蒋兆定医生的科普号

原发性肺癌（肺癌）是对人类健康和生命威胁最大的恶性肿瘤，居我国恶性肿瘤死亡之首位。目前，外科手术仍是早期肺癌首选的治疗方法，患者术后5年生存率可达70%以上，但局部中晚期肺癌外科治疗的5年生存率仅为20%左右。因此，“早发现、早诊断、早治疗”依然是目前提高肺癌治愈率、降低死亡率最有效的措施。近年来，随着医学影像学技术、内镜技术及微创外科技术的进步，使得肺癌尤其是早期肺癌的诊断和治疗策略发生了深刻变革。一、早期肺癌诊断20世纪70年代开展了多项利用痰细胞学检查和X线胸片筛查早期肺癌的临床研究，结果显示，虽然发现了更多的肺癌患者，进行了更多的手术治疗，但并未显著降低肺癌患者的总体死亡率。近年来，随着医学影像学技术，尤其是螺旋CT扫描技术的发展，可发现更多的小体积的周围型肺结节。美国、日本和欧洲等国家开始利用低剂量CT（LDCT）进行早期肺癌的筛查研究。2006年《新英格兰医学杂志》报道了I-ELCAP研究结果，发现LDCT检测肺部小结节的阳性率明显高于传统的X线胸片，筛查出的肺癌患者中I期肺癌超过80%，手术切除后患者10年生存率超过90%。作者认为参加LDCT筛查降低了肺癌死亡风险，推测LDCT筛查可降低80%的肺癌死亡率。NLST研究是第一项对比LDCT和X线胸片进行肺癌筛查的大型前瞻性研究。自2002年开始，NLST研究共入组53000例重度吸烟者。LDCT组诊断出1060例肺癌患者[645例/100000（人年）]，X线胸片组诊断出941例肺癌患者[572例/100000（人年）]。肺癌特异性死亡率分析显示，低剂量CT组肺癌患者死亡247例/100000（人年），而X线胸片组死亡309例/100000（人年）。LDCT筛查使肺癌病死率相对降低了20%，使全因死亡患者显著减少了6.7%。二、早期肺癌术前分期2.1 T分期 CT可准确评估肺原发肿瘤的大小及其对胸壁、膈肌、纵隔等重要器官的侵犯情况，常规纤维支气管镜可直观观察肿瘤的具体位置以及距离隆突和主支气管的距离。对于部分原发肿瘤靠近肺周边，常规纤维支气管镜检查不能取得阳性结果，而其位置又不适合行经皮肺穿刺活检的患者，电磁导航支气管镜（ENB）的出现使这一棘手问题变得简单。2.2 区域淋巴结N分期 对于未远处转移的肺癌，明确有无纵隔淋巴结转移是决定治疗方式的关键因素，肺癌纵隔淋巴结N分期方法包括无创和有创两种，各有不同的临床优势。（1）肺癌淋巴结无创分期方法包括胸部CT和PET-CT。胸部增强CT判断纵隔淋巴结转移的敏感性和特异性分别为51%（95%CI：47%～54%）和86%（95%CI：84%～88%）。虽然其准确性并不高，但却是纵隔无创解剖最好的临床研究方法，可以对可疑纵隔淋巴结进行进一步的有创检查，提高准确的解剖定位和病理诊断。PET-CT技术出现之初曾被寄予厚望，但经过十余年的临床应用其光环已逐渐退去。1994～2006年44项资料完整的临床研究发现PET-CT评价肺癌N分期的敏感性和特异性分别为74%（95%CI：69%～79%）和85%（95%CI：82%～88%）。（2）肺癌淋巴结有创分期方法。纵隔镜目前是肺癌纵隔淋巴结N分期的金标准。随着经支气管针吸活检术（TBNA）、超声内镜引导下细针穿刺活检术（EUS-FNA）、EBUS-TBNA等新技术的成熟和推广使用，肺癌纵隔淋巴结分期的手段开始多样化。EBUS-TBNA可穿刺活检的纵隔淋巴结范围包括第l、2、4和7组，但主动脉旁及下纵隔淋巴结（第5、6、8和9组）较难探及。由于超声内镜探头外径仅6.9mm，可深入主支气管甚至叶支气管内探查第10、11组以及部分第12组淋巴结。2004年EBUS-TBNA首次应用于临床，之后迅速在各大医学中心普及。文献报道和临床研究显示，EBUS-TBNA在肺癌纵隔淋巴结分期中具有很高的敏感性（89%～99%）和特异性100%。同时，利用专用的穿刺针，因穿刺活检在超声图像实时监视下进行，该技术的安全性得以充分保证。迄今为止，文献中尚未有相关严重并发症的报道。随着EBUS-TBNA临床应用的增多，纵隔镜在肺癌分期中的应用逐渐减少，2007年美国国立综合癌症网络（NCCN）和美国胸科医师学会（ACCP）等肺癌临床实践指南均推荐EBUS作为判断肺癌纵隔淋巴结分期的标准方法之一。但目前EBUS尚不能完全替代纵膈镜检查，对于EBUS-TBNA阴性结果的患者有时需进一步行纵隔镜等外科检查加以确认，以期尽可能地减少不必要的开胸手术。EUS-FNA和EBUS-TBNA联合应用可以无遗漏地活检所有纵隔淋巴结，在一组纵隔淋巴结转移率为42%的非小细胞肺癌（NSCLC）中，二者联用的敏感性和假阴性率分别为97%和2%。三、早期肺癌手术治疗3.1 微创伤胸外科技术Kirby等在20世纪90年代初期最早报道电视辅助胸腔镜手术（VATS），之后该技术在全世界范围内逐渐普及，早期部分胸外科医师不能接受VATS肺叶切除术治疗肺癌，主要担心两个方面：是否符合肿瘤外科原则及是否有足够的安全性。2006年McKenna等报道了1100例VATS Lobectomy临床结果，84.7%的患者无术后并发症发生，中转开胸的比例为2.5%，4.1%的患者需要输血，中位住院时间为3天，切口复发率为0.57%。此结果显示出了较好的手术安全性。目前认为，临床I期的周围型NSCLC是VATS的最佳适应证，其手术的安全性与疗效与传统开胸手术相比无明显差异，术后并发症发生率明显低于传统开胸手术。由首都医科大学肺癌诊疗中心牵头的中美肺癌术后辅助化疗多中心临床研究结果显示，VATS术后患者住院天数短于传统开胸手术，开始辅助化疗的时间明显早于传统开胸手术，且辅助化疗的完成率明显升高。VATS在我国各大医学中心已广泛开展，依据各地胸腔镜器械装备的具体情况，根据术者技术培训的经历和掌握技术的熟练程度以及不同地区患者的经济承受能力等因素开创性地发展出了各具特色的胸腔镜肺叶切除手术方式，如“单向式”术式、“单操作孔”术式、“王氏手法”等。随着技术的不断熟练，经验丰富的胸外科医师已能应用VATS肺叶切除术完成更加复杂的肺癌手术，如支气管袖式肺叶切除、肺动脉等大血管切除重建等，我国学者开始尝试将VATS的适应证扩大到临床II期和III期肺癌。