《中国黑色素瘤诊治指南(2015版)》解读作者:北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科 斯璐 郭军 来源:中国医学论坛报今日肿瘤 日期:2015-10-12导读近年来,黑色素瘤的临床治疗方面取得了数次突破性进展,黑色素瘤已经成为所有恶性肿瘤当中,治疗模式变化最快的恶性肿瘤。本指南对于晚期黑色素瘤的治疗改动较大,根据基因突变情况和病情进展快慢细分。关键字: 患者|多中心临床试验|MEK|T-VEC|细胞毒药物.videobox iframe{width:560px;height:480px} .vmk div{width: 100%; height: 500px;} .videobox .font14{text-align:center} 近年来,黑色素瘤的临床治疗方面取得了数次突破性进展,黑色素瘤已经成为所有恶性肿瘤当中,治疗模式变化最快的恶性肿瘤。为适应黑色素瘤治疗迅猛快速的发展,并使我国黑色素瘤的临床实践更加规范和国际化,黑色素瘤专家委员会经多学科专家讨论并反复广泛征求意见,更新并增添了较多内容,编定了《中国黑色素瘤诊治指南(2015版)》,希望为我国广大临床肿瘤医师提供最新,最实用可行的循证医学证据指导临床实践。具体更新内容如下。 1.流行病学 本次指南更新了2011-2012年全球和国内黑色素瘤的发病情况。总体情况显示我国黑色素瘤的发病率和死亡率均较低,但近年来呈现快速增长趋势;而大部分欧美国家黑色素瘤发病率虽然也呈上升趋势,但黑色素瘤的死亡率却基本稳定,并未呈现死亡率随发病率的上升而上升的状态,说明我国黑色素瘤的诊断治疗方面与西方尚存在较大差距。 2.病理、诊断和外科部分 病理诊断上新增了微卫星灶的重要性。2013年美国病理学会将微卫星灶定义为:直径大于0.05mm,距原发病灶0.3mm以上的真皮网状层、脂膜或脉管中的微小转移病灶。它预示着局部或全身转移的风险极高,有微卫星灶的患者分期应划归为N2c期,预后与IIIB期患者相仿。 既往指南中建议前哨淋巴结活检阳性的患者都需要做区域淋巴结清扫手术。近期的一项鹿特丹研究显示前哨淋巴结中肿瘤直径<0.1mm的患者的5年生存率达91%,因此这部分患者不需要进一步做区域淋巴结清扫,本指南已做详细说明。超声或ct可用于判断区域淋巴结是否转移,本指南进一步给出了淋巴结转移的超声诊断建议:周边供血,中心区回声消失(靶环状结构消失)和球样改变。三者的敏感度和阳性符合率分别为77%和52%,60%和65%,30%和96%,如三者同时出现的敏感度为82%。< p="">超声诊断建议:周边供血,中心区回声消失(靶环状结构消失)和球样改变。三者的敏感度和阳性符合率分别为77%和52%,60%和65%,30%和96%,如三者同时出现的敏感度为82%。 对于原位癌的切缘,从原来的0.5cm改为0.5~1cm。头颈部皮肤原发灶,临床或显微镜下发现腮腺淋巴结转移,推荐腮腺切除术及引流区颈部淋巴结清扫。 3.辅助治疗部分 虽然2014年报道了CTLA-4单抗辅助治疗的结果,治疗组比观察组降低了25%的复发转移风险,与高剂量干扰素的历史数据比较无明显改善。且考虑到CTLA-4单抗的高昂价格,没有与现行的标准治疗干扰素比较疗效,故本指南未将CTLA-4单抗纳入辅助治疗,仍然推荐高剂量干扰素为高危皮肤黑色素瘤的辅助治疗方案。 辅助放疗方面根据澳大利亚的一项研究结果进行了修改。区域转移放疗的要求要满足1)患者LDH要低于1.5倍正常上限值;和2)中的任意一条:腮腺转移淋巴结≥1个或颈部或腋窝转移淋巴结≥2个或腹股沟转移淋巴结≥3或颈部或腋窝转移淋巴结最大直径≥3cm或腹股沟转移淋巴结最大直径≥4cm或淋巴结结外侵犯。