陈伟民医生的科普号

原创zyx整理神经病学俱乐部1周前56岁女性，在凌晨4点排尿后突发上胸部和背部疼痛。10分钟后，患者胸部和背部疼痛消失，但出现右腿无力和左腿麻木。患者很快无法独自行走。其症状恶化，起病3天后被送入医院。除高血压外没有其他疾病史。神经系统查体提示患者右腿近端肌力3级，而远端肌力0级，右下肢深腱反射活跃和深感觉障碍（振动觉和关节位置觉），剑突以下（左侧）针刺觉消失。提示Brown-Sequared综合征。患者脑MRI正常，但脊髓MRI可见T3-T4水平T2高信号（图1）。实验室检查结果无殊，包括血清乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒，HIV，梅毒，人类嗜T淋巴细胞病毒1和2，以及叶酸和维生素B12水平检测。脑脊液化验结果正常，包括白细胞计数（2个/μL），蛋白水平（0.004g/dL），葡萄糖水平（75.7mg/dL），IgG指数（0.45）和阴性寡克隆带。胸腹CT扫描未见明显异常。（图1：矢状位和轴位T2WI可见脊髓病变[T3-T4水平]；高信号短节段病灶位于单侧[箭头]）（图2：治疗30天后复查脊髓MRI，可见病灶较前有改善[箭头]）诊治经过患者急性期血清样本行酶联免疫吸附试验检测抗神经节苷脂抗体（包括针对12种抗原的IgG和IgM抗体），仅发现了抗GM3和抗GM4 IgG抗体，而其他10种抗原检测（硫苷脂，GM1，GM2，GD1a，GD1b，GD2，GD3，GT1a，GT1b和GQ1b）结果阴性。患者急性期血清和脑脊液样本行基于细胞底物的实验检测水通道蛋白4，髓鞘少突胶质细胞糖蛋白，髓鞘碱性蛋白和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）抗体。仅GFAP抗体在血清和脑脊液中呈阳性。患者被诊断为自身免疫性GFAP星形胶质细胞病。予联合治疗（甲基泼尼松龙1.0g/d，3天；免疫球蛋白20g/d，5天）。患者症状迅速好转，经过3天的治疗，可在没有帮助下行走。治疗30天后，患者再次复查脊髓MRI（图2）。最终诊断自身免疫性GFAP星形胶质细胞病讨论Fang等于2016年首次描述了自身免疫性GFAP星形胶质细胞病。自身免疫性GFAP星细胞病可表现为发热，头痛，脑病，不自主运动，脊髓炎和视力异常。本病常累及皮质下白质，基底节，下丘脑，脑干，小脑和脊髓。脊髓病变通常为纵向广泛受累且位于中央。本例患者的脊髓病变很短，且仅位于单侧（右侧），临床表现为Brown-Sequared综自身免疫性GFAP星形胶质细胞病常合并其他自身抗体，这些抗体与星形胶质细胞，神经元和少突胶质细胞结合，例如N-甲基-D-天冬氨酸受体，水通道蛋白4，抗神经元核抗体–1，浦肯野细胞胞浆体，富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1，接触蛋白相关蛋白2，以及谷氨酸脱羧酶65异构体。据我们所知，与抗GM3 IgG和抗GM4 IgG抗体共存的自身免疫性GFAP星形胶质细胞病尚未见报道。GM3的存在与人类肿瘤密切相关，而GM4的功能仍不清楚。因此，本例患者是否伴有潜在肿瘤，仍需要进行动态随访复查。[参考文献]Zhou ZH, Yu QY, Hong MF. Autoimmune Glial Fibrillary Acidic Protein Astrocytopathy With the Detection of Anti-GM3 and Anti-GM4 IgG Antibodies, Masquerading as Brown-Sequared Syndrome. JAMA Neurol. 2021 Jan 1;78(1):115-116.

神免沙棘学社1周前根据多发性硬化患者的个体化情况选药，帮助患者尽快回归正常生活。 “多发性硬化”（MS）是一种严重、终身、进行性的中枢神经系统疾病，大多数患者在20-40岁之间出现首次症状，是造成青壮年神经功能残疾最常见的原因之一。截至目前，MS仍无法治愈，但值得庆幸的是，MS并非不治之症，早期起始治疗即可有效延缓疾病进展[1]。俗话说，龙生九子，各有不同，在起始治疗前，我们得先弄清楚疾病的分型，对症下药。PART 01MS疾病分型，你真的了解吗？临床上新诊断的MS患者，其临床分型根据疾病严重程度可分为临床孤立综合征（CIS）、复发缓解型多发性硬化（RRMS）、继发进展型多发性硬化（SPMS）和原发进展型多发性硬化（PPMS），不同的分型患者特点不同：CIS：符合MS的首次发作，85%的MS患者以CIS起病[2-6]；RRMS：表现为明显的复发和缓解过程，每次发作后均基本恢复，不留或仅留下轻微后遗症。ＭS患者80%~85%最初病程中表现为本类型[6]；SPMS：复发减少，残疾进展缓慢加重，约50%的RRMS患者在患病10~15年后发展为SPMS[6]；PPMS：病程大于1年，呈缓慢进行性加重，无缓解复发过程，约10%的MS患者表现为本类型[6]。图1：MS不同疾病亚型随时间的残疾程度变化[7]根据2021年最新发布的《中国多发性硬化患者健康洞察蓝皮书暨2021中国多发性硬化患者生存质量报告》，目前CIS、RRMS、SPMS和PPMS占我国MS患者的比值分别为14.1%、78.2%、5.1%和2.6%，RRMS是最常见的MS分型[8]。但实际上，RRMS还可进一步分型。那么，不同的患者有何特点，该如何治疗呢？PART 02聚焦最庞大的RRMS患者人群，get治疗要点！临床上，RRMS患者可分为良性型（4%~5%）、一般活动性（80%~85%）、高复发（HAMS）和快速进展型（RES-RRMS）（两者共10%~15%）[9]。▌良性型MS患者目前，良性型MS的判断标准其实并不明确。2019 MS中心联盟（CMSC）疾病修正治疗（DMT）药物选择实践指南提出，良性型MS是一种回顾性诊断，且发生率很低，MS发病时几乎没有迹象能提示哪些患者可能有良性病程[9]。鉴于放弃或延迟DMT治疗的MS患者将面临未使用DMT而导致病情恶化的风险，因此临床中应谨慎使用良性型MS术语，建议不要试图预测良性型MS并据此放弃或延迟DMT治疗，应尽早启动一线DMT治疗[9,10]。▌一般活动性RRMS一般活动性RRMS在人群中占比最大，RRMS患者中除了良性型MS、HAMS和RES-RRMS外的其他患者均属于此类型，无需特殊定义。目前对于一般活动性RRMS患者，可选择进阶治疗策略[11]。进阶治疗的基本原理是基于使用安全、有效的药物尽早开始治疗，具有良好的安全性，可使很多患者在接受相对安全的药物的同时达到令人满意的疾病控制，而不必升阶到更为二线的DMT药物[12-14]。图2：进阶治疗方案及一二线药物的划分[15-17]▌HAMS目前对HAMS的定义各不相同，可能包括测量复发和MRI疾病活动程度，如钆增强病灶的数据。因此，目前尚未对HAMS达成治疗共识，但鉴于HAMS患者尚未进展到以不可逆神经损伤为主的残疾持续进展阶段，临床选药需兼顾疗效与安全性[18,19]。▌RES-RRMS2018英国国家医疗服务体系（NHS）DMT治疗方案对RES-RRMS进行了定义，即患者1年内出现≥2次致残性复发，同时脑部MRI有≥1个钆增强病灶或T2病灶负荷较前显著增加。对于这类患者，2018 NHS DMT建议从后线DMT开始进行挽救性治疗[18]。图3：2018 NHS DMT治疗方案中对RES-RRMS患者的治疗推荐PART 03国内首个口服DMT，适用于广泛MS人群特立氟胺于2018年7月在中国获批上市，是中国治疗MS的首个口服一线DMT药物。特立氟胺适用于治疗成人复发型MS，包括CIS、RRMS以及活动性的SPMS，覆盖了临床中广泛的MS患者人群，目前已有多项研究证实了其在不同人群中的疗效：▌CIS特立氟胺是国内目前唯一有CIS Ⅲ期临床研究证据的口服DMT药物，其TOPIC研究显示：14mg特立氟胺治疗可降低CIS患者因复发而进展为临床确诊的MS（CDMS）的风险达43%，同时可降低MRI表现的复发风险（即MRI可见新发病灶风险）达35%[20]。图4：特立氟胺治疗CIS的核心TOPIC研究结果▌RRMS在一般活动性RRMS患者中，多项核心研究如TEMSO、TOWER研究均证实，特立氟胺可多重控制病情发展，包括降低复发率、持续残疾进展风险和MRI病灶活动，以及减慢脑萎缩。尤为值得一提的是，在中国真实世界研究数据中，特立氟胺的数据更优，可显著降低中国MS患者的年复发率（ARR）达71.2%[21-24]。图5：特立氟胺治疗一般活动性RRMS患者的核心研究结果在HAMS患者中，也观察到了类似的结果，一线DMT特立氟胺较安慰剂显著降低HAMS患者ARR和延缓患者残疾进展[25]。▌活动性SPMSTEMSO长达9年和TOWER长达5.5年的随访研究分析了122例经特立氟胺治疗的活动性PMS患者（包括SPMS和PRMS——PRMS为进展复发型MS，目前不再使用此分型）的长期预后[26,27]。结果显示，特立氟胺可有效控制活动性SPMS患者的残疾进展，分别有80.3%和83.6%的患者未出现12周和24周确认的残疾进展。此外，尽管患者基线扩展残疾状态量表（EDSS）评分（中位数4.0）较高，但在12周或24周甚至是更长的时间内，大多数患者的EDSS评分仍低于6分或7分的阈值。小结MS病情复杂，涉及多种疾病分型，因此在为MS患者选择DMT治疗药物时需综合考量多种因素，遵循个体化原则，根据疾病的不同分型进行选择。特立氟胺适应证广泛，对于高危CIS、一般活动性RRMS和高复发HAMS以及活动性SPMS患者疗效显著，是这部分患者的一线优选DMT。参考文献：[1]《2020中国多发性硬化患者综合社会调查报告》发布. https：//www.jksb.com.cn/html/news/academic/2020/1223/168321.html[2]Thompson AJ， et al. Lancet Neurol. 2018; 17（2）: 162-173.[3]Miller DH， et al. Lancet Neurol. 2012; 11（2）: 157-169.[4]Fisniku LK， et al. Brain. 2008 Mar;131（Pt 3）:808-17.[5]Kolcava J， et al. Mult Scler Relat Disord. 2020 Sep;44:102262.[6]中国免疫学会神经免疫分会， 等. 中国神经免疫学和神经病学杂志. 2018; 25（6）: 387-394.[7]Lo Sasso B， et al. Medicina （Kaunas）. 2019 Jun 4;55（6）:245.[8]中国多发性硬化患者健康洞察蓝皮书暨2021中国多发性硬化患者生存质量报告.[9]CMSC DMT guideline writing group. CMSC Practical Guidelines for the Selection of Disease-Modifying Therapies in Multiple Sclerosis. Release date: February. 2019.[10]Lublin FD， et al. Neurology. 1996 Apr;46（4）:907-11.[11]Ontaneda D， et al. Lancet Neurol. 2019; 18（10）: 973-980.[12]Fenu G， et al. Antiinflamm Antiallergy Agents Med Chem. 2015;14（1）:26-34.[13]Giovannoni G. Curr Opin Neurol， 2018， 31（3）: 233-243.[14]Page LE， et al. Rev Neurol （Paris）. 2018; 174（6）: 449-457.[15]Comi G， et al. Lancet. 2017 Apr 1;389（10076）:1347-1356.[16]Yamout B， et al. Mult Scler Relat Disord. 2020 Jan;37:101459.[17]Gross RH， et al. Continuum （Minneap Minn）. 2019 Jun;25（3）:715-735.[18]Treatment Algorithm for Multiple Sclerosis Disease-modifying Therapies. NHS England Reference: 170079ALG. Date Published: 4 September 2018.[19]Montalban X， et al. Mult Scler. 2018; 24（2）: 96–120.[20]Miller AE， et al. Lancet Neurol. 2014;13（10）:977-86.[21]O’Connor P et al. N Engl J Med. 2011;365:1293-1303.[22]Confavreux C， et al. Lancet Neurol. 2014;13（3）:247-256.[23]Radue， EW， et al. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm.2017 Sep ;4（5） :e390.[24]陈博， 卜碧涛. 从统计学看多发性硬化患者的临床特征及特立氟胺的疗效分析. 中华医学会第二十三次全国神经病学分会论文汇编.[25]Ludwig Kappos，et al.29th congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis.2013，P618.[26]Nelson et al. AAN 2016， P3-038.[27]Miller AE. Therapeutic Advances in Neurological Disorders. December 2017:381-396.

