上海德济医院神经内科科普号

创 邱伟佘泓达 中华神经科杂志 文章来源：中华神经科杂志,2021,54(9):871-875作者：邱伟佘泓达摘要多发性硬化（MS）是中枢神经系统的一种慢性炎性疾病，以脱髓鞘和轴突变性为特征。文中主要从MS的临床诊断、分型及用药的现状和进展做一述评。当前我国对MS认识不足，确诊率低，误诊率高，治疗不规范。为更好地认识和应对MS，文中提出要重视MS的分型分治。多发性硬化（multiplesclerosis，MS）是累及中枢神经系统（centralnervoussystem，CNS）的一种自身免疫性脱髓鞘疾病，以多发性炎性脱髓鞘、轴索变性和胶质瘢痕形成为主要病理学特点［1］，通常影响20~40岁人群，是年轻人致残的主要原因［2］。与北美、西欧等地区的国家相比，我国属于低发病率地区，MS的患病率约为3/100000［3］。但当前我国仍存在对MS认识不足、确诊率低、误诊率高、治疗不规范等问题。因此，为更好地认识和应对MS，本文提出要重视MS的分型分治。一、重视MS的分型（一）临床分型临床上，MS主要分为4型：复发缓解型MS（relapsingremittingmultiplesclerosis，RRMS）、继发进展型MS（secondaryprogressivemultiplesclerosis，SPMS）、原发进展型MS（primaryprogressivemultiplesclerosis，PPMS）以及其他类型［4］，其中80%~85%的MS患者属于RRMS。约50%的RRMS患者在患病0~15年后疾病不再有复发缓解，呈缓慢进行性加重过程，即进展为SPMS。与SPMS同属继发性MS（progressivemultiplesclerosis，PMS），PPMS在MS患者中约占10%，病程大于1年，疾病呈缓慢进行性加重，无缓解复发过程。（二）病理改变局灶性斑块（focalplaques）是各型MS的共同病理特征，病理上为毛细血管后小静脉周围的脱髓鞘区域。根据MS病灶的活动程度，可分为活动性和非活动性斑块。在MS的早期阶段，如临床孤立综合征（clinicallyisolatedsyndrome，CIS）和RRMS，斑块是活动性脱髓鞘性的，有大量淋巴细胞浸润，同时伴有活化的小胶质细胞、巨噬细胞和星形细胞。而PPMS和SPMS主要以非活动性病变为特征，斑块的边界清楚，细胞少，轴突密度降低，仅在斑块外周白质有活化的小胶质细胞，淋巴细胞的密度也低于活动性斑块。根据累及的部位，可将斑块分为白质斑块和灰质斑块。白质中典型的斑块包括慢性活动性斑块（chronicactiveplaques，CAP）和慢性扩张性病灶（slowexpandinglesions，SEL）。CAP的特征是病灶边缘巨噬细胞浸润及病灶中心的少量巨噬细胞，常见于病史较长的MS患者或者SPMS患者。而SEL主要出现在SPMS患者中，其特征是伴有脱髓鞘的无炎性活动的斑块中心，边缘有活化的小胶质细胞和少量含有髓鞘碎片的巨噬细胞，轴索则相对保留。此外还有一种类型为看似正常白质（normalappearingwhitematter），其特征是磁共振成像（magneticresonanceimage，MRI）上弥散的炎症和神经轴索损害信号，在RRMS、SPMS和PPMS中均可见。灰质斑块在PPMS和SPMS中普遍存在，甚至在MS疾病早期就可能出现，可累及皮质、脑神经核团和脊髓灰质。在皮质的斑块中可见不同程度的轴索横断，神经元和神经胶质细胞的凋亡和丢失［5］。（三）重视MS疾病进展的评估MS是连续的疾病谱，需要用动态的眼光看待，除了需要认识各临床分型的特点和背后可能存在病理类型，还应重视MS病情演变的规律。1.重视CIS向MS转变的评估：CIS是MS的早期阶段，根据最新共识［4］，寡克隆区带阳性同时伴有符合MS时空分布MRI表现的CIS可诊断为MS。MRI作为MS患者常规辅助检查具有重要的参考意义，当CIS伴有与MS相似的MRI脑损伤时，该个体在几年内有60%~80%的概率会出现第2次神经系统事件，并被诊断为MS。当CIS不伴有MRI病灶时，该个体在几年内诊断MS的概率约为20%［6］。