRHa是将天然GnRH分子中第6个氨基酸，即甘氨酸置换成D－色氨酸、D－丝氨酸、D－组氨酸或D－亮氨酸而成的长效合成激素。目前有曲普瑞林(Triptorelin)、亮丙瑞林(Leuprorelin)、布舍瑞林(Buserelin)、戈舍瑞林(Goserelin)和组氨瑞林(Histrelin)等几种药物，其药效是天然GnRH的15—200倍。制剂有3．75 mg的缓释剂(每4周肌肉注射或皮下注射)、11．25 mg的长效缓释剂(每3个月注射1次)等。国内以3．75 mg的曲普瑞林和亮丙瑞林制剂最为常用。GnRHa的作用机制是与垂体前叶促性腺细胞的GnRH受体结合，开始可短暂促进LH、FSH一过性释放增多(“点火效应”)，继而使垂体靶细胞相应受体发生下降调节，抑制垂体．性腺轴，使LH、FSH和性腺激素分泌减少，从而控制性发育进程，延迟骨骼成熟。3．GnRHa治疗方案：关于GnRHa的用药剂量及用药方案，目前国内外缺乏统一标准。国内推荐缓释剂首剂3．75 mg，此后剂量为80－100ug／(kg·4周)，或采用通常剂量3．75 mg，每4周注射1次。可根据性腺轴功能抑制情况进行适当调整。不同药物制剂选择剂量有所不同。文献报道曲普瑞林的给药剂量为60－160ug／(kg·4周)；亮丙瑞林的治疗剂量为30－180ug／(kg·4周)，甚至可达350ug／(kg·4周)。应用GnRHa治疗CPP患儿强调个体化原则。应采用国家食品药品监督管理总局批准的CPP适应证药物，并根据药物的种类、剂型和注射方式等采用个体化治疗方案。可按照当地药物供应情况和医生的用药经验选用制剂。GnRHa每4周注射1次可充分抑制大部分CPP患儿的HPGA功能。个别控制不良的患儿可能需要缩短用药间期或超过标准剂量，但宜谨慎，并注意进一步评估诊断及病情。4．治疗监测：GnRHa治疗过程中，应每3个月监测性发育情况、生长速率、身高标准差积分(HtSDS)、激素水平等；每半年监测1次骨龄。治疗过程中可监测任意或激发后的促性腺激素和性激素水平，以评估性腺轴抑制情况，但监测方法目前尚未形成共识。诊断明确而暂不需特殊治疗的CPP患儿仍应定期监测生长速率、骨龄等变化并进行评估，必要时可考虑GnRHa治疗。治疗有效的指标：生长速率正常或下降；乳腺组织回缩或未继续增大；男孩睾丸容积减小或未继续增大；骨龄进展延缓；HPGA处于受抑制状态。治疗过程中若出现以下几种情况，则应注意认真评估诊断，排除其他疾病。(1)在GnRHa治疗过程中出现阴道出血。部分CPP患儿第一次GnRHa注射后可出现阴道出血，与GnRHa的“点火效应”有关。治疗后期的阴道出血可能与HPGA功能抑制不良有关，但同时应重新评估诊断是否正确，注意排除肿瘤等疾病；(2)生长速率显著下降(≤2SDS)；(3)骨龄进展迅速。另外，阴毛出现或进展通常代表肾上腺功能初现，并不一定意味治疗失败。GnRHa治疗对HPGA的抑制作用已获得公认，但关于GnRHa治疗改善CPP终身高及身高获益的报道不一。国外研究显示6岁以前开始以GnRHa治疗的性早熟女孩身高获益较多。但也有长期随访至终身高的研究发现，终身高或治疗后身高的获益与年龄无明显相关性。在GnRHa治疗过程中，治疗半年后特别是治疗1年后患儿出现生长速率下降，部分患儿甚至出现明显生长减速。生长减速的具体机制不明，可能是GnRHa干扰和抑制了相关的生长调控层面，包括生长激素一胰岛素样生长因子1(GH／IGFl)轴的改变；过早暴露于雌激素而致生长板局部的改变：GnRHa对生长因子受体(growth factor receptor)通路的影响等。因尚缺乏大样本长期对照临床研究资料，目前不建议常规联用基因重组人生长激素(rhGH)治疗。对预测成人身高严重受损者可考虑应用rhGH，但需密切监测。5．GnRHa停药时机：取决于治疗目的。以改善成年身高为目的者治疗一般宜持续2年以上；骨龄12－13岁(女孩12岁，男孩13岁)。停药可酌情考虑患儿及其家长的愿望，医生需进行谨慎评估。但缺乏相应固定的停药指标，如骨龄、年龄、生长速率、治疗疗程、身高、遗传靶身高等。骨龄并非合适的单一停药指标，骨龄12岁可出现在不同年龄的CPP患儿中，以骨龄评价治疗后身高的获益也并不可靠。GnRHa的治疗方案宜个体化，停药应考虑到身高的满意度、依从性、生活质量以及性发育与同龄人同期发育的需求。6．安全性监测：GnRHa治疗过程中偶尔出现皮疹、潮红、头痛，但通常短暂轻微，不影响治疗。10％－15％的患儿可出现局部反应，过敏反应非常罕见。