中华眼科杂志脱髓鞘及自免脑二三事4月4日背景和目的脱髓鞘性视神经炎（demyelinating optic neuritis，DON）泛指视神经的炎性脱髓鞘病变，可引起急性或亚急性视力下降，是青壮年视力丧失的主要因素之一。DON的全球发病率为1.0/10万-5.36/10万，男女比约为1∶3。我国至今尚无DON的流行病学数据。临床研究结果显示，其亚型具有种族特异性，典型DON包括特发性DON（idiopathic demyelinating optic neuritis，IDON）和多发性硬化（multiple sclerosis，MS）相关性视神经炎（multiple sclerosis related optic neuritis，MS-ON），在高加索人中高发；视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD）相关性视神经炎（neuromyelitis optica spectrum disorder related optic neuritis，NMOSD-ON）在亚洲人群中高发；视神经脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）在欧美人群的中枢神经系统脱髓鞘疾病中仅占1%-2%，而在亚洲人群中的比例可达到24%-48%。NMOSD-ON作为我国中青年DON患者中最常见的视神经病变，在14亿人口中的发病率和患病率不容忽视。本病易复发且致盲、致残率高，5年复发率高达80%，近半数患者发生单眼盲，给家庭及社会带来巨大负担。近年来，中枢神经系统脱髓鞘疾病抗体在DON诊断和治疗中的价值越来越受到关注。水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP-4）抗体的发现，将NMO与MS区分开，并扩展了NMOSD的定义。2015年提出的有关NMOSD的最新国际诊断标准，将AQP-4抗体阳性的视神经炎纳入NMOSD，其治疗不同于经典MS，早期需要使用免疫抑制剂预防复发。越来越多的研究结果表明，髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗体相关疾病（MOG-IgG associated disorders，MOGAD）及其局限型视神经炎的发病机制不同于MS和NMOSD。MOG抗体相关性视神经炎（MOGantibodiesopticneuritis，MOG-ON）在儿童和复发视神经炎患者中多见，部分具有慢性复发性炎性视神经病变（chronicrelapsinginflammatoryopticneuropathy，CRION）的特点，糖皮质激素治疗反应较好且糖皮质激素依赖、易复发。随着临床研究深入，焦点问题随即出现，各种亚型之间临床症状重叠、出现抗体阴性的非典型视神经炎概念、缺少规范的分类方法等，均给中国神经眼科医师的临床工作带来新的挑战。中华医学会眼科学分会神经眼科学组2014年制定的《视神经炎诊断和治疗专家共识（2014年）》对提高我国视神经炎的临床诊治水平发挥了重要的指导作用。目前，国内、外尚缺乏针对DON诊疗的指南。随着DON临床诊断标志物、疾病分型及不同亚型治疗研究的深入，越来越多的临床证据不断涌现，迫切需要及时制定DON的诊断和治疗循证指南，指导临床进一步规范开展工作。为此，中华医学会眼科学分会神经眼科学组联合兰州大学循证医学中心/世界卫生组织（World Health Organization，WHO）指南实施与知识转化合作中心，按照循证指南制定的方法和步骤，开展相关指南的制定工作，以期提高DON的临床诊疗水平。指南推荐意见本指南由指南指导委员会、指南共识专家组、指南外审专家组和指南制定工作组通过构建临床问题，系统查找、评价、综合证据，制定新的系统评价或对已有系统评价进行规范更新，调查患者意愿，组织专家共识会议，最终形成16条推荐意见，主要涉及DON的诊断、急性期治疗、慢性期治疗及随访管理等方面。（一）疾病诊断类推荐意见1. 推荐意见1：推荐DON的诊断条件：（1）急性视力下降，伴或不伴眼球转动痛。（2）至少合并以下2项异常：相对性瞳孔传入阻滞、视野缺损、视觉诱发电位异常、色觉障碍。（3）排除缺血性、外伤性、压迫及浸润性、中毒性、营养代谢性、遗传性视神经病变等（1C）。建议对于初诊怀疑DON者，同时评估对侧眼视功能情况（2D）。推荐说明：依据中枢神经系统脱髓鞘血清抗体情况进行临床亚型诊断，考虑各临床亚型之间症状可能交叉重叠，建议病因诊断优先：（1）NMOSD-ON：视神经炎伴AQP-4抗体阳性，或符合AQP-4抗体阴性NMOSD诊断的视神经炎；（2）MOG-ON：视神经炎伴有MOG抗体阳性；（3）MS-ON：依据2017年McDonald诊断标准诊断MS，并且视神经炎至少发作1次；（4）IDON：AQP-4抗体和MOG抗体阴性，视力持续下降时间小于2周，视力在发病约3周开始恢复；（5）CRION：AQP-4抗体和MOG抗体阴性，至少复发1次，糖皮质激素治疗快速有效，表现出糖皮质激素依赖特点，在糖皮质激素减量或停药后快速复发；（6）未归类的视神经炎：AQP-4抗体和MOG抗体阴性的非典型视神经炎或其他中枢神经系统脱髓鞘疾病伴发的视神经炎。2. 推荐意见2：建议非典型视神经炎及临床可疑NMOSD行AQP-4抗体和MOG抗体检测（2D）；建议AQP-4抗体阴性的NMOSD行MOG抗体检测（2C）；推荐使用基于细胞底物的检测法（cell-based assay，CBA）行AQP-4抗体检测；荧光激活细胞分选法（fluorescence-activated cell sorting，FACS）和CBA不可行时，可采取间接免疫荧光法（indirect immunofluorescence，IIF）检测AQP-4抗体；推荐使用CBA检测MOG抗体（1C）。推荐说明：证据评价组制定系统评价，结果显示AQP-4抗体检测，FACS的诊断正确率最高（正确率为0.9965，灵敏度为0.7，特异度为0.98），CBA次之（正确率为0.9574，灵敏度为0.72，特异度为0.97），酶联免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）最低（正确率为0.6557，灵敏度为0.59，特异度为0.95），因此建议使用FACS和CBA行AQP-4抗体检测。NMOSD的国际诊断标准推荐采用CBA行AQP-4抗体检测；ELISA和IIF均劣于FACS和CBA，IIF的诊断正确率为89.75%，而ELISA仅为65.57%，故在FACS和CBA无法进行检测的情况下，可行IIF检测AQP-4抗体。2018年有关MOG脑脊髓炎诊断和抗体检测的专家共识建议使用CBA，采用人全长MOG作为靶抗原行MOG抗体检测；不推荐采用免疫组织化学方法，其灵敏度差，而有关其特异度的数据有限。3. 推荐意见3：建议急性期DON行常规眼眶MRI检查（1D）；推荐常规眼眶MRI检查序列，包括T1、T2、磁共振脂肪抑制技术、T1增强。扫描范围：从眼球后部至颅内视束，扫描层厚为2-3mm，层间距0-0.5mm（1D）。推荐说明：在视神经炎急性期，视神经异常率高达92%，眶内段受累最为多见（87%），视束受累最为少见（10%）。MOG-ON累及长度多大于1/2视神经长度；视交叉受累以NMOSD-ON多见。急性期视神经炎MRI可表现为视神经肿胀、增粗，在使用脂肪抑制技术的T2加权成像以及联合使用脂肪抑制技术和钆喷酸葡甲胺增强的T1加权像中均为高信号，在冠状面显示效果最好。慢性期视神经炎MRI主要表现为视神经萎缩变细、视神经鞘蛛网膜下腔增宽。MRI检查的目的：一是排除导致视神经病变的其他原因；二是检查是否具有特异性脱髓鞘病灶。伴有神经系统症状的患者建议完善头颅和脊髓MRI。（二）急性期治疗类推荐意见1. 推荐意见4：推荐双眼受累或重症IDON急性期进行大剂量糖皮质激素静脉输注治疗（1B）；对于已在恢复期的单眼IDON（发病3周最佳矫正视力可提高2行），不强烈推荐进行甲泼尼龙静脉输注（intravenous methylprednisolone，IVMP）治疗，不推荐以每千克体重直接口服1mg泼尼松作为起始给药方式（2B）；推荐合并AQP-4抗体和MOG抗体阳性DON明确诊断后及早进行IVMP治疗（1C）。推荐说明：证据评价组更新Gal等Cochrane系统评价（AMSTAR2量表评分为高质量），结果显示IDON急性期静脉输注或口服糖皮质激素后1、6个月及1年时最佳恢复视力与安慰剂对照组比较，差异无统计学意义。视神经炎治疗试验研究结果显示，与安慰剂对照组比较，静脉输注糖皮质激素治疗可加速视功能恢复；而口服糖皮质激素治疗组与安慰剂对照组比较，治疗后6个月内最佳恢复视力及视力恢复速度差异均无统计学意义；同时，口服糖皮质激素治疗组5年内视神经炎的复发率几乎是静脉输注糖皮质激素治疗组（P=0.004）和安慰剂对照组（P=0.003）的2倍；5年内MS转化率可达30%。基于视神经炎种族特异性，中国视神经炎患者5年内NMO转化率高达40%，MS转化率只有4.8%，因此中国IDON的治疗不能完全依照视神经炎治疗试验的研究结果，建议针对恢复期的典型性单眼IDON，不强烈推荐进行IVMP治疗，同时也不推荐以每千克体重直接口服1mg泼尼松作为起始给药方式。其他亚型尤其合并AQP-4抗体和MOG抗体阳性DON，明确诊断后及早进行IVMP治疗。治疗方案：注射用甲泼尼龙琥珀酸钠1g/d（儿童建议每千克体重20-30mg/d），连续静脉输注3-5d，后序贯减量；改为口服醋酸泼尼松（每千克体重1mg）或同等有效剂量甲泼尼龙。IDON或MS-ON可快速停用糖皮质激素，其他亚型视神经炎序贯减量，至少维持4-6个月，以避免早期复发。患者偏好：指南制定工作组针对大剂量糖皮质激素冲击治疗方案，对100例DON患者进行调查，83%患者愿意接受该方案，12%患者选择先观察，必要时再进行治疗。2. 推荐意见5：急性期DON大剂量糖皮质激素治疗无效时，建议尽早开始血浆置换或免疫吸附治疗（2D）；对于双眼发作的重症视神经炎（视力0.1）伴AQP-4抗体阳性患者，建议尽早进行血浆置换或免疫吸附治疗（2C）。推荐说明：证据评价组制定系统评价。结果显示，MS-ON（OR=0.78，95%CI：0.68-0.85，P骨质疏松、消化道出血、精神疾病、恶性肿瘤等病史，充分告知糖皮质激素治疗的潜在风险。在启动糖皮质激素治疗前应常规筛查排除潜在感染，包括细菌、真菌、病毒等，如结核杆菌、人类免疫缺陷病毒、梅毒螺旋体、丙型及乙型肝炎病毒等；在启动糖皮质激素治疗前、后应常规监测血压、血糖浓度（空腹和餐后2h的血糖浓度）及心脏功能；出现血糖浓度和血压水平增高、心率异常时，请专科医师及时诊治。注意调整用药量，避免糖皮质激素减量期发生低血糖。考虑使用糖皮质激素会增加细菌、真菌和病毒感染的风险，同时存在结核杆菌、人类免疫缺陷病毒、乙型及丙型肝炎病毒再活化等可能，且免疫抑制患者一旦发生感染，更倾向出现严重且不常见感染，因此在启动糖皮质激素治疗前应常规筛查排除潜在感染。最近一项评估NMOSD急性期治疗不良事件的回顾性研究发现，急性期IVMP治疗不良事件的发生率为36.7%，最常见的不良事件为高血糖（43.5%）和感染（29.0%）。证据评价组制定系统评价，结果显示视神经炎患者糖皮质激素治疗后血压升高的风险增加（n=3，OR=3.85%，95%CI：1.96%-6.54%，P、急性胰腺炎、过敏性休克等。因此，在应用糖皮质激素前应充分评估全身状况，并告知患者潜在的风险。患者偏好：指南制定工作组针对糖皮质激素应用相关注意事项，对100例DON患者进行调查，61%患者愿意遵医嘱进行血糖浓度、血压监测，71%患者愿意接受定期眼科检查。2. 推荐意见15：推荐IST治疗前须完善全身系统评估，包括进行血液常规项目、肝肾功能、免疫球蛋白水平、肺部CT等检查，排查潜在感染，合理制定疫苗接种计划（1C）。建议硫唑嘌呤或MMF等免疫抑制剂治疗期间应联合口服泼尼松4-6个月，且泼尼松剂量不低于10-20mg（或同等有效剂量甲泼尼龙），待免疫抑制剂完全起效后糖皮质激素可逐渐减量至停药（2D）。推荐IST治疗期间应定期监测药物剂量和药物不良反应，建议开始用药后的第1个月每周监测全血细胞计数和肝肾功能，随后每1-3个月规律复查全血细胞计数和肝肾功能（1C）。建议定期检测血清免疫球蛋白水平，发生低免疫球蛋白血症时（IgG浓度肝炎病毒表面抗原和抗乙型肝炎病毒核心抗体、肺部CT及血液、尿液常规项目（1C）。推荐RTX输注前预防性给予抗组胺类药物，以降低输注相关不良反应的发生率，若出现急性输注反应，可静脉给予甲泼尼龙或地塞米松磷酸钠注射液（1D）。建议间断性应用免疫球蛋白预防和降低发生感染的可能性。一旦患者出现不明原因发热、咳嗽，呼吸困难等症状，建议立即停药，并完善胸部CT检查，以排除间质性肺炎等可能（2D）；若发生低丙种球蛋白血症，可考虑定期行IVIG治疗（每月每千克体重0.4g）。推荐说明：证据评价组制定系统评价，结果显示有关RTX治疗DON潜在不良反应的报道涉及输注相关不良事件（0.25，95%CI：0.173-0.286，P肝炎、肝功能衰竭，甚至死亡。考虑中国为乙型肝炎病毒感染高发区域，推荐所有患者在应用RTX前常规进行乙型肝炎病毒表面抗原和抗乙型肝炎病毒核心抗体筛查，必要时启动抗病毒治疗。患者偏好：指南制定工作组针对RTX治疗相关注意事项，对100例DON患者进行调查，87%患者愿意定期复查B淋巴细胞亚群，70%患者愿意接受肺部CT检查，50%患者愿意定期接受IVIG治疗。

