北京肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科科普号

黑色素瘤可分为五种亚型：皮肤型、肢端型、黏膜型，眼部黑色素瘤、原发不明黑色素瘤。其中黏膜黑色素瘤中国人群高发且预后极差，总体生存率明显低于皮肤黑色素瘤。国际上皮肤黑色素瘤已经建立了规范的AJCC分期系统，但大多数用于皮肤黑色素瘤分期的预后指标，如原发肿瘤厚度和溃疡，或使用前哨淋巴结活检进行分期，均尚未显示适用于黏膜黑色素瘤。因此，提出、建立和验证适用于不同原发部位黏膜黑色素瘤的标准化分期系统的临床需求迫在眉睫。近日，北京大学肿瘤医院郭军教授团队基于中国研究在AnnSurgOncol期刊率先提出黏膜黑色素瘤国际分期新标准。郭军教授团队前期发表于AnnOncol（2017）、AnnSurgOncol（2018）的两项研究结果于全球首次比较不同原发部位黏膜黑色素瘤的自然病程、转移模式，结果提示头颈（鼻咽、口咽）、消化道（食管、直肠肛管）、泌尿生殖道（泌尿道、妇科生殖道）等部位来源黑色素瘤的1/2/5年生存率相似，提示不同部位来源的黏膜黑色素瘤具有类似的生物学行为、自然病程、转移模式，为黏膜黑色素瘤的临床研究设计及未来分期系统的建立奠定了基础。基于前期研究基础，本研究进一步扩大了队列，共纳入全国4个中心（北京大学肿瘤医院、中山大学肿瘤防治中心、吉林大学第一医院、云南省肿瘤医院）的1814例黏膜黑色素瘤患者（这也是迄今为止报道的世界上黏膜黑色素瘤最大研究队列），经过多因素分析，再次验证了不同原发部位黏膜黑色素瘤具有类似的预后，适用于统一分期。研究发现，对于黏膜黑色素瘤，原发肿瘤厚度和溃疡不是独立预后因素，提出肿瘤浸润深度（T1，肿瘤侵犯黏膜或黏膜下层；T2，肿瘤侵犯肌层；T3，肿瘤侵犯外膜；T4，肿瘤侵犯邻近结构）为早中期黏膜黑色素瘤的分层预后因素。不同于皮肤黑色素瘤，III期黏膜黑色素瘤按区域淋巴结转移个数分为：IIIA，1个淋巴结转移（N1）；IIIB期，≥2个淋巴结转移（N2）。对于晚期黏膜黑色素瘤，皮肤黑色素瘤的分层因素得到验证并应用。基于此，提出黏膜黑色素瘤分期国际新标准，StageI:T1N0M0；StageII:T2-4N0M0；StageIIIA:T1-4N1M0；StageIIIB:T1-4N2M0；StageIV:TanyNanyM1。该分期系统为全球首个针对于不同原发部位黏膜黑色素瘤的分期系统，未来将有助于规范化黏膜黑色素瘤分期，为临床诊治和转化研究提供基础。参与该项研究的团队还包括中山大学肿瘤防治中心张晓实教授、吉林大学第一医院吴荻教授、云南省肿瘤医院李科教授等团队，研究同时得到了美国德州大学MD安德森癌症中心CharlesM.Balch教授和JeffreyE.Gershenwald教授的大力指导，值得一提的是，CharlesM.Balch、JeffreyE.Gershenwald两位教授是近几版皮肤黑色素瘤AJCC分期系统的最主要贡献专家。

阿昔替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期粘膜黑色素瘤的临床研究3年更新数据李思明，吴晓雯，鄢谢桥，周莉，迟志宏，斯璐，崔传亮，唐碧霞，毛丽丽，连斌，王轩，白雪，代杰，孔燕，XiongwenTang，冯辉，姚盛，KeithTFlaherty，郭军，盛锡楠粘膜黑色素瘤（mucosalmelanoma，MM）是一种起源于粘膜的黑色素瘤亚型，最常见于口腔、鼻腔、胃肠道和泌尿生殖道。粘膜黑色素瘤在西方人群中是一种罕见的黑色素瘤亚型，仅占所有黑色素瘤的1-2%；但在亚洲人群中是第二常见的亚型，约占其黑色素瘤发病的20-30%。粘膜黑色素瘤病程隐匿但侵袭性强，多数患者确诊时已经是疾病晚期，预后极差，其5年总生存（overallsurvival，OS）率仅为25％左右。晚期黑色素瘤长期以来缺乏有效治疗手段。无论粘膜来源还是皮肤来源的黑色素瘤（cutaneousmelanoma，CM），其对化疗的敏感性极差。抗血管生成的靶向治疗例如阿昔替尼单药治疗等均未获疗效突破。随着以分子变异特征为导向的精准治疗时代的来临，黑色素瘤的治疗也逐渐转向针对特异性基因突变的精准靶向治疗，例如针对BRAF突变的新药研究获得了疗效突破。但粘膜黑色素瘤中BRAFV600突变发生率较低，针对BRAF突变的靶向药物在粘膜黑色素瘤的临床应用十分有限。在过去的十年中，以PD-1抗体和CTLA-4抗体为代表的免疫治疗的出现，为皮肤黑色素瘤的临床治疗带来了巨大的进步，但同样对粘膜黑色素瘤治疗的改善有限。临床研究表明，来自亚洲人群和高加索人群的粘膜黑色素瘤患者接受PD-1单抗治疗的总体客观缓解率(ORR)分别为0%-13.3%，以及23.3%。由于化疗、靶向治疗、免疫治疗单药治疗疗效差强人意，我们需要不断探索新型、有效的治疗方式，以期改变当前粘膜黑色素瘤的治疗现状。体内研究则表明，在小鼠结肠癌模型中同时抑制VEGF和PD-1通路，可增加T细胞浸润，并协同抑制肿瘤生长。此外，血管正常化理论也认为，抗VEGF治疗能够导致血管重塑和正常化，克服抑制性免疫微环境，并增加免疫细胞浸润和活化，从而与免疫治疗起到协同作用，并在IFNγ介导的血管重塑进程中进一步促进血管正常化。因此，我们北京大学肿瘤医院开始尝试靶向与免疫治疗的联合，并于2017年开展了一项1b期前瞻性临床研究，应用阿昔替尼联合特瑞普利单抗（一种PD-1单抗）一线治疗转移性粘膜黑色素瘤患者（ClinicalTrials.gov官网的临床试验注册号：NCT03086174）。在2018年披露的初步结果中，该联合方案显示出可控的安全性，以及良好的抗肿瘤活性（ORR48.3%，中位疾病进展时间[PFS]7.5个月），研究结果发表于肿瘤学顶级杂志JournalofClinicalOncology(JCO)中。该联合方案的疗效数据取得历史性突破[29]，从而被美国食品和药物管理局（FDA）授予孤儿药和快速通道认定，批准用于转移性粘膜黑色素瘤的一线治疗。正是由于这种突破性疗效，阿昔替尼与特瑞普利单抗联合方案被写入国内外黑色素瘤临床指南，成为转移性粘膜黑色素瘤的重要一线治疗选择之一。近期我们把该研究开展3年以后的疗效和安全性数据做了更新，更新研究数据于2022年2月在线发表于JournalforImmunoTherapyofCancer(JITC)杂志中（影响因子：13.751）。更新数据显示如下：截至更新日期（2021年4月2日）为止，患者的中位随访时间为42.5个月。