3.2 亚肺叶切除术 北美肺癌研究组的经典研究发现亚肺叶切除术（包括肺段切除术和楔形切除术）并不能降低围术期并发症发生率和死亡率，而术后局部复发率明显高于肺叶切除术，确定了肺叶切除术在直径＜3cm的早期肺癌外科治疗中的地位。随着多排螺旋CT技术的出现，肺癌有机会在更早期被临床发现，PET的临床应用使肺癌诊断和分期较以往更加准确。一些学者选择部分直径＜2cm的早期周围型NSCLC行肺段切除术或楔形切除术加区域淋巴结清除，获得了和肺叶切除相同的临床结果。日本学者报道亚肺叶切除加区域淋巴结采样治疗直径＜2cm的周围型肺癌，患者5年生存率高达93%。相对于肺楔形切除术，肺段切除术获得了更好的局部控制，并且有更精确的病理分期。关于肺段切除术治疗肺癌目前仍有许多不确定因素，主要体现在以下方面：（1）肿瘤大小及位置：多项研究显示肺段切除术和肺叶切除术在直径≤2cm的肿瘤中5年无病生存期（DFS）无显著差异，分别为84.6%和 87.4%。另外，要保证足够的切缘，应选择肿瘤位于肺外周1/3且居于拟切除肺段的解剖中心，两侧切缘均应在15mm以上。否则宜选择符合肺段切除或肺叶切除。（2）特殊病理类型：磨玻璃样影（GGO）是个特殊的病理类型，CT发现的GGO是原位癌或早期NSCLC的可能性大，因此这部分患者行肺段切除术可能获益更大。研究发现，非黏液型支气管肺泡癌（BAC）患者行肺段切除术DFS可达100%。（3）适于进行解剖性肺段切除的肺段：目前临床上常采用的肺段切除术包括左侧固有上叶切除、舌段切除、双侧下叶背段切除和基底段切除术，其他如单纯上叶前段或后段切除均较少采用。位于上叶S1～S3段的肺癌行肺段切除术局部复发率高达23%，因此不建议采取肺段切除术。必须强调的是行肺段切除术前应首先对肺门和肺段淋巴结取样，行快速冰冻病理检查，如结果为阳性，应改为肺叶切除术，如结果为阴性，方可继续行肺段切除术。目前，肺段切除术治疗早期肺癌的主要证据均来源于回顾性研究，尚缺乏大样本的前瞻性多中心随机对照临床研究结果，因此，学术界对肺段切除术能否成为早期肺癌的标准术式还存在争议。目前四个大样本的多中心前瞻性随机临床试验项目[美国外科医师协会肿瘤协作组（ACOSOG）Z4032，癌症与白血病B组（CALGB）140503以及日本临床肿瘤学组（JCOG）0804]正在对亚肺叶切除术治疗早期肺癌的疗效进行评价。首都医科大学宣武医院承担的市科委肺癌重大攻关项目（D14110000214002）——早期肺癌切除范围临床研究计划入组630例T≤2cm N0M0 NSCLC，按2：1比例分配至肺叶切除术和亚肺叶切除术，比较两组患者局部复发率、远期生存率和肺功能的差别。这些大样本临床试验有望解答亚肺叶切除术治疗早期NSCLC的争议。四、早期肺癌非手术治疗虽然肺癌外科治疗已经微创化，但仍有部分肺癌患者因为身体状况或宗教信仰原因不能或不愿接受外科手术治疗。肿瘤射频消融、氩氦刀以及立体定向放疗技术的出现为这部分患者带来了治愈肺癌的希望。4.1 影像引导下射频消融（RFA）RFA对直径为0.3～8.0cm，平均直径＜5.0cm的肺癌一次完全缓解率为38%～70%，二次完全缓解率为19%～25%，总有效率多数超过70%。几项大型研究报道RFA治疗后的复发率为35%～50%。而一项单中心前瞻性研究报道肺癌患者RFA治疗后1.5年局部控制率为93%。只要病灶不侵犯肺门、气管等重要脏器，经过多次治疗，大多都能完全灭活肿瘤组织。目前大多数研究是少量病例的回顾性研究报道，I期NSCLC的1年生存率为63%～85%，2年生存率为55%～65%，3年生存率为15%～46%。一项多中心前瞻性临床研究显示，对106例肺癌患者共183个肿瘤进行经皮RFA治疗，其中33例为不适合外科手术切除的NSCLC患者。99%的患者均能顺利完成操作，无治疗相关死亡发生。NSCLC患者RFA治疗后1年和2年生存率分别为92%和73%，其中I期NSCLC患者2年生存率高达92%。Ambrogi等最近报道了RFA治疗I期肺癌的长期随访结果。全组无治疗相关死亡发生，平均随访40.7个月，患者肿瘤局部控制率为64.8%，1、3、5年生存率分别为86%、49%、33%。RFA联合放、化疗可显著延长患者的生存期，有效降低肺癌的局部复发率，改善患者的功能状态。在一项对比单纯放疗与放疗联合RFA治疗24例不能手术的I期NSCLC患者的研究中，2年和5年的累计生存率分别为50%和39%。研究者认为二者具有互补作用，可提高治疗效果。4.2 体部立体定向放射治疗（SBRT） SBRT是颅脑立体定向放射外科技术的改进，单次剂量可高达10～20Gy，远远高于常规放疗的2～3Gy。SBRT自1991年首次用于治疗体部肿瘤以来，来自欧、美、日等国家和组织的研究组已将其应用于肺癌的放射治疗中，尤其是近5～6年，已取得了令人兴奋的初步结果。在采用SBRT等效生物剂量超过100Gy的14项研究中，患者局部肿瘤控制率为74%～100%，生存率为42%～91%。而患者可很好地耐受SBRT，并发症轻微，在近30项最新的临床研究中仅有1项研究出现了治疗相关性死亡。由于SBRT治疗早期NSCLC取得了很好的效果，有学者提出SBRT是否可代替手术成为早期NSCLC的标准治疗方法。但由于顾虑放射治疗的晚期不良反应，还需大型的前瞻性随机分组研究来确定。国际肺癌研究协会（IASLC）于2007年启动了一项国际多中心III期临床研究，I期NSCLC患者随机接受根治性手术或SBRT，研究将对二者的治疗效果、并发症及生存质量等进行比较，其结果有可能使早期NSCLC的治疗模式发生重大转变。应当指出，虽然RFA和SBRT对早期周围型肺癌的治疗获得了与外科手术类似的局部控制率，但目前尚无证据支持将此类非手术局部控制技术作为可手术的早期周围型肺癌的治疗方法的合适选择。既往研究资料显示，即便是临床诊断为T1N0M0的直径＜2cm的周围型肺癌，行肿瘤切除加淋巴结清扫可发现高达40%的患者存在淋巴结转移，其中50%为纵隔淋巴结转移，仅行RFA或SBRT无疑将使这部分患者失去根治性治疗的机会。综上所述，随着筛查手段和检查技术的发展，使肺癌的“早发现、早诊断、早治疗”成为可能。ENB、EBUS-TBNA、微创伤胸外科手术、RFA等新技术为早期肺癌的诊断和治疗提供了新的手段。未来的早期肺癌诊断和治疗是联合外科、肿瘤内科、放射治疗学科及影像学科等多学科的治疗模式，是临床与分子生物学技术结合的个体化治疗模式。随着这些新治疗策略的临床应用，为提高早期肺癌疗效及改善患者生存质量奠定了坚实基础。