脑与神经疾病杂志脱髓鞘及自免脑二三事3月14日上海德济医院神经内科陈伟民视神经脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO），也叫Devic综合征，是一种严重的中枢神经系统免疫紊乱，曾经有较多神经病学专家认为NMO是多发性硬化（multiple sclerosis，MS）的一种亚型，目前已证实两种疾病各不相同。NMO综合征主要包括视神经炎、急性横断性脊髓炎，其他还有后极区综合征、急性脑干综合征及急性间脑综合征等，磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）均可见相应区域脑损伤。严重、反复发作的脑干损伤和横断性脊髓损伤可以导致失明、肢体瘫痪、急性神经源性呼吸衰竭甚至死亡。1NMO的发病机制与其他自身免疫性疾病类似，NMO女性患者较多，男女比约为1:4-1:9，疾病发生的中位年龄为30-40岁，但65岁以上老人及儿童亦可能被影响。大部分患者血浆中可检测出针对星形胶质细胞上水通道蛋白4（aquaporin4，AQP-4）的自身抗体，而且对诊断NMO特异性较高，但大约10%-40%的NMO患者血清中并不能检出该抗体，学术界称之为NMO谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSDs）。对AQP-4血清学阴性的患者可以加测抗少突胶质细胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycolprotein，MOG）抗体以帮助诊断。NMO中首先是AQP4-IgG通过补体介导损伤星形胶质细胞，随后粒细胞浸润导致少突胶质细胞死亡，最终导致神经元死亡。虽然B细胞在自身免疫系统疾病的不同时期其作用可能会发生改变，但是B细胞的减少可以限制NMO活动这一现象表明B细胞在NMO进程中一直扮演促进炎症的角色。其可能的具体机制包括AQP-4特异性浆母细胞克隆大量增殖，自身反应性B细胞亚群功能障碍，白介素6（interleukin 6，IL-6）在血浆和脑脊液中也明显增高。在体外用IL-6刺激外周血浆细胞后其分泌的AQP4-IgG会增加，并与类似定义的脑脊液B细胞群重叠，这些外周血浆细胞不仅可以重新填充或补充骨髓浆细胞的缝隙，而且还可以将抗体分泌细胞传递到中枢神经系统抗体池。近年来，自身反应性B细胞亚群被广泛认为是疾病相关抗原的来源库和使疾病相关抗原不发挥作用的关键。B细胞耐受机制失调能促进AQP4-IgG和其他外周自反应B细胞的产生。另外还有文献报道，AQP4-IgG可能通过整合素途径间接激活外周针对中枢神经系统的自反应T细胞，协同参与NMO的病理生理过程。既然AQP4-IgG的大量产生与NMO疾病活动相关，调节B细胞的外周、中枢检查点将可以直接减少疾病活动。2RTX的药理机制NMO的治疗包括急性期治疗如运用糖皮质激素冲击治疗、血浆置换及免疫球蛋白治疗；预防性治疗主要为使用免疫抑制剂治疗如、霉酚酸酯等；对症处置如制动、止痛等。NMO或NMOSDs极易复发，早在1999年就有学者指出大约50%的患者第1年内即复发，75%的患者2-3年内复发。随后大量文献和指南建议，在初次发病后，应口服激素、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、利妥昔单抗等免疫抑制药物，且至少应长期使用其中之一以预防复发及改善预后，用药时间至少5年以上。利妥昔单抗（rituximab，RTX）是一种嵌合单克隆抗体，由人免疫球蛋白G1（immunoglobulin G1，IgG1）的一个恒定重链和一个鼠抗白细胞分化抗原20（leukocyte differentiation antigen 20，CD20）克隆的可变轻链合成。CD20是B细胞系的标志物，在前B细胞成长为记忆B细胞的过程中逐渐表达于细胞膜上。RTX以B细胞膜上的CD20分子作为靶点发挥治疗疾病的作用，主要通过抗体介导的细胞毒性机制。有文献指出RTX治疗的缓解率可高达83%，且比前文列举的所有其他药物更有效。不同学者在不同地区不同人种的实验中指出，RTX可以减少疾病发作的频率和严重程度，但是并不能完全抑制疾病发作。这可能是因为成浆细胞、前B细胞并不表达CD20，而是表达白细胞分化抗原19（leukocyte differentiation antigen19，CD19），因此AQP4-IgG仍会大量合成，但RTX具有一定的抑制成浆细胞合成AQP4-IgG的作用。通常来说，使用RTX治疗后出现的B细胞耗竭将在外周血中持续12个月左右，直至产生新的B细胞群。研究表明，RTX治疗不会改变自身反应性和多反应性B细胞出现的频率，因为RTX并不改变早期缺陷B细胞的自身免疫检查点。这一发现可能解释了在某些患者治疗后出现复发的原因，并可以证明在随访期间，使用RTX来避免自身反应性B细胞的再膨胀，以此来降低NMO/NMOSDs复发风险的有效性。此外，有研究显示组织中的CD20+细胞相比于循环中的CD20+细胞受RTX的影响较小，这也被认为是疾病复发的原因之一。RTX治疗NMO的过程分两个阶段。第一阶段，所有CD19+、CD20+细胞几乎全部被消耗，T-B细胞相互作用被打断，产生抗体的浆细胞数量急剧下降。第二阶段，B细胞再次出现。Radaelli等实验发现，RTX治疗1个月后CD19+的B细胞被完全抑制（范围0-0.1%），且可维持至少5个月，但第6个月CD19+B细胞再次增加。3RTX的临床应用及疗效关于RTX的具体用法用量，大部分内科专家都赞同1个月的诱导期内静脉注射的总量为2g，可每2周给药1g或者按体表面积375mgm2每周给药一次（体表面积（m2）=0.0061身高（cm）+0.0128体质量（kg）-0.1529）；但维持期的用法存在较大争议。Kim等认为当CD27+的B细胞占外周血单核细胞的0.05%以上时给予RTX 375mgm2一次。Mealy等认为可以每6-9个月给予RTX 2g，分为每2周静脉给药1g，或者当CD19+细胞占外周血单核细胞0.1%以上时给予上述方案。Yang等征集了30例MS或NMO患者，随机分为两组，分别给药100mg和1000mg后观察外周血中CD19+细胞再生，记录其数量达到占外周血单核细胞2%的时间，结果分别为9936和18472，他们建议当循环中B细胞再次升高时给予RTX每周100mg连续用药3w。RTX对NMO/NMOSDs的治疗效果确切，Radaelli等对21例应用RTX的患者进行最短48个月、最长72个月的随访，发现97%的患者年化复发率（annualized relapse rate ratio，ARR）明显下降，57%的患者在随访期间未出现复发，平均24个月复发次数的中位数从应用RTX前2年中的4.1减少到应用RTX后2年中的0.6，此外，最近另一项Meta分析也表明RTX的再输注并不增加患者的年化复发率和残疾状况扩展量表得分（expanded disability status scale score，EDSS），相反NMOSDs的患者早期应用RTX进行治疗可减少残疾的发生，虽然治疗相关不良反应的发生率相对较高，可达26%（114/438），但是这些不良反应大多较轻，其中9%为感染。而用什么指标来监测RTX治疗的生物学效应，以此来决定何时再使用RTX治疗是目前讨论的关键，Kim等认为应每两个月监测CD19/CD27阳性记忆B细胞群体数量，以此来判断RTX再治疗的时间点，但这一观点有待于进一步证实。4RTX治疗的不良反应与防治措施在药物安全性方面，Memon等进行了一项回顾性研究，研究对象接受规律RTX治疗至少7年，观察他们是否出现感染、恶性肿瘤及其他严重并发症等。结果显示32例患者出现轻度并发症，分别为轻度上呼吸道感染、轻度尿路感染及轻度蜂窝织炎，4例患者出现了严重的并发症，分别为重度呼吸道感染、重度尿路感染及严重的鼻窦炎，并没有患者出现继发进行性多发性白质脑病（PML）及恶性肿瘤等。上述并发症的出现及程度与药物剂量、使用持续时间及使用周期数均无关。另外在2008年和2011年分别有死亡病例报道，其中1例死于败血症，1例死于心血管系统衰竭，而作者认为并不能将此归咎于RTX。其中，虽然不常有报道，但是RTX在治疗自身免疫性疾病时可导致低球蛋白血症已被证实，这会引起继发性感染的发生，所以有学者认为有必要定期监测接受RTX治疗的患者免疫球蛋白水平，同时考虑免疫球蛋白替代治疗以控制症状性感染。亦有其他学者发现部分患者出现注射相关的过敏反应，用药期间患者出现鼻咽炎、上呼吸道感染等，但很快即可自行消除或给予相应处置后即缓解。在儿童用药方面，接受度比较广泛的推荐剂量为375mgm2每周1次总共给药4次，后续给药根据CD19+的B细胞数决定。据报道在NMO/NMOSDs儿童患者中，RTX治疗与12个月以内再住院的风险或时间均无关联，但是RTX的使用与缩短再住院时间相关，这表明儿童患者中RTX的治疗也在减轻疾病复发的严重程度方面发挥一定作用。在少数单纯涉及RTX和NMO的报道中，患儿病情缓解率均较高，有60%-70%的患儿未出现复发，已经发生的残疾相对稳定甚至有所改善。5小结RTX能有效缓解病情发展，对于NMOSDs的患者而言它是一种有效的治疗选择，但是最佳用药时机和疗程持续时间这一问题仍有待探讨，作者仍需要对更多的患者群体进行有效的长期评估，了解RTX的长期效益和药品安全，寻找更有效的生物标记来确定用药患者体内RTX的生物活性，以此来更好地确定不同患者的个体化用药方案。脑与神经疾病杂志2019年5月第27卷第5期作者：唐梦奇 李磊（哈尔滨医科大学附属第二医院神经内科）