DeLury等［7］比较了多种MRI标志物，最后发现脊髓和幕下的病灶、T2病灶容积和数目是CIS快速出现残疾的预测因子。除了影像标志物，体液标志物也可能是CIS向MS转变的重要预测工具。神经丝轻链（neurofilamentlightchain，NfL）是MS神经元与轴突损伤的分子标志物。许多研究已经发现NfL可以预测CIS向MS转化、提示未来MS风险增高［8, 9］。另外，几丁质酶3样蛋白1（chitinase3-like1，CHI3L1）是糖水解酶家族18中的一员，可由炎性的CNS巨噬细胞和星形胶质细胞产生［10］，据报道也可以提示CIS向MS转变［11, 12, 13］。另一个标志物是胶质纤维酸性蛋白（glialfibrillaryacidicprotein，GFAP），它属于Ⅲ型中间丝状蛋白，是星形胶质细胞活化的标志物［14］，可能是CIS患者活动性炎症的生物标志物［15］。最后，C-X-C基序趋化因子13（C-X-Cmotifchemokine13，CXCL13）又称为B细胞趋化因子1，可能参与MS的免疫过程，可以用于预测CIS向MS转变［16］。需留意上述4种标志物并非MS独有，在神经变性疾病、炎性疾病等情况下也会升高。2.重视RRMS向SPMS转变的评估：RRMS一旦演变为SPMS，病情将难以逆转，因此对于RRMS向SPMS转化的早期识别和密切监测非常重要。与CIS类似，影像学和体液生物标志物可以帮助我们识别RRMS的病情进展。目前有许多用于预测MS进展的新型MRI标志物，如MRI检测的全脑萎缩（MRI-detectedwholebrainatrophy）、侧脑室容量改变（ventricularvolumechange）、颈髓萎缩（cervicalspinalcordatrophy）、灰质扩散改变（graymatterdiffusionchange）、病灶磁化传递率（lesionmagnetizationtransferratiochange）等［17］。其中萎缩性病变体积（atrophiedlesionvolume）是一项最新提出的MRI标志物，显示被脑脊液取代的病灶，代表活动性炎症和神经变性的终末阶段，是RRMS向SPMS转变的潜在标志［18］。但是，以上影像学标志物仍需进行更多的临床验证方可真正投入应用。上文所提到的NfL、GFAP、CHI3L1在RRMS阶段仍扮演着重要的角色，CXCL13可能也有一些提示作用。既往多项研究显示，MS各亚型NfL水平（脑脊液或血清）均高于健康对照组，尤其在SPMS和PPMS中［19, 20, 21, 22］。我们知道，MS神经退行性病变和脱髓鞘是两个相对独立的病理过程，MS神经退行性病变在疾病早期即可出现，而血清NfL能够在MS早期反映炎症引起的神经退行性变并且能够预测迟发性脑容量损失［23］。血清GFAP也可以作为MS病程进展的参考，研究提示SPMS患者的血清GFAP水平更高，并且与扩展的残疾状态量表得分相关［24］。与GFAP同为胶质细胞活化的指标，CHI3L1水平也与MS进展相关［25］。二、重视MS不同分型的相应治疗MS的治疗总体上分为急性期和缓解期治疗。急性期治疗，无论其分型情况，目前共识［4］主要推荐的一线治疗是大剂量糖皮质激素冲击，这在临床上已基本普及。疾病修饰治疗（diseasemodifyingtherapies，DMTs）是缓解期推荐的治疗方法，也是目前MS治疗方面关注的热点。根据药物作用机理DMTs大致可分为5个类型：以干扰素为代表的炎性介质调节剂，以芬戈莫德、西尼莫德、那他珠单抗为代表的免疫细胞迁移抑制剂，以克拉屈滨、奥瑞珠单抗、利妥昔单抗为代表的细胞耗竭/诱导治疗策略，以醋酸格拉默（glatirameracetate）为代表的免疫耐受疗法和以特立氟胺和富马酸二甲酯为代表的细胞内反应调节剂。我国已先后批准了干扰素β、特立氟胺、芬戈莫德、西尼莫德上市。下面将根据最新研究和我国共识［4］对RRMS、PMS和CIS3个分型所对应的DMTs做介绍，其他更多DMTs讨论请参考国内共识［4］等资料。（一）RRMS缓解期的DMTs总的来说，RRMS的DMTs药物选择最丰富。