29例未接受过化疗的转移性粘膜黑色素瘤患者的中位总生存时间（OS）达到了20.7个月，中位疾病进展时间（PFS）仍为7.5个月，客观缓解率（ORR）为48.3%。而且患者一旦出现肿瘤缓解，其中位的缓解持续时间可达13.4个月。所有患者的1年、2年、3年的总生存率分别为62.1%、44.8%和31.0%。该更新数据进一步证实了阿昔替尼联合特瑞普利单抗一线治疗转移性粘膜黑色素瘤的突破性疗效。在这次的更新研究中，我们利用入组患者的病理切片进行基因检测，并进行基因表达谱分析和其它生物标志物分析。结果发现一个由12基因组成的基因表达谱（GEP）信号值与患者的PFS和OS时间显著相关，该12基因由8个免疫相关基因(CD274/PD-L1,CXCR6,CD27,CXCL9,IDO1,TIGIT,PDCD1LG2/PD-L2,LAG3)和4个血管生成相关基因(ANGPTL5,ANGPTL6,CD34,KDR)组成。GEP分值高的患者中位OS时间能达到35.6个月，中位PFS时间也能达到17.7个月。提示12基因GEP分析对于阿昔替尼与特瑞普利单抗的联合治疗具有较好的疗效预测价值。

2021年ASCO肾癌治疗进展 北京大学肿瘤医院 鄢谢桥 盛锡楠近年来，以PD-1/L1单抗为代表的免疫治疗影响了整个肾癌领域，晚期肾癌的一线治疗已经是以免疫联合治疗为主，免疫治疗也逐渐前移，今年ASCO会议报告免疫治疗用于高危肾癌术后辅助的临床研究，另外非透明细胞肾癌的治疗，也在不断探索，我们将本届ASCO会议关于肾癌的治疗进展进行综述，供大家参考。一、高危肾癌术后辅助免疫治疗取得突破高危肾癌的术后辅助治疗，一直是临床研究的热点，自从抗血管靶向药物在晚期肾癌的治疗取得突破以后，几乎所有靶向药物都开展用于高危肾癌的辅助治疗研究，仅仅舒尼替尼用于高危肾癌术后辅助治疗的3期临床研究获得无进展生存获益，但由于治疗的生活质量以及长期生存不能获益，并未获得国内外的广泛认可，因此高危肾癌辅助治疗仍未获得实质性突破。2021年ASCO会议报告了一项帕博利珠单抗用于高危肾透明细胞癌术后辅助治疗的随机对照双盲III期临床研究（KEYNOTE-564研究），入组患者要求符合下列特征之一：病理分期T2合并4级或肉瘤样分化、任意级别T3或T4、任意T分期合并淋巴结转移以及转移灶切除术后，按照1:1随机接受帕博利珠单抗或安慰剂治疗一年，主要研究终点为无病生存期（DFS），次要终点包括OS和安全性结果。 整个研究共入组994例患者，两组患者基线特征相似，两组PD-L1 CPS≥1者分别为73.6%与76.9%。中位随访24.1月，首次既定的期中分析结果两组患者中位DFS未达到，帕博利珠单抗治疗组较安慰剂组复发转移风险降低32%（HR 0.68，95%CI 0.53-0.87，P=0.001），12月DFS率分别为85.7%和76.2%，24月DFS率分别为77.3%和68.1%，达到统计学显著性差异。亚组分析显示，几乎所有亚组更有利于帕博利珠单抗治疗组。生存分析方面：两组患者中位总生存未达到，帕博利珠单抗治疗组死亡风险降低46%（HR 0.54，95%CI 0.30-0.96，P=0.001），12月OS率分别为98.6%和98.0%，24月OS率分别为96.6%和93.5%。安全性方面：两组治疗相关的3-5级不良反应分别是18.9%和1.2%，均未发生治疗导致的死亡。KEYNOTE-564是首个对肾细胞癌辅助免疫治疗表现出阳性结果的临床研究，证实高危肾癌术后辅助免疫治疗可以改善无复发生存，改变了高危肾癌辅助治疗的格局，同期我们也看到类似的临床研究也正在开展中，如IMmotion010研究、Checkmate914研究、Prosper研究、RAMPART研究，希望能够重复KEYNOTE564研究的结果。但同时我们也要理性分析这项临床研究，作为辅助治疗，研究随访时间仍然较短，无进展生存事件发生率两组仅仅为22%与30%，因此包括总生存方面在内，仍需要更长时间的随访。同时看到亚组分析似乎年龄小于65岁、男性、ECOG评分为0分、PD-L1阳性人群更能获益，这其中转移灶切除术后的人群似乎获益更显著，结合免疫辅助治疗3-4级不良反应发生率将近20%，因此未来辅助免疫治疗仍然需要在高危人群中进行筛选，不是所有高危肾癌人群均适合辅助免疫治疗。二、晚期肾透明细胞癌的治疗1．晚期肾透明细胞癌的一线免疫联合治疗本次ASCO大会公布了数项免疫联合靶向治疗用于晚期肾癌一线治疗3期临床研究的长期随访数据，这些随访数据不仅再次验证了其疗效，但也看到长期随访数据获得了更多治疗相关信息，有利于临床治疗决策。（1） KEYNOTE-426研究42.8个月的随访KEYNOTE-426研究是一项帕博利珠单抗联合阿昔替尼与舒尼替尼对照用于晚期肾透明细胞癌一线治疗的随机对照3期临床研究，也是第一项评估晚期肾癌全人群接受免疫联合治疗的临床研究，2019年ASCO-GU公布了其初步结果，推动晚期肾癌一线治疗全人群进入免疫联合靶向治疗时代，此次ASCO会议公布了其中位随访42.8月的研究结果。结果显示仍然在组接受治疗的两组患者比例分别为14.5%和9.4%，而出组后接受后续治疗的比例分别为58.8%和73.0%，这些后续治疗中，免疫治疗分别为21.6%和68.7%，接受VEGFR抑制剂的比例分别为88.2%和68.7%。42.8个月的长期随访显示帕博利珠单抗联合阿昔替尼治疗组与舒尼替尼治疗组的中位生存时间分别为45.7个月与40.1个月（HR 0.73,95%CI 0.60-0.88，P<0.001），中位PFS时间为15.7个月与11.1个月，疗效持续时间分别为23.6个月与15.3个月。值得关注的是基于IMDC危险评分的亚组分析显示低危组生存未达到显著获益，HR为1.17,42个月的生存率为72.3%与73%，而中高危组仍然显示长期生存获益，HR为0.64，而无进展生存方面，同样显示低位组未达到显著获益，而中高危组获益。因此该研究数据长期随访显示帕博利珠单抗联合阿昔替尼可以显著改善无进展生存以及总生存，但亚组分析显示与中高危人群比较，低危组未能显著获益。（2）CLEAR研究 CLEAR研究是一项仑伐替尼联合帕博利珠单抗、仑伐替尼联合依维莫司与舒尼替尼对照用于晚期肾癌一线治疗的随机对照III期临床研究，2021年ASCO-GU公布了CLEAR研究的初步结果，相较于舒尼替尼对照组，仑伐替尼联合帕博利珠单抗组无进展生存时间和总生存时间显著延长。