专家组普遍认可辅助放疗在提高局部控制率方面的意义,但放疗带来的副作用及部分临床试验中显示出的可能降低总生存的趋势使辅助放疗的应用仍存争议。 4.内科治疗部分 对于移行转移或局部晚期患者的治疗,本指南新增了瘤体内药物注射。作用机制为局部消融肿瘤和诱导全身抗肿瘤免疫,有前景的药物主要有T-VEC和PV-10。 本指南对于晚期黑色素瘤的治疗改动较大,根据基因突变情况和病情进展快慢细分。对于基因突变且快速进展的患者,建议先使用个体化靶向药物来快速减瘤,后续可以选择免疫靶向治疗,慢速进展的患者则建议先使用免疫靶向治疗;对于基因野生型且快速进展的患者,建议先使用细胞毒药物联合抗血管生成药物,快速减瘤后再给予免疫靶向治疗,进展缓慢的患者建议可先考虑免疫靶向治疗,后续再考虑细胞毒类药物。 细胞毒类药物中新增了白蛋白结合型紫杉醇。推荐依据源于一项Ⅲ期随机多中心临床试验。个体化靶向治疗中,对于BRAF V600突变的患者推荐BRAFV600抑制剂单药或者BARF V600抑制剂联合MEK抑制剂;对于CKIT突变的患者,仍然推荐CKIT抑制剂。在免疫靶向治疗选择上,新增了PD-1单抗单药和联合CTLA-4单抗的联合治疗,联合治疗标明了PD-L1低表达的患者更为推荐。该推荐依据来自于一项2015年报道的最新临床研究。 5.其他类型 本次指南新增了粘膜黑色素瘤和葡萄膜黑色素瘤的诊治流程,前者包括头颈部粘膜、胃肠道和泌尿生殖粘膜黑色素瘤。粘膜黑色素瘤除头颈部外没有统一的分期,总体原则是尽早手术切除,术后可给予辅助化疗,晚期治疗同皮肤黑色素瘤。葡萄膜黑色素瘤是一类特殊的黑色素瘤,有统一分期,但预后差,其手术、辅助治疗和全身治疗的进展较为缓慢。 本指南力求全面、规范和国际化,但在实际应用中,还需要根据当地医疗水平、患者自身特点、伴随疾病和经济情况来制定治疗方案。
NCCN膀胱癌指南(2015版)内科治疗解读作者:北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科 盛锡楠 郭军 来源:中国医学论坛报 日期:2015-10-12导读2015年NCCN先后发布两版的膀胱癌诊治指南,新版指南针对膀胱癌的诊断及治疗进行了部分内容更新。而紫杉醇也是一项针对膀胱癌有效的化疗药物,紫杉醇联合顺铂、紫杉醇联合吉西他滨也在Ⅰ/Ⅱ期临床研究中得到疗效验证。关键字: 膀胱癌|新辅助化疗|NCCN|长春碱|内科治疗.videobox iframe{width:560px;height:480px} .vmk div{width: 100%; height: 500px;} .videobox .font14{text-align:center} 2015年NCCN先后发布两版的膀胱癌诊治指南,新版指南针对膀胱癌的诊断及治疗进行了部分内容更新。相比较于肾癌、前列腺癌等泌尿肿瘤,膀胱癌的治疗进展,特别是晚期膀胱癌的治疗突破较少,但仍然持续不断有所发展。 (NCCN膀胱癌指南2015.2版中文编译请见“壹生”平台发布的文章中附加的PDF文件,内部资料,仅供学习交流!) 虽然中国人口众多,是膀胱癌新发患者的第二大国,但WHO数据显示我们国家已经成果膀胱癌的死亡第一大国,因此对于膀胱癌的规范化治疗,特别是进展期的治疗,尤其迫在眉睫。本文将对该指南内科治疗部分进行解读,以便于国内的肿瘤内科医师以及泌尿肿瘤医师更好地理解和遵循指南,提高对于膀胱癌的内科治疗认识,使患者能够获益。 一、膀胱癌的新辅助化疗 对于肌层侵犯的膀胱癌患者,化疗是重要的治疗组成部分。越来越多的循证医学证据支持对于分期为T2或T3的膀胱癌接受膀胱全切术前接受新辅助化疗。两项随机临床研究显示新辅助化疗具有生存获益,尤其是临床分期为T3的病变。