中国神经免疫学脱髓鞘及自免脑二三事1月17日上海德济医院神经内科陈伟民视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD）是一种呈高复发率、高致残率的罕见的中枢神经系统免疫疾病，复发率高达76.3％-92.7％，频繁的复发常造成神经功能障碍累积，导致永久性的失明或瘫痪甚至死亡。83.8％-91.0％的NMOSD患者合并严重的持续性神经病理性疼痛，其中1/2的患者发生严重的疼痛，2/3的患者发生持续性疼痛，严重影响患者的生活质量。研究表明，在缓解期通过抑制B细胞增殖和B 细胞清除的治疗方法对部分NMOSD患者无效。现有研究发现，阻断白细胞介素6（IL-6）信号传导不仅可有效减少NMOSD年复发率（ARR）、降低扩展残疾状态量表（EDSS）评分，还可减轻神经病理性疼痛。本文将从IL-6在NMOSD、神经病理性疼痛中的作用及IL-6R阻滞剂治疗NMOSD的现状进行综述。1IL-6在NMOSD中的作用IL-6是一种促炎细胞因子，主要由单核巨噬细胞、活化的星形胶质细胞、T细胞、Th17细胞分泌，最初被描述为B细胞刺激因子。Uzawa等发现NMOSD患者在发病初期脑脊液IL-6水平明显高于其他神经系统疾病。在复发期脑脊液IL-6水平与神经功能障碍程度呈正相关；在缓解期，血清IL-6水平与2年随访期内复发的相对风险直接相关。有研究发现，IL-6通过促进AQP4Ab产生、血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）破坏、Th17细胞分化在NMOSD发生发展中发挥作用。1.1 IL-6促进AQP4Ab产生 目前认为，NMOSD的发病机制为血清致病性抗体AQP4Ab与星形胶质细胞足突上的靶标AQP4结合，导致AQP4表达下降和中枢神经系统水平衡紊乱，引起补体依赖的细胞毒性和继发性炎性反应，促使星形胶质细胞破坏、少突胶质细胞损伤以及随后的轴突脱髓鞘。AQP4 Ab的水平与神经功能障碍相关，这与补体沉积引起的星形胶质细胞损伤、中性粒细胞介导的抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用以及由于兴奋性氨基酸转运子-2（EAAT2）表达下降而导致的谷氨酸升高所致神经毒性有关。现有研究还表明，在NMOSD患者脑脊液和血清中检测出高水平的IL-6，尤其是AQP4 Ab阳性的活动期患者中。Zhang等使用NMOSD患者离体脊髓器官切片模型证实在IL-6的诱导下，AQP4 Ab介导的AQP4丢失和脱髓鞘显著增加，加剧神经功能障碍，提示IL-6参与NMOSD病变。NMOSD患者外周血中CD20- CD19intCD27highCD38highCD180-表型的浆母细胞（plasma blasts，PBs）数量增加，且与血清AQP4Ab滴度呈正相关，体外实验证明外源性IL-6可诱导B细胞分化为浆母细胞，维持早期浆母细胞的存活能力，而不是由B细胞激活因子（BAFF）和增值诱导配体（APRIL）诱导，这表明浆母细胞的存活和功能依赖于IL-6信号转导，进而促进血清AQP4Ab的产生。1.2 IL-6促进血脑屏障的破坏鞘外AQP4 Ab与星形胶质细胞足突AQP4的结合是NMOSD发病的关键触发因素。IL-6可通过诱导NMOSD中枢神经系统基质金属蛋白酶-2（MMP-2）表达上调而破坏BBB，进一步使AQP4Ab穿透，导致神经炎性反应。You等发现BBB通透性标志物脑脊液/血清白蛋白比值（Qalb）与NMOSD患者的EDSS评分正相关。BBB完整性可能与人脑微血管内皮细胞产生的MMP-2/MMP-9有关，在体外实验中，NMOSD患者血清可显著增加体外培养的人脑微血管内皮细胞自分泌MMP-2，MMP基因表达受IL-6的调控。Uchida等发现NMOSD患者脑脊液中MMP-2和IL-6水平明显高于多发性硬化和其他神经系统疾病患者，其中Qalb与MMP-2的浓度水平显著正相关，而MMP-2与IL-6的浓度水平正相关，其可能机制为中枢神经系统小胶质细胞、外周循环系统单核细胞或外周造血干细胞分布在血管周围并转变为巨噬细胞，巨噬细胞通过IL-6 上调产生MMP-2，其可从血管外分解BBB。1.3 IL-6促进Th17细胞的分化NMOSD 中AQP4 Ab属于免疫球蛋白G1类，是T细胞依赖的免疫球蛋白亚类，Lucchinetti等在NMOSD活动性病变中发现T细胞，表明AQP4特异性T细胞参与NMOSD的发病。现已证实NMOSD患者体内存在AQP4特异性T细胞，优势AQP4表位的特异性T细胞表现为Th17极化，AQP4T细胞决定簇p61-80是AQP4Ab结合在细胞外A环的免疫优势表位。Th17细胞将炎性细胞及炎性介质募集到病变处促进组织炎性反应加重NMOSD病情。此外，Th17细胞分泌的IL-21诱导B细胞分化为产生抗体的浆细胞，促进自身抗体的产生，并促进神经功能障碍。研究表明，NMOSD患者存在对AQP4的T细胞反应，血清和脑脊液中Th17细胞及相关细胞因子IL-6水平升高。Barros等发现IL-6可直接促进CD4+T辅助细胞亚群Th17细胞的发育和维持，也可间接通过CD4+T细胞产生的IL-21促进Th17细胞的发育和分化；部分NMOSD患者对糖皮质激素耐药是由于IL-6 有利于对糖皮质激素抵抗的Th17细胞增殖。Song等发现IL-6和转化生长因子-通过信号转导和激活转录因子3（STAT-3）和Smads共同刺激T细胞受体（T cell receptor，TCR），激活Th17细胞特异性转录因子维A 酸相关孤独受体（retinoid-related orphan receptor，ROR）t，从而启动幼稚的CD4＋T 细胞分化为Th17细胞。2IL-6在神经病理性疼痛中的作用NMOSD患者脑脊液中IL-6浓度与脊髓损伤长度及AQP4 Ab滴度呈正相关，治疗后IL-6浓度下降。严重的创伤性脊髓损伤患者脑脊液IL-6水平与损伤的严重程度显著相关，Detloff等发现创伤性脊髓损伤大鼠脊髓损伤（SCI）后IL-6水平长期升高。Davies等进一步发现脊髓损伤性疼痛（SCIP）大鼠IL-6水平更高，提示IL-6水平不仅在脊髓损伤患者血清中升高，而且在创伤性脊髓损伤发生疼痛的患者中更高。2.1 IL-6促进中枢敏化和去抑制神经病理性疼痛在NMOSD中为常见症状，其起源于增强的兴奋和减少的兴奋抑制。谷氨酸是中枢神经系统重要的兴奋性神经递质，通过激活突触后离子型谷氨酸受体，在脊髓背角神经元产生兴奋性突触后电位，将疼痛信号传递到高级神经中枢。甘氨酸和-氨基丁酸（GABA）是伤害性系统中的主要抑制性递质，其可降低脊髓背角浅层传出神经元的兴奋性，参与疼痛信息的调控。在NMOSD中，IL-6可促进AQP4 Ab产生，AQP4Ab与星形胶质细胞结合，通过补体介导的机制损伤星形胶质细胞，受损的星形胶质细胞延迟清除胞外间隙的谷氨酸可增强和延长谷氨酸的兴奋作用；破坏了谷氨酰胺-谷氨酸-GABA轴而导致对促进脊髓背角的疼痛信号传递的抑制作用丧失。此外，胶质介质如脑源性神经营养因子（BDNF）、细胞因子、趋化因子和前列腺素EZ（PGE2）可通过突触前、突触后和突触外机制调节抑制性突触传递。Kawasaki等发现，IL-6可通过降低突触前脊髓II板层神经元自发突触后电流的频率，抑制突触外GABA和甘氨酸电流，由于抑制作用降低，使疼痛阈值降低，非伤害性刺激即可引起疼痛。2.2 IL-6促进神经病理性疼痛的信号转导IL-6、IL-6可溶性受体（sIL-6R）/膜结合性受体（mIL-6）和可溶性糖蛋白130（sgp130）等IL-6生物系统参与了伤害感受的生理学和病理学调节。IL-6/gp130配体受体复合物可通过Gab1/Gab2/PI3K信号通路以调节瞬时受体电位香草酸亚1（TRPV1）受体激活蛋白激酶C-（PKC-），介导体外和体内热反应及超敏反应。Lee等发现IL-6通过激活p38 丝裂原活化蛋白激酶（p38-MAPK）诱导脊髓小胶质细胞CX3CR1表达，增强脊髓小胶质细胞对可溶性神经趋化因子Fractalkine的反应性，并首次证明IL-6/p38-MAPK/CX3CR1信号通路参与神经病理性疼痛。Dominguez等发现大鼠脊神经结扎（SNL）模型可诱导背根神经节IL-6mRNA大量表达，并使脊髓背侧IL-6水平增加，鞘内注射抗大鼠IL-6抗体阻止SNL诱导的磷酸化STAT3在脊髓中的积累，抑制STAT3通路可减轻SNL大鼠的机械性痛觉异常和热性痛觉过敏，表明IL-6主要通过激活JAK/STAT3转导通路参与神经病理性疼痛。2.3 IL-6通过影响谷氨酸转运体（GLT-1）水平介导神经病理性疼痛GLT-1和gp130共同表达于星形胶质细胞，Guptarak等发现脊髓损伤性疼痛大鼠的IL-6升高可激活星形胶质细胞gp130，从而降低GLT-1水平，进而显著降低谷氨酸的摄取，放大伤害性通路中的谷氨酸能信号导致疼痛。此外，用中和IL-6R-Ab对SCIP大鼠全身注射可消除其疼痛，啮齿类动物模型中由于创伤性脊髓损伤后血脊髓屏障存在慢性损害，全身注射IL-6RAb后有一部分可以通过血脊髓屏障，其镇痛作用可以维持至少2周，其机制可能与IL-6R-Ab能部分逆转创伤性脊髓损伤大鼠脊髓损伤后GLT-1水平的下降有关。2.4 IL-6增强感觉神经元的翻译与伤害性可塑性Gp130在NMOSD 疼痛传导途径中至关重要，gp130在感觉传入纤维中表达可促进IL-6介导的伤害性敏化。IL-6和gp130不仅可以通过促炎作用间接增强疼痛，还可以通过直接作用于伤害感受器来增强疼痛。在伤害性可塑性领域，初级传入神经元水平上的翻译控制对于增强疼痛状态的建立和维持至关重要。IL-6可通过帽状依赖的翻译改变局部基因的表达，导致初级传入神经元及其轴突起始因子eIF4F复合体的形成和诱导新生蛋白质gp130的合成，进一步增强疼痛。3IL-6R阻滞剂治疗NMOSD现状目前临床中所用IL-6R阻滞剂主要包括托珠单抗（tocilizumab，TCZ）和SA237（satralizumab，小编注：有译为“萨特利珠单抗”）。TCZ为人源化IL-6R单克隆IgG 抗体，已被用于治疗类风湿关节炎、多系统硬化、幼年特发性关节炎等免疫疾病。近年来研究报道TCZ可用于治疗NMOSD，减少其ARR、EDSS评分及减轻MRI T2病灶数，还可减轻疼痛数字量表评分（NRS）。SA237是新型抗IL-6R 单克隆抗体，其治疗NMOSD的III期临床实验正在进行中。3.1 治疗效果 托珠单抗在NMOSD的治疗中观察到了良好的安全性及疗效。在首例和一项7例有关TCZ治疗NMOSD的临床试验中观察到明显的效果。7例NMOSD患者每月静脉注射TCZ（8mg/kg）共12个月，结果显示ARR显著降低（从2.91.1降至0.40.8，P=0.005）且EDSS值改善（从5.11.7降至4.11.6，P＜0.01）；同时该研究发现在TCZ给药开始后，经过6-12个月，6例合并疼痛患者躯干和四肢的神经病理性疼痛均减轻，NRS评分显著降低（从3.01.5降至0.91.2，P＜0.05）。德国研究小组的一项研究也得出了同样结论，虽然有少数患者在用药过程中复发，但均为轻中度发作，且经过治疗后完全康复，这与TCZ延迟给药及给药剂量降低有关，在长期使用TCZ治疗后观察到了同样的疗效。我国李静等对TCZ 治疗难治性NMOSD的疗效进行了初步观察，结果与国外报道一致。与托珠单抗比较，SA237与IL-6R 结合进入细胞后，其与IL-6R分离再次回到血浆中可以结合更多的IL-6R。综上，TCZ和SA237两种药物可能成为治疗NMOSD的有前景的药物。3.2 IL-6R阻滞剂TCZ的安全性 在TCZ治疗NMOSD的初步研究中虽未见严重感染的相关报道，但有报道类风湿性关节炎患者在TCZ治疗时发生严重肺炎和肠穿孔，因此，感染是TCZ最常见的不良反应。此外，TCZ可引起粒细胞数量及C反应蛋白水平下降、肝酶及胆固醇升高，还可能并发肠道憩室炎甚至肠穿孔，但风险相对较低，故建议使用TCZ时应严密监测血常规、肝功能和血脂，并应防范血栓形成及心血管事件发生。综上所述，IL-6参与了NMOSD致病性抗体AQP4Ab的产生、BBB的破坏、Th17细胞的分化以及神经病理性疼痛的诱导和维持，在NMOSD发病机制中起着至关重要的作用，因此推测部分免疫抑制剂对NMOSD患者治疗无效或效果欠佳可能与血清和脑脊液中高水平的IL-6有关。IL-6有望成为治疗NMOSD新的靶点，目前我国正在进行有关IL-6R阻滞剂托珠单抗治疗NMOSD安全性和有效性的随机对照多中心临床试验。中国神经免疫学和神经病学杂志2019年11月第26卷第6期作者：杨雯 董婧 张美妮（山西医科大学第一医院神经内科）王益朋（山西医科大学第一医院神经外科）