本次ASCO大会报告了生活质量分析，结果显示仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗组改善了生活质量与症状评分，另外数项壁报分析了CLEAR研究一些亚组结果。摘要4560更新了CLEAR研究仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗组与舒尼替尼对照组中不同人群疗效结果，两组中高危人群中位PFS分别为22.1和5.9月(HR0.36 [95% CI 0.28-0.47])，低危人群分别为28.1和12.9月（HR 0.41，95% CI 0.28-0.62），不同危险人群的中位OS均未达到，中高危组HR为0.58 （95% CI 0.42-0.80），低危组为1.15（95%CI 0.55-2.40），客观有效率方面两组中高危人群分别为72.4% vs 28.8%，低危人群分别为68.2% vs 50.8%。总体而言，IMDC各危险分层和总体人群相似，仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗组相比舒尼替尼对照组表现出更高的反应率和更多的生存益处。另外有意思的方面是分析了两组中具有肾脏靶病灶的患者分别为78人和74人，中位PFS分别为22.1月和7.5月（HR 0.40，95%CI 0.25-0.65），中位OS分别为未达到和30.7月（HR 0.44，95%CI 0.26-0.77），ORR分别为71.8%和27%（OR 10.55）。无肾脏靶病灶患者中位PFS分别为25.8月和9.4月（HR 0.38，95%CI 0.30-0.49），中位OS HR 0.76（95%CI 0.54-1.09），ORR分别为70.8%和38.5%（OR 3.78）。相对于无肾脏靶病灶患者，有肾脏靶病灶的患者联合治疗组表现出更高的反应率和更多的生存益处。 （3）CheckMate 9ER研究CheckMate9er研究为一项纳武单抗联合卡博替尼与舒尼替尼对照用于晚期肾癌一线治疗的随机对照III期临床研究，2020年ESMO大会报道了CheckMate 9ER研究的初步结果显示纳武单抗联合卡博替尼较舒尼替尼治疗组可以显著改善无进展生存时间与客观有效率。本次ASCO会议更新了该研究中位随访23.5个月的数据。纳武单抗联合卡博替尼治疗组与舒尼替尼安慰剂组的中位OS分别为未达到和29.5月（HR 0.66,95%CI 0.50-0.87, P=0.0034）。两组患者中位PFS分别为17.0月和8.3月（HR 0.52,95%CI 0.43-0.64, P＜0.0001），ORR分别为54.8%和28.4%。分析的亚组包括：IMDC危险分层（低中高组）、受累器官数量（≥1 vs 1）；靶病变直径之和（sDTL< 72.1 mm vs ≥72.1 mm），以及肝、骨或肺转移，无论是无进展生存时间，还是总生存方面，所有亚组显示更能从纳武单抗联合卡博替尼治疗组获益。 （4）JAVELIN Renal 101该研究是一项全球性，多中心，随机，对照研究，对比阿维鲁单抗联合阿昔替尼治疗组与舒尼替尼安慰剂组，用于晚期肾癌一线治疗的随机3期临床试验，初步结果显示PD-L1表达阳性患者联合治疗组可显著延长中位无进展生存期PFS与总生存期OS。摘要4574更新了JAVELIN Renal 101研究第3次中期分析及不同IMDC危险分层中的疗效。阿维鲁单抗联合阿昔替尼治疗组与舒尼替尼治疗组的中位OS分别为42.2与37.8月，中位PFS分别为13.9月和8.5月（HR 0.67,95%CI 0.568-0.785, P＜0.0001）。不同危险分层亚组分析显示，中位PFS方面低危、中危、高危人群分别为20.7 vs 13.8月（HR 0.71，95%CI 0.490-1.02），12.9 vs 8.4月（HR 0.71，95%CI 0.578-0.866）和8.7 vs 4.2月（HR 0.45，95%CI 0.304-0.678），总生存方面中低危、中危、高危人群分别是NE vs NE（HR 0.66，95%CI 0.356-1.22），42.8 vs 37.8月（HR 0.84，95%CI 0.649-1.08）和21.3 vs 11.0（HR 0.60，95%CI 0.399-0.912）。另外一项关于肠道菌群治疗提供晚期肾癌一线免疫治疗的临床研究值得思考，近年来的证据表明肠道微生物组在免疫检查点抑制剂（ICI）治疗转移性肾细胞癌中具有有效的调节作用，该作用与特定的细菌种类、累积的微生物多样性相关。CBM-588的主要成分是产丁酸细菌丁酸梭菌，回顾性分析显示，CBM-588可以通过各种途径，增强免疫治疗在非小细胞肺癌中的抗肿瘤作用。本次ASCO大会报道了CBM-588对接受纳武单抗联合伊匹单抗（nivolumab/ipilimumab，nivo/ipi）治疗的mRCC患者的肠道菌群调节作用，及其对临床预后的改善作用。该研究是一项随机、开放对照研究，患者按2:1的比例随机接受nivo/ipi +CBM-588或nivo/ipi治疗。nivo/ipi剂量为3mg/kg和1mg/kg，q3w，持续12周，其后nivo 480mg q4w。CBM-588口服剂量为80mg bid。 在基线检查和12周时收集粪便进行细菌分析。研究的主要终点是从基线到第12周双歧杆菌的变化。次要终点包括微生物多样性变化和，ORR和PFS。2019年4月至2020年11月该研究共入组30例患者，可评估患者29名（基因组测序排除1例肉瘤患者）。其中男性21人，中位年龄为66岁，10例（34%）有肉瘤样病变，24例（83%）为IMDC中危。 结果显示Nivo/ipi+CBM-588组ORR显著提高（58% vs 20%；P=0.024），PFS明显延长（55 vs 10.7周，P<0.001)。 两组间3/4级毒性无显著差异。这是第一个证实细菌增强ICI反应的随机、前瞻性研究，研究结果显示CBM对肠道菌群的调节作用，并显著提高了nivo/ipi治疗晚期ccRCC的ORR、PFS和OS。但另一方面，会后讨论谈及的两个问题仍需回答：1，肠道菌群的改善是来自于ORR获益，还是CBM的改善？2，nivo/ipi获得SD的患者比例远高于CBM+nivo/ipi组，CBM是否可增加SD患者的临床获益，这些问题值得进一步探索研究。2.