国内最先上市的2个药物——干扰素β和特立氟胺在国内共识［4］中有详细介绍。国内近期上市的2种DMTs为芬戈莫德和西尼莫德，它们同属于鞘氨醇-1-磷酸（sphingosine-1-phosphat，S1P）受体调节剂，可介导外周S1P受体下调，进而抑制淋巴细胞从淋巴结流出，最终阻止自身反应性淋巴细胞浸润CNS［26, 27］。Ⅲ期TRANSFORMS研究［28］结果显示，与干扰素β-1a相比，芬戈莫德0.50mg/d和1.25mg/d治疗1年后年复发率分别相对下降了38%和52%。随后1年［29］和4.5年［30］的TRANSFORMS延期研究也进一步证实了芬戈莫德的疗效。西尼莫德是第2代S1P受体调节剂，是以芬戈莫德作为先导化合物优化而成。在2期BOLD研究［31］中，2mg西尼莫德治疗6个月后，年复发率比安慰剂组明显下降，而且证实其对影像学的改善是呈剂量依赖的。而在BOLD延期24个月的研究［31］中，西尼莫德仍能持续延缓MS复发。阿仑单抗是第一个被用于治疗及人源化的单克隆抗体（monoclonalantibodies，McAb），它能靶向作用于淋巴细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞，表达丰富的CD52分子，与CD52结合后阿仑单抗可通过抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用和补体依赖的细胞毒性作用使淋巴细胞快速减少，从而减轻炎性反应［32］。2项Ⅲ期临床研究已证实阿仑单抗和干扰素β-1a相比，可明显降低复发和残疾进展的风险，目前该药已收录入国内指南。那他珠单抗是一种人源化IgG4McAb，能靶向作用于T细胞膜表面的细胞黏附分子α4整合素，在内皮细胞表面阻断α4整合素与其伴侣分子血管细胞黏附分子-1的结合，从而防止T细胞黏附到内皮细胞上，阻止白细胞穿过血脑屏障向CNS迁移，最终减轻CNS的炎性反应［32］。AFFIRM试验［33］和SENTINEL试验［34］结果表明，与安慰剂相比，那他珠单抗作为单一治疗或与干扰素β-1a联合治疗，显著降低了年复发率和残疾进展比例，并缓解了MRI上病灶的进展。但是那他珠单抗治疗与机会性感染和由JC病毒感染引起的进行性多灶性白质脑病（progressivemultifocalleukoencephalopathy）的风险增加有关，这可能影响了其在临床上的运用。奥瑞珠单抗是一种靶向CD20的人源化McAb。CD20是一种表达于前B细胞、未成熟、过渡期、成熟以及记忆B细胞表面的跨膜蛋白，抗CD20单抗可选择性地耗竭表达CD20的B细胞，并保留B细胞重建和体液免疫能力［35］。因此奥瑞珠单抗可通过消耗CD20+B细胞，从而抑制B细胞介导的MS病理免疫过程［36］。在3期OPERAⅠ和Ⅱ期临床研究［37］中，奥瑞珠单抗与干扰素β-1a相比可显著降低年复发率和残疾进展比例。（二）PMS的DMTs全球获批被用于SPMS治疗的药物包括特立氟胺、米托蒽醌、阿仑单抗和西尼莫德，前三者已被证实具有延缓SPMS残疾进展的作用，并纳入我国共识［4］。而西尼莫德的Ⅲ期延长研究发现［38］，西尼莫德与安慰剂相比可显著降低3个月和6个月明确的残疾进展（confirmeddisabilityprogression，CDP），并可显著减少SPMS患者全脑和灰质萎缩。奥瑞珠单抗是目前唯一获批用于PPMS治疗的药物。奥瑞珠单抗Ⅲ期ORATORIO临床研究［39］纳入了732例PPMS的患者，发现奥瑞珠单抗组与安慰剂组相比出现12周和24周CDP的比例明显降低。（三）CIS向MS转化的合理干预CIS是否需要积极给予DMTs尚未达成广泛共识，因为涉及疗效、预后、不良反应和患者经济负担等多方面因素的考量。作为经典的DMTs，干扰素和醋酸格拉默在治疗CIS上的研究较为充分，已被美国食品药品监督管理局所推荐，而克拉屈滨和特立氟胺等新型药物都显示有一定疗效。对于有可能发展为MS的高危CIS（MRI病灶高度提示MS但不满足MS标准），国内获批的口服DMTs药物中，只有特立氟胺和西尼莫德具有适应证。其他DMTs在CIS的应用，还需要未来更多高质量研究支撑。三、小结MS是CNS脱髓鞘疾病中的经典疾病之一，临床上也是比较棘手的疾病。虽然MS分型及其相应区分治疗用药的理念有了一定进展，但仍面临诸多挑战，还需要不断地在实践中总结经验。

