孟文建医生的科普号

精选应重视中低位直肠癌选择性侧方淋巴结清扫术的开展

【摘要】侧方淋巴转移是中低位直肠癌患者重要的转移方式，也是导致术后局部复发的重要原因。近年来东西方国家对于侧方淋巴结转移的诊断、临床意义、治疗和预后目前仍有争议。西方国家认为侧方淋巴结转移是全身转移，术前新辅助放化疗能有效杀灭可能存在的侧方转移淋巴结，因而多数主张单纯行全直肠系膜切除手术，不需要行侧方淋巴结清扫。而东方国家尤其是日本对侧方淋巴结清扫术持积极态度，他们认为侧方淋巴结转移是区域转移，术前可疑存在的侧方转移性淋巴结并不能彻底被新辅助放化疗消灭，新辅助放化疗后有选择性地施行侧方淋巴结清扫可望进一步提高此类患者疗效。因此，亟需大宗病例前瞻性研究以改进侧方淋巴结清扫和新辅助治疗的选择标准，防止过度治疗。结合最新的影像学手段，针对怀疑侧方淋巴结转移的病例在新辅助放化疗后积极开展选择性侧方淋巴结清扫术，有望改善局部复发及长期生存。自Gerota提出[1]直肠侧方淋巴引流途径以及Miles首先提出直肠癌淋巴转移可沿上方、侧方及下方等三个方向以来，大量的解剖学及临床研究证实了侧方淋巴引流通路及侧方淋巴结转移的存在。关于进展期直肠癌侧方淋巴结转移发生几率，文献报道差异较大8.6-49%[2-4]，这一显著差异与低位直肠癌的定义、侧方淋巴结清扫手术指征、是否使用放疗及是否行整块清扫等诸多因素相关。日本的前瞻性对照研究发现在术前无确切淋巴结转移的T3-4进展期低位直肠癌患者中，侧方淋巴结转移几率为7%，而欧洲通过术前MRI影像判断约11.7%的直肠癌患者存在侧方淋巴结转移。西方国家与日本学者关于侧方淋巴结转移应归属在全身转移或区域性转移的争议，日本大肠癌研究会[5]则主张对T3、T4进展期低位直肠癌（Rb，肿瘤下缘位于腹膜反折以下）常规施行侧方淋巴结清扫以加强局部控制及提高生存率，西方国家学者主张对T3N+的进展期直肠癌均施行术前新辅助放疗或放化疗，以降低局部复发，并认为放化疗能杀灭（sterilize）侧方转移淋巴结，以避免侧方淋巴结清扫术所带来的高并发症率及泌尿性功能障碍。1、侧方淋巴结转移是全身转移或区域转移20世纪初、中期，西方学者及日本学者均对直肠癌的侧方淋巴结做了较全面的研究，证实侧方淋巴结转移主要发生在较晚期的低位直肠癌患者，Delamere和Cuneo[6]、Senba[7]、Sauer及Bacon[8]的研究显示直肠可通过前方（前列腺膀胱）、侧方（直肠中动脉）及后方（骶正中及骶外侧血管）等三个通路引流至侧方淋巴结。但西方学者在19世纪50-80年代的报道显示侧方淋巴结清扫术并不能带来患者生存率的改善，1959年Stearns和Deddish[9]报道了122例直肠癌侧方清扫，尽管Duck’s C期患者的5年生存率较历史对照增高17%，但相差不显著且并发症率高，作者否认侧方淋巴结清扫的存在价值。Glass等[10]报道了圣马克医院1960至1981的75例行侧方淋巴结清扫的直肠癌患者，与未行侧方淋巴结清扫的2266例患者对比，未能发现侧方淋巴结清扫带来生存率及局部复发率的改善，从而认为侧方淋巴结清扫不能使患者获益。尽管Enker等[11]总结1968-1976的412例病例中，对照研究发现侧方清扫可能为Duke’s C期的患者带来生存获益（63.8% vs. 54.3%），但同时也带来显著的泌尿性功能障碍。随着90年代新辅助治疗在直肠癌中的广泛应用，西方学者几乎完全抛弃了直肠癌的侧方淋巴结清扫术，自此罕见有关侧方淋巴结清扫术的文献报道。日本学者开展侧方淋巴结清扫几乎与西方学者同步，但日本学者通过回顾性研究不断调整侧方淋巴结清扫术的适应症，至今侧方淋巴结清扫术仍作为T3、T4期低位直肠癌治疗的指南常规推荐。为克服手术带来对生活质量的影响，Hojo[12]及Moriya[13]等报道了多种保留盆丛神经的方法，并未影响到患者的清扫效果及肿瘤局部复发情况。2006年Sugihara等[14]总结日本12个中心2916例直肠癌，其中930例行侧方淋巴结清扫，提示侧方清扫可使T3/T4期低位直肠癌的局部复发率下降50.3%，而5年生存率提高8%。