晚期肾透明细胞癌的二线治疗（1）伏罗尼布与依维莫司联合用于晚期肾透明细胞癌的二线治疗（CONCEPT研究）伏罗尼布（Vorolanib,CM082）是国内外合作研发的一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，主要靶点为血管内皮生长因子受体（VEGFR）和血小板衍化生长因子受体（PDGFR）等。北京大学肿瘤医院开展的 伏罗尼布与依维莫司联合用于晚期肾癌的Ⅰ期临床研究结果表明，Vorolanib 200 mg 推荐剂量联合治疗的客观有效率为 35.7%，中位无进展生存期（PFS）为 7.4 个月。 在此基础上，由郭军教授牵头，全国三十多家研究中心启动了伏罗尼布联合依维莫司、单药CM082、以及单药依维莫司用于晚期肾癌既往靶向药物治疗失败后随机对照III期临床研究（CONCEPT研究），患者以1:1:1的比例随机接受联合用药或伏罗尼布及依维莫司单药治疗。 主要终点是无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存率（OS）、客观有效率（ORR）和安全性。2016年11月和2019年6月期间，共399例患者入组该研究，结果显示联合组的中位PFS明显长于单药依维莫司组（10.0 vs 6.4月，HR 0.70，95%CI，0.52- 0.94，P=0.0171），而单药伏罗尼布的中位PFS与依维莫司组相当（6.4 vs 6.4 月，HR 0.94，95%CI 0.69-1.24，P=0.6856）。OS数据尚不成熟，分别为30.4个月[95% CI，16.5-NE），30.5个月（95%CI，22.8-NE）和25.4个月（95%CI 19.4-NE）。三组患者的ORR分别为24.8%、10.5%和8.3%。这是目前全球第一个靶向药物联合用于晚期肾癌二线治疗的随机对照III期研究，也是国内泌尿肿瘤界开展的第一项III期临床研究，结果证实既往VEGF-TKI治疗失败的晚期透明细胞癌患者，二线接受伏罗尼布联合依维莫司治疗安全有效，特别是对于目前免疫治疗前移至一线治疗后二线治疗的重要选择。（2）谷氨酰胺酶抑制剂与卡博替尼联合Telaglenastat（Tela）是一种首创的口服的选择性的谷氨酰胺酶抑制剂，阻止谷氨酰胺的利用以及关键的下游路径，临床前研究显示Tela与卡博替尼（cabo）或依维莫斯在抗肾癌肿瘤细胞治疗中具有协同作用。本次ASCO大会报道了Tela联合卡博替尼治疗晚期ccRCC的II期研究数据（CANTATA，NCT03428217），该研究是随机、对照、双盲的全球性研究。按1:1的比例随机接受Cabo（每天一次，每次60毫克）和Tela（每天一次，每次800毫克） BID）或安慰剂，直到疾病进展/不可接受的毒性，并根据之前的 PD-（L）1抑制剂治疗（Y/N）与IMDC危险评分进行分层。主要终点是无进展生存期（PFS）。两者患者基线情况相似，既往接受免疫治疗的比例均为62%，接受纳武单抗联合伊匹单抗的比例均为29%。中位随访时间为11.7个月，Tela+Cabo组和Pbo+Cabo组的中位PFS分别为9.2和9.3个月，中位OS分别为22.2月和24.8月。ORR分别为31%和28%。无论是PFS还是OS，均未获得显著性差异。亚组分析显示，既往免疫治疗人群，联合治疗获得的mPFS在数值上更长（11.1vs 9.2个月，HR=0.77，95% CI：0.56-1.06）。安全性方面，两组的不良事件发生率相似。整体临床研究结果提示谷氨酰胺酶抑制剂Tela的加入并不能提高卡博替尼的疗效，但在既往免疫治疗人群中有获益倾向，因此可以进一步这方面的尝试。 （3）法米替尼联合卡瑞利珠单抗一项来自中国的原创研究（摘要号：4550）是由复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授牵头的2期试验，旨在评价卡瑞普利单抗联合法米替尼治疗转移性肾细胞癌或不可切除尿路上皮癌的疗效和安全性。法米替尼（Famitinib）是一种多靶点TKI，可靶向作用于VEGFR-2/3、PDGFR-β、c-Kit、RET、FLT-3以及TAM家族等。考虑到抗血管可能与抗PD-1存在协同效应，该研究选择法米替尼（20mg qd）联合卡瑞普利单抗（200mg q3w）作为后线治疗方案。肾癌队列共入组38例晚期患者，多数（84.2%）患者既往接受过系统治疗，大部分存在肺（78.9%）、肝（15.8%）等内脏转移。中位随访18.8个月显示，ORR达到60.5%，其中一线治疗及后线治疗的ORR分别为84.6%和48%；DCR为89.5%，一线和后线治疗的DCR分别为100%和84.0%；中位PFS为NR，一线和后线治疗的PFS分别为NR和13.4个月。三、晚期非透明细胞癌的治疗近些年，非透明细胞癌的研究热度不减，主要是晚期非透明细胞癌的治疗临床工作中仍然是个难点，治疗上虽然参考透明细胞癌的治疗，但整体治疗效果欠佳，缺乏有效率的治疗手段，本届ASCO会议仍然有许多这方面的研究，值得参考。1. 免疫治疗 HCRN GU16-260研究探讨了一种新的mRCC免疫治疗模式，即先接受Nivo单药治疗，48周时达到PR/CR的患者继续单药Nivo至96周；PD/SD的患者则替换为Nivo+Ipi双免治疗至96周。去年ASCO大会报道了该研究mRCC人群的数据显示，Nivo单免一线治疗或序贯Nivo+Ipi双免挽救治疗模式的ORR为29.1%，RECIST评估的ORR（irORR）为35%。2021年ASCO大会进一步报道了晚期非透明细胞癌的治疗，研究共入组了35例nccRCC患者，中位年龄63岁，89%为男性；IMDC低、中、高危分占23%、51%、26%；乳头状、嫌色细胞、未分类分占54%、17%、29%。结果显示：ORR为14.3%（CR 2例，PR 3例，SD 16例，PD 14例），irORR为22.9%。按组织学来看，乳头状ORR仅为5%（1/19），嫌色细胞为13%（1/6），未分类30%（3/10）；9例肉瘤样改变患者中有3例达到PR/CR。中位PFS为4.0个月（95%CI：2.7~4.3）。从这项研究来看，Nivo单免一线治疗在nccRCC中的疗效有限，主要见于肉瘤样和未分化类型；在16例SD/PD患者中，即便序贯Nivo+Ipi挽救治疗，仅有1例达到治疗缓解。