癫痫是神经科最常见疾病之一，以反复发作性、每次发作的不可预知性，以及药物治疗的长期性为特征，严重威胁患者的身心健康。癫痫发作类型以及综合征的准确判断是正确治疗、合理用药以及预后判断的先决条件。在日常生活中，癫痫患者及家属往往会对诊断及治疗问题存在许多疑惑与误解，希望我们以下内容能够为您答疑解惑，提供帮助。转自中国癫痫病友会

很多患者或患者家属在发现患者服药治疗一段时间后，有一周、半个月、一个月左右的时间不发作了，说明治疗效果有效、逐渐好转，但是因为这好转症状，直接误认为癫痫已经治疗恢复，直接骤然停药，导致癫痫突然发作。 1、停药的基本原则 首先患者至少2年没有出现过发作，其次停药后复发的危险性很小。这些条件是医生考虑患者能否停药的必备和先决条件。 2、停药后复发的危险因素 停药后复发是作出停药决定时必须要考虑的问题，与多种因素有关。主要的相关因素包括： （1）发病年龄：儿童发病者停药后预后大多良好，其他较差； （2）神经系统疾患：合并有神经系统疾患者停药后复发的危险性高于隐源性者； （3）脑电图情况：停药前脑电图异常比正常者复发的危险明显增高； （4）不同癫痫综合征的复发率明显不同：如青少年肌阵挛性癫痫药后复发率高，Lennox-Gastaut综合征的预后不好。另外，发作类型、严重程度、癫痫家族史、无发作期的长短等都可能对复发有影响。 3、停药前需要做哪些检查 一般停药前需要进行脑电图和抗癫痫药物的血药浓度监测，主要目的是帮助决策是否可以停药及制订停药方案。 4、何时停药与如何停药 对于经过多长时间无发作的患者可以考虑停药，比较普遍的看法是对于大多数患者平均3年的无发作期就可以了。但是，对于青少年肌阵挛性癫痫则至少需要5年。 如果决定停药，停药的过程通常是相对缓慢的，一般需要数月甚至半年以上。因为突然停药可导致发作，所以整个减药和停药的过程必须在医生的指导和监督下执行。 停药过程中逐渐减少药量至完全停服。当然每种抗癫痫药物的停药过程不同，如果同时服用几种抗癫痫药物，有些药物先停，而有些药物应该最后停服。医生将根据药物特点及患者的具体情况制定停药方案。 那些药物不能突然停药 除抗癫痫用药外，还有一些慢性病需要长期服用的药，一般情况下均不能骤然停药。 镇静催眠药物 抗精神病药物 抗结核类药物 抗抑郁症药物 抗乙型肝炎病毒药物 口服长效避孕药 肾上腺皮质激素类药物 β-受体阻滞剂 抗帕金森药物 甲状腺类药物 抗甲状腺类药物 最后一句话，用药无小事，请谨遵医嘱！ 转自中国癫痫病友会

其实癫痫病，基本上不用一辈子吃药，吃药的时间比较长以后，逐渐停药，可以不再犯，这原因是什么呢？ 这里要讲大脑的可塑性，什么叫大脑可塑性呢？就是他抽风是因为什么？因为大脑某个局部，他抽风的这个阈值，阈值就跟门槛一样了，门槛比较低，所以稍微一过就过这门槛了，就跟现在下大雨似的，堤比较低雨稍微下一点就漫了堤了，可是你把堤筑高了，它就漫不了堤，就发不了水。 所以咱们药物，就是提高大脑的惊厥阈值，叫他不犯病，虽然有刺激，不犯病，如果你时间长了，不是一个月、两个月，吃一年、两年，根据国际规定是吃五年不犯病，两年、三年叫药物永远提高这阈值，在提高阈值的同时，咱们大脑功能自己调节，可以调节到他本身的阈值提高，所以最终到两三年以后，五年以后逐渐停药，也可以不犯，不犯是这个道理。 所以癫痫病人，我们都跟癫痫病人说，治疗效果相对说是比较好，但是周期比较长，治疗周期比较长，至少一个癫痫病人，至少得吃两到三年的药，不犯再吃两到三年，这才敢给他慢慢停药，这是药物治疗是最主要的，但是任何病都是你只靠药，自己不注意，也治疗困难，就跟感冒一样，一感冒不躺床上休息，还出去跑去，你发烧很难下来。 癫痫更是这样，因为癫痫病人除了吃药以外，还有很多生活应当注意的，比如说一个熬夜的问题，熬夜是很容易引起发作的，就得生活规律，别熬夜。 还一个就是吃东西的问题，吃东西的问题就是酒，这是公认的诱发癫痫的一个因素，至于咖啡和饮料，可口可乐，少喝，也不能多喝。 为什么这些饮料不能多喝呢？它里头都有咖啡因，都有兴奋的东西，所以他就多喝以后，可以诱发发作，所以在生活上还确实得注意。 转自中国癫痫病友会