原发性肺癌（肺癌）是对人类健康和生命威胁最大的恶性肿瘤，居我国恶性肿瘤死亡之首位。目前，外科手术仍是早期肺癌首选的治疗方法，患者术后5年生存率可达70%以上，但局部中晚期肺癌外科治疗的5年生存率仅为20%左右。因此，“早发现、早诊断、早治疗”依然是目前提高肺癌治愈率、降低死亡率最有效的措施。近年来，随着医学影像学技术、内镜技术及微创外科技术的进步，使得肺癌尤其是早期肺癌的诊断和治疗策略发生了深刻变革。一、早期肺癌诊断20世纪70年代开展了多项利用痰细胞学检查和X线胸片筛查早期肺癌的临床研究，结果显示，虽然发现了更多的肺癌患者，进行了更多的手术治疗，但并未显著降低肺癌患者的总体死亡率。近年来，随着医学影像学技术，尤其是螺旋CT扫描技术的发展，可发现更多的小体积的周围型肺结节。美国、日本和欧洲等国家开始利用低剂量CT（LDCT）进行早期肺癌的筛查研究。2006年《新英格兰医学杂志》报道了I-ELCAP研究结果，发现LDCT检测肺部小结节的阳性率明显高于传统的X线胸片，筛查出的肺癌患者中I期肺癌超过80%，手术切除后患者10年生存率超过90%。作者认为参加LDCT筛查降低了肺癌死亡风险，推测LDCT筛查可降低80%的肺癌死亡率。NLST研究是第一项对比LDCT和X线胸片进行肺癌筛查的大型前瞻性研究。自2002年开始，NLST研究共入组53000例重度吸烟者。LDCT组诊断出1060例肺癌患者[645例/100000（人年）]，X线胸片组诊断出941例肺癌患者[572例/100000（人年）]。肺癌特异性死亡率分析显示，低剂量CT组肺癌患者死亡247例/100000（人年），而X线胸片组死亡309例/100000（人年）。LDCT筛查使肺癌病死率相对降低了20%，使全因死亡患者显著减少了6.7%。二、早期肺癌术前分期2.1 T分期 CT可准确评估肺原发肿瘤的大小及其对胸壁、膈肌、纵隔等重要器官的侵犯情况，常规纤维支气管镜可直观观察肿瘤的具体位置以及距离隆突和主支气管的距离。对于部分原发肿瘤靠近肺周边，常规纤维支气管镜检查不能取得阳性结果，而其位置又不适合行经皮肺穿刺活检的患者，电磁导航支气管镜（ENB）的出现使这一棘手问题变得简单。2.2 区域淋巴结N分期 对于未远处转移的肺癌，明确有无纵隔淋巴结转移是决定治疗方式的关键因素，肺癌纵隔淋巴结N分期方法包括无创和有创两种，各有不同的临床优势。（1）肺癌淋巴结无创分期方法包括胸部CT和PET-CT。胸部增强CT判断纵隔淋巴结转移的敏感性和特异性分别为51%（95%CI：47%～54%）和86%（95%CI：84%～88%）。虽然其准确性并不高，但却是纵隔无创解剖最好的临床研究方法，可以对可疑纵隔淋巴结进行进一步的有创检查，提高准确的解剖定位和病理诊断。PET-CT技术出现之初曾被寄予厚望，但经过十余年的临床应用其光环已逐渐退去。1994～2006年44项资料完整的临床研究发现PET-CT评价肺癌N分期的敏感性和特异性分别为74%（95%CI：69%～79%）和85%（95%CI：82%～88%）。（2）肺癌淋巴结有创分期方法。纵隔镜目前是肺癌纵隔淋巴结N分期的金标准。随着经支气管针吸活检术（TBNA）、超声内镜引导下细针穿刺活检术（EUS-FNA）、EBUS-TBNA等新技术的成熟和推广使用，肺癌纵隔淋巴结分期的手段开始多样化。EBUS-TBNA可穿刺活检的纵隔淋巴结范围包括第l、2、4和7组，但主动脉旁及下纵隔淋巴结（第5、6、8和9组）较难探及。由于超声内镜探头外径仅6.9mm，可深入主支气管甚至叶支气管内探查第10、11组以及部分第12组淋巴结。2004年EBUS-TBNA首次应用于临床，之后迅速在各大医学中心普及。文献报道和临床研究显示，EBUS-TBNA在肺癌纵隔淋巴结分期中具有很高的敏感性（89%～99%）和特异性100%。同时，利用专用的穿刺针，因穿刺活检在超声图像实时监视下进行，该技术的安全性得以充分保证。迄今为止，文献中尚未有相关严重并发症的报道。随着EBUS-TBNA临床应用的增多，纵隔镜在肺癌分期中的应用逐渐减少，2007年美国国立综合癌症网络（NCCN）和美国胸科医师学会（ACCP）等肺癌临床实践指南均推荐EBUS作为判断肺癌纵隔淋巴结分期的标准方法之一。但目前EBUS尚不能完全替代纵膈镜检查，对于EBUS-TBNA阴性结果的患者有时需进一步行纵隔镜等外科检查加以确认，以期尽可能地减少不必要的开胸手术。EUS-FNA和EBUS-TBNA联合应用可以无遗漏地活检所有纵隔淋巴结，在一组纵隔淋巴结转移率为42%的非小细胞肺癌（NSCLC）中，二者联用的敏感性和假阴性率分别为97%和2%。三、早期肺癌手术治疗3.1 微创伤胸外科技术Kirby等在20世纪90年代初期最早报道电视辅助胸腔镜手术（VATS），之后该技术在全世界范围内逐渐普及，早期部分胸外科医师不能接受VATS肺叶切除术治疗肺癌，主要担心两个方面：是否符合肿瘤外科原则及是否有足够的安全性。2006年McKenna等报道了1100例VATS Lobectomy临床结果，84.7%的患者无术后并发症发生，中转开胸的比例为2.5%，4.1%的患者需要输血，中位住院时间为3天，切口复发率为0.57%。此结果显示出了较好的手术安全性。目前认为，临床I期的周围型NSCLC是VATS的最佳适应证，其手术的安全性与疗效与传统开胸手术相比无明显差异，术后并发症发生率明显低于传统开胸手术。由首都医科大学肺癌诊疗中心牵头的中美肺癌术后辅助化疗多中心临床研究结果显示，VATS术后患者住院天数短于传统开胸手术，开始辅助化疗的时间明显早于传统开胸手术，且辅助化疗的完成率明显升高。VATS在我国各大医学中心已广泛开展，依据各地胸腔镜器械装备的具体情况，根据术者技术培训的经历和掌握技术的熟练程度以及不同地区患者的经济承受能力等因素开创性地发展出了各具特色的胸腔镜肺叶切除手术方式，如“单向式”术式、“单操作孔”术式、“王氏手法”等。随着技术的不断熟练，经验丰富的胸外科医师已能应用VATS肺叶切除术完成更加复杂的肺癌手术，如支气管袖式肺叶切除、肺动脉等大血管切除重建等，我国学者开始尝试将VATS的适应证扩大到临床II期和III期肺癌。