医脉通神经科2020-12-282020年12月28日，治疗多发性硬化（MS）的疾病修正治疗（DMT）药物——捷灵亚（通用名：盐酸芬戈莫德胶囊）和万立能（通用名：西尼莫德片）正式纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2020年版）》，大幅减轻我国MS患者的医疗支付负担！期待随着新医保目录的落地执行，捷灵亚和万立能双剑合璧，让更多的患者受益！1乘风破浪，填补空白，芬戈莫德和西尼莫德开启MS治疗新篇章芬戈莫德和西尼莫德是MS缓解期标准DMT治疗药物，越来越多的真实世界研究证据表明，尽早开启高效DMT治疗，可以有效减少疾病复发，延缓残疾进展[1]。芬戈莫德被纳入国家第一批临床急需药品名单，是目前中国乃至全球唯一具有10岁及以上儿童和成人多发性硬化适应证的DMT药物，用于干预外周炎性病变，降低临床复发与病灶新增或扩大。芬戈莫德已在全球80个国家上市，超过15年的使用经验，使超过30万名MS患者获益[2]。西尼莫德今年5月作为国家一类新药获得国家药品监督管理局的优先审批上市，几乎与美国和欧盟同步。西尼莫德是目前全球首个且唯一对有进展的复发型多发性硬化（RMS）患者实现中枢抗炎，促进髓鞘再生，保护中枢神经，从而延缓残疾进展的口服DMT药物[3]，可延缓轮椅时间4.3年，填补有进展RMS治疗领域的空白[4]。2直挂云帆，聚焦“黄金窗口”，为MS患者延续新生MS是一种慢性炎症性自身免疫疾病，患者自身免疫系统攻击保护神经的髓鞘，导致神经功能损伤，大多数患者在20-40岁之间出现首次症状，是造成青壮年神经功能残疾最常见的原因之一。多发性硬化于2018年被列入《第一批罕见病目录》，我国目前已诊断的MS患者约3万余名[5]。85%MS患者属于复发缓解型多发性硬化。如果未能及时得到有效治疗，随着年龄增加、病程进展、髓鞘再生和修复作用减弱，患者或出现不可逆的神经退行性变，残疾逐渐加重，认知功能下降。因此对于MS的诊疗，要抓住两个“黄金窗口期”。首先，从一开始症状产生就尽快确诊后，及早启动治疗的时间窗。MS确诊后应尽早启动高效DMT治疗，例如：芬戈莫德，以控制炎症反应，减少临床复发次数、残疾进展和病灶累积，以此来预防患者后期出现进展。对于儿童MS患者来说，应及早启用全球有唯一儿童MS治疗适应证的药物—芬戈莫德。其次，当疾病从复发缓解期到出现早期进展信号（加重或恶化）的时间窗。随着年龄增加、病程进展，髓鞘再生和修复作用减弱，出现不可逆的神经退变，患者的残疾逐渐加重，认知下降越来越明显。从病理上看，进展期的患者要尽早使用可以透过血脑屏障，与中枢神经系统直接作用的DMT药物，譬如：西尼莫德，刺激髓鞘再生，从而实现神经修复，减缓残疾进展。据统计，58%的复发缓解型患者每年发作≥1次，每次发作严重影响患者的日常工作和生活，发作产生的住院治疗费用也给家庭和社会带来了巨大的经济负担。《2020中国多发性硬化患者社会调查报告》还显示，受访的656位MS患者中，超过43%的患者由于肢体残疾生活不能自理，需要他人照顾，高达88.5%患者因疾病导致失业、失学；2018年全年平均自费医疗支出超过46000元，占家庭年收入的45%以上，超出了灾难性医疗支出的警戒线[6]。3携手共进，好事成双，迈入MS医保新时代疾病修正治疗（DMT）是国内外指南及共识推荐的多发性硬化缓解期标准治疗药物，坚持长期规范治疗能有效减少复发，延缓残疾进展。在欧美，DMT的使用率已超过86%，我国目前使用率仅10%左右。患者疾病意识的不足以及治疗费用较高是制约DMT使用最重要的原因。得益于国家对罕见病的重视以及不断优化的医保政策，西尼莫德与芬戈莫德两款新药物得以迅速进入医保，让患者真正用得上药，用得起药，让爱可及。自今年8月医保目录确定拟谈判药品，经过3个多月的遴选和谈判，芬戈莫德和西尼莫德最终进入国家医保目录。各地市将于2021年3月起执行谈判结果，期待随着新医保目录的落地执行，创新药可尽快造福更多多发性硬化患者！参考文献：[1] Ontaneda, D., et al. Early highlyeffective versus escalation treatment approaches in relapsing multiplesclerosis. The Lancet Neurology. 2019; doi:10.1016/s1474-4422(19)30151-6.[2] Novartis data on file. PSUR 13.[3] National MS Society Brochure.Disease Modify Therapies for MS.http://www.nationalmssociety.org/NationalMSSociety/media/MSNationalFiles/Brochures/Brochure-The-MS-Disease-Modifying-Medications.pdf.[4] Vermersch P,et,al. ECTRIMS 2019.September 11-13, 2019; Stockholm, Sweden. Abstract 158.[5]《多发性硬化患者生存报告（2018）》https://health.qq.com/a/20190225/004129.htm.[6]《2020中国多发性硬化患者综合社会调查报告》https://baijiahao.baidu.com/s?id=1686578378054544948&wfr=spider&for=pc.

国际医学放射学脱髓鞘及自免脑二三事2020-12-13慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy，CIDP）是一类由免疫介导的获得性运动感觉神经脱髓鞘性多发性神经病，其患病率为1/10000-9/10000，病情呈慢性进展或缓慢复发。典型临床表现为双侧对称性近端或远端肢体无力伴感觉障碍。脑脊液检查可见蛋白-细胞分离，神经电生理表现为周围神经传导速度减慢、传导阻滞及波形异常离散。目前，CIDP的诊断主要依靠临床诊断和电生理检查。近年来，随着MRI技术的不断发展，已有越来越多的研究者应用MRI对CIDP进行评估，2010年欧洲神经科学协会联盟/周围神经学会（European Federation of Neurological Societies / Peripheral Nerve Societies，EFNS/PNS）将CIDP病人的MRI表现列为重要的支持诊断证据。早期主要采用传统MR成像对CIDP病人进行研究。近年来，磁共振神经成像（MR neurography，MRN）由于具有绝佳的组织对比度和对病理改变的敏感性，已逐渐用于周围神经的外伤、肿瘤、压迫及炎性改变的诊断。1CIDP的MRI表现及病理基础1993年Crino等首次发现CIDP病人的马尾和脊神经根在MRI上有异常强化的表现。随后发现典型CIDP病人的神经干、臂丛、腰骶丛及马尾在MRI上会有弥漫对称性增粗、T2WI信号升高的表现，伴或不伴有强化。CIDP病理表现为有髓神经纤维多灶性的脱髓鞘、神经内膜水肿、炎细胞浸润、脱髓鞘与髓鞘再生并存，呈“洋葱球”样改变。其在MRI上出现神经增粗、T2WI信号升高或强化等表现的具体机制目前尚未研究透彻。有研究者推测，神经增粗可能与反复的脱髓鞘、髓鞘再生有关，而病人神经根、神经干出现T2WI信号升高、强化的表现可能与神经束、神经内膜中含水量的增多及炎症对神经-血管屏障的破坏有关。2MRN技术及应用MRN的概念最早由Howe等于1992年提出。它是一种选择性显示周围神经的MR成像技术，可以直接显示及评估周围神经的病变。主要分为2类技术，一种是基于T2的抑脂技术，主要是形态学成像，用于显示周围神经的解剖及病变；另一种是基于扩散的神经成像技术，不仅能进行形态学成像，还可以对神经内的水质子进行量化分析。2.1 基于T2的抑脂技术及应用正常的周围神经在T1WI上呈等信号，在T2WI上呈稍高信号，这是由于周围神经鞘膜内含有水，而神经周围含有脂肪，因此在脂肪抑制下可以使脂肪的信号减低，从而突出了周围神经的高信号。目前用于评估CIDP的基于T2的抑脂成像序列主要包括三维短时反转恢复（three-dimensional short tau inversion recovery，3D STIR）、三维多回波合并梯度回波（three-dimensional multiple echo recalled gradient-echo，3D MERGE）、三维神经鞘信号增高并背景抑制弛豫增强快速采集成像（three-dimensional nerve-sheath signal increased with inked rest-tissue rapid acquisition of relaxation enhancement imaging，3D SHINKEI）序列等。STIR序列是目前最常见、使用最多的抑脂成像序列，它对背景中脂肪的抑制较彻底，主要利用神经内膜中液体的T2值所产生的高信号来凸显神经，对神经束内的液体含量变化较为敏感，因此该信号的改变反映的是神经内部的病理变化。但此序列的缺点是扫描时间长，且对于神经周围小静脉及淋巴结的抑制较差。3D MERGE序列是GE公司研发的一种多回波合并的GRE序列。有研究者指出，与STIR序列相比，3D MERGE序列有更高的信噪比及空间分辨力，且成像时间短，对于腰骶丛神经的显示有更好的临床价值。3D SHINKEI序列是一种较新的成像序列，它联合了波谱绝热的反转恢复抑脂和改良运动敏感驱动平衡预脉冲，既可以抑制背景中的脂肪，又可以抑制肌肉和血管的信号。如将此序列与STIR序列联合应用于腰骶丛神经成像，3D SHINKEI序列提供的神经影像具有更好的信噪比和对比噪声比，且能够提升腰骶丛小分支的清晰度，但它对左侧坐骨神经区域成像效果不佳，有束状伪影。2008年Tazawa等应用STIR序列对14例CIDP病人和10名健康人的臂丛和腰骶丛神经成像发现，CIDP病人颈神经根的直径为6-6.8mm，腰骶神经根的直径为7.3-10.4mm，与健康对照组相比，病例组的臂丛神经根明显增粗，故认为MRI上神经根增粗可能是诊断CIDP的线索。采用受试者操作特征（ROC）曲线分析发现，当臂丛神经根直径为5mm时，能较好地区分CIDP病人和正常人。但研究也指出，在STIR影像上显示为高信号的神经还包括硬脊膜和脑脊液，因此神经根真正的直径应该小于该研究的测量值。李等应用3D MERGE序列对16例CIDP病人和25名健康志愿者行腰骶丛神经成像，发现CIDP病人L4、L5及S1神经的直径较对照组增粗，并认为腰骶丛神经直径为4.47mm时对诊断CIDP有较大的临床意义。2017年Hiwatashi等应用3D SHINKEI序列对CIDP病人和健康对照组的臂丛、腰骶丛神经成像。在此成像序列上还发现CIDP病人臂丛和腰骶丛的神经根、神经节的直径及信噪比、对比度均高于对照组。同时，联用T2 mapping技术测量出15例CIDP病人和5名健康人臂丛的T2，发现CIDP病人臂丛的颈神经根、神经节的T2长于健康人，且神经根的T2对于区分CIDP与正常人的诊断效果最好。2.2 基于扩散的MRN及应用 基于扩散的MRN包括扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）、扩散张量纤维束成像（diffusion tensor tractography，DTT）及背景信号抑制全身扩散加权成像（diffusion weighted whole body imaging with back ground body signal suppression，DWIBS）。DTI是利用水分子扩散运动的各向异性，以扩散最大的神经纤维方向进行MR成像的技术，可以反映神经组织的微观结构特性。DTI成像的主要参数有部分各向异性分数（FA）、轴向扩散系数（axial diffusivity，AD）、径向扩散系数（radial diffusivity，RD）及平均扩散系数（mean diffusivity，MD），其中FA值反映的是水分子各向异性成分占整个扩散张量的比例，其大小为0-1，0代表扩散不受限，为最大各向同性，如脑脊液的FA值接近0；1代表最大各向异性的扩散。正常的外周神经由于轴索被限制在髓鞘内，所以表现为很高的各向异性，即FA值趋向于1。