结合HCRN GU16-260研究mRCC总体数据，以及既往的靶向或免疫治疗研究来看，在nccRCC一线治疗中，单独抗PD-1治疗似乎并未获得令人满意的疗效；联合策略可能是下一步的一线治疗探索方向。2. 免疫联合治疗去年ESMO报道的CheckMate-9ER研究显示，卡博替尼联合纳武利尤单抗（Cabo+Nivo）作为晚期RCC一线治疗可显著改善患者生存获益；今年ASCO-GU报道的SWOG1500研究则提示，在针对晚期nccRCC的四种靶向治疗方案（卡博替尼、舒尼替尼、克唑替尼、赛沃替尼）中，卡博替尼的疗效抢眼，ORR和mPFS分别为23%和9.0个月。2021年ASCO大会报道的一项卡博替尼联合纳武单抗用于晚期非透明细胞癌的2期研究，该研究纳入了47例既往0-1线治疗的晚期nccRCC患者，其中队列1为乳头状、未分型、基因易位肾细胞癌（n=40，其中26例既往未经治疗），队列2为嫌色肾细胞癌（n=7）。患者均接受卡博替尼40mg/d联合纳武利尤单抗240mg/2w（或480mg/4w）。中位随访13.1个月发现，队列1的ORR为48%（95%CI：16.3~NE），其中一线治疗达到了54%；该队列也取得了12.5（95%CI：6.3~16.4）个月的mPFS和28（95%CI：16.3~NE）个月的mOS；显示了良好的疗效和生存获益。队列2的7例患者均未获得治疗缓解。不良事件总体上与既往3期试验相似。从这项早期探索阶段的研究来看，Cabo+Nivo在乳头状、未分类、基因易位等晚期nccRCC中显示了良好的疗效，值得未来进一步扩大规模研究来验证。赛沃替尼（Savolitinib）是一种选择性的MET-TKI，去年ASCO大会报道的3期SAVOIR研究显示在MET突变的乳头状肾细胞癌（pRCC）中，Savolitinib相较于舒尼替尼的ORR（27% vs 7%）、PFS（7.0 vs 5.6个月）、OS（NR vs 13.2个月）有一定程度改善，但无显著统计学差异，该研究已提前终止。CALYPSO研究是一项1/2期研究，入组了41例pRCC患者，旨在探讨Savolitinib联合度伐利尤单抗的疗效和安全性。去年ASCO-GU大会报道的数据显示该疗法具有一定的治疗活性，ORR为29%，mPFS和mOS分别为4.9（95%CI 2.5~12.0）个月和12.3（95%CI 5.8~21.3）个月。该研究中有14例患者为MET驱动基因阳性pRCC，此次ASCO大会进一步报道此队列人群的数据，这14例MET阳性的pRCC患者中，10例既往未接受过治疗，1例为PD-L1阳性；IMDC低、中、高危分别5例、8例、1例。经中位随访26.8个月显示，确认的有效率（RR）为57%（8/14），持续缓解时间（DoR）为9.4个月（95%CI：3.9~NR）；中位mPFS和mOS分别为10.5（95%CI 2.9~15.7）个月和12.3（95%CI 7.3~NR）个月。我们知道MET是乳头状肾癌（尤其是1型pRCC）的重要驱动基因，CALYPSO研究提示在Savolitinib基础上联合度伐利尤单抗具有良好的疗效反应，尤其是MET阳性的pRCC。该研究表明，MET仍将是未来pRCC治疗的重要靶点，靶向MET和抗PD-1/L1或将提供一种新的联合治疗模式。3．靶向治疗肾集合管癌（CDC）是一种十分少见（~1%）的肾细胞癌病理类型，患者预后较差，中位生存约为1年。目前针对晚期CDC的治疗选择仍十分有限。既往欧洲研究中，吉西他滨联合顺铂（GC）治疗mCDC的ORR为26%；北京大学肿瘤医院郭军教授领导的前瞻性多中心研究则提示，索拉非尼联合GC方案的ORR为30.8%，mPFS和mOS分别为8.8个月和12.5个月。2021年ASCO大会报道了一项前瞻、单中心、2期BONSAI研究，将卡博替尼用于mCDC一线治疗。研究共入组了25例患者，给予口服卡博替尼60mg每天一次，直至进展或不能耐受。结果显示，在23例完成治疗的患者中，ORR为35%，其中有6例SD，1例CR，7例PR。中位PFS为6个月。虽然该研究中卡博替尼单药治疗的ORR并未比既往以化疗为基础的治疗方案有显著提高，但其单药疗效也显示一定的疗效和良好的耐受性。未来或可进一步扩大规模研究，或探索其他卡博替尼的联合治疗模式，以进一步改善mCDC患者的生存预后。

晚 期 尿 路 上 皮 癌 的 治 疗 进 展北京大学肿瘤医院 盛锡楠长期以来，晚期尿路上皮癌（metastatic urothelial carcinoma，mUC）的治疗以含铂化疗方案为主，患者中位生存期14个月左右。近年来随着以程序性死亡蛋白-1（programmed cell death protein 1，PD-1）/程序性死亡蛋白配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）为代表的检查点抑制剂打破了僵局，并逐渐从二线治疗前移至一线治疗和维持治疗，从单药治疗推进到联合治疗。另外许多重要的靶点被发现，尤其是其中成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂和抗体偶联药物（ADC）令人鼓舞的客观反应率，使得mUC的治疗格局发生了很大的变化。本文对晚期尿路上皮癌的临床研究进展做一综述。一、晚期尿路上皮癌的一线治疗以铂类为主的联合化疗是目前晚期尿路上皮癌的一线治疗选择，客观有效率可以达到40-50%，中位无进展生存时间为6-9个月。而晚期尿路上皮癌的一线免疫治疗，更多局限于不能耐受铂类化疗的人群，而对于铂类耐受人群，免疫联合治疗成为研究的主要方向。（1）免疫联合化疗 对于一线治疗可以耐受顺铂的患者，免疫治疗和化疗的联合成为重要的研究方向。一项阿替利珠单抗联合吉西他滨及顺铂化疗与吉西他滨联合顺铂化疗用于晚期尿路上皮癌一线治疗的III期研究IMvigor130研究于2019年ESMO会议揭晓，主要研究终点方面：中位PFS延长1.9月（8.2 vs 6.3月，HR=0.82,p=0.007），中位OS分别为16.0月和13.4月，尚未达到统计学设定的显著性差异（HR=0.83, 95%CI 0.69-1.00，p=0.027）。其他方面，化疗联合阿替利珠单抗组与化疗联合安慰剂组比较客观反应率提高有限，分别为47%和44%，缓解持续时间分别为8.5月和7.6月。虽然中位PFS达到统计学显著性差异，但HR=0.82,联合免疫治疗组获益有限，因此对于该临床研究，业界存在许多争议，其对mUC患者一线治疗临床实践的影响可能有限。