Akiyoshi等[15]报道日本全国1978-1998年行侧方淋巴结清扫的5789例与未行侧方淋巴结清扫的病例的对比研究，发现411例（3.6%）髂内淋巴结转移患者的5年OS及CSS分别为45%及51%，与系膜内淋巴结转移为N2a期的患者相当，而244例（2.1%）闭孔或髂外、髂总等淋巴结转移患者的5年OS及CSS分别为32%及37%，与系膜内淋巴结转移为N2b的患者相当，均显著优于伴远处转移的IV期患者。第7版AJCC癌症病理分期手册[16]也将髂内血管周围淋巴结明确定义为区域淋巴结。日本的大宗回顾性研究提示直肠癌的侧方淋巴结转移仍应视为区域转移，给予积极局部治疗仍能获得较好的长期疗效。判断侧方淋巴结转移是否为远处转移的另一重要指标是侧方淋巴结转移时是否伴随远处转移。韩国Kim等[17]报道经放化疗后侧方淋巴结转移患者中41.6%的患者并不伴随远处转移。在Dutch研究[18]中，放疗组中24例局部复发的病例，46%不伴远处转移（局部复发后1个月以内），而TME手术组中46例局部复发的病例，35例不伴有远处转移。日本的多中心研究JCOG0212[19]对比351例行TME加侧方淋巴结清扫及350例行单纯TME手术的患者，发现在不伴有侧方淋巴结肿大（＜10mm）的Ⅱ/Ⅲ中低位直肠癌患者中，侧方淋巴结转移率为7%，侧方淋巴结清扫术并不能带来5年OS（92.6% vs 90.2%）及无复发生存（73.4% vs 73.3%）的改善，而能显著降低患者的局部复发率（7.4% vs 12.6%），尤其是降低侧方区域的局部复发。提示常规预防性侧方淋巴结清扫并不能有效改善低位直肠癌患者的长期生存，而只是增加进展期直肠癌术后的局部控制，可能仅给高度怀疑侧方淋巴结转移带来获益。2、术前放疗是否可以解决侧方淋巴结转移问题尽管东西方关于中低位直肠癌侧方淋巴结转移几率存在争议，但侧方淋巴结转移问题的存在及其对局部及远处复发的影响是不争的事实。西方学者主张术前新辅助放化疗能有效杀灭可能存在的侧方转移淋巴结，Dutch研究[18]中755例低位直肠癌患者有70例发生局部复发，其中复发部位位于盆侧方的病例为14例，直接施行TME手术的患者中侧方型复发率为2.7%（11/376），术前行新辅助放疗的患者侧方型复发仅为0.8%（3/379），而日本国立癌症中心匹配的324例低位直肠癌行侧方淋巴结清扫患者中侧方型复发为2.2%，提示放疗能有效杀灭侧方可疑转移的淋巴结，控制侧方型局部复发。在西方学者的报道中，直肠癌新辅助放化疗或放疗后侧方型复发所占比例很低，Yu等[20]报道约2/3的局部复发出现在放疗野中央区域，这其中80%位于低位骨盆及骶前，Hcht等[21]分析了123例局部复发病例，约80%的复发病例位于骨盆中央部位，而盆侧壁复发仅占5%左右。非常有趣的是，来自亚洲学者的报道中，侧方型复发在所有局部复发病例中的比例高达48.1-82.7%[17, 22, 23]，Kim等[17]报道2001-2005年行术前新辅助放化疗的366例病例中，29例（7.9%）出现局部复发，其中82.7%的病例复发部位位于盆侧壁部位。Kim等[22]报道900例新辅助放化疗患者中7.2%发生局部复发，其中62.6%的病例复发部位位于盆侧壁淋巴结，且这其中47.6%仅有盆侧壁淋巴结复发，无远处转移。术前影像学淋巴结大小是盆侧壁淋巴结复发的独立危险因素，术前淋巴结＜5mm，5-10mm及＞10mm的患者，盆侧壁淋巴结复发几率分别为1.8%、8.3%及59.9%。Oh等[24]研究显示放化疗后侧方淋巴结持续>5mm的66病例中，行侧方淋巴结清扫后61.1%的病例被证实存在淋巴结转移。提示尽管术前新辅助放化疗能够有效降低中低位直肠癌患者术后局部复发几率，但术前可疑存在的侧方转移性淋巴结并不能彻底被新辅助放化疗消灭，新辅助放化疗后有选择性地施行侧方淋巴结清扫可望进一步提高此类患者疗效。目前缺乏新辅助放化疗及侧方淋巴结清扫术在中低位直肠癌疗效的头对头前瞻性随机对照研究。