3.2 亚肺叶切除术 北美肺癌研究组的经典研究发现亚肺叶切除术（包括肺段切除术和楔形切除术）并不能降低围术期并发症发生率和死亡率，而术后局部复发率明显高于肺叶切除术，确定了肺叶切除术在直径＜3cm的早期肺癌外科治疗中的地位。随着多排螺旋CT技术的出现，肺癌有机会在更早期被临床发现，PET的临床应用使肺癌诊断和分期较以往更加准确。一些学者选择部分直径＜2cm的早期周围型NSCLC行肺段切除术或楔形切除术加区域淋巴结清除，获得了和肺叶切除相同的临床结果。日本学者报道亚肺叶切除加区域淋巴结采样治疗直径＜2cm的周围型肺癌，患者5年生存率高达93%。相对于肺楔形切除术，肺段切除术获得了更好的局部控制，并且有更精确的病理分期。关于肺段切除术治疗肺癌目前仍有许多不确定因素，主要体现在以下方面：（1）肿瘤大小及位置：多项研究显示肺段切除术和肺叶切除术在直径≤2cm的肿瘤中5年无病生存期（DFS）无显著差异，分别为84.6%和 87.4%。另外，要保证足够的切缘，应选择肿瘤位于肺外周1/3且居于拟切除肺段的解剖中心，两侧切缘均应在15mm以上。否则宜选择符合肺段切除或肺叶切除。（2）特殊病理类型：磨玻璃样影（GGO）是个特殊的病理类型，CT发现的GGO是原位癌或早期NSCLC的可能性大，因此这部分患者行肺段切除术可能获益更大。研究发现，非黏液型支气管肺泡癌（BAC）患者行肺段切除术DFS可达100%。（3）适于进行解剖性肺段切除的肺段：目前临床上常采用的肺段切除术包括左侧固有上叶切除、舌段切除、双侧下叶背段切除和基底段切除术，其他如单纯上叶前段或后段切除均较少采用。位于上叶S1～S3段的肺癌行肺段切除术局部复发率高达23%，因此不建议采取肺段切除术。必须强调的是行肺段切除术前应首先对肺门和肺段淋巴结取样，行快速冰冻病理检查，如结果为阳性，应改为肺叶切除术，如结果为阴性，方可继续行肺段切除术。目前，肺段切除术治疗早期肺癌的主要证据均来源于回顾性研究，尚缺乏大样本的前瞻性多中心随机对照临床研究结果，因此，学术界对肺段切除术能否成为早期肺癌的标准术式还存在争议。目前四个大样本的多中心前瞻性随机临床试验项目[美国外科医师协会肿瘤协作组（ACOSOG）Z4032，癌症与白血病B组（CALGB）140503以及日本临床肿瘤学组（JCOG）0804]正在对亚肺叶切除术治疗早期肺癌的疗效进行评价。首都医科大学宣武医院承担的市科委肺癌重大攻关项目（D14110000214002）——早期肺癌切除范围临床研究计划入组630例T≤2cm N0M0 NSCLC，按2：1比例分配至肺叶切除术和亚肺叶切除术，比较两组患者局部复发率、远期生存率和肺功能的差别。这些大样本临床试验有望解答亚肺叶切除术治疗早期NSCLC的争议。四、早期肺癌非手术治疗虽然肺癌外科治疗已经微创化，但仍有部分肺癌患者因为身体状况或宗教信仰原因不能或不愿接受外科手术治疗。肿瘤射频消融、氩氦刀以及立体定向放疗技术的出现为这部分患者带来了治愈肺癌的希望。4.1 影像引导下射频消融（RFA）RFA对直径为0.3～8.0cm，平均直径＜5.0cm的肺癌一次完全缓解率为38%～70%，二次完全缓解率为19%～25%，总有效率多数超过70%。几项大型研究报道RFA治疗后的复发率为35%～50%。而一项单中心前瞻性研究报道肺癌患者RFA治疗后1.5年局部控制率为93%。只要病灶不侵犯肺门、气管等重要脏器，经过多次治疗，大多都能完全灭活肿瘤组织。目前大多数研究是少量病例的回顾性研究报道，I期NSCLC的1年生存率为63%～85%，2年生存率为55%～65%，3年生存率为15%～46%。一项多中心前瞻性临床研究显示，对106例肺癌患者共183个肿瘤进行经皮RFA治疗，其中33例为不适合外科手术切除的NSCLC患者。99%的患者均能顺利完成操作，无治疗相关死亡发生。NSCLC患者RFA治疗后1年和2年生存率分别为92%和73%，其中I期NSCLC患者2年生存率高达92%。Ambrogi等最近报道了RFA治疗I期肺癌的长期随访结果。全组无治疗相关死亡发生，平均随访40.7个月，患者肿瘤局部控制率为64.8%，1、3、5年生存率分别为86%、49%、33%。RFA联合放、化疗可显著延长患者的生存期，有效降低肺癌的局部复发率，改善患者的功能状态。在一项对比单纯放疗与放疗联合RFA治疗24例不能手术的I期NSCLC患者的研究中，2年和5年的累计生存率分别为50%和39%。研究者认为二者具有互补作用，可提高治疗效果。4.2 体部立体定向放射治疗（SBRT） SBRT是颅脑立体定向放射外科技术的改进，单次剂量可高达10～20Gy，远远高于常规放疗的2～3Gy。SBRT自1991年首次用于治疗体部肿瘤以来，来自欧、美、日等国家和组织的研究组已将其应用于肺癌的放射治疗中，尤其是近5～6年，已取得了令人兴奋的初步结果。在采用SBRT等效生物剂量超过100Gy的14项研究中，患者局部肿瘤控制率为74%～100%，生存率为42%～91%。而患者可很好地耐受SBRT，并发症轻微，在近30项最新的临床研究中仅有1项研究出现了治疗相关性死亡。由于SBRT治疗早期NSCLC取得了很好的效果，有学者提出SBRT是否可代替手术成为早期NSCLC的标准治疗方法。但由于顾虑放射治疗的晚期不良反应，还需大型的前瞻性随机分组研究来确定。国际肺癌研究协会（IASLC）于2007年启动了一项国际多中心III期临床研究，I期NSCLC患者随机接受根治性手术或SBRT，研究将对二者的治疗效果、并发症及生存质量等进行比较，其结果有可能使早期NSCLC的治疗模式发生重大转变。应当指出，虽然RFA和SBRT对早期周围型肺癌的治疗获得了与外科手术类似的局部控制率，但目前尚无证据支持将此类非手术局部控制技术作为可手术的早期周围型肺癌的治疗方法的合适选择。既往研究资料显示，即便是临床诊断为T1N0M0的直径＜2cm的周围型肺癌，行肿瘤切除加淋巴结清扫可发现高达40%的患者存在淋巴结转移，其中50%为纵隔淋巴结转移，仅行RFA或SBRT无疑将使这部分患者失去根治性治疗的机会。综上所述，随着筛查手段和检查技术的发展，使肺癌的“早发现、早诊断、早治疗”成为可能。ENB、EBUS-TBNA、微创伤胸外科手术、RFA等新技术为早期肺癌的诊断和治疗提供了新的手段。未来的早期肺癌诊断和治疗是联合外科、肿瘤内科、放射治疗学科及影像学科等多学科的治疗模式，是临床与分子生物学技术结合的个体化治疗模式。随着这些新治疗策略的临床应用，为提高早期肺癌疗效及改善患者生存质量奠定了坚实基础。