2020年6月另外一项帕博利珠单抗联合化疗与标准化疗对照用于晚期尿路上皮癌一线治疗的随机对照3期临床研究（KEYNOTE-361研究）宣布未能达到总生存以及无进展生存的主要研究终点，因此，对于晚期尿路上皮癌，铂类为主的化疗仍然是主要的治疗选择。（2）化疗联合抗体偶联药物治疗抗体偶联药物（ADC）是靶向作用于肿瘤细胞的单克隆抗体与可产生细胞毒性的活性物质偶联起来的新型药物，理想的ADC以肿瘤特异性抗原为靶点，可以特异性地作用于肿瘤细胞，避免或减少正常细胞的药物暴露。Enfortumab Vedotin（EV）由mUC表面常见分子Nectin-4的单克隆抗体和微管破坏剂MMAE组成，多项临床研究证实其在膀胱尿路上皮癌多线治疗或合并肝转移的病人中表现出良好的耐受性和应答率，2019年12月18日美国FDA批准EV用于既往含顺铂方案及免疫治疗失败后转移性尿路上皮癌的治疗。2019年度欧洲肿瘤内科大会公布了一项EV联合帕博利珠单抗用于顺铂不能耐受的局部晚期或转移性尿路上皮癌的一线治疗的ⅠB期临床研究（EV-103，NCT03288545），结果显示客观有效率达到71%，93%的患者都出现了肿瘤缩小。2020年ASCO-GU会议公布了EV-103的更新结果，45例入组患者中，研究者评估的ORR为73.3％，肝转移患者的ORR为53.3％。PD-L1高表达ORR为78.6％，PD-L1低表达（12/19）ORR为63.2％，研究者评估的中位PFS时间为12.3个月，12个月的OS率为81.6%。基于初步显著的疗效数据，2019年启动了一项EV联合帕博利珠单抗与标准化疗用于局部晚期或转移性尿路上皮癌的随机对照III期临床研究（EV-301），如果延续早期研究的显著疗效，有可能改变目前晚期尿路上皮癌一线治疗铂类化疗为主的时代。（3）化疗联合抗血管生成治疗既往早期临床研究证实晚期尿路上皮癌一线接受吉西他滨+顺铂基础上联合抗血管药物，如贝伐珠单抗或索拉非尼等抗血管TKI药物，可能获得较好的疗效。2019年ASCO会议报道了一项吉西他滨+顺铂联合贝伐珠单抗对比联合安慰剂一线治疗转移性尿路上皮癌的III期临床研究，其主要研究终点为总生存时间，次要研究终点为为无进展生存时间。结果显示化疗联合贝伐珠单抗交单纯化疗对照组比较，虽然中位无进展生存时间获得显著延长(7.7月vs 6.6月，p=0.0074 )，但作为主要研究终点的中位OS未见改善(14.5月 vs 14.3月,p= 0.17)，因此常规化疗基础上联合抗血管生成药物贝伐珠单抗并不能改善总生存。二、晚期尿路上皮癌一线化疗后的维持治疗 大多数接受一线标准含铂化疗方案治疗的患者最终都会出现进展，而PD-1单抗可延长含铂方案进展的患者的生存时间，提前使用PD-1单抗维持治疗可使患者获益值得期待。2019年ASCO大会的HCRN GU14-182研究报道了初步结果，这是帕博利珠单抗与安慰剂对照用于晚期尿路上皮癌化疗后获得疾病稳定或缓解后维持的一项随机双盲2期临床研究，研究入组107个病人，按1:1比例随机至帕博利珠单抗及安慰剂组，结果显示主要研究终点方面：帕博利珠单抗维持治疗较安慰剂组显著延长无进展生存时间，两组分别为5.4月与3.0月，次要终点方面：客观有效率分别为23%与10%，总生存时间未见统计学差异，两组中位总生存为22月与18.7月。2020年度ASCO会议公布了一项阿维鲁单抗（Avelumab）用于尿路上皮癌一线化疗获得疾病控制后的维持治疗的3期临床研究，主要研究终点方面阿维鲁单抗+BSC一线维持治疗组相比BSC单独治疗组可明显延长患者的OS，中位OS分别为21.4个月 vs 14.3个月（HR 0.69；p＜0.001），亚组分析结果显示，在总人群、年龄、ECOG PS评分、PD-L1状态等亚组中，接受阿维鲁单抗+BSC一线维持治疗患者的OS获益均优于单独BSC治疗组，在PFS方面，同样观察到阿维鲁单抗+BSC一线维持治疗相比单独BSC治疗可明显改善患者的PFS，中位PFS分别为 3.7个月 vs 2.0个月，（HR 0.62；p＜0.001）。基于该临床研究结果，美国FDA于2020年7月批准阿维鲁单抗用于晚期尿路上皮癌一线化疗后获得疾病控制后的维持治疗。三、晚期尿路上皮癌化疗失败后的治疗在最近3年中，美国FDA批准了5种免疫检查点抑制剂PD-1/L1单抗作为不铂类方案失败mUC患者的二线治疗，使得晚期尿路上皮癌的二三线治疗浸润了免疫治疗，但尽管很大比例的mUC患者并不能从免疫治疗中获益，人群的筛选是临床重点关注的问题，而近年来晚期尿路上皮癌的靶向治疗以及抗体偶联药物先后取得突变，使得晚期尿路上皮癌常规化疗失败后的治疗获得蓬勃发展。1. 免疫治疗（1）单药免疫治疗 自2016年4月FDA先后批准了阿替利珠单抗（Atezolizumab）、纳武利尤单抗（Nivolumab）、度伐利尤单抗（Durvalumab）、帕博利珠单抗（Pembrolizumab）及阿维鲁单抗共5种PD-1/PD-L1单抗用于晚期膀胱癌的二线治疗，开启了晚期膀胱尿路上皮癌治疗的新篇章。在这5中药物中，帕博利珠单抗、阿替利珠单抗、纳武利尤单抗、度伐利尤单抗及阿维鲁单抗的ORR分别为21.1%，15.0%，24.4%，17.8%和17.0%，均高于传统二线化疗具有更高的客观反应率，其中帕博利珠单抗与阿替利珠单抗拥有III期临床试验的数据。Keynote-045研究是首项将帕博利珠单抗与化疗（紫杉醇、或多西他赛、或长春氟宁）对照用于铂类化疗进展mUC患者的Ⅲ期临床研究证实了帕博利珠单抗单抗改善总生存，2019年公布了中位随访时间大于2年的长期生存数据。该研究结果显示帕博利珠单抗可以获得持久的临床获益：帕博利珠单抗治疗组相对于化疗组具有更高的1年生存率和2年生存率，分别为44.2% vs 29.8%和26.9% vs 14.3%。中位PFS虽无统计学差异（3.3月 vs 2.1月，P=0.31），但帕博利珠单抗治疗组2年无复发生存率更高（12.4% vs 3.0%）。IMvigor211研究中二线阿替利珠单抗治疗相对于化疗并未取得生存获益，但基于IMvigor210队列2中阿替利珠单抗较高的客观反映率和较长的缓解持续时间，FDA及NCCN指南仍保留阿替利珠单抗用于mUC患者的二线治疗推荐。 但这些国外PD-1/L1单抗均未在国内进行晚期尿路上皮癌的临床研究，国内原研的替雷利珠单抗与特瑞普利单抗开展了晚期尿路上皮癌的临床研究，2019欧洲肿瘤内科大会报告了替雷利珠单抗用于常规治疗失败且PD-L1阳性（TC 或 IC≥25% 的二线治疗）晚期尿路上皮癌的2期注册临床研究，结果显示其客观有效率为 23.1%，中位无进展生存时间为 2.1月，中位生存时间为 9.8月。