唯一的随机对照研究纳入45例II、III期低位直肠癌患者，新辅助放化疗后随机分为TME组或TME加侧方清扫组，未观察到两组间存在生存率的差异，但该研究纳入病例太少，且因放化疗后侧方淋巴结转移的小概率，难以阐明预防性侧方淋巴结清扫在低位直肠癌治疗中的价值。3、新辅助放化疗基础上选择性侧方淋巴结清扫的意义由于在侧方淋巴结转移治疗这一问题上，西方学者及日本学者有截然不同的处理方法，绝大多数西方学者放弃对中低位直肠癌施行侧方淋巴结清扫术，而绝大多数日本学者对可切除低位直肠癌并不实施术前新辅助放疗，因而关于新辅助治疗后是否应施行选择性侧方淋巴结清扫及其手术指征，目前远远未能形成统一意见。仅有的文献多数支持对可疑侧方淋巴结转移的患者在新辅助放化疗后施行选择性侧方淋巴结清扫，但关于侧方淋巴结转移疑诊标准、影像诊断时机以及治疗反应对手术指征的影响等方面均存在不同意见。Akiyoshi等[25]从127例新辅助放化疗后患者中，选择36例放疗前影像学侧方淋巴结长轴>7mm的患者施行侧方淋巴结清扫，25例患者（66%）放化疗后仍存在淋巴结转移，单纯TME手术组3例局部复发，而侧方清扫组无局部复发，侧方清扫组患者3年OS高于TME组（83.8% vs 74.5%）。Oh等[24]从2263例低位直肠癌患者中筛选了66例放疗前淋巴结短轴>5mm的患者，新辅助放化疗后施行侧方淋巴结清扫术，发现放化疗后淋巴结缩小至5mm的患者中无1例术后出现淋巴结转移(0/30)，而放化疗后淋巴结持续>5mm的36例患者中，22例（61.1%）存在淋巴结转移，放化疗敏感病例总体复发率明显降低（20% vs. 47%），且5年DFS显著优于放化疗耐受病例（77.1% vs. 44.6%），提示可根据放化疗反应性决定施行侧方淋巴结清扫术的指征。Min等[26]指出新辅助放化疗后侧方淋巴结转移患者行清扫术后可带来较好的5年生存率（39.7%），而腹主动脉周围转移患者预后差，不宜清扫。关于放化疗后选择性淋巴结清扫的手术指征，目前多采用影像学淋巴结大小作为判断依据。在新辅助放化疗成为中低位直肠癌治疗的重要策略的时代，采用针对侧方淋巴结转移疑诊病例的选择性侧方淋巴结清扫术可望最大限度避免对无侧方淋巴转移患者施行过度手术治疗（侧方淋巴结<5mm者，侧方复发几率仅1.8%[22]）。Akiyoshi等[27]建议对放化疗前侧方淋巴结>8mm或放化疗后侧方淋巴结>5mm的患者施行侧方淋巴结清扫，采用此标准时，术后侧方淋巴结转移的阳性预测率均可高达75%。而另一些研究[28, 29]主张对10mm以上侧方淋巴结在放化疗后施行侧方淋巴结清扫术。最新的MRI、PET-CT等影像技术可能带来更高的诊断正确率，帮助我们选择合适的手术指征，避免过度治疗。Akasu等[30]报道采用高分辨MRI诊断侧方淋巴结转移的正确率高达87%，104例直肠癌患者中15例侧方淋巴结>5mm，施行侧方清扫，淋巴结阳性率达14%，这一阳性率与之前病理检查研究的阳性率接近。而PET-CT检查则具有更高的特异性，结合PET与MRI的技术可能更高效定位淋巴结及提高淋巴结分期诊断正确性。选择性侧方淋巴结清扫术的最佳筛选策略目前尚未确定，单纯依据淋巴结大小的策略尽管简单易行，但可能遗漏放化疗后淋巴结仍然阳性的病例。在目前几个大宗的新辅助放化疗后选择性侧方淋巴结清扫术的研究中，最终接受手术且侧方淋巴结阳性的发生率均非常低[0.9%（22/2263）-2.7%（29/1067）][24, 29]，我院2012年至今自740例直肠癌中筛选了36例术前影像学发现侧方淋巴结>4mm者，施行侧方淋巴结清扫术，仅9例存在侧方淋巴结转移，仅占所有病例的1.2%。这部分可能与放化疗对侧方肿大淋巴结的杀灭作用有关，另一方面也不排除遗漏部分小的转移性淋巴结可能。总之，侧方淋巴转移是中低位直肠癌患者重要的转移方式及导致术后局部复发的重要原因，术前新辅助放化疗尽管能有效降低局部乃至侧方型局部复发，但并不足以彻底杀灭已经存在的侧方转移性淋巴结。结合最新的影像学手段，针对怀疑侧方淋巴结转移的病例在新辅助放化疗后积极开展选择性侧方淋巴结清扫术，有望改善局部复发及长期生存。但目前关于新辅助放化疗后侧方淋巴结清扫术的手术指征及其疗效尚不确切，亟需大宗病例前瞻性研究加以阐明。