脑电图检查即使无发作也是有意义的；脑电图检查的意义除了要明确发作类型之外，也需要评估癫痫样放电的频率及部位； 对于大多数患者来说，首次检查脑电图的意义在于明确癫痫诊断及癫痫放电类型，若检查时无癫痫发作有癫痫放电，检查也是有意义的，是可以指导临床医生用药；有部分特殊类型的癫痫患者，通过临床病史采集无法明确是否癫痫发作的患者才有必要必须在脑电监测时看到发作，这种情况则需要连续监测或者采用部分诱发措施引起发作； 而对于服药后或者术后常规复查的患者来说，脑电图检查的意义主要在于明确服药前后的脑电图对比，是不需要刻意诱发发作的。

患有癫痫最主要生活注意事项就是避免诱发因素，1.减药停药：不论由于身体不适自行减停药物还是漏服不规律服药，药物突然的中断是最易引起癫痫发作的主要诱因；2、吸烟饮酒：不健康的生活方式长期对身体来说是一种负担，一次性的大量吸烟、饮酒会是这种负担短时间内陡增，会诱发癫痫持续状态；3、长时间面对电子屏幕（电视、电脑、手机）：心理感觉放松时，眼睛面对电子屏幕，大脑确实过度劳累的，这样对个人经历的消耗容易透支体力，诱发发作；4、发热、感染等不适：身体有不舒服会比平时状态下更容易出现癫痫发作，因为此时的发作阈值是降低的5、过度疲劳，体力透支：身体的过度劳累后，大脑反倒皮层异常兴奋，这种情况如果不能及时休息就会出现癫痫发作；6、情绪过度激动：大悲大喜或者过度惊吓，比如游乐项目过山车等等，对大脑来说都是一种刺激；7、女性月经来潮：部分患者在月经前后会出现发作加重，与女性内分泌雌激素、孕激素的此消彼长是有关系的；8、服用可诱发癫痫的药①β-内酰胺类抗生素。如青霉素、一部分头孢霉素。②喹诺酮类抗菌药。如氟哌酸、左旋氧氟沙星③中枢神经兴奋药物和过量使用大脑兴奋剂如利他林等、如呼吸兴奋剂多沙普仑等也可诱发癫痫发作④三环类抗抑郁药。如多虑平、阿米替林、丙米嗪等。⑤茶碱。抗哮喘药物氨茶碱⑥抗肿瘤及免疫抑制剂。如环孢菌素、甲氨蝶呤、长春新碱、阿霉素等可引起全身性或局限性癫痫发作。⑦局部麻醉药。可卡因、利多卡因、普鲁卡因等局麻药过量时，可引起癫痫发作，利多卡因静注时更易引起癫痫。9、食用刺激性食物或大补的食物（人参、西洋参等）或饮用浓茶、浓咖啡、奶茶、巧克力等也容易诱发发作；

中国神经免疫学 脱髓鞘及自免脑二三事2021-12-26 19:29 视神经脊髓炎谱系病（neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD）是一种中枢神经系统脱髓鞘性疾病，全球发病率约1.82/10万人，男女比例1∶9。超2/3的患者血清中水通道蛋白4抗体（aquaporin-4 IgG，AQP4-IgG）阳性。AQP4-IgG可导致中枢神经系统髓鞘脱失伴坏死、空洞和轴突变性，进而出现相应的临床症状和体征。根据2015年NMOSD的最新诊断标准，可将患者分为“AQP4-IgG阳性”与“AQP4-IgG阴性或不能检测”两种类型。NMOSD的致病机制涉及复杂的细胞因子及信号转导通路，其中白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）被认为是关键驱动因素，阻断其介导的信号通路，可阻断神经免疫炎性反应。NMOSD很少表现为持续进展型，但可反复发作，导致残疾程度不断累积，如未给予干预，极易致残、致死，因此预防复发是改善患者长期预后的关键。目前国内用于预防NMOSD复发治疗的药物，如糖皮质激素、硫唑嘌呤、环磷酰胺、吗替麦考酚酯、他克莫司等，均为超适应证使用，缺乏高级别证据。萨特利珠单抗是一种全新预防NMOSD的生物制剂，通过靶向IL-6受体（IL-6R）阻断其介导的信号通路，已被美国FDA批准用于成年AQP4-IgG阳性的NMOSD患者的预防治疗。现就萨特利珠单抗预防NMOSD复发的作用机制、有效性及安全性进行介绍。 IL-6在NMOSD中的作用 IL-6作为炎性反应的标识物，其介导的信号转导通路广泛参与局部或全身的免疫炎性反应。