基于该临床研究结果，2020年4月11日国家药品监督管理局（NMPA）批准替雷利珠单抗用于治疗接受含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性PD-L1高表达的尿路上皮癌（UC）患者。另外一项国内原研PD-1单抗特瑞普利单抗，开展了其用于既往治疗失败后的晚期尿路上皮癌的2期注册临床研究，入组为所有化疗失败、不筛选 PD L1 表达人群，2020年美国ASCO会议公布了其最终结果，客观有效率为25.2%，其中PD-L1阳性患者的客观有效率达到39.6%，中位PFS 时间为2.3月，疗效持续时间未达到（95%CI 13.9-NE），预估中位OS为 20.7月（95%CI 10.0-NE），预计很快获得国内晚期尿路上皮癌二线治疗适应症。（3）免疫联合治疗晚期尿路上皮癌二线免疫治疗的客观有效率20%左右，进一步提高免疫治疗的疗效，联合是重点方向，包括化疗、靶向药物等，早期临床研究显示有较好的临床获益。2020年ASCO-GU会议报告了一项帕博利珠单抗联合白蛋白紫杉醇用于晚期尿路上皮癌化疗失败后的2期临床研究（PEANUT研究），结果显示入组的63例可评估患者，疗效确认的客观应答率(ORR)为44.4%，总体临床获益率为73%，中位PFS为5个月。2020年ASCO会议报告了一项多中心Ⅰb期研究，评估卡博替尼联合Atezolizumab治疗含铂化疗失败UC患者的安全性及疗效（COSMIC-021研究），结果显示共纳入30例既往接受含铂化疗发生疾病进展的晚期尿路上皮癌患者，中位随访16.5个月，中位PFS 5.4个月，ORR 27%，其中CR 2例，DCR(CR+PR+SD) 64%，中位DOR未达到。这些临床研究已经显示了一定的优越性，对于晚期尿路上皮癌的二线免疫治疗，如果是合适的免疫治疗优势人群，可以选择单药治疗，而对于泌尿治疗并不是优势人群的患者，采取联合是其合适的治疗策略。2.靶向治疗近年来随着基因组研究的深入，许多较有前景的尿路上皮癌靶点被发现，目前较有临床应用前景的有FGFR，其突变在膀胱癌中发生率约20%，在上尿路肿瘤中高达35%，且较多出现在免疫“冷”肿瘤，即管腔 1 型 UC 中，接受 CPI 治疗的ORR仅为5%左右，FGFR抑制剂可能是这部分患者极具前景的治疗手段。（1）厄达替尼（Erdafitinib）厄达替尼是一种口服的泛FGFR抑制剂（FGFR1～4抑制剂），为FDA加速批准用于在铂类化疗期间或化疗后出现疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌（包括新辅助或辅助铂类化疗12个月内）的患者，患者需要具有FGFR3或FGFR2基因突变。BLC2001研究是一项单臂Ⅱ期临床研究，入组了99例合并 FGFR 变异、既往化疗失败（包括新辅助或辅助铂类化疗12个月内）的患者。79%的患者合并内脏转移，43%的患者既往接受过至少两次治疗，2019年BLC2001研究公布了厄达替尼疗效及安全性的最终数据，独立评估的客观有效率为40%，其中CR率为3%，疾病控制率为79%，中位PFS时间为5.5个月，mOS为13.8个月。（2）Vofatamab2019年ASCO大会还公布了一项FGFR3人源化单克隆抗体药物Vofatamab（B-701）的初步临床试验数据。FIERCE-21（NCT02401542）是评估vofatamab单药或联合多西他赛治疗带有FGFR3突变/融合的非初治转移性尿路上皮癌患者的Ib/II期试验。在21位接受治疗的患者中，有7位患者出现PR，ORR为19.4％。发生率大于20％的治疗相关不良反应有食欲下降，腹泻，发热，乏力，贫血，呼吸困难和疲劳。相较于目前的免疫治疗以及化疗而言，FGFR抑制剂的疗效已显著提高，当然这需要后续的Ⅲ期临床对照研究来进一步证实，但目前的疗效数据已经足够支持这部分患者接受抗FGFR的靶向治疗。3.抗体偶联药物 （1）Enfortumab VedotinEnfortumab Vedotin（EV）由mUC表面常见分子Nectin-4的单克隆抗体和微管破坏剂MMAE组成。2019年公布了EV-101研究的最终结果，155例mUC患者入组，其中96％的患者既往使用过铂类药物，29％的患者既往接受过3线及其以上的治疗。在接受单药EV1.25mg/kg的112例mUC患者中，ORR为43％，缓解持续时间为7.4个月。中位OS为12.3月，1年的OS率为51.8％。年龄≥75岁的患者，既往是否接受过抗PD-（L）1治疗，肝转移或上呼吸道疾病的患者中观察到相似的ORR和中位OS。2019年也公布了Ⅱ期临床试验EV-201研究的重要结果，该研究入组了125例既往接受过含顺铂方案化疗和CPI治疗的转移性尿路上皮癌患者，其中40%的患者具有肝转移，50%的患者既往接受过3线及其以上的治疗，结果显示客观有效率为44%，中位PFS 5.8月，中位OS为11.7月。基于该临床研究结果，2019年12月18日美国FDA批准EV用于既往含顺铂方案及免疫治疗失败后mUC患者的三线治疗。（2）RC48-ADCRC48-ADC是人源化抗HER-2单克隆抗体与微管蛋白解聚剂MMAE偶联的ADC药物，其初步结果在2019年ASCO大会公布。该研究是北京大学肿瘤医院牵头开展的、国内多中心参与的、全球首个针对晚期尿路上皮癌的HER-2抗体偶联药物的临床研究。研究共入组43例患者，有内脏转移者占86%，既往接受过二线及其以上治疗者占33％，接受过免疫治疗者占19％。截至2019年4月30日，独立影像学评估的客观有效率为51.2%，中位PFS时间为6.9个月，中位OS时间为13.9个月。与治疗相关的不良事件为白细胞减少症（51.2％），感觉异常（41.9％），脱发（41.9％），中性粒细胞减少症（37.2％），疲劳（34.9％），ALT升高（32.6％），AST升高（32.6％），多数为1级或2级。 （3）Sacituzumab govitecanSacituzumab govitecan是另一种由TROP-2单克隆抗体和SN-38（依立替康的活性代谢产物）偶联起来的ADC。2019年更新了相关研究（NCT03547973）的数据，在入组的45例病人中，中位既往治疗线数为2线，33例内脏转移涉及肝脏（n = 15），肺（n = 27）和其他器官（n = 5）。