蔺蓉医生的科普号

最近在在临床上现在接诊了越来越多的神经内分泌肿瘤患者，我发现大部分患者朋友对这一类肿瘤因为完全不知道而心生恐慌。确实神经内分泌肿瘤跟我们常说的“癌”是两个不同的概念，它具有跟我们常规意义上所说的“癌”完全不同的生物学行为，因而在诊治方面具有很强的专业性，为了让患者朋友对神经内分泌肿瘤有个更好的大体认识，我准备用两个部分整体的谈一谈神经内分泌肿瘤的诊断和治疗。 在治疗方面，胃肠胰神经内分泌肿瘤具有不同于我们通常所说的同部位癌的治疗。 其治疗手段复杂多样，主要包括手术治疗、介入治疗、放射性核素治疗(PRRT)、内科药物治疗。选择何种治疗手段，主要取决于肿瘤的部位、分级、分期、以及功能状态。 对于早期、局限性神经内分泌肿瘤，仍然是首选根治性手术切除，争取做到完全治愈。手术治疗主要包括内镜下切除术及外科手术。手术方式应依据肿瘤的不同发生部位，不同大小及侵犯程度来做决定，首选治疗方式为根治性切除+淋巴结清扫。对于原发部位为胃和直肠的低级别，病灶较小及表浅的肿瘤，内镜下切除术也是治疗手段之一。而对于进展期的肿瘤患者，部分也可以通过外科减瘤手术进行姑息治疗。早期神经内分泌肿瘤经手术治疗通常可以治愈，需定期复查即可。 对于出现肿瘤局部转移或者远处转移无法进行根治性手术治疗的患者，应采取全身治疗联合局部治疗的多学科系统性综合治疗：如介入治疗、放射性核素治疗和内科药物治疗。 肝脏是神经内分泌肿瘤的常见转移部位，对于单一肝脏转移灶，可行手术治疗。对于多发肝脏转移的患者，可选择针对肝脏转移病灶的的局部治疗，包括射频消融、肝动脉栓塞，放射性粒子植入等，另外少数患者也可行肝移植。对于转移性神经内分泌肿瘤也可以应用核素标记的生长抑素类似物进行肽受体介导的放射性核素治疗。PRRT治疗也可用于一线治疗失败的高表达生长抑素受体的G1或G2级晚期神经内分泌肿瘤，利用生长抑素类似物与肿瘤细胞表面受体特异性结合的特点定向杀伤肿瘤细胞。 药物治疗包括生物治疗、分子靶向治疗、化学治疗等。药物治疗的目标在于控制功能性神经内分泌肿瘤激素过量分泌导致的相关临床症状，以及控制肿瘤的生长。控制激素相关症状的药物主要包括生长抑素类似物(SSA)和干扰素。控制肿瘤生长的药物包括生长抑素类似物，干扰素，靶向药物和细胞毒化疗药物。 (1)生物治疗药物：临床上常用的生长抑素类似物如长效奥曲肽、兰瑞肽凝胶，和干扰素如IFN-α。适用于生长抑素受体表达阳性且分化良好的生长缓慢，低肿瘤负荷的G1和G2级肿瘤，也可与靶向药物或者化疗药物联合使用用于控制症状。 (2)分子靶向治疗药物：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂(mTOR)如依维莫司,具有控制肿瘤生长及控制细胞代谢等作用；受体酪氨酸激酶抑制剂(VEGFR-TKI)如舒尼替尼，以及刚被大样本临床研究证实取得良好治疗效果索凡替尼等，具有抑制肿瘤血管生成和抗肿瘤增殖的作用。适用于分化良好的进展期低负荷G1和G2级肿瘤。 (3)细胞毒化疗药物：主要包括顺铂、依托泊苷、链脲霉素、5-FU、卡培他滨、替莫唑胺等。对于肿瘤负荷相对较大的高级别神经内分泌肿瘤或生长抑素受体(SSTR)表达阴性的患者，可以考虑替莫唑胺联合卡培他滨的化疗方案。