已有多项研究表明，当神经微结构受损，如轴突损伤、脱髓鞘及神经水肿时，FA值会下降。DTT是基于DTI的成像技术，可以显示神经走行，但它在创伤性及肿瘤性周围神经病变中的应用价值更高。对于CIDP的诊断，DTT可能不如DTI各参数的改变更具有微观诊断意义。Lichtenstein等采用DTI对11例CIDP病人的坐骨神经进行评估发现，与健康人相比，CIDP病人坐骨神经的FA值降低，此结果与Kukuda等、Mathys等的研究结果一致；此外，还提出将质子密度脂肪分数图（proton-density fat fraction mapping，PDFF mapping）用于量化CIDP病人肌肉结构的改变，发现CIDP病人的股二头肌、股四头肌的脂肪分数高于健康对照组，提示肌肉的去神经改变，为CIDP的评估提供了一种新思路。除了应用FA值评估CIDP病人受累神经外，研究者还将DTI各参数与电生理做相关性分析。电生理检查是鉴别周围神经轴索损伤和脱髓鞘的金标准。通常复合肌肉动作电位（compound muscle action potential，CMAP）和感觉神经动作电位（sensory nerve action potential，SNAP）被认为是反映轴索完整的指标，而神经传导速度（nerve conduction velocity，NCV）和末端运动潜伏期（distal motor latency，DML）是反映髓鞘完整性的指标。2011年Kakuda等在对10例CIDP病人和10名健康人的胫神经研究中发现，FA值与CMAP相关，因此认为FA值与轴索损害有关，而与脱髓鞘无关。Mathys等在用DTI评估坐骨神经的研究中也得到相同结论。而近几年的研究结果与先前的结果有较大的不同，Heckel等于2015年对15名健康人的正中神经进行研究，发现健康人正中神经的AD值与CMAP相关，RD值和NCV相关，FA值与DML和NCV相关，因此认为FA和RD反映髓鞘完整性，AD反映轴索完整性。Kronlage等对18例CIDP病人和18名健康人的四肢神经行DTI成像，也认为FA和RD能作为髓鞘完整的指标，但在此研究中，AD却和轴索损伤的电生理指标无关。DWIBS是在DWI基础上发展而来，最早用于体部肿瘤与淋巴结的研究。2008年，Takahara等将此序列应用于臂丛神经的成像中，发现其可以清晰显示正常人的臂丛神经节后段。与STIR序列相比，它对于背景中脂肪、肌肉、血管信号的抑制更为彻底，但缺点在于节前神经显示欠佳，而且会受腹部、腋窝、骨盆及腹股沟等处的淋巴结产生干扰。2017年，Ishikawa等采用DWIBS对13例CIDP病人和12名健康人的臂丛和腰骶丛进行成像，并计算了臂丛、腰骶丛神经的体积，发现CIDP病人臂丛和腰骶丛神经的体积明显大于对照组，且神经体积与病程呈正相关，即病程越长者，其病变神经的体积就越大。3小结综上所述，MRI对于CIDP的诊断具有重要意义。传统MRI为CIDP提供了形态学诊断，而随着MRN技术的发展，越来越多的序列被用于CIDP病人周围神经成像上，不仅优化了影像质量，还可以测量多个参数，从而更全面地对CIDP做出评估。然而，MRN对于CIDP的诊断仍然具有一定的局限性。首先DTI的各个参数与电生理指标的相关性还存在着争议，即FA、AD、RD是否能准确反映脱髓鞘和轴索损伤尚无定论，而正确地区分脱髓鞘和轴索损伤对于CIDP的诊断至关重要；其次，CIDP有多个亚型和不典型变异，其他类型的炎性脱髓鞘疾病如腓骨肌萎缩症1型、格林巴利综合征、多灶性运动神经病在MRI上与典型的CIDP有相似的表现，如何准确地鉴别也有待进一步探索。国际医学放射学杂志2019年9月第42卷第5期作者：吴菲 王卫卫 刘含秋（复旦大学附属华山医院放射科）

原创zyx整理脱髓鞘及自免脑二三事导读在过去的20年中，视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）的研究取得了丰硕的成果，确立了新的生物学标志物和诊断标准，能更好的识别临床表型，也研发出新的的治疗手段。因此，拉丁美洲（LATAM）的NMOSD患者管理在临床实践中变得更加复杂和具有挑战性。由LATAM神经病学专家组成的NMOSD小组于2019年至2020年期间多次商讨形成本共识，就LATAM的NMOSD患者的诊治和管理作出推荐。【关于疾病诊断和免疫学检查的推荐】推荐1：为了对NMOSD做出可靠的诊断，中枢神经系统6个部位（视神经，脊髓，极后区，脑干，间脑或大脑）中至少要有1处临床受累图1：根据2015年NMOSD诊断标准和2018年MOG国际专家共识建议，本示意图展示了不同的NMOSD表型；AQP4-ab：抗水通道蛋白4抗体；TM：横贯性脊髓炎；ON：视神经炎；APS：极后区综合征；BSS：脑干综合征；ADS：急性间脑综合征；SCS：症状性大脑综合征；MOG-ab：抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体；LETM：纵向广泛受累的横贯性脊髓炎；ADEM：急性播散性脑脊髓炎；NMOSD：视神经脊髓炎谱系疾病；*鉴于使用推荐的检测方法发现AQP4-ab和MOG-ab双阳性极为罕见，如果观察到核心临床特征或ADEM样和/或皮质受累征象，最好对两种抗体都进行检测（如果可行）推荐2：对于疑似NMOSD的LATAM患者，应按照2015年国际NMOSD诊断标准进行诊断图2：AQP4-ab阳性的NMOSD患者的特征性脑和脊髓影像学表现；A：FLAIR可见视交叉病变；B：T1增强可见右侧视神经病变；C：FLAIR可见视交叉和右侧视神经病变；D：T1WI可见双侧视神经（后部）病变；E：T2WI可见右侧延髓背侧病变（极后区）；F：T1增强可见延髓背侧病变；G：T2WI可见高信号脊髓长节段病变；H：T1WI可见低信号脊髓长节段病变；I：轴位T2WI可见病变位于中央，并累及一半以上的横断面；J：轴位T2WI可见亮点征；K：FLAIR可见邻近第四脑室的脑干病变；L：FLAIR可见右侧脑干/小脑病变；M：FLAIR可见中脑前边界病变；N：FLAIR可见环绕第三脑室的室管膜周病变（间脑病变）和脑导水管病变；O：FLAIR可见双侧丘脑病变和皮质脊髓束病变，累及内囊后肢和中脑大脑脚；P：FLAIR可见左侧皮质脊髓束病变；Q：FLAIR可见符合Dawson手指征的胼胝体病变；R：T2WI可见弥漫肿瘤样皮质下大脑半球白质病变（这些融合病灶有一些看起来像沿着白质束的“墨迹[spilled ink]”）推荐3：在LATAM人群中，除多发性硬化（MS）外，建议排除可能模拟NMOSD的其他区域性疾病（局部感染和营养性疾病）表1 局部感染和营养性疾病应作为LATAM的NMOSD的鉴别诊断推荐4：疑似NMOSD患者应在具有脱髓鞘疾病诊断经验的中心进行评估，以确保更早更精准的诊断和恰当的治疗【AQP4抗体，MOG抗体和腰椎穿刺检查说明】推荐5：疑似NMOSD患者应行血清AQP4抗体检测推荐6：如果条件允许，血清AQP4抗体应使用基于细胞底物实验的检测（cell-based assay，CBA）方法，因其具有更高的敏感性和特异性推荐7：如果CBA不可行，则可使用ELISA技术；如果ELISA阳性但没有典型临床表现的NMOSD患者应接受后续CBA确认，CBA阳性结果将证实NMOSD（注：ELISA可以较容易的定量检测AQP4抗体的滴度，但准确性相对较低，在欧洲和大洋洲进行的不同研究，尤其是在多发性患者中，已显示出较高的假阳性率）推荐8：为了准确检测AQP4抗体，应在大剂量静脉注射甲基强的松龙（IVMP）或开始血浆置换（PLEX）之前采集血清样品；但是，在结果回报之前，不应推迟治疗推荐9：如果起初结果为阴性但高度怀疑NMOSD（基于临床和MRI特征），则应在3-6个月后重复AQP4抗体检测推荐10：系统性自身免疫性疾病（例如系统性红斑狼疮[SLE]或干燥综合征[SS]）患者出现视神经炎，急性横贯性脊髓炎或极后区综合征临床发作时应行AQP4抗体检测推荐11：对于临床上怀疑为NMOSD，但存在非典型脑或脊髓MRI病变提示多发性硬化的患者，建议腰椎穿刺行脑脊液细胞数，蛋白水平和寡克隆带（OCB）检测，以评估鉴别诊断推荐12：脑脊液中OCB的存在并不能排除NMOSD的诊断推荐13：对于怀疑NMOSD但AQP4抗体阴性（经CBA法检测）的患者，建议行血清MOG抗体检测（同样，CBA法为检测金标准）；2018年关于MOG抗体相关疾病的专家共识适用于疑似MOG抗体相关疾病的LATAM患者，以便进行诊断【诊断和随访中有关MRI和补充检查的推荐】推荐14：NMOSD的诊断和随访中应使用标准化的MRI序列表2脑和脊髓MRI标准化序列和典型病变推荐15：在NMOSD诊断时，推荐按照标准的成像方法行脊髓MRI检查推荐16：MRI提示短节段脊髓炎（STM，矢状位脊髓MRI上<3个节段的病变），且脑MRI正常或MRI提示为非典型多发性硬化脑内病变的患者，应行APQ4抗体检测推荐17：MRI提示STM，且脑MRI正常或MRI提示为非典型多发性硬化脑内病变的患者，如APQ4抗体检测阴性，应再行MOG抗体检测推荐18：对于视神经炎患者，推荐按照标准的成像方法行眼眶MRI检查，以便于鉴别诊断和评估典型的NMOSD病变【关于疾病预后的推荐】推荐19：NMOSD患者最初2年的复发次数和严重程度可以预测中/长期残疾(5至10年)推荐20：发病时NMOSD患者中AQP4抗体的存在预示更严重的中/长期残疾（注：AQP4抗体阳性状态提示存在NMOSD首发症状[如长节段横贯性脊髓炎和视神经炎]且未经治疗的患者随着时间的推移复发的高风险，甚至在第1年内便可出现；近期一项前瞻性研究报道，AQP4抗体阳性且未行免疫抑制治疗的NMOSD患者5年的复发风险为94%；目前，抗体滴度和临床以及放射学活动性之间没有明显关联，因此减少了预测疾病复发的特定截点的可能性）【关于复发和疾病管理的推荐】推荐21：建议在急性复发时尽早行静脉注射甲基强的松龙（IVMP）治疗（每天1g，持续3–5天）推荐22：IVMP治疗后，根据发作的严重程度，建议口服类固醇激素（1 mg/kg/d起始）2-8周逐渐缓慢减量（注：激素疗程取决于免疫抑制剂开始的时间，发作的严重程度，合并疾病情况和患者对激素的耐受性；尽管尚无对照试验，但在确诊NMOSD后，口服类固醇激素可能会起到桥梁作用，直到另一种免疫抑制剂完全起效为止）推荐23：无论先前是否接受过IVMP治疗，对于治疗部分有效或者完全无效NMSOD患者，在症状复发的5天内开始接受PLEX或者免疫吸附治疗，都可有获益（注：严重NMOSD复发的患者和对IVMP治疗无反应的患者可从2周时间5-7次PLEX（每隔1天约1.5倍血浆容量）中获益；严重NMOSD复发时尽早开始PLEX可提升临床疗效；神经科医生不应仅在类固醇激素治疗失败后才将PLEX作为挽救疗法；治疗应根据复发的表现以及对既往疗法的反应进行个性化制定）推荐24：无论是否行IVMP，PLEX的临床获益在第20天后减少；因此，建议尽早启动PLEX推荐25：对于有持续性神经功能缺损的NMOSD患者，应考虑PLEX（即使起病已经超过20天[急性期]），特别是在发作起始后90天内【关于长期预防复发的推荐】推荐26：建议尽早开始免疫抑制治疗，以减少疾病活动性并因此预防NMOSD发作表3拉丁美洲NMOSD患者的免疫抑制治疗选择推荐推荐27：硫唑嘌呤（AZA；2-3mg/kg/天，分成2-3次服用）已被证实可有效安全的预防NMOSD复发并减少残疾，因此可以用于NMOSD的治疗推荐28：NMSOD患者接受AZA治疗的目标剂量为2.5-3.0mg/kg/天，并根据淋巴细胞总数（<600-1000/uL）和平均红细胞体积比基线时增加至少5个点这两项指标进行调整，在开始治疗后的5年内，药物治疗满6个月后出现复发，认为是“治疗反应欠佳”（who present a relapse after six months of therapy within five years of starting are classified as having “suboptimal treatment