其中一项纳入307例肌层侵犯的膀胱癌随机接受单独膀胱根治性切除或术前3周期MVAC方案新辅助化疗后接受手术治疗,结果显示新辅助化疗提高中位生存(77 vs 46个月),并且显著降低了病灶残留率,同时新辅助化疗并未增加治疗相关的死亡率。另外涉及11项临床研究共3005例膀胱癌患者的荟萃分析显示顺铂类为基础新辅助化疗可以提高5年生存率以及无病生存率。因此NCCN指南2015版将T2分期及其以上的膀胱癌患者接受顺铂为主的新辅助化疗作为1级证据推荐。而对于肾功能不全的患者,NCCN指南不建议将卡铂作为顺铂的替代用药用于新辅助化疗中,这样的患者不推荐进行新辅助化疗。 至于具体方案用药,除了传统MVAC方案外,剂量密集MVAC方案具有更佳的耐受性,一项多中心前瞻性Ⅱ期临床研究显示剂量密集型MVAC方案安全性更优、至手术时间更短,而获得病理CR率类似。另一项国际多中心随机临床试验(BA06 30894)研究了顺铂+甲氨蝶呤+长春碱(CMV)方案新辅助化疗的疗效,共入组967例患者,术前接受CMV方案新辅化患者死亡风险降低16%。虽然目前尚无GC方案新辅助化疗大型临床研究,但结合既往研究显示GC方案与传统MVAC方案等效,因此新辅助化疗方案推荐剂量密集MVAC(DDMVAC)方案、GC方案或CMV方案治疗3-4周期。 二、保留膀胱的化疗策略 放疗联合顺铂为基础同步化疗(作为放疗增敏剂)是目前肌层浸润性膀胱癌保留膀胱治疗最常见也是研究最多的治疗方案。完整TURBT后,进行40Gy的外照射(常为4个放疗野);并在第1和第4周给予两周期顺铂方案同步化疗,这些诱导治疗结束后,重新进行内镜下评估,如膀胱镜未见肿瘤,且细胞学和活检均为阴性,则加用25Gy的巩固外照射放疗联合一周期顺铂化疗。数项前瞻性临床研究显示该方法有效,如RTOG 89-03研究以及RTOG 97-06研究。 目前认为,以下放疗增敏方案均可用于最大程度TURBT术后保留膀胱的同步放化疗:顺铂(2A类推荐),顺铂+5-FU(2A类推荐),5-FU+丝裂霉素(2A类推荐),顺铂+紫杉醇(2B类推荐),以及低剂量吉西他滨(2B类推荐)。若有合适临床研究,推荐加入。 三、膀胱癌的术后辅助化疗 对于膀胱癌的术后辅助化疗,由于尚无随机大样本临床研究显示全身辅助化疗可以带来生存获益,相应的一些临床研究结论存在冲突,现阶段不能证实辅助化疗能延缓复发或延长生存,因此膀胱癌术后辅助化疗的证据级别水平不如新辅助化疗。 通常认为对于病理分期为T2及其以下的病变,且无淋巴结转移的膀胱癌患者,其复发风险较低,不建议接受术后辅助化疗。但目前的数据提示辅助化疗可能可以延缓肿瘤复发转移,因此复发及高危患者应用辅助化疗是可行的。已有研究证实这部分高危患者术后辅助化疗可降低30%的死亡率,特别是如果这类患者术前未接受新辅助化疗,通常建议术后辅助化疗,推荐证据为2B级。 总体来说对于病理分期为T3及其以上,或淋巴结转移的患者,由于其高危复发,至少三周期以顺铂为基础联合方案化疗(例如MVAC或更常见的GC方案)可用于辅助治疗中。选择的方案有CAP(环磷酰胺+多柔比星+顺铂)、MVAC方案、MVEC方案(甲氨蝶呤+长春碱+表柔比星+顺铂)、GC方案(吉西他滨+顺铂)。膀胱非尿路上皮癌(无论任何分期)中应用辅助化疗尚缺乏证据支持。 四、转移性膀胱癌的治疗 对于不能手术以及转移性膀胱癌的治疗,应采取化疗为主的综合治疗,既往常用方案为MVAC方案,但自从吉西他滨以及紫杉醇等化疗药物问世后,新的化疗方案对原有方案构成了挑战。一项GC方案与标准MVAC方案比较用于晚期膀胱癌的随机对照Ⅲ期临床研究,结果显示两组客观有效率分别为49%与46%,长期随访显示中位生存时间分别为14.0个月与15.2个月,中位PFS时间分别为7.7个月与8.3个月,均无显著差异,证实GC方案与标准MVAC方案等效,而耐受性方面,GC方案明显优于MVAC方案。