ESMO局部晚期Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）共识原创 2015-05-03 今日肿瘤 中国医学论坛报今日肿瘤来源：“中国医学论坛报今日肿瘤”微信2013年5月11~12日，在瑞士卢加诺召开的第二届欧洲肿瘤内科学会（ESMO）肺癌共识会上，35位专家对非小细胞肺癌（NSCLC）的一些问题进行了讨论，并制定了相应的推荐方案（含推荐分级和证据级别）。该共识于2015年4月20日在线发表于《肿瘤学年鉴》（Ann Oncol），现将部分内容摘译如下。1 Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）亚期在少数接受直接手术切除的Ⅲ期患者中，目前提出了手术完全切除的定义。在大部分通过初始分期评估证实的Ⅲ期患者中，在基线时将其分类为可切除、不完全切除风险增加的潜在可切除或不可切除，仍具有重要意义。2.1 正电子发射体层摄影（PET）/CT所有计划行确定性Ⅲ期NSCLC治疗的患者，均应接受以初始分期为目的的诊断性高分辨率CT继之以PET检查，或应用CT技术且分辨率适当的联合PET/CT[Ⅰ，A]，以排除可检出的肺外颅外转移并评估潜在纵隔淋巴结受累；检查最好在治疗起始前4周内实施[Ⅲ，B]。单个PET阳性远处病变需病理学证实[Ⅴ，B]。2.2 微创纵隔分期（TBNA/EBUS/EUS/纵隔镜）PET阳性纵隔病变需接受病理评估[Ⅰ，A]。在在伴有可疑病变的病例中（原发肿瘤长轴＞3 cm、中央性肿瘤、cN1、短轴＞1 cm的CT增大淋巴结），尽管PET阴性但仍存在有创纵隔分期指征[Ⅲ，B]。在可行的情况下，应首选内镜方法作为初始介入操作[Ⅰ，A]。当内镜检查结果阴性且纵隔淋巴结受累高度可疑时，存在手术分期指征[Ⅰ，A]。2.3 脑核磁共振成像（MRI）/脑CT所有计划接受治愈性Ⅲ期NSCLC治疗的患者，均应接受脑成像初始分期[Ⅲ，B]。在Ⅲ期疾病中，造影剂增强脑MRI为首选脑分期方法[Ⅲ，A]。专用造影剂增强脑CT可作为替代实施[Ⅲ，B]。3.1 心肺功能对包括手术[Ⅱ，A]和放疗[Ⅲ，C]在内的多学科治疗决策制定具有意义。3.2 由于任何以治愈为目的的积极治疗策略均需对毒性/发病/死亡潜在风险和潜在获益进行平衡，因此共病具有至关重要的意义[Ⅲ，A]。3.3 对于以治愈为目的的治疗，患者应能够接受以铂类为基础的化疗（首选顺铂）[Ⅰ，A]。4.1 偶然性ⅢA（N2）如果尽管实施了充分的纵隔分期操作，但N2病变仍仅在术中发现，则术后应继之以辅助化疗[Ⅰ，A]。在完全切除的情况下，不常规推荐附加行术后放疗，但其为个体风险评估后的可选疗法之一[Ⅴ，C]。4.2 潜在可切除ⅢA（N2）4.2.1 ⅢA（N2）术前诊断可能的策略包括下述数个选项：诱导化疗继之以手术，诱导放化疗继之以手术，或并行确定性放化疗[Ⅰ，A]。目前尚无法做出推荐；然而，在任何复杂的多模式治疗策略决定中，富有经验的多学科小组均具有至关重要的意义。如果术前给予了单纯诱导化疗，则术后放疗并非为标准治疗方案，但可作为基于局部复发风险重要评估的可选方案之一[Ⅳ，C]。4.2.2 潜在可手术ⅢA（N2）疾病和选择性ⅢB疾病在潜在可切除的上沟瘤中，同时性放化疗诱导继之以确定性手术为可选治疗之一[Ⅲ，A]。在高度选择的病例和富有经验的医疗中心中，相同的策略可用于潜在可切除的T3或T4中央型肿瘤[Ⅲ，B]。在上述两种情况下，手术均应在末次放疗后4周内实施[Ⅲ，B]。4.3 不可切除ⅢA（N2）疾病和ⅢB疾病患者在评估了不可切除的ⅢA和ⅢB期患者中，同时行放化疗为可选治疗之一[Ⅰ，A]。如果同时行放化疗因某些原因而无法实施，诱导化疗继之以确定性放疗的序贯性疗法代表了一种确定有效的备选方案[Ⅰ，A]。4.4 预防性脑照射（PCI）在Ⅲ期NSCLC中目前尚无PCI的作用[Ⅱ，A]。5.1 顺铂或卡铂与放疗联合当无禁忌症时，在Ⅲ期NSCLC中与放疗联合的最佳化疗应以顺铂为基础。目前尚无确定性结论支持将单药卡铂作为放疗的增敏剂[Ⅰ，A]。5.2 化疗联合大部分对同时放化疗和序贯应用进行比较的研究采用了顺铂+依托泊苷或顺铂+长春花碱（典型：顺铂+长春瑞滨）。目前尚无应用紫杉醇/卡铂方案的对比性Ⅲ期试验。在围手术期应用时，基于顺铂的联合治疗可在无禁忌症时被视为可选治疗之一。[Ⅰ，A]。5.3 化疗周期数在Ⅲ期疾病放化疗策略中，应给予2~4周期并行化疗[Ⅰ，A]。目前尚无诱导或巩固化疗的证据。在围手术期情况下，推荐应用3~4周期基于顺铂的化疗[Ⅰ，A]；在辅助化疗中以总累计剂量至少为300 mg/m2顺铂为目标[Ⅱ，B]。6.1.1 同期放化疗中的剂量和分割在同期放化疗中推荐将60~66 Gy分为30~33天、每日一次[Ⅰ，A]。总治疗时间最多不应超过7周[Ⅲ，B]。在同期放化疗方案中，治疗加速等“生物学强化”并非标准方案[Ⅲ，B]。6.1.2 序贯放化疗中的剂量和分割加速放疗可实现颇具希望的转归[Ⅰ，A]。66 Gy分24次应用为一种潜在放疗方案[Ⅱ，C]。6.1.3 术前放疗剂量放化疗方案中标准术前放疗剂量应为常规分割40~50 Gy或加速分割（每日两次应用）40~45 Gy[Ⅰ，B]。6.2 选择性纵隔淋巴结照射不推荐选择性纵隔淋巴结照射（非受累纵隔淋巴结预防性照射）[Ⅰ，B]。6.3 放疗技术质量保证和剂量约束均为必需具备的条件[Ⅰ，A]。7.1 手术类型和范围最佳手术治疗以完全切除为目标——尽可能多的保留未受累肺实质，首选采用肺叶切除/袖式切除[Ⅰ，A]。完全切除必须包括纵隔淋巴结系统探查。在选择性患者中，全肺切除必须实施，但应充分选择并限定在经验丰富的医疗中心内实施手术[Ⅲ，B]。7.2 与手术干预相关的术后死亡率基于报告系列，肺叶切除术和全肺切除术后死亡率分别不应超过2%~3%和3%~5%[Ⅳ，B]。8.1 年龄年龄本身并不影响手术联合辅助化疗或确定性同期放化疗后转归[Ⅰ，A]。然而，数据局限于老年人群，尤其是75岁以上患者。8.2 体力状况（PS）在手术联合辅助治疗策略实施之后，就OS结果而言，PS降低为显著的负面预测因素。因此治疗规划必需个体化[Ⅲ，B]。9 靶向药物除临床试验外，靶向药物在Ⅲ期NSCLC中尚无作用。10.1 根治性治疗之后应在2年内每隔6个月实施胸部和上腹部CT扫描（包括肾上腺在内），之后3年内每年实施一次[Ⅲ，C]。不推荐常规PET/CT检查。仅在CT扫描检出异常的情况下考虑应用[Ⅲ，C]。10.2 脑成像方法Ⅲ期疾病患者在多模式治疗之后伴有脑部复发高风险。伴有脑部复发高风险的选择性患者可接受脑成像随访，从而以治愈为目的对单处复发进行早期检出和治疗[Ⅴ，C]。10.3 戒烟对于因Ⅲ期疾病而接受治疗的患者，应强烈鼓励其戒烟和（或）参与戒烟项目[Ⅰ，A]。