response”）推荐29：吗替麦考酚酯（MMF，目标剂量为2-3g/天，分成2次服用）已被证实对于预防NMOSD复发并减少残疾是有效和安全的，因此可作为一线治疗选择推荐30：接受MMF治疗，剂量为1500-3000mg/天的NMOSD患者，根据总淋巴细胞计数（>1000/μL）进行调整，在开始治疗后的5年内，药物治疗满6个月后出现复发，认为是“治疗效果欠佳”（注：如果在MMF治疗期间观察到复发，重要的是确认MMF的剂量是否最佳，或者是否有必要将其增加到最大维持剂量3000mg/天；然而，最近的一项研究显示，50.7％患者在MMF治疗中经历了复发；尽管如此，到随访结束时，仍有59.7％患者继续口服MMF，83％患者EDSS保持稳定或有改善；提示治疗中的复发不应作为评估NMOSD治疗效果的唯一参数；通常，患者在使用MMF或AZA过程中确认出现1次复发[“治疗效果欠佳”]或≥2次复发或≥1次严重复发[“治疗效果差”]，则必须更换治疗方案）推荐31：对于接受AZA或MMF治疗的NMOSD患者，口服类固醇激素逐渐减量至少应维持4-6个月推荐32：对于MMF/AZA“治疗效果欠佳”的NMOSD患者，应联合长期口服小剂量类固醇激素（5-10mg泼尼松龙或同等剂量甲泼尼龙）（注：尽管已获得对此推荐的普遍认同，但一些专家组成员提到“口服类固醇激素的使用应根据具体情况决定”；一方面，他们认为，对于AZA/MMF部分反应的患者，口服类固醇激素联合治疗可能是一种可接受的方法；而另一方面，治疗效果欠佳应迅速改变免疫疗法，而不是联合使用类固醇激素；一项为期18个月的前瞻性队列研究提示AZA与口服类固醇激素合用可预防复发并改善残疾；此外，据报道，小剂量的口服类固醇激素作为单药治疗对于降低NMOSD的复发也有长期获益；口服激素10mg/天或更少剂量的患者复发率明显高于口服激素10mg/天以上的患者[OR=8.75]）推荐33：利妥昔单抗（RTX）诱导方案应基于输注剂量375mg/m2体表面积，每周一次静脉给药，持续四周，或1000mg静脉注射，14天后再次相同给药推荐34：RTX的维持治疗方案有三种（通常在诱导治疗后6月重复或根据监测B细胞耗竭情况决定）：①先予输注1000mg，14天后再次输注1000mg（总共2000mg）；②单次输注1000mg；③单次输注375mg/m2，每6个月重复；上述均已被证明可安全有效的预防NMOSD复发，因此可以作为NMOSD患者治疗的标准方案（国内治疗经验表明，中等或小剂量应用对预防NMOSD仍有效，且副反应小，花费相对较少。用法为：单次500mg静脉点滴，6-12个月后重复应用；或100mg静脉点滴，1次/周，连用4周，6-12个月后重复应用——引自《中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南》）推荐35：在接受RTX治疗的NMOSD患者中，口服类固醇激素应在开始RTX后至少维持1-2个月推荐36：无论NMOSD患者开始治疗后复发的次数和严重程度如何，在正确使用特定治疗方法至少6个月后出现复发表明疾病活动仍然存在，因此有理由调整治疗方案以平衡风险和获益（注：根据临床实践经验，如果以正确的用法和剂量进行免疫抑制治疗的过程中确认复发，提示疾病活动持续存在，则应更换具有不同作用机理的药物）推荐37：接受RTX治疗的NMOSD患者在1-5个月后出现复发，可被认为“治疗效果欠佳”（注：如果明确了NMOSD的诊断并选择RTX，则应在IVMP或PLEX治疗复发和口服类固醇激素后立即开始，且至少维持1个月，然后逐渐减量；评估长期RTX管理已有多种不同策略；通常，无论使用何种剂量的利妥昔单抗，NMOSD患者对RTX的临床反应均取决于B细胞的耗竭程度；RTX治疗中B细胞耗竭的程度和持久性是可变的；第一种策略是每6个月重复1次RTX输注，而无需其他辅助检查监测其效果；考虑到RTX全面发挥作用要在输注后至少延迟1个月，故此后期间[1-5个月]出现复发被视为“治疗效果欠佳”；另一种策略是在随访期间监测CD19+细胞；已证实血液中的CD19+细胞可以很好地反应循环B细胞的总数，一些神经病学家建议当CD19+细胞计数超过0.01×10^9/L或达到总淋巴细胞计数的0.1％以上时，需重复行RTX输注；其他研究者建议监测外周血中的CD27+细胞，目的是仅在CD27+细胞水平超过外周血单个核细胞[PBMC]的0.05％时才重复给药，因为疾病重新激活的风险似乎与记忆B的再度出现有关；对于AQP4抗体阳性的NMOSD患者，不建议根据AQP4抗体滴度决定RTX输注；尽管“治疗效果欠佳[suboptimal treatment response]”尚无明确定义，但如果患者在接受RTX治疗时确认有复发，则应更换为具有不同作用机制的药物，例如新药[依库珠单抗，萨法利珠单抗，依那利珠单抗或托珠单抗]，或联合治疗[例如RTX联合MMF]）推荐38：托珠单抗（Tocilizumab）可用于临床中对其他免疫抑制剂无反应的NMOSD患者；依库珠单抗（Eculizumab）可用于临床中对其他免疫抑制剂无反应的NMOSD患者；依那利珠单抗（Inebilizumab）可用于临床中对其他免疫抑制剂无反应的NMOSD患者；萨法利珠单抗（Satralizumab）可用于临床中对其他免疫抑制剂无反应的NMOSD患者推荐39：对于存在严重致残的临床症状或危及生命的复发（高度活跃性疾病）的NMOSD患者，在RTX治疗失败或无法使用时可选择环磷酰胺或米托蒽醌作为诱导疗法，随后进行维持治疗推荐40：在接受特定治疗后，建议NMOSD患者每年至少进行1次常规脑MRI检查，以评估炎症性疾病活动（注：关于开始特定治疗后6个月进行脑部MRI检查，专家组对此没有达成共识；有成员认为，与多发性硬化不同，如果在此期间不出现临床复发，则无需进行脑MRI检查；但是，未来的研究和证据可能会修改此推荐；此外，专家组也没有就开始特定治疗后每年行常规脊髓MRI检查以评估疾病活动的必要性达成共识；专家组强调，如同多发性硬化中所见，对NMOSD患者行临床静默病变[clinically silent lesions，即无症状病变]脊髓MRI监测并无益处）【关于特殊情况的推荐】推荐41：对于介于多发性硬化和NMOSD之间（重叠综合征）表型不确定的NMOSD患者，推荐使用RTX（注：当多发性硬化和NMOSD之间存在诊断不确定性时，特别是在AQP4抗体阴性的NMOSD患者中，应考虑同时适合两种疾病的免疫抑制药物；尽管RTX是多发性硬化和NMOSD的超适应症[off-label]治疗，但根据已有研究证实其可有效降低两种疾病的复发率）推荐42：妊娠期出现急性复发时，建议尽早IVMP治疗（每日1g，持续3-5天)（取决于复发的严重程度）（注：专家组建议在妊娠或哺乳期间仍应行急性NMOSD复发的治疗，包括IVMP，1g/天，持续3-5天[母亲需等待1-4小时才能再次开始哺乳]；此外，在妊娠期间，可以继续口服不穿过胎盘的尽可能小剂量的类固醇激素[通常＜20mg/天]；在一些研究中，妊娠期使用IVMP[短期治疗]，除低出生体重外，没有明显累及胎儿的并发症）推荐43：妊娠期间出现急性复发的情况下，应考虑尽早行PLEX治疗（取决于复发的严重程度）（注：PLEX可用于怀孕期间NMOSD复发的治疗，尤其是对类固醇激素无反应的孕妇；PLEX和免疫吸附在怀孕期间似乎相对安全，可以在权衡风险-获益后使用；此外，如果需要，每月予静脉注射免疫球蛋白[IVIG]似乎也是相对安全的选择[例如，在IVMP或PLEX禁忌的情况下]，但罕有疗效证据）推荐44：如果患者在过去3年中有NMOSD发作，则应在妊娠期间继续使用AZA或RTX进行免疫抑制治疗（注：根据专家意见，经过仔细的风险-获益评估后，活动性NMOSD患者[即频繁且致残性复发的患者]在整个妊娠期间和产后应继续AZA和RTX治疗；对于RTX，在最后一次输注后立即怀孕是可以接受的；如果在6个月内未确认怀孕，则应重新进行治疗；如果怀孕期间出现严重复发，则应重新给药；对于AZA，如果存在疾病活动，继续以2.5mg/kg/天的剂量或与小剂量口服类固醇激素合用似乎是安全和合理的）[参考文献]Carnero Contentti E, Rojas JI, Cristiano E, Marques VD, Flores-Rivera J, Lana-Peixoto M, Navas C, Papais-Alvarenga R, Sato DK, Soto de Castillo I, Correale J. Latin American consensus recommendations for management and treatment of neuromyelitis optica spectrum disorders in clinical practice. Mult Scler Relat Disord. 2020 Jul 29;45:102428.5天前

中国神经免疫学脱髓鞘及自免脑二三事11月19日上海德济医院神经内科陈伟民视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）是一种由自身免疫介导的中枢神经系统（central nervous system，CNS）炎性病变。该病好发于女性，主要表现为严重的视神经炎（optic neuritis，ON）和纵向延伸的长节段横贯性脊髓炎（longitudinally extensive transverse myelitis，LETM）。在未经治疗的情况下，其复发率约80％-90％，致残率约50％。抗水通道蛋白4抗体（aquaporin-4 antibodies，AQP4-Ab）是该病的特异性抗体。对NMOSD的认识历经了一个世纪。1894年，Devic教授报道了1例ON合并脊髓炎的患者，尸检发现该患者视神经及脊髓上存在脱髓鞘病灶，在此基础上，Devic与其学生Fernand Gault总结了既往文献中16例具有相似临床表现的患者，并提出这是一类病因未明的疾病。由此该疾病被称为Devic's病或视神经脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）。1999年Wingerchuk等通过总结NMO患者的临床特征后认为NMO有别于经典多发性硬化（multiple sclerosis，MS），并提出了首版诊断标准。至2006年将特异性抗体NMO-IgG写入修订版诊断标准中。随着研究的深入，AQP4被证实是NMO-IgG的靶抗原，2015年国际NMO诊断小组再次修订标准，将AQP4-IgG阳性但临床表现不典型的疾病与经典的NMO共同称为NMOSD。新标准强调了AQP4-IgG的诊断价值，将所有疑似患者分为AQP4-IgG阳性组与阴性组，其中AQP4-IgG阳性患者只需满足1项核心症状即可诊断NMOSD。继AQP4-IgG之后，研究人员发现越来越多的自身抗体与NMOSD相关，包括髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体（myelin oligodendrocyte glycoprotein antibodies，MOG-Ab）及其他特异性或非特异性自身抗体等。这些抗体反映出NMOSD独特的免疫学背景，有助于人们进一步理解NMOSD的发病机制和临床特征。现就与NMOSD有关的几种主要抗体做一介绍。1AQP4-IgG1.1 AQP4-IgG的发现2004年，Lennon等在NMO患者血清中发现了一种能够结合在小鼠CNS组织（包括小脑、中脑和脊髓）的免疫球蛋白，即NMO-IgG，其仅表达于确诊及高度怀疑NMO患者而不表达于其他自身免疫性CNS疾病患者。Lennon等进一步研究发现，NMO-IgG不仅可结合在小鼠CNS组织的软脑膜、微血管壁等处，还可结合于肾髓质的远端集合管及胃壁细胞，因此推测其靶抗原是一种水通道蛋白（aquaporin，AQP）。AQP是一类能快速转运水的膜蛋白，具有多种亚型，其中AQP1、4、9表达于哺乳动物CNS，AQP4含量最丰富，主要位于星形胶质细胞足突的微血管面，发挥着调控脑组织水稳态的作用。