IL-6可与IL-6R结合，通过不同途径广泛参与NMOSD的病理生理过程，如促进T/B淋巴细胞异常活化并诱导AQP4-IgG的产生，增强血-脑屏障的通透性，促进神经系统脱髓鞘反应以及介导神经病理性疼痛与疲劳等。与健康人群及其他神经系统疾病患者相比，NMOSD患者IL-6表达水平升高，急性期尤为显著，且IL-6表达水平与AQP4-IgG滴度、胶质纤维酸性蛋白、脑脊液中炎性细胞计数及脊髓病灶长度呈正相关，提示IL-6水平越高，疾病状态越活跃。除此之外，IL-6水平对NMOSD的预后有一定的提示作用，患者基线IL-6水平越高，2年随访期内复发风险及疾病的严重程度越高。所以阻断IL-6介导的信号转导通路，可抑制神经免疫炎性反应，减少疾病的复发风险。 萨特利珠单抗预防NMOSD复发的作用机制 萨特利珠单抗作为一种新型重组人源化IgG2单克隆抗体，通过与IL-6R特异性结合，抑制神经炎性反应的发生。在外周血中，萨特利珠单抗可抑制T/B淋巴细胞异常活化，减少CD4＋T细胞向Th17细胞转化，并降低浆母细胞的数量及存活率，从而减少AQP4-IgG的产生。在中枢神经系统内，萨特利珠单抗可减轻IL-6介导的血-脑屏障破坏，阻止炎性介质及AQP4-IgG进入中枢神经系统内，从而减少神经系统的脱髓鞘损伤。萨特利珠单抗以“序贯单克隆抗体回收技术（sequential monoclonal antibody recovery-technology）”形式，通过与治疗靶点多次结合，延长血浆半衰期约30d。相比传统的鞘内注射或静脉给药，萨特利珠单抗通过皮下注射给药，皮下吸收生物利用度达85％。萨特利珠单抗不经肝脏或肾脏代谢清除，年龄、性别、种族对于萨特利珠单抗的药代动力学无统计学影响。 萨特利珠单抗的疗效 3.1 III期临床试验有效性分析 目前已完成两项针对NMOSD的全球多中心随机双盲安慰剂对照III期临床试验，分别为SAkuraStar研究（NCT02073279）与SAkuraSky研究（NCT-02028884）。SAkuraStar研究主要探讨萨特利珠单抗作为单药治疗NMOSD患者的有效性。共纳入95例患者，年龄18-74岁，按2∶1随机分配至萨特利珠单抗组（n＝63）和安慰剂组（n＝32），AQP4-IgG阳性患者64例。结果显示，萨特利珠单抗可降低55％的复发风险，降低AQP4-IgG阳性患者74％的复发风险，但未能减低AQP4-IgG阴性患者的复发风险，可能与样本量小或其他原因有关；两组疼痛和疲劳评分无统计学差异。SAkuraSky研究主要探讨萨特利珠单抗联合基线免疫治疗NMOSD患者的有效性。患者入组前以稳定剂量的硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯和/或糖皮质激素治8周或以上。共纳入83例患者，年龄12-74岁，按1∶1随机分配至萨特利珠单抗组（n＝41）和安慰剂组（n＝42），AQP4-IgG阳性患者55例。萨特利珠单抗联合基线治疗可显著降低62％的复发风险，降低AQP4-IgG阳性患者79％的复发风险，降低AQP4-IgG阴性患者34％的复发风险。两组疼痛和疲劳评分亦未见统计学差异。 在SAkuraStar研究中，共入组11例仅有首次发作的患者，其中6例患者AQP4-IgG阳性且既往未接受过预防复发治疗。按2∶1随机分配至萨特利珠单抗组（n＝4）和安慰剂组（n＝2），在双盲期内，安慰剂组1例患者及治疗组2例患者出现复发，安慰剂组复发时间早于治疗组。有5例患者进入开放扩展期中继续接受萨特利珠单抗治疗，截止至2020年3月，未出现进一步的复发。 在这两项SAkura研究中，以试验协议定义的复发（protocol-defined relapse，PDR）为标准进行复发评估。两项研究双盲期汇总分析显示（治疗组n＝104，安慰剂组n＝74），与安慰剂组相比，萨特利珠单抗可降低PDR风险58％，降低AQP4-IgG阳性患者PDR风险75％。进一步分析严重PDR的发生率，萨特利珠单抗可进一步降低严重PDR风险79％，降低AQP4-IgG阳性患者严重PDR风险82％。且针对这些复发，与安慰剂组相比，萨特利珠单抗组较少接受临床急性的补救治疗。 