而另外一项用于比较剂量密集MVAC方案与标准MVAC方案的Ⅲ期临床研究,中位随访7.3年,生存率分别为24.6%与13.2%,且剂量密集MVAC方案的耐受性更佳。基于两项随机对照临床研究,NCCN指南将剂量密集MVAC方案与GC方案作为1类证据推荐用于不能手术或转移性膀胱癌的一线化疗。对于肾功不全的患者,吉西他滨联合卡铂,以及甲氨蝶呤联合卡铂及长春碱两方案的客观有效率可达到42%与30%,因此对于肾功能不全患者,NCCN指南认为卡铂可作为顺铂的替代用药。 而紫杉醇也是一项针对膀胱癌有效的化疗药物,紫杉醇联合顺铂、紫杉醇联合吉西他滨也在Ⅰ/Ⅱ期临床研究中得到疗效验证。而紫杉醇联合顺铂与吉西他滨的三药联合方案(PCG),一项Ⅲ期随机对照临床研究(ECORT30987)比较了对于转移性尿路上皮癌是否优于GC方案,结果显示客观有效率分别为55.5%与43.6%,中位总生存时间分别为15.8与12.7个月,中位PFS时间为8.3与7.6个月,均未获得显著性差异,不良反应方面三药治疗组中性粒细胞减少发生率明显高于GC方案,因此NCCN指南专家委员会认为患者从PCG方案治疗中获益有限,未予以推荐。但亚组分析原发病灶来源于膀胱的转移性尿路上皮患者PCG治疗组中位OS显著优于GC治疗组(15.9vs 11.9个月),因此PCG方案对于部分患者仍然有可能获益。尽管未获得NCCN指南推荐,但基于该试验,不含顺铂的上述方案,也就是紫杉醇联合吉西他滨可作为肾功能不全或合并其他并发症患者的一线治疗推荐,推荐级别为2B级。 对于转移性膀胱癌的二线治疗,尚未标准治疗推荐,NCCN指南强烈推荐患者参加相应临床研究。实际临床工作中,如果没有相应临床研究,可以根据一线方案用药情况,选择单药多西他赛、紫杉醇或吉西他滨等单药方案作为二线用药,但二线化疗疗效有限,仍需要探索更为有效的治疗方案。虽然免疫检查点抑制剂,如PD-L1单抗、PD-1单抗,在尿路上皮癌二线治疗前景较好,但没有相应Ⅲ期临床试验数据,指南并没有进行相应推荐。 转移性膀胱癌患者接受2-3周期化疗后需要进行评估,若复查病灶缩小或稳定,则应继续原方案化疗2周期。初始时原发灶无法切除、但化疗后达到大PR(部分缓解),以及化疗后仅残留了孤立可切除病灶患者,可考虑手术或放疗,这部分患者经过上述处理方式可带来生存获益。病灶完整切除后,根据患者的耐受性,可考虑再进行2周期化疗。不考虑手术或放疗患者而言,通常推荐化疗最多不超过6周期,具体周期数取决于药物疗效。若治疗2周期后无效或出现严重不良反应,则推荐更换治疗方案,应充分考虑到患者一般情况、病灶的范围和一线治疗方案。 五、非尿路上皮来源膀胱癌的化疗 膀胱癌的病理类型主要为尿路上皮癌,但仍有少量非尿路上皮癌病理类型,包括腺癌以及鳞癌。这些患者的治疗应根据病理进行,多学科综合治疗,仍然以手术为主,放疗是重要的治疗组成部分,而化疗用药实践偏少,通常采用对这些病理类型敏感的方案进行,如鳞癌,可采用氟尿嘧啶以及紫杉醇等。总体来说,对于非尿路上皮癌类型的膀胱癌,全身化疗的推荐仍较为有效。 六、总结 每年NCCN关于各类肿瘤的治疗指南推荐都广为关注,对于膀胱癌来说,进展期膀胱癌的治疗,尤其内科治疗进展应该来说远不如其他常见肿瘤,期待有效的二线治疗,如靶向治疗、免疫治疗,但基于目前的循证医学,NCCN对于膀胱癌的内科治疗在国内仍需要进一步规范,强调多学科的综合治疗,仍然是进展期膀胱癌治疗的基本共识。 (编辑:《中国医学论坛报》许景红)