2015年1月20日美国总统奥巴马在国情咨文演讲中提出了“精确医学（precision medicine）”计划，这象征性地吹响了“精确医学”时代开启的号角。然而，奥巴马没想到，肿瘤学领域早就有了“精确医学”这个概念，“精确医学”技术已经实实在在地应用到了肿瘤患者的临床治疗中。十分应景的是，2015年1月20日美国新泽西州立罗格斯大学癌症研究所（Rutgers Cancer Institute of New Jersey）的 Howard L. Kaufman 教授在ASCO官方杂志 Journal of Clinical Oncology 上发表了一篇社论，详细的介绍了精确医学在肿瘤治疗方面的最新研究进展。过去十年里，癌症患者治疗方案的选择范围发生了巨大的变化。随着对肿瘤生长和发展相关驱动突变（driver mutation）的认识、加上这些特定突变靶向分子抑制剂研发工作的开展，一个新的肿瘤治疗领域随之而生，亦称为“精确医学”或“精确肿瘤学（precision oncology）”。“精确医学”的理论基础是不同患者的个体肿瘤有着不同的基因突变集合（subsets of genomic mutations）。在此基础上，才能基于患者的基因突变特征设计相应的靶向治疗（targeted therapy）策略，一个精确的、高度个性化的治疗方案相应而生。虽然“精确医学”的治疗前景十分喜人，但是目前仍有多个障碍极大地限制了“精确医学”的临床推广。例如，1.无法及时收集和妥善保存患者的组织；2.缺乏成本效益的诊断测试（cost-effective companion diagnostic tests）；3.生物信息学研究基础设施建设的投放资金不足；4.临床试验中患者所面临的问题逐渐增多；5.行业间壁垒限制了联合治疗方案的实施；6.耐药机制的研究工作进展缓慢，尚无法有效判断患者是否出现耐药。与靶向治疗（targeted therapy）相同，近年来肿瘤免疫治疗（tumor immunotherapy）的研究进展也十分喜人，目前已经衍生出多种免疫相关的肿瘤治疗策略：1.T细胞节点抑制剂（T-cell checkpoint inhibitors）。例如，百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）的 ipilimumab [Yervoy]、程序性坏死抑制剂：默克（Merck）的 pembrolizumab [Keytruda] 和百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）的 nivolumab [Opdivo]；2.溶瘤病毒（oncolytic viruses）。例如，Cell Genesys 的 GVAx、安进（Amgen）的 talimogene laherparepvec [T-VEC]；3.嵌合抗原受体 T 细胞（chimeric antigen receptor T cells）。例如，美国国家癌症研究所（NCI）和风筝制药（Kite Pharmaceuticals）联合在研的 CD19、宾夕法尼亚大学和诺华（Novartis）联合在研的 CTL019。众所周知，免疫疗法有几大特点：诱导产生持久的临床反应；没有典型的耐药性；诱导产生自体免疫样毒性。临床肿瘤学家需要深入了解肿瘤靶向治疗和肿瘤免疫治疗的临床应用现状，只有这样才能为癌症患者提供高质量的治疗方案。肿瘤免疫治疗的理论基础是免疫系统具有识别肿瘤相关抗原、调控机体攻击肿瘤细胞（高度特异性的细胞溶解）的能力。这个生物过程十分复杂，目前仍处于研究之中。上世纪 90 年代，多个科研小组已经发现了肿瘤抗原（tumor antigens），T 淋巴细胞可以通过主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）依赖性方式识别这些肿瘤抗原。在某些情况下，抗原通常指病毒蛋白、突变的自体抗原（其中一些是驱动致癌基因 driver oncogenes）、去阻遏（derepressed）胚胎抗原、过表达的已分化或自体正常蛋白。为了更好地解释肿瘤抗原如何启动免疫反应，Chen 和 Mellman 最近提出了一种肿瘤 - 免疫循环（cancer-immunity cycle）的新概念。在这个循环中，肿瘤细胞以多种途径产生并释放抗原，例如细胞内激酶，肿瘤细胞原发性坏死，放疗、化疗或靶向治疗的机体反应。除了抗原外，在细胞应激、缺氧、营养物质枯竭和创伤的环境中，死亡的肿瘤细胞也可以释放多种免疫原性的分子，亦称风险相关分子模式（danger-associated molecular patterns，DAMPs）。这些分子可以与细胞表面或细胞内受体（例如 toll 样受体）结合，从而触发先天免疫反应（innate immune responses）。此外，肿瘤微环境中的特异性抗原递呈细胞（antigen-presenting cells，例如树突细胞）可以吞噬死亡的肿瘤细胞和可溶性抗原。树突细胞（dendritic cells）经历成熟化过程，然后迁移进入二级淋巴器官。在淋巴器官中，树突细胞将加工过的肿瘤抗原以多肽的形式呈递给不同类型的主要组织相容性复合体（MHC），例如将肿瘤抗原呈递给 I 类 MHC 分子从而激活 CD4+T 细胞，将肿瘤抗原呈递给 II 类 MHC 分子从而激活辅助 CD8+T 细胞。