3.2 长期有效性 两项Sakura研究双盲期结束后，患者进入开放扩展期，接受萨特利珠单抗治疗的患者持续时间最长大于5年。回顾性分析双盲期与扩展期研究结果显示，与安慰剂组相比，起始即接受萨特利珠单抗治疗的患者，PDR的发生风险下降了51％，在AQP4-IgG阳性患者中，PDR发生风险下降66％。使用萨特利珠单抗治疗的患者标准年复发率在4年随访期内逐年下降。疗效持久性分析结果表明即使患者在治疗过程中出现复发，萨特利珠单抗的预防作用仍有保留。 3.3 对青少年患者的有效性 SAkuraSky研究共入组7例青少年患者（12-17岁），萨特利珠单抗组（n＝4），安慰剂组（n＝3）。研究结果提示，青少年患者与成年患者血药浓度随时间变化情况无统计学差异，IL-6R结合率中位数相似，用药间隔期均维持在95％以上。4例接受萨特利珠单抗治疗的患者中有1例出现复发，3例接受安慰剂治疗的患者全部出现复发，提示萨特利珠单抗可有效降低青少年NMOSD患者的复发率。 萨特利珠单抗的安全性 4.1 III期临床试验安全性分析 既往研究表明，全面抑制IL-6可导致感染风险增加，组织再生受到抑制以及胃肠道穿孔等不良事件的发生。SAkuraStar研究与SAkuraSky研究显示，萨特利珠单抗组与安慰剂组总体不良事件发生率及严重感染发生率相似，均无严重过敏及死亡事件发生。SAkuraStar研究中萨特利珠单抗组注射相关反应发生率更低（13％比16％），无机会性感染发生。SAkuraSky研究中萨特利珠单抗组严重感染发生率低于安慰剂组（5％比7％）。 4.2 长期安全性 在SAkuraStar与SAkura-Sky研究的开放扩展期中，有患者持续使用萨特利珠单抗治疗长达5.5年，无死亡及过敏事件发生，所有不良事件发生率未因治疗时间延长而增加，最常见的不良事件发生情况与双盲期一致。 4.3 对青少年患者的安全性 SAkuraSky研究纳入的7例青少年患者发生的不良事件均为轻中度，无特定的安全性问题，无患者因不良事件停药或终止治疗。 4.4 妊娠期的安全性 一项安慰剂对照研究探讨了萨特利珠单抗对食蟹母猴、胚胎-胎儿发育、分娩和幼猴发育的影响。该研究从母猴妊娠20d直至分娩，每周1次进行皮下注射萨特利珠单抗（按体重0、2、50mg/kg，n＝17，n＝17，n＝16），结果显示，母猴流产率与自然史类似，萨特利珠单抗对母猴及胎儿发育指标（冠状臀围长度、头围和股骨长度）无不良影响。产后母猴与幼猴血浆药物浓度无统计学差异，并持续下降，萨特利珠单抗对幼猴的产后发育（包括免疫功能及神经系统发育）均未产生不良影响。 4.5 用药期间的安全性监测 美国FDA关于萨特利珠单抗安全性监测的指南建议：开始治疗4-8周应根据临床需要监测中性粒细胞，用药期间的前3个月应每4周监测1次肝功能，随后每3个月监测1次，持续1年。 前景与展望 目前国内尚无批准用于NMOSD预防复发的药物上市，现有治疗主要基于小样本临床试验、回顾性研究、专家共识及其他免疫性疾病治疗经验，缺乏高级别循证医学证据。免疫抑制剂、利妥昔单抗和小剂量糖皮质激素是目前国内推荐的治疗药物，但预防复发疗效有限，且存在严重感染、致畸、代谢紊乱等风险。 随着对NMOSD发病机制研究的深入，以NMOSD发病机制中重要环节作为靶点的新型生物制剂如萨特利珠单抗在NMOSD预防复发治疗中取得重大突破，成为NMOSD治疗研究的重要里程碑。多项临床研究为萨特利珠单抗治疗NMOSD的有效性与安全性提供了I类证据。萨特利珠单抗已被加拿大和日本批准用于治疗成人及青少年AQP4-IgG阳性NMOSD患者，2020-7-9中国国家药品监督管理局正式授予萨特利珠单抗优先审评资格，萨特利珠单抗有望成为中国首个NMOSD的预防复发治疗药物。萨特利珠单抗安全性良好，其临床试验覆盖12-74岁人群患者，青少年患者使用萨特利珠单抗安全性与成年患者一致，无需调整用药剂量。在萨特利珠单抗的两项III期临床试验中，萨特利珠单抗治疗组无机会性感染、严重过敏及死亡事件发生。萨特利珠单抗为皮下注射给药，用药前无需预处理，维持期每4周注射1次，减少用药频次，有利于提高患者用药依从性，进而实现居家自我注射，积极参与NMOSD的慢病长程管理。萨特利珠单抗在未来的临床应用中颇具前景，期待未来在国内研究中进一步验证其有效性和安全性。 中国神经免疫学和神经病学杂志 2021年9月第28卷第5期 作者：王玉鸽 邱伟 胡学强（中山大学附属第三医院神经内科）