晚期肾癌的治疗以靶向药物治疗为主,美国FDA已经批准了7项靶向药物用于晚期肾癌的靶向药物治疗,但晚期肾癌一线靶向治疗的中位无进展生存时间为6-11个月,二线无进展生存时间仅为4-6个月,因此为了继续提高晚期肾癌的疗效,仍需要继续新药研发。CM-082属于多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂,为VEGFR/ PDGFR 双重抑制剂,已于国内外开展单药CM082治疗晚期肾癌的Ⅰ期临床研究,证实了其安全性良好,未观察到剂量限制性毒性。 本研究是一项CM082联合依维莫司治疗晚期肾透明细胞癌的安全性、耐受性、药代动力学与初步疗效的I期临床研究,主要目的是观察服用CM082片与依维莫司联合治疗晚期肾透明细胞癌的安全性和耐受性,确定联合用药的最佳剂量;次要研究目的是评估CM082片联合依维莫司治疗晚期肾癌患者的初步疗效,分析CM082与依维莫司联用后的药代动力学变化。符合该研究的主要条件:既往接受过靶向治疗后进展的转移性肾透明细胞癌,一般情况良好,自愿配合根据试验方案规定的采血要求(约十余次)。详情请携带既往所有资料就诊我科门诊进行筛选。治疗费用:该研究涉及研究药物CM082以及依维莫司免费提供,相关检查及化验费用均由申办方支付。 门诊时间:郭 军 周四上午特需门诊 盛锡楠 周二下午、周五上午 预计研究启动时间:2015年9月 咨询电话:010-88196951
【ASCO 2015】独家:郭军教授点评大会报告LBA1作者:郭军 来源:中国医学论坛报今日肿瘤微信公众号 日期:2015-06-03导读本次ASCO年会全体大会上公布了LBA1的研究结果,这项多中心III期临床研究证实,nivolumab(NIVO)+ipilimumab(IPI)和NIVO单药治疗黑色素瘤的临床活性大于IPI单药,而两种免疫靶向药物的活性具有协同作用。关键字: IPI|NIVO|生物标志物|ASCO|单药治疗.videobox iframe{width:560px;height:480px} .vmk div{width: 100%; height: 500px;} .videobox .font14{text-align:center} 本次ASCO年会全体大会上公布了LBA1的研究结果,这项多中心III期临床研究证实,NIVOlumab(NIVO)+IPIlimumab(IPI)和NIVO单药治疗黑色素瘤的临床活性大于IPI单药,而两种免疫靶向药物的活性具有协同作用。 中国专家意见 北京大学肿瘤医院郭军教授: 这项研究虽然在黑色素瘤中进行,但是带有普遍意义。免疫治疗在黑色素瘤领域,近年来越来越令人关注的突破性进展。最早的突破是CTLA-4单抗Ipi,延长了晚期黑色素瘤的总生存;之后,研究者又在 ipilimumab(Ipi)治疗失败或未接受过Ipi治疗(Ipi naive)的患者中,证实PD-1抗体效果显著。今年ASCO年会研究的突破点在于:(1)PD-1抗体进入晚期黑色素瘤一线治疗,比CTLA-4抗体疗效更优;(2)Ipi联合PD-1抗体NIVO,效果优于单药。 这项Ⅲ期临床研究得到了令人惊叹的结果。联合组有效率明显优于Ipi单药,达到57.6%,PFS 11.5个月,总生存尚未达到。须知,在中国,黑色素瘤化疗有效率只有7%,PFS只有1.4个月。非常期待明年ASCO 年会上可能公布的总生存结果。 我同意讨论者的观点。根据现有证据,无论是Nivolumab(NIVO)还是Pembrolizumab(Pembro),都应该被推为黑色素瘤的一线治疗,Ipi单药用于晚期黑色素瘤一线治疗可能已经退出了历史舞台。NIVO与Pembro的对比目前还没有最终的结论,两个都很有效。抗PD-1联合Ipi治疗取得更高反应率和更长的PFS,特别是对PD-L1阳性<5%的患者,联合组明显高于nivo,当然nivo也高于ipi。 