对于分化差的G3级神经内分泌癌的标准一线化疗方案是EP方案(顺铂+依托泊苷)。 总体来说，胃肠胰神经内分泌肿瘤的治疗方案是复杂且多样的，在以上整体原则之上，它也需要由外科，内科，放射科，介入科，病理科，核医学科等多学科共同进行有效的个体化诊断治疗，由具有丰富诊治经验的神经内分泌肿瘤团队联合为患者提供最佳最有效的治疗方案，旨在缓解患者的临床症状，提高患者的生活质量，延长患者生存时间。

最近在在临床上现在接诊了越来越多的神经内分泌肿瘤患者，我发现大部分患者朋友对这一类肿瘤因为完全不知道而心生恐慌。确实神经内分泌肿瘤跟我们常说的“癌”是两个不同的概念，它具有跟我们常规意义上所说的“癌”完全不同的生物学行为，因而在诊治方面具有很强的专业性，为了让患者朋友对神经内分泌肿瘤有个更好的大体认识，我准备用两个部分整体的谈一谈神经内分泌肿瘤的诊断和治疗。 神经内分泌肿瘤（NENs）是指起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的一系列高度异质性肿瘤的统称，分为病理形态分化好的神经内分泌瘤（NETs）和病理形态分化差的神经内分泌癌（NECs）。近30年来，随着诊断技术的进步和对NENs认识的提高，神经内分泌肿瘤的发病率显著升高。据2012年美国流行病学资料显示NENs发病率达6.98/10万人年，增加了近5倍。NENs可以发生在全身各处，其中最常见的部位是在消化系统，主要是胃肠道和胰腺，占所有神经内分泌肿瘤的60%以上，其次是支气管和肺，不常见的部位包括甲状旁腺、甲状腺、肾上腺和垂体等。神经内分泌肿瘤的诊断应根据相应的临床表现，肿瘤标记物检测，影像学检查及病理学检查进行。 临床表现 神经内分泌肿瘤可以产生和分泌激素，而病人可出现也可不出现激素相关的临床症状。根据是否具有激素分泌功能和有无出现激素引起的临床症状，可以将神经内分泌肿瘤分为非功能性和功能性两大类。 1.非特异性症状：临床表现不典型，主要表现为非特异性的消化道症状或肿瘤局部占位或转移的相关症状，如发生在支气管处可能出现喘息、呼吸困难；在直肠处可能引起便血，便秘；小肠处的病变可能引起肠梗阻、贫血等。 2.激素分泌相关症状： (1)功能性胰腺神经内分泌肿瘤：包括常见的胰岛素瘤、胃泌素瘤和其他罕见的肿瘤如生长抑素瘤、胰高血糖素瘤、血管活性肠肽（VIP）瘤、促肾上腺皮质激素瘤等。 (2)类癌综合症：肿瘤分泌的血管活性物质如5-羟色胺（5-HT）等进入血循环而引起的皮肤、胃肠道、呼吸系统和心脏损害的相关症状，临床特点为发作性皮肤潮红、腹泻、腹痛、支气管哮喘、心脏杂音和心动过速等。 辅助检查 1.病理学检查 神经内分泌肿瘤的确诊依赖于病理学检查。对手术切除或者内镜下活检取得的肿瘤标本进行病理学检查，不仅能够明确诊断，还能明确肿瘤的增殖活性、生长抑素受体（SSTR）的表达水平等，对指导治疗决策和预后判断有重要的作用。 (1)分级：胃肠胰神经内分泌肿瘤增殖活性的分级推荐采用核分裂象数和（或）Ki-67指数两项指标，分级标准见下表。肺及胸腺神经内分泌肿瘤的分级以核分裂象数为标准。 (2)免疫组化：免疫组化检查至少必须包括血清嗜铬粒蛋白（CgA）和突触素（Syn）。根据临床需要选择行SSTR或特定激素的特异性染色。 2.肿瘤标记物检查 CgA是诊断神经内分泌肿瘤最常用、最具临床意义的肿瘤标志物，敏感性和特异性可达60%-90%，可协助肿瘤诊断和检测疗效。神经元特异性烯醇化酶（NSE）是NENs的通用标志物，30-50%的患者NSE水平升高，对于肿瘤的病情检测、疗效评估具有一定意义。5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）是5-HT的代谢产物，合并类癌综合症的患者释放大量5-HT，进一步代谢产生5-HIAA，经尿液排出，因此24小时尿5-HIAA测定是诊断类癌综合症的重要指标，其诊断类癌综合征灵敏度为68%-98%，特异度为52%-89%。功能性神经内分泌肿瘤还可以通过检测其分泌的特定功能性激素来协助诊断，例如胃泌素瘤可以检测血清胃泌素水平，胰岛素瘤可以检测血清胰岛素水平。 3.影像学检查 CT、MRI、超声、内镜、超声内镜、生长抑素受体显像(SRS)、PET-CT等各种影像学检查，是明确诊断、判断原发灶位置、评估肿瘤分期、指导治疗和监测疗效的重要手段。 (1)解剖影像学检查 CT和MRI是NENs最常用的影像学检测方法，诊断灵敏度可达80%。对于消化道及呼吸道的神经内分泌肿瘤，行内镜检查可以准确地明确肿瘤病灶的位置及评估浸润深度，并且可以直接获得病理标本。超声内镜是目前诊断胰腺神经内分泌肿瘤的最佳方法之一，可以清晰地观察胰腺及其周围情况，并可应用细针穿刺抽吸活检术进行病理诊断。 (2)功能影像学检查 SRS是将放射性元素如111In等和NEN细胞表面表达的生长抑素受体亚型相结合从而进行显像的方法，由于胰岛素瘤的生长抑素受体表达水平偏低，因此SRS检测胰岛素瘤的灵敏度大大下降。18F-FDG-PET-CT反应肿瘤糖代谢的活跃水平，阳性越强，代表肿瘤代谢越高，恶性程度越大,预后越差，适用于侵袭性或恶性程度较高NENs的检出。68Ga-PET-CT是将放射性核素结合生长抑素类似物，以识别结合肿瘤病灶的生长抑素受体SSTR2，从而通过观察放射性元素的分布显像全身各处肿瘤情况，大约90%神经内分泌瘤都表达SSTR2，因此该检查对于神经内分泌瘤的作用要优于18F-FDG-PET-CT，也是神经内分泌肿瘤的针对性全身检查。对于G2级以上患者同时行18F-FDG-PET-CT和68Ga-PET-CT检查可能获得最佳的诊断和预后信息，但应平衡潜在优势和经济成本。

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作为一名消化科医生，在门诊上经常可以碰到病人问：“医生，我得了萎缩性胃炎，这个病是不是很严重啊？我看网上说萎缩性胃炎是胃癌的癌前病变，它会变胃癌吗？可以治好吗？”那么今天就给大家普及一下慢性萎缩性胃炎的一些相关知识。一、什么是萎缩性胃炎？萎缩性胃炎也称慢性萎缩性胃炎，以胃黏膜上皮和腺体萎缩，数目减少，胃黏膜变薄，伴或不伴肠上皮化生和（或）幽门腺化生为特征的慢性消化系统疾病。我国内镜诊断慢性萎缩性胃炎比例为17.7%，病理诊断为25.8%，可见萎缩性胃炎是一种较为常见的疾病。