ORR为31.1％（CR 4.4%, PR 26.6%）在有内脏受累的患者中，ORR为27％。 CPI治疗患者的ORR为23％。中位DOR为12.6 mo（2例患者持续>2年），PFS和OS的中位数分别为7.3月和18.9月。（4）Tisotumab vedotinTisotumab vedotin是首个针对组织因子的ADC，2019年公布了相关临床研究（NCT02001623）的初步结果。组织因子与其生理配体FVIIa相互作用，激活蛋白酶激活受体，形成细胞内信号级联，肿瘤可利用该信号级联促进恶性细胞存活、肿瘤生长、血管生成和转移。组织因子在包括膀胱癌在内的多种实体瘤中异常表达，且与不良的临床结果相关。InnovaTV 201是一项针对复发、进展或转移的实体瘤患者的I/II期研究，该研究中接受治疗的15例膀胱癌患者的ORR为26.7%。4.其他药物表皮生长因子（vascularendothelial growth factor，VEGF）受体上调与侵袭性UC亚型相关，阻断VEGF蛋白与血管连接有助于通过减缓血管生成和供体肿瘤的血液供应来抑制肿瘤生长。Ⅲ期研究RANGE试验旨在评估多西紫杉醇联Ramuciruma或安慰剂在顺铂治疗失败mUC患者中的安全性和有效性[28]。试验达到了主要研究终点，即多西紫杉醇联合Ramucirumab组患者PFS获益明显（4.1月 vs 2.8月，HR＝0.75，P＝0.0118），ORR分别为24.5%和14%。这是化疗联合抗血管生成抑制剂唯一获得阳性结果的随机对照Ⅲ期临床研究，但数据改善有限，因此对于免疫治疗无效等患者或许是一种尝试。三、总结长期以来，晚期尿路上皮癌的系统治疗处于停滞状态，随着免疫检查点抑制剂、新型靶向药物和ADC药物的出现，晚期尿路上皮癌的治疗格局出现了很大的改变。CPI有效者明显延长的缓解持续时间和新型靶向药物和ADC药物明显提高的客观缓解率为mUC治疗带来了新的希望。耐药机制、疗效预测因子、最佳序贯或联合治疗模式将会是以后研究的重点。

欧美白种人的皮肤黑色素瘤主要与紫外线的过度接触相关。紫外线分为两种，一种是A型，一种是B型。B型紫外线是引起黑色素瘤的罪魁祸首。那欧美白种人接受过多的紫外线照射主要分三种情况。第一种就是长年累月地接受了大量的紫外线；第二种情况就是间歇性地接受了大量的紫外线照射，比如说度假去海边；第三种情况就是儿童时期接受了大量的紫外线的照射。 我们有色人种包括黄色人种，特别是我们亚洲人，我们的黑色素瘤大部分都长在四肢的末端。这些地方是很少能够直接接触到紫外线照射的，所以我们的黑色素瘤跟紫外线的接触不是非常的密切。那我们的主要是跟一些不恰当的处理相关，比如说用刀子割了，用盐去腌了，或者是用头发丝儿把它勒掉了，或者是做激光做冷冻等等，这些不恰当的处理方式导致了我们亚洲黑色素瘤的发生。

黑色素瘤能不能被治好跟他的分期是密切相关的，那什么是分期呢？说白了分期其实就是黑色素瘤的严重程度。我们一般把黑色素瘤分为四个期，一期、二期、三期和四期。 一二期我们称之为早期。这种黑色素瘤它就局限在它这个发病的部位，没有其他地方的转移。那我们通过原发灶的扩大切除手术，有的患者还需要做一个前哨淋巴结的活检和手术以后做一些辅助的内科治疗是完全可以被治愈的。 那三期也就是我们经常说的中期，这种是一般转移到了区域的或者附近的淋巴结，或者是皮肤皮下的一些转移灶。这种患者我们通过原发灶的扩大切除手术，淋巴结的清扫，然后手术以后的一些内科治疗也是有希望能被治愈的。 那最后一期就是四期，也就是我们说的晚期黑色素瘤。这种黑色素瘤就已经转移到脏器了，比如说肺呀肝呀骨啊脑啊，或者说是远处的一些皮肤皮下的转移，或者远处的一些淋巴结转移，这种统统都称之为晚期黑色素瘤。那五到十年前这种黑色素瘤是非常难被治愈的，或者说是很难能够长期生存的。那我们现在有了非常好的以PD1单抗为代表的免疫治疗和专门针对某些基因突变的个体化靶向治疗药物以后，我们很多晚期的黑色素瘤患者也是能够长期的带瘤生存的。

痣是由皮肤当中的一种黑色素细胞聚集在一起形成的良性肿瘤。痣分为三种类型。第一种类型称之为皮内痣，一般是突出于皮肤表面的很少发生恶变。第二种类型叫做交界痣，一般位于四肢的末端或者外阴生殖器等等部位。一般是不突出于皮肤表面的，恶变的几率相对来说是比较高的。第三种类型叫做混合痔，是前两种痣的一个混合体。由于它也含有交界痣的成分，所以也有一定的恶变风险。 那黑色素瘤它是由于黑色素细胞受到了某些外界的刺激而发生恶变的一种恶性肿瘤。很多都是由痣恶变而来的。这种外界刺激包括过度的紫外线的照射，或者说激光冷冻，还有的患者他是把这个痣进行了自己自行处理了。比如说，用头发丝儿去勒掉，或者说用盐去腌，或者说自己用刀子割等等，这些都是一些不良的外部刺激。

恶性黑色素瘤是什么病？恶性黑色素瘤是一种恶性肿瘤，多生长在皮肤的位置，所以也被认为是一种皮肤癌。但在亚洲国家当中，黑色素瘤也有很多生长在鼻腔，口腔，消化道，外阴生殖器等等黏膜的位置，那这个黏膜黑色素瘤在欧美白种人当中是非常少见的。还有一部分是来源于眼睛和原发灶根本就找不到的黑色素瘤。早期的黑色素瘤通过手术是可以被治愈的。中期的黑色素瘤通过手术和手术以后给一些辅助的内科治疗，也是可以被治愈的。晚期的黑色素瘤的治疗相对来说是比较困难的，大概在五到十年前，我们基本上没有太多有效的药物去治疗晚期黑色素瘤。但是随着科技的发展，我们现在有了以PD1单抗为代表的免疫治疗和以针对某个基因突变的个体化靶向药物等治疗。晚期黑色素瘤的患者也可能长期的生存。

什么是表面扩散性黑色素瘤？更准确的叫法应该是浅表扩散性黑色素瘤，这其实是一个病理学的诊断专有名词。这种类型的黑色素瘤在欧美白种人当中多见，指的是黑色素瘤不往皮肤深处生长，而是沿着皮肤的水平面蔓延生长的特点。从理论上来说，这种黑色素瘤的恶性程度相对要更低一些。如果还是不好理解这个概念的话，我们打个比方。想象一下植物爬墙虎的生长形态，就跟我们浅表扩散性黑色素瘤有相似之处。

什么是鼻腔黑色素瘤？鼻腔黑色素瘤是指生长在鼻腔里的一种黑色素瘤，外观一般看不到。很多患者常常会出现鼻出血，鼻塞，鼻涕中带血等症状。一开始很多被当成鼻息肉做治疗，切下来做病理化验，才知道是黑色素瘤。鼻腔黑色素瘤是一种粘模型黑色素瘤，与我们平时所说的皮肤黑色素瘤还不太一样，治疗难度比皮肤黑色素瘤要更大一些。但是如果是在早期治疗的话，也是可以被治愈了。