基于这一结果,我个人感觉,未来可能对晚期黑色素瘤治疗分组,PD-L1高表达患者单用NIVO或Pembro就已经足够,另外从医疗花费层面而言,单药比联合用药节省近1/5的费用,且疗效相当;对于PD-L1低表达的患者,联合组疗效明显高于单药组,所以对于PD-L1低表达患者而言,联合用药还是有前景的。 本次年会的两项NIVO联合Ipi治疗黑色素瘤的研究毒副作用都比较严重,联合组明显高于单药组,3~4级毒副作用比例为55%,36.4%患者因治疗相关副作用停药。因此,未来需要关注在保证联合用药效果的同时减少副作用,使用免疫抑制剂或提高NIVO和Pembro的用量等;第二个方向是寻找敏感患者,目前PD-L1仍然不是最佳的生物标志物来预测PD-1抗体单药或联合治疗的疗效, 在这方面还需要大量基础研究,而基础研究正是需要我国研究者努力去做的工作。 同时,这项研究的一个重要意义在于,其结果可能会影响其他肿瘤的治疗。目前肺癌、乳腺癌、结直肠癌、肾癌的免疫治疗研究都已开展,抗CTLA-4、抗PD-1治疗先后用于黑色素瘤以外的患者的治疗,已经取得部分成果。 现场点评Georgetown大学Michael P. Atkins教授 NIVO和Pembro是两个新型的抗PD-1药物,在临床使用中应该如何选择?根据现有的临床研究,从用法、ORR、不良反应、生存数据等角度分析,两者没有明确的疗效或毒性的差别,因此决策在更大程度上取决于治疗计划、市场、花费、使用经验以及生物标志物预测等。 毒性方面,与单药比较,NIVO+Ipi联合用药毒性明显增加,但处于可控范围,没有治疗相关死亡,且不影响药物使用的疗效。疗效方面,可以得出以下结论:NIVO>Ipi,NIVO+Ipi>Ipi,NIVO +Ipi可能大于NIVO。 对于疗效的预测,PD-L1是一个比较“弱”的生物标志物。一方面,PD-L1测量比较复杂、效果并不理想,而且方法众多,之间不具可比性,另一方面PD-L1表达低、存在肿瘤异质性,而且易于被诱导表达。事实上,在此研究中,2/3的NIVO单药治疗有效的患者并未检查出PD-L1表达。因此,PD-L1作为生物标志物的用于临床,还需要更加标准化和精细化,目前为时尚早。 在没有恰当生物标志物的情况下,药物使用可能更多要基于临床经验,对于追求疗效同时能耐受毒性的患者,可以考虑使用NIVO+Ipi;而NIVO/Pembro单药则适于难于耐受毒性的患者。 此外,需要继续关注潜在的生物标志物,例如肿瘤侵犯边缘的CD8 T细胞和PD-L1表达,肿瘤中的T细胞克隆,突变负担等。 总之,免疫治疗已经成为晚期黑色素瘤的新治疗标准,本研究可以证明Nivo联合Ipi的疗效优于Ipi单药,但生物标志物尚不能用药患者筛选。一个新的免疫抑制剂联合用药标准已经建立,但仍有更多工作需要。
【ASCO 2015】郭军、盛锡楠教授现场点评:STAMPEDE研究推动晚期前列腺癌治疗向前迈进作者:北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科 盛锡楠 郭军发自美国芝加哥 来源:中国医学论坛报今日肿瘤微信公众号 日期:2015-06-02导读研究结果显示去势联合多西他赛化疗显著改善了24%的生存(77个月对67个月)和38%的FFS(37个月对21个月),均具有统计学显著性差异。对于转移性前列腺癌,去势联合早期多西他赛化疗可以生存获益。关键字: 去势|化疗|膦酸|随机对照试验|不良反应发生率.videobox iframe{width:560px;height:480px} .vmk div{width: 100%; height: 500px;} .videobox .font14{text-align:center}盛锡楠教授:STAMPEDE研究是目前前列腺癌最大宗的随机对照临床试验,今天ASCO大会公布的是晚期前列腺癌一线去势联合多西他赛化疗,和(或)唑来膦酸的初步结果,其结果是继去年E3805-CHAARTED研究之后再次证明去势联合早期多西他赛化疗显著改善晚期前列腺癌生存,而联合唑来膦酸并未能显著改善总生存。