为了达到更好的区分效果，T 细胞激活还设置了二级信号识别系统，一种由共刺激分子（costimulatory molecule）介导的信号通路。在 T 细胞受体 / 配体结合的同时，树突细胞表面的 B7.1 共刺激分子与 T 细胞表面的 CD28 结合，辅助调控 T 细胞的分化、增殖和细胞因子分泌过程，并抑制 T 细胞的凋亡。在缺乏共刺激的情况下，受体 / 配体结合后 T 细胞没有反应应答，这可能是保护机制，从而避免诱发自体反应性 T 细胞和自身免疫（autoimmunity）。一旦激活，T 细胞可以循着局部趋化因子的浓度梯度迁移到肿瘤微环境中。T 细胞到达肿瘤细胞附近后，T 细胞受体可以通过 I 型 MHC- 多肽复合物识别肿瘤细胞表面的同源抗原。T 细胞可以释放细胞毒性因子（例如 granzyme B 颗粒酶 B 和 perforins 穿孔素），这些细胞毒性因子可以调控抗原 - 表达性肿瘤细胞的直接溶解，同时对毗邻的无抗原 - 表达性肿瘤细胞产生旁观者效应（bystander effect）。有些肿瘤的微环境中存在大量的激活型效应淋巴细胞（effector lymphocytes），这些肿瘤一般有较好的预后，而且对免疫治疗有较好的治疗响应，这些证据很好的验证了上述观点。尽管存在肿瘤 - 免疫循环，但是已经成形的肿瘤可能通过多种宿主、肿瘤和免疫机制逃脱宿主的免疫侦测（detection）和清除（eradication）。例如，肿瘤细胞可能不表达肿瘤抗原或 MHC 分子，肿瘤可能释放具有抑制作用的可溶性因子（白细胞介素 -10、转化生长因子β、血管内皮生长因子）。肿瘤细胞还可以表达抑制性的受体（例如 Fas 配体或程序性死亡配体 1），这些受体可以抑制浸润性 T 淋巴细胞的活性。此外，有研究报道肿瘤微环境会聚集大量的抑制性免疫细胞，例如调控性 CD4+ 叉头 P3- 阳性 T 细胞（regulatory CD4+ forkhead box P3–positive T cells）、肿瘤相关巨噬细胞、髓样抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells），这些免疫细胞可以抑制激活型效应 T 细胞的活性。肿瘤细胞以何种方式死亡可能决定了何种免疫反应会被激活。例如，肿瘤细胞凋亡（apoptosis）可能会诱发 T 细胞耐受（T-cell tolerance），而肿瘤细胞坏死（necrosis）或焦亡（pyroptosis）、程序性细胞死亡可能会诱发激活型肿瘤特异性 T 细胞反应。肿瘤免疫监视（immunosurveillance）的动物模型研究表明，肿瘤和机体免疫系统在肿瘤进展中的相互作用是动态的，机体免疫系统可能以免疫编辑（immunoediting）的方式帮助肿瘤获得免疫耐受能力（immune resistance）。在小鼠免疫监视肿瘤模型中，肿瘤消除（elimination）可能取决于几个因素，包括干扰素 -gamma、穿孔素、Fas 受体和 Fas 配体间相互作用、肿瘤坏死因子 - 相关细胞凋亡 - 诱导配体、自然杀伤细胞 2-D 和淋巴细胞隔室化（compartment）。有科研人员认为肿瘤 - 免疫系统相互作用可能促进了机体对肿瘤的免疫抑制，而上述研究结果恰巧证明了这种假说。此外，上述结果同样表明，在免疫治疗中先天性免疫和适应性免疫是肿瘤消除所必需的。有效的肿瘤免疫治疗策略旨在促进肿瘤 - 免疫循环，解除已成形肿瘤的免疫抑制作用。常见的免疫治疗手段包括：细胞因子（可以促进树突细胞成熟和 T 细胞分化）、节点抑制剂（checkpoint inhibitors）（可以预防 T 细胞无响应）、toll 样受体激动剂、溶瘤病毒（oncolytic viruses）（可以诱导坏死肿瘤细胞死亡、释放风险相关分子模式（DAMPs）、激活系统性自体免疫）、原生 T 细胞和转基因 T 细胞的过继转移（可以通过 T 细胞受体识别特异性肿瘤抗原）。由于疫苗（vaccines）具有激活 T 细胞的能力，科研人员同样对其进行了深入研究。然而，疫苗并没有显著的抗肿瘤活性，也许是因为疫苗无法抵抗肿瘤微环境中的免疫抑制作用。在与这篇社论同期发行的文章中，Le 团队开展了一项随机 II 期临床试验，他们以更合理的设计、更精确的方法对免疫治疗进行了优化。他们评估环磷酰胺 - 肿瘤疫苗（GVAX）治疗、以及环磷酰胺 - 肿瘤疫苗 - 重组李斯特菌联合治疗对胰腺癌患者的治疗效果。GVAX 是一种灭活的粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）- 编码的同种异体肿瘤细胞疫苗。免疫治疗联合疗法的具体细节是，环磷酰胺与肿瘤疫苗同时给药，随后注射大量活的重组李斯特菌（Listeria monocytogenes），这种细菌可以表达间皮素（mesothelin），并将其释放到抗原递呈细胞的细胞质中。其中，61 位患者接受环磷酰胺 - 肿瘤疫苗 - 重组李斯特菌联合治疗、29 位患者接受环磷酰胺 - 肿瘤疫苗治疗。两组患者治疗前后均没有出现客观缓解（objective responses），但是联合治疗组的总体生存率显著升高（9.7 月对 4.6 月，P=0.02）。这可能与间皮素 - 特异性 CD8+ T 细胞反应的水平升高相关。这项研究表明，即便是难以治疗的晚期胰腺癌（pancreatic cancer）也会对肿瘤免疫治疗产生治疗响应。这项研究为了改善治疗效果将多种治疗方式联合，例如使用环磷酰胺（pancreatic cancer）降低调节性 T 细胞水平、使用同种异体全细胞疫苗来激活初始 T 细胞反应、通过释放 GM-CSF 促进局部树突细胞的聚集和成熟、使用细胞内细菌激活 toll 样受体和先天性免疫、上调抗原递呈细胞间皮素表达水平以启动抗原特异性 T 细胞反应。尽管此项研究没有出现客观缓解，但是总体生存率的预定分析结果是喜人的。这就是免疫治疗试验的共同特征，即观察不到客观缓解或无进展生存率（progression-free survival），其原因可能是治疗反应的延迟动力学（delayed kinetics in therapeutic response）。因此，在进行新的临床试验设计时，最好将总体生存率或其他的终点结果作为指标评估肿瘤免疫治疗的潜在疗效。