如果吃药后癫痫发作有所控制就私自减停药物会导致发作加多、程度加重，癫痫持续状态，严重者会危及生命；最重要的一点是，自行减停药物引起发作加重后再恢复原量也不一定能有原本的控制效果，因为在此过程中身体对药物的耐受性发生了改变。

答：漏药了怎么办？根据不同的服药频次，我们应该采取不同的补救方法： ① 如果每天口服1次的药物，当天不论与原计划服药间隔时间均立刻补服； ② 如果每天口服2次的药物，如果上午的口服药下午服药时才想起就不需要再补充了，补药与第二次用药间隔时间要尽量大于2小时； ③ 如果每天3次口服药物，如果补药时间已到第二次服药时间，则不必不用，避免双倍剂量加重副反应； ④ 如果口服药效强且药量较大的药物，临时减量会诱发发作的药物，当天应该及时进行补救，如苯妥英钠、苯巴比妥类药物； ⑤如果一天内漏服两次药物，一旦发现应立刻补服，最好两次的药物剂量间隔2小时左右； ⑤ 如果漏服一整天药物，次日才想起就不再单独补服，这种情况对于发作频繁患者风险极大； 吐药怎么办？儿童或者癫痫患者如果服药后立即呕吐，在呕吐缓解后尽快全量补服；如果服药后半小时后呕吐，应半量补回；如果服药后1小时呕吐，则不需要补服药物；补服是建立在患者长期口服该药物并且无明显毒副作用前提下，如果是刚开始加用新药，反复多次出现服药后呕吐，则需要联系专科医生进行药物调整； 多服或重复服药怎么办？重复或多服用药物在癫痫患者中不少见，尤其儿童患者，由于喂养的家庭成员较多，存在妈妈喂一次的量，奶奶又喂一次的量；或者成年人记忆力减退者，这种情况不需要惊慌，如果一日两次或三次的口服剂量早上重复服用时，中午或下午的可以减少一次剂量，并且大量饮水，预防血药浓度短期内快速升高；如果当天最后一次剂量加倍，下午至夜间大量饮水，隔日正常服药；

对于癫痫患者不按时吃药。这是一个非常不好的毛病，要知道任何药都有一个吸收、排泄的过程，也就是说当你吃药后通过吸收。 血药浓度维持在一定的水平，达到治疗作用经过一定的时间，开始衰退，然后排泄（失去有效的治疗作用），如果你长时间忘记吃药，就会发生癫痛发作。因此患者一定遵医嘱按时吃，因为医生开药是有科学依据的。 （1）工作学习紧张或外出忘了携带药物，家长应多提醒。特别是患者出差或外出学习，一定要备足药品。特别是整理行李时，第一件就是准备药品。在出发前要再检查一次是否带上，避免赶时间慌乱忘记带药。 （2）患者及家属应从思想上重视用药，要知道有些药物代谢快（如丙戊酸钠类），即使少服一次，也可能因血液浓度下降而导致癫痛发作。 （3）有些患者及家属道听途说往往会搜自停服抗癫痛药。本来抗癫痛药已经在患者体内达到稳定的适应状态，已经很好地控制了病情，随意停服而服用其他药物使病情加重。因此，患者应遵医嘱治疗，即使病情需要换药时也应在医师指导下根据病情逐步减量。 （4）因药物不足而被迫停药，使本来已控制的癫痈又发作，这就需要患者及家属时刻注意药物是否储存足量，并正确保管药物。 患者需多了解一些基本常识，养成良好的生活习惯，需保持乐观平和的心态，多吃一些有营养健康的食物，增强自身免疫力，要关注情绪的波动，避免不良思绪的产生，以免影响病情加重。 癫痫病患者一定要注意劳逸结合，过重的体力或脑力劳动可诱发癫痫，学校、社会对癫痫儿童的学习不宜要求过高，成年病人的学习也不要过度紧张和疲劳，以免使癫痫发作。 充足的睡眠也是必要的，睡眠不足易诱发癫痫。因此一定要保证充足睡眠，不要熬夜，尤其儿童癫痫患者更应保证充足的睡眠时间。预防癫痫病发作是患者生活中一件很重要的事情。因为做好了不仅有利于癫痫的治疗，而且还能有助于患者身体的恢复。建议大家多去了解癫痫病，做好预防措施，减少不必要的损失。 癫痫的诊治往往需要一个长期的过程，除了药物外，癫痫患者护理工作做得是否到位，亦直接影响疾病的预后，而如何做好癫痫患者的护理，仍然是一个薄弱环节。 转自中国癫痫病友会