与既往相同设计的 以及E3805研究(CHAARTED研究)比较,这项研究样本量更大,研究启动时间与法国的GETUG-15研究几乎同步,中位随访时间达到了42个月,也远高于之前E3805研究受质疑的29个月随访时间。耐受性方面,联合多西他赛化疗组的3级及其以上的骨髓抑制发生率为12%,原低于CRPC阶段化疗造成的骨髓抑制,而且随着化疗结束,1年时各治疗组与单纯去势对照组不良反应发生率没有差异。研究结果显示去势联合多西他赛化疗显著改善了24%的生存(77个月对67个月)和38%的FFS(37个月对21个月),均具有统计学显著性差异。与既往研究比较,今天的会议报告并未公布关于高瘤负荷患者的治疗获益情况分析。但STAMPEDE研究根据受试者是否转移进行了亚组分析,结果显示无论是转移性前列腺癌,还是非转移性前列腺癌,均能获得显著改善FFS(HR分别为0.57与0.62),而在研究的主要终点总生存方面,转移性前列腺癌患者接受去势联合早期多西他赛化疗中获得显著生存获益,中位生存时间从43个月提高到65个月(HR=0.73,p=0.002)。因此对于转移性前列腺癌,去势联合早期多西他赛化疗可以生存获益。但应该强调的是,所有入组的转移性前列腺癌均为新诊断的前列腺癌,也就是初诊即发现转移并首次接受内分泌治疗的晚期前列腺癌,受试者中并不包含那些接受一线内分泌治疗后缓慢进展出现转移的患者。如同所有晚期前列腺癌一线治疗临床研究,总生存受到后续治疗的影响,尤其近年来新型内分泌治疗发展迅速,是否影响了这项研究的总生存数据,还有待进一步分析。图 郭军教授(左)与盛锡楠教授(右)郭军教授:这是自2014年ASCO大会公布E3805研究后,又一项大型的随机对照研究证实晚期前列腺癌早期多西他赛化疗联合去势较单纯去势治疗显著具有生存获益,虽然对这项研究仍有一些争论,但晚期激素敏感性前列腺癌早期接受多西他赛化疗的价值越来越明朗,将会影响晚期前列腺癌的临床治疗。去年底,美国国立综合癌症网络(NCCN)指南已经将去势内分泌联合多西他赛化疗作为Ⅰ类证据推荐用于高瘤负荷晚期前列腺癌的一线治疗,笔者相信,随着STAMPEDE研究结果的出炉,晚期前列腺癌的治疗又将向前迈进,推动达到一个新的高度。而对于中国晚期前列腺癌患者而言,我们目前尚无相应的临床数据,当务之急尽早开展相应的临床研究,获得中国的临床数据以便指导临床实践。考虑受制于疗效、不良反应以及经济等多方面因素影响,既往国内晚期前列腺癌患者去势抵抗后接受化疗的比例比国外更低,将多西他赛化疗提前至激素敏感期,与去势内分泌治疗联合有可能切实提高中国晚期前列腺癌的疗效,使得这些患者更加获益。研究简介STAMPEDE是一项首次采用分阶段多组设计的随机对照试验,来评估标准去势联合其他手段治疗高危局限性以及转移性前列腺癌的生存获益。本次ASCO大会报告的是去势内分泌联合多西他赛化疗,和(或)唑来膦酸治疗的生存分析。研究于2005年12月份开始,2013年3月份入组2962例患者,按照2:1:1:1随机接受标准去势、去势联合多西他赛化疗、去势联合唑来膦酸、去势联合多西他赛化疗+唑来膦酸治疗。所有去势治疗超过3年,唑来膦酸的用法为每3周为1周期,给予6周期4 mg唑来膦酸治疗,其后为4周/周期,共2年;多西他赛化疗用药:75 mg/m2给予6周期(3周/周期)联合泼尼松10 mg/d治疗。研究的主要终点为总生存。结果显示,中位随访42个月,去势联合多西他赛化疗显著改善了24%的生存(77个月对67个月)和38%的无失败生存(FFS)(HR=0.62),统计学分析都具有显著性差异,而去势基础上联合唑来膦酸未能显著提高患者的生存。