随后，Lennon等证实了NMO-IgG为AQP4的特异性结合抗体，从此NMO-IgG也被称作AQP4-IgG。1.2 AQP4-IgG的致病机制 AQP4-IgG是NMOSD的致病性自身抗体，人源性AQP4-IgG单克隆抗体在体外及体内均可诱导出NMOSD特异性病理改变。致病过程可能由补体依赖的细胞毒作用（complement-dependent cytotoxicity，CDC）和抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）所介导。NMOSD患者自身特异性AQP4-IgG产生的原因可能如下：一是患者体内缺乏对自身抗原的免疫耐受，导致AQP4-IgG自身反应性B细胞异常活化，从而产生自身抗体引起组织损害；另一种是“分子模拟”，人肠道中的产气荚膜梭菌（Clostridium perfringens）具有与AQP4-IgG高度相似的抗原表位，该抗原可能在肠黏膜相关淋巴组织内被呈递给AQP4-IgG特异性B细胞，刺激其发育成熟产生抗体。1.3 AQP4-IgG的检测方法细胞转染免疫荧光法（cell-based transfection immunofluorescence assay，CBA）是常用的检测方法，其敏感度（＞70％）、特异度（＞90％）、准确性及稳定性均较高。此外，还有免疫组织化学法（immunohistochemistry，IHC）、流式细胞法（flowcytometry，FACS）及酶联免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）等。在送检标本的选择上，血清优于脑脊液。根据梅奥诊所的数据，在616例NMOSD患者中未发现血清阴性、脑脊液阳性者，其中58份血清-脑脊液配对标本显示，血清检出AQP4-IgG的敏感性高于脑脊液。脑脊液抗体阳性大多见于疾病复发时期，且与血清抗体滴度相关，即血清AQP4-IgG滴度越高，脑脊液阳性的概率越大。提示大多数AQP4-IgG产生于外周，借助血清-脑脊液抗体滴度梯度进入CNS。1.4 AQP4-IgG的意义在诊断方面，AQP4-IgG阳性强有力支持NMOSD的诊断；在监测复发方面，AQP4-IgG滴度升高提示近期有复发可能，临床研究表明，AQP4-IgG滴度在疾病复发前及复发时明显升高；在评价预后方面，目前尚无可靠证据证明AQP4-IgG滴度与疾病严重程度相关，2017年一项涉及中国、美国、德国、哥伦比亚4个国家的大样本多中心回顾性研究发现，AQP4-IgG不同滴度组患者在病程、平均年复发率以及平均残疾水平方面无统计学差异。1.5 AQP4-IgG（+）NMOSD患者的临床特征 AQP4-IgG阳性率在不同人群中有较大差异，亚洲NMOSD患者AQP4-IgG阳性者约占60％-70％。AQP4-IgG（+）NMOSD患者中女性占绝大多数，患者中位发病年龄约39岁，易复发，复发程度较重，且易合并其他自身免疫病，如甲状腺疾病、系统性红斑狼疮、干燥综合征、重症肌无力等。实验室检查方面，患者血清及脑脊液中，除AQP4-IgG外，还可检测到胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）、白细胞介素6（IL-6）、IL-10、S100B蛋白及神经丝轻链蛋白（neurofilament light chains，NFL）等生物标志物的升高，提示神经细胞损害及炎性反应；影像学方面，脊髓炎患者急性期的脊髓MRI常表现为LETM，好发于颈胸髓的中央，纵向延伸大于3个椎体节段，并存在不同形式的强化。近年研究发现，AQP4-IgG阳性NMOSD患者可能具有一种独特的MRI表现，即亮斑状损害（bright spotty lesions，BSL）。BSL的定义为：轴位MRI扫描时，T2像上可见斑点状高亮信号（大于等于脑脊液亮度），但不伴有T1像上同等程度的低信号（此限制条件的目的是排除脑脊液干扰，鉴别脊髓空洞症），该表现主要见于NMOSD患者发生脊髓炎的急性期，但尚未得到病理证实。2MOG-Ab2.1 MOG-Ab的发现 1976年，研究者发现CNS髓鞘中的M2蛋白在实验性自身免疫性脑脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）动物模型的建立中起重要作用，给予豚鼠M2蛋白注射可使其产生具有脱髓鞘作用的抗M2蛋白抗体。1984年，有研究利用单克隆抗体8-18C5成功识别出一种仅存在于CNS髓鞘和少突胶质细胞的糖蛋白，即MOG。之后，M2与MOG被证实是同一种物质。MOG是CNS髓鞘的组成成分，仅表达于哺乳动物CNS的髓鞘表面和少突胶质细胞足突上，占髓鞘蛋白总量不足0.05％。MOG属于免疫球蛋白超家族，该蛋白的胞外有一可变结构域，与抗原抗体识别相关，目前已发现人MOG蛋白有15种不同的可变剪接亚型。2.2 MOG-Ab的致病性 在细胞和组织水平，研究人员发现人源性MOG-Ab可发挥激活补体、诱导NK细胞活化、改变少突胶质细胞骨架结构以及促进巨噬细胞吞噬MOG等作用。既往动物实验主要利用鼠源性MOG-Ab进行致病性的探索，由于人MOG-Ab与鼠MOG蛋白抗原表位的结合欠佳，因此难以说明人MOG-Ab的致病性。但近年来，研究者发现了存在与鼠MOG蛋白亲和性高的抗体，这些抗体能够在髓鞘碱性蛋白（myelin basic protein，MBP）或MOG特异性T细胞的辅助下在动物体内诱导出脑组织脱髓鞘和炎性细胞聚集，从而证实了部分人源性MOG-Ab的致病性。2.3 MOG-Ab的检测与AQP4-IgG类似，MOG-Ab的检测常用CBA法或流式细胞法，因其具有更高的稳定性和准确性。标本的选择上，一些小样本研究显示血清标本较脑脊液标本阳性率更高，提示MOG-Ab可能亦主要产生于外周。近期，一项多中心双盲试验采用活细胞CBA法、固定细胞CBA法、流式细胞法3种方法检测CNS炎性脱髓鞘患者血清MOG-Ab，结果表明活细胞CBA法（100％）及流式细胞法（95.5％）较固定细胞CBA法（82.1％）具有更高的阳性预测值，对临床诊断价值更高。固定细胞CBA法的缺陷可能在于：提前固定细胞导致细胞内的隐藏抗原被暴露，降低了检测的特异度。2.4 MOG-Ab（+）患者临床特征 自2011年，相继有研究者在临床诊断为AQP4-IgG（-）的NMOSD患者血清中检测到MOG-Ab，这部分患者与AQP4-IgG（+）患者的临床特征有较大差异，主要体现在：（1）发病年龄更早（中位发病年龄约30岁），男性患者所占比例较高；（2）ON较脊髓炎多见，且多为单相病程；（3）对糖皮质激素治疗敏感，整体预后较好。因此，MOG-Ab曾被视为AQP4-IgG（-）NMOSD的重要标志物。然而，越来越多的证据表明，MOG-Ab不仅出现在AQP4-IgG（-）NMOSD中，还可见于孤立的ON、脊髓炎、脑炎、脑脊髓炎等多种疾病中。2017年发表的迄今为止最大样本的MOG-Ab阳性患者的随访数据显示，MOG-Ab（+）疾病可发生在任何年龄（1-81岁），女性稍多，易复发，病灶可位于视神经、脊髓、大脑、脑干等处，脊髓的病灶多位于胸腰髓，并且常累及圆锥及马尾神经从而引起尿便障碍，另有部分患者可表现为极后区综合征。治疗方面，早期应用糖皮质激素或其他免疫抑制剂能有效降低复发风险。预后方面，大部分患者预后较好，但仍有少数患者在首次发病或复发过程中出现不可逆转的严重残疾，包括视力下降、瘫痪、尿便障碍或认知功能损害等，更新了人们对该病的认识。除临床特征的差异外，MOG-Ab（+）疾病与AQP4-IgG（+）NMOSD的病理改变也存在差异。后者主要表现为星形胶质细胞损害以及继发的少突胶质细胞损害和脱髓鞘，而前者主要表现为无星形胶质细胞参与的炎性反应和脱髓鞘。MOG-Ab（+）疾病正逐渐表现出超出NMOSD范围的特点，并且与孤立性ON、急性播散性脑脊髓炎（acute demyelinating encephalomyelitis，ADEM）等多种脱髓鞘疾病相关，其疾病归属与命名问题也成为学界关注的热点。目前看来，MOG-Ab相关疾病（文献中也称为MOG-IgG-associated optic neuritis，encephalitis，and myelitis，MONEM）更能体现该抗体的重要性，也能引起大家对MOG-Ab（+）疾病诊疗的重视。3其他自身抗体NMOSD患者，特别是AQP4-IgG阳性者，易合并非器官特异性自身抗体，如抗核抗体（ANA）、干燥综合征A抗体（Sjogren syndrome A antibod-ies，SSA-Ab）等。ANA等自身抗体已被证实与缺乏自身免疫耐受、自身免疫性B细胞异常活化有关，与上文提到的AQP4-IgG的发生机制相关。因此，该类抗体的出现往往提示患者易感自身免疫病，支持NMOSD的诊断。除此之外，NMOSD还可合并抗乙酰胆碱受体抗体（acetylcholine receptor antibodies，AChR-Ab）、抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDAR）抗体、抗神经束蛋白-155（neurofascin-155，NF-155）抗体等特异性抗体。当合并这些特异性抗体时，患者常具有相应的临床表现，如重症肌无力、抗NMDAR脑炎等。天津医科大学所报道的2例NMOSD合并抗NF-155抗体的患者，电生理检查也证实存在周围神经髓鞘的损害。综上所述，对于NMOSD而言，AQP4-IgG是迄今为止特异性最好的生物标志物，且是明确的NMOSD致病性抗体，有助于人们从众多CNS炎性病变中识别出NMOSD，并早期给予免疫抑制治疗从而预防复发、延缓疾病进展。进一步探究其发生和致病机制对于推动靶向治疗的研究具有重要意义。MOG蛋白是组成CNS髓鞘的蛋白，MOG-Ab是引起CNS脱髓鞘病变的重要抗体。MOG-Ab曾被认为是AQP4-IgG（-）NMOSD患者的重要标记物，但越来越多研究表明MOG-Ab（+）患者在临床表现及预后方面均与NMOSD有较大差异，提示其可能是一类新的抗体介导的CNS脱髓鞘疾病。针对ANA、SSA-Ab等非器官特异性自身抗体以及AChR-Ab、抗NMDAR抗体、抗NF-155抗体等特异性抗体，虽然尚未发现其与NMOSD的发生直接相关，但多种抗体阳性侧面反映了患者易感自身免疫病，一定程度上可支持NMOSD的诊断。中国神经免疫学和神经病学杂志2020年5月第27卷第3期作者：鲁芊铄 罗晶晶 高枫（北京大学第一医院神经内科）

视神经脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)是视神经与脊髓同时或相继受累的急性或亚急性自身免疫性疾病，是中枢神经系统炎症性疾病中的一种严重疾病，可导致患者瘫痪和失明。早在1894年Devic复习了16例病例和他本人见到的1例死亡病例，描述了NMO的临床特征为急性或亚急性起病的单眼或双眼失明，在其前或其后数天或 数周内伴横贯性或上升性脊髓炎，故后来本病也被称为Devic病或Devic综合征。2004年以来NMO的研究有突破性进展，美国Mayo Clinic发现了NMO患者血清中的特异性自身抗体——NMO-IgG，使其成为一种独立疾病被科学界重新认识。目前认为NMO是重点累及星形胶质细胞足突膜上AQP4蛋白的抗体介导的自身免疫性疾病。目前认为多发性硬化(MS)是细胞免疫和体液免疫共同参与、以细胞免疫为主导的以脑和脊髓的白质损害为主的中枢神经系统(CNS)炎性脱髓鞘性疾病。因此，很多年来人们一直争论NMO是一种独立疾病还是MS的一个亚型。 NMO在病程、实验室检查和神经影像学、治疗方法和预后等方面的特点与经典的MS均有些不同。近年来发现多数NMO患者血清中有一种自身抗体，因结合水通道蛋白4 (AQP-4) 而命名为AQP-4抗体，是NMO与MS区别的重要依据。 但不管怎样，NMO和MS都是中枢神经系统的脱髓鞘和轴索损害性疾病。至于NMO确切的发病机制，以及如何预防NMO的复发，对肾上腺糖皮质激素治疗无效的复发患者如何进行治疗，仍然是有待研究解决的难题。