根据萎缩程度的不同，可以分为轻、中、重度的萎缩性胃炎。二、萎缩性胃炎有哪些症状表现呢？根据实际的临床经验来看，有70-80%患者是没有明显症状的。即便有症状也多为非特异性，比如中上腹不适、饱胀、钝痛、烧灼痛，也可以表现为食欲不振、嗳气、反酸、恶心、口苦等消化不良症状。部分患者还可能有消瘦、焦虑、抑郁等精神症状，以及面色苍白、头晕、乏力等贫血的表现。萎缩性胃炎的严重程度与症状并无绝对相关性，只有做了胃镜和病理活检才可明确萎缩性胃炎的诊断以及萎缩性胃炎的严重程度。三、什么是“轻/中/重度萎缩”、“肠上皮化生”、“异型增生”？在看胃镜报告或者病理报告时，我们可能会看到好几个概念比如“轻/中/重度萎缩”、“肠上皮化生”、“异型增生/不典型增生”、“低级别/高级别上皮内瘤变”，那么这些概念分别代表着什么呢？“轻/中/重度萎缩”：如果把正常的胃黏膜比喻成一片绿色草原的话，那么萎缩性胃炎就是草原上的小草枯萎发黄的过程，一片绿色草原中仅有少量小草枯萎发黄则意味着轻度萎缩，当大片小草都枯萎发黄为重度萎缩，根据组织病理学检查，胃黏膜萎缩的程度可分为轻度、中度和重度。“肠上皮化生”：也称为“肠化”，是指在胃黏膜萎缩后，胃黏膜上皮被肠黏膜上皮替代的过程，也就是说肠黏膜上皮细胞长到了不该长的胃里，胃癌风险会随着肠化生范围的扩大而进一步增加。“异型增生/不典型增生”：是指正常的胃黏膜细胞和腺体结构已经出现了变异，是癌前病变，可进一步发展为胃癌。异型增生/不典型增生分为轻度、中度、重度3级，上皮内瘤变分为低级别和高级别2级，低级别上皮内瘤变对应轻中度的异型增生/不典型增生，高级别上皮内瘤变对应重度异型增生/不典型增生。目前研究认为，部分低级别上皮内瘤变的患者可被逆转，但也有部分患者会进一步发展为胃癌，因此建议低级别上皮内瘤变的患者定期进行胃镜的检查（最好为放大胃镜的精细检查）和病理活检，筛查早期胃癌，降低发展为进展期胃癌的风险；对于高级别上皮内瘤变，因其短期内进展为胃癌的风险较高，需尽快进行胃镜下微创治疗。四、得了萎缩性胃炎一定会得胃癌吗？根据肠型胃癌的Correa级联反应，胃癌的病变模式可以概括为：正常胃黏膜——慢性浅表性胃炎——慢性萎缩性胃炎——肠上皮化生——低级别上皮内瘤变（包括轻、中度异型增生）——高级别上皮内瘤变（包括重度异型增生和原位癌）——胃癌。据国外研究报道，在5年随访期间，萎缩性胃炎年癌变率仅为0.1%，伴有肠化者癌变率为0.25%，其中轻中度异型增生患者年癌变率为0.6%，重度异型增生患者年癌变率为6%，中度和重度异型增生癌变的相对危险度分别高达正常人群的26倍和132倍。五、慢性萎缩性胃炎和哪些因素有关呢？幽门螺旋杆菌（Hp）感染是萎缩性胃炎最主要的病因。其他还有十二指肠胆汁反流、胃黏膜损伤因素（如长期食用粗糙或刺激性食物、高盐饮食、酗酒、长期服用非甾体类抗炎药如阿司匹林等药物、胆囊切除术后）等。Hp感染是慢性胃炎的罪魁祸首，Hp阳性的患者胃癌发病率是非感染的3-6倍。如果诊断为萎缩性胃炎，那么建议完善Hp检查，因为胃黏膜有可能在Hp的长期攻击下受到了损伤。一旦确诊Hp感染，一定要及早根除，以利于减轻胃黏膜的炎症，阻断病变的进展。饮食不规律、饮食结构不合理，对于胃黏膜造成的损伤也非常可怕，这些因素导致胃黏膜持续受损且不能及时修复，渐而被肠上皮细胞代替，导致了“肠上皮化生”，进一步发展为胃癌。六、慢性萎缩性胃炎能治好吗？怎么治疗呢？目前认为慢性萎缩性胃炎若早期发现，及时积极治疗，病变部位萎缩的腺体是可以部分恢复的。总体来说，萎缩性胃炎的治疗还是有希望的，但是对于已经肠化、异型增生的黏膜恢复成正常胃黏膜的概率很小。但是我们要抱着乐观的心态，慢性萎缩性胃炎癌变的概率其实并不高，要积极正规地进行治疗，尽可能让病情延缓甚至停止进展。目前没有明确的药物可以直接逆转萎缩和肠化，“遵从医嘱”是去除病因、改善胃黏膜病变状态、缓解症状、提高患者生活质量的关键。1.  根除幽门螺杆菌对萎缩性胃炎合并幽门螺杆菌感染的患者，要尽早根除Hp，有助于保护胃黏膜，去除持续损伤因素。2.  对症治疗增强胃黏膜的防御和修复作用是逆转治疗的关键，使用胃黏膜保护剂增强胃黏膜防御、改善胃动力防止胆汁反流；对于胃黏膜糜烂或反酸、胃灼热的患者，可适用抑酸或抗酸治疗；维生素E、维生素C、叶酸和微量元素硒都有助于萎缩性胃炎的改善；另外，一些中医药也能改善症状，有一定的治疗作用。3.  内镜检查和治疗为了监视病变的动态变化，一定要定期随访/复查内镜（具体须遵从医嘱）。轻度萎缩性胃炎不伴肠化生可酌情行内镜和病理随访；活检有中重度萎缩性胃炎并伴肠上皮化生，建议1年左右复查1次；伴有低级别上皮内瘤变者，根据内镜和临床情况3-6个月复查，也可考虑内镜下治疗；伴有高级别上皮内瘤变者应看作是早期癌变，须立即确认，证实后行内镜下治疗或手术切除。与传统手术相比，内镜治疗(主要包括内镜下粘膜切除(EMR)和内镜下粘膜剥离(ESD))，不仅疗效可比，而且创伤小，并发症少，费用低，因此被推荐为上皮内瘤变的首选治疗方法。七、得了萎缩性胃炎饮食上应该注意哪些？1、养成有规律的饮食习惯，三餐定时定量，鼓励少食多餐，应细嚼慢咽，避免饭后立即躺下，避免暴饮暴食，以免增加胃的负担。养成公筷公勺习惯，避免交叉感染幽门螺杆菌。2、在饮食上以高蛋白、高维生素、易消化的饮食为原则，营养均衡，多吃新鲜蔬菜水果。3、尽量避免油炸、烧烤、烟熏等烹饪方式，尽量少摄入粗糙、过咸、过甜和刺激性食物，减少食用咖啡、碳酸饮料、辛辣食物、酸性食物、高脂肪食品，避免进食富含亚硝酸盐的食物，如腌制食物等，注意饮食卫生，避免食用隔夜食物。嗜酒者应戒酒，防止酒精损伤胃黏膜。4、尽量避免使用对胃黏膜有刺激作用的药物，如阿司匹林等非甾体抗炎药，必须使用时应遵医嘱服用抑酸药或胃黏膜保护药。相信讲了这么多，你已经对萎缩性胃炎有了一定的认识吧。通过积极正规的治疗和随访，很多萎缩性胃炎患者都得到了有效的治疗，至少能维持现状，不再进展。所以，得了萎缩性胃炎千万不要恐慌、害怕、过度担心，要树立乐观积极的态度，保持愉快的心情，但是同时也不要掉以轻心，要遵从医嘱，并对医生们抱有信心和信任，萎缩性胃炎其实并没有我们想象中那么可怕！

刚做的一期关于消化道早癌筛查消化道神经内分泌肿瘤的访谈，有需要的患者朋友们可以登录观看? https://mp.weixin.qq.com/s/sSkiikqZAoD1QYxZ_nE-wA