部分患儿首次应用GnRHa治疗3－7 d后可出现少量阴道出血，与GnRHa的“点火效应”导致短暂雌激素水平增高、滤泡生长、囊泡形成有关。长期治疗安全性良好。(1)生殖系统功能 文献报道GnRHa治疗不影响卵巢功能及生殖功能。停药后HPGA功能迅速恢复，促性腺激素以及雌激素水平升高，子宫、卵巢恢复发育。停药后2－61个月(平均12－16个月)可出现月经初潮，且60％－90％的患者出现规律的月经周期，与正常女孩无显著差异，未见有不育的报道。最新大样本横向研究显示，GnRHa治疗的CPP患者成年后生育情况与正常对照组相似，自然受孕情况与正常相近。而未经治疗的CPP患者成年期更易发生生育问题，需要促排卵或应用辅助生殖技术的比例明显高于正常对照组以及经GnRHa治疗的CPP患者。(2)体质量指数(body mass index，BMI) 已有资料显示，女孩早发育或性早熟与超重、肥胖相关。部分CPP女孩在诊断及治疗之初，BMI即高于正常平均值，长期GnRHa治疗不会加重肥胖趋势，BMI的SDS或百分位数无明显变化。与正常女孩相比，明显超重的CPP女孩，发生2型糖尿病和心血管疾病的风险增加，但并非GnRHa治疗所致。早发育特别是12岁前出现初潮增加了成人期肥胖、2型糖尿病、心血管疾病及某些癌症的发生风险。(3)多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS) 关于CPP女孩GnRHa治疗后高雄激素及PCOS的发生，文献报道不一。有研究显示GnRHa治疗可能增加CPP患者高雄激素和PCOS的发生率。但也有研究认为CPP治疗后高雄激素的表现虽高于对照组，但无统计学意义。婴儿期体重快速增加与初潮年龄早及卵巢高雄激素有关。而最新大样本横向研究显示CPP患者的高雄激素状态与是否经过GnRHa治疗无关，未经治疗的CPP患者成年后更易出现高雄激素引起的症状，如痤疮、多毛，伴有不规则月经等。对性早熟女孩的盆腔B超研究发现，CPP女孩在诊断时，其子宫、卵巢通常增大；在开始治疗3个月后，子宫、卵巢的容积可降至正常范围；停止治疗后，子宫卵巢的容积仍在正常范围，且未发现多囊卵巢的特征。在停止GnRHa治疗后随访平均12年的研究发现，与健康女性相比，CPP治疗后女孩PCOS的发生率未见增加。在一般人群中，PCOS的发生率为5％－10％，而CPP女孩中PCOS的发生率为0－12％。研究认为。肾上腺功能早现和儿童期胰岛素抵抗是PCOS潜在的风险因子，当这些风险因子与CPP同时存在时，是否最终会增加PCOS的风险并不确定。也有认为性早熟是部分PCOS患者的首发表现。(4)骨密度(bone mineral density，BMD) CPP患儿在诊断时其BMD的值常有增加。在GnRHa治疗期间，由于卵巢功能受抑制导致骨矿物质的获得受限，但BMD值没有变化或轻微降低，且治疗停止后，骨矿物质含量很快恢复。(5)脂代谢 有文献显示CPP女孩诊断时即存在空腹胰岛素、甘油三酯、低密度脂蛋白及胆固醇水平升高，而胰岛素敏感性、高密度脂蛋白／总胆固醇水平下降。而且性发育开始的年龄越早，上述脂代谢的异常越明显。治疗过程中，部分患者脂代谢的异常可能更加明显，但也有文献显示上述改变可能与肥胖本身相关。(6)社会心理影响 流行病学研究表明早发育更易引起功能性表现(如胃痛、头痛、关节痛等)、抑郁症状、性接触等心理行为问题。女孩易出现酗酒、超重、性行为等。男孩则更易出现吸毒等冒险或犯罪行为。但性早熟患儿应用GnRHa治疗对社会心理行为的影响并不确定。7．非CPP领域的GnRHa应用以下情况不推荐常规应用GnRHa。(1)恶性肿瘤化疗的远期影响可致不育。但不建议儿童化疗过程中应用GnRHa保护性腺功能。(2)单独应用GnRHa对正常年龄开始性发育的特发性矮身材和小于胎龄儿改善最终成人身高的作用有限，不建议应用。(3)先天性肾上腺皮质增生症预测身高严重受损时，单独应用GnRHa或联合rhGH治疗的疗效，尚需进一步大样本研究。三、GnRH拮抗剂(GnRH antagonists)GnRH拮抗剂直接作用于垂体的GnRH受体，因不具有“点火效应”，且停药后对性腺轴的抑制作用可很快恢复，应具有较好的前景。目前仍在开发研究中。总之，CPP的诊断宜根据患儿的起病年龄、症状、体征、实验室及影像学检查等按照临床诊断、病因诊断、鉴别诊断的步骤进行，其中病因诊断尤为重要。CPP的治疗首先为病因治疗，同时应明确并非所有CPP患儿均需要GnRHa治疗。GnRHa治疗应严格掌握指征，采用个体化治疗方案，并在治疗过程中密切关注性发育进程、生长情况及安全性监测，确保用药的有效性与安全性。(梁雁 杜敏联 罗小平 执笔)