另外，需要注意的一点是肿瘤免疫治疗的耐受性很好。在免疫治疗中最常见的 3 级或更高级别的不良反应仅限于发热、淋巴细胞减少、疲劳和肝酶水平升高。这可能与免疫治疗药物中含有 GM-CSF 相关。最近研究报道，与易普利姆玛（ipilimumab，一种抗体）单药治疗相比，将易普利姆玛与 GM-CSF 联合给药可以显著降低转移性黑色素瘤患者治疗中的不良反应发生率。因此，与化疗不同（1+1<2），将多种免疫治疗联合使用可能具有更好的安全性（1+1>2）。了解免疫系统如何调控肿瘤复发（regression）、药物如何促进肿瘤特异性免疫和解除肿瘤驱动性免疫抑制，将有助我们设计新型的、有效的肿瘤免疫治疗联合方案。尽管这种理想化的治疗方案十分激动人心，但是在肿瘤免疫治疗的应用潜力发挥和广泛临床推广之前，还有几个大难题需要解决。考虑到临床试验的结果，应该增加在免疫治疗基础和转化研究领域的科研经费。此外，临床前动物模型作为设计联合治疗方案和开发临床诊断手段的哨兵，可以借助动物模型评估不同类型和不同数量浸润性免疫细胞、可溶性因子、宿主免疫调控基因对肿瘤进展的影响。鉴于肿瘤免疫治疗联合方案在临床试验中令人信服的治疗效果，亟须工业、学术界和政府监管机构开展更好的协作，以便加速新型免疫治疗联合方案的研究进度。精确免疫学（precision immunology）已经具有了寻找肿瘤患者个体间肿瘤 - 免疫循环缺陷的潜力。这项技术一旦获得验证并实现标准化，完全可以将其作为治疗决策制定的临床依据，从而有效改善癌症患者的治疗结果。

1.对发热伴颈部淋巴结肿大的青少年患者，如抗生素治疗无效，要想到坏死增生性淋巴结病的可能。2.对中老年昏厥患者，要优先考虑心源性的(冠脉或恶性心律失常)，不管既往有无类似发作史。3.以消化道症状为主诉的中青年患者，要想到急性重症心肌炎的可能。4.老年纳差的，会不会是吞咽困难?让他笑一笑，是不是面具面容哟！5.气促、头晕的，尤其是看上去性格不成熟的青少年、中青年女性，看看嘴唇是否绛红(不是口红，比口红的颜色鲜亮)，可能是碱中毒哟(癔症的呼碱和急性胃肠炎的代碱)6.眩晕、呕吐的，要防小脑出血、梗塞！7. 年轻男性患者，既往有高血压，突发腹痛，高热，低血压性休克。应该要想到嗜铬细胞瘤出血坏死以及嗜铬细胞瘤所导致的胃肠道增殖性闭塞性动脉内膜炎。8. 腹痛在夜晚，常是胆石症胆绞痛，肾结石肾绞痛好发时段，成年者多有发作史；初次发病者注意急性阑尾炎诊断。9.静脉输入过头孢类药物，饮酒后发病症状，注意是双硫仑样反应。10. 手外伤2区屈肌腱断裂应考虑指神经损伤可能。11.胸外伤，胸腔开放均需手术，应考虑肋间血管损伤可以引起失血性休克- 死亡！12.凡颌面以下脐以上疼痛一律做心电图。13.突发辗转不安伴心率血压变化(升高或降低)，背部不适应首先考虑主动脉夹层分离。14.要让你的诊断能解释病人所有的症状、体征、辅助检查结果，否则应怀疑诊断的正确性，.15.皮肤痛觉过敏，应考虑早期带状疱疹的可能；16.对否认自己受伤又反复问同一个问题的创伤患者，颅脑肯定有问题；17.坠落伤低血压者勿漏全骨盆片；胫腓骨骨折也可能脂肪栓塞；小儿摔伤记得摸下锁骨。18.心跳呼吸停止后仍口唇面色红润者，应考虑氰化物中毒可能；19.夜间发作性呼吸困难、心脏彩超正常者，应考虑反流性食管炎可能；20.不要让别人左右你的情绪，认真细致工作、真诚对待每位患者，可预防医患纠纷；21. 高空坠落伤应注意有无颈椎骨折，由于身上的其他创伤可使椎体压痛减轻。22. 中老年急腹症，症状体征又“四面不靠”，腹胀明显，要想到血管因素。23. 胸痛、背痛只要还有臀部痛的，一定要想到夹层！24. 对于女性的腹痛，只要是16岁以上一律查HCG；25. 50岁以上病人首次以呼吸困难就诊--首先考虑心源性！26. 顽固性的咳嗽一定要问问患者有无在服用血管紧张素转换酶抑制剂类的降压药,卡托普利之类的.27. 甲沟炎拔甲术时边缘甲床一定要搔刮破坏,否则还会复发.28. 没有一定条件(C臂机,或好几个同事)不要轻易去取体表异物,它不像你想象的那么简单.29. 异物刺伤,一定要拍片,会有异物残留体内的可能！30. 莫名其妙的呕吐要想到怀孕、尿毒症。31. 突发不明原因腰背疼痛，伴发热、黄疸者，高度支持溶血危象。32. 不论多大年纪的病人，不论住院病人还是急诊首诊病人，任何表现的突发意识改变，立即测个血糖总不会有错。33.任何你判断情况可能不稳定的患者，立即建立一条静脉通道总是不会错的。34.“急性心源性脑缺血综合征后，心电图可出现巨大的倒置T波伴明显的QT间期延长，或有巨大的双相T波，发生原因不明，可能与脑缺血发作时极度的交感神经兴奋有关。如果心电图未能记录到室颤发生时的心电图，而仅有巨大倒置的T波，并结合晕厥或抽搐的发作，也可推断是恶性心律失常引发了脑缺血综合征”。35.有心脏病史的外伤患者一定要做心电图，因为外伤可能诱发心梗；36.持续腹痛，无固定压痛点，常规辅助检查又无阳性结果，可能是肠系膜血管疾病。37、主动脉夹层患者可没有明显胸背痛，表现为腹痛，脏器缺血引起。38、外伤后X线检查阴性的患者一定要告知其复查,尤其可能肋骨骨折踝腕部一些有可能当时看不出来的部位,免得患者事后说你没诊断出来。39.排颈椎的X线片一定不要忘了开口位。40、任何可能造成腹部损伤的外伤患者不管当时超声多正常患者状态多好一定要交待留观复查，很有可能复查结果令你大吃一惊，或出一身冷汗。41、不要依赖放射线医生的报告，他们有时会出错，所以不管多忙，一定要自己仔细看片子。42、套用一句豪斯医生里面的经典台词：“everybody lies！”有时候患者提供的病史或隐瞒或误导，要相信自己看到的，查到的。43、教科书上讲的什么疾病什么年龄好发只是个统计数字，实际临床上会碰到好多奇怪的不相符的病例，所以思维要开阔，什么都是有可能的44、急性胸痛考虑急性下壁心肌梗塞的病人，一定要加做右胸导联，因为V3r-V5r诊断右室梗塞敏感性特异性均高，但是持续时间短，很多时间只能在急诊室心电图中出现。45、操作完气管插管，医生一定要在确定气管插管准确在位和患者得到有效通气才能离开或交班。46、操作完气管插管，医生一定要在确定气管插管准确在位和患者得到有效通气才能离开或交班。47、PCI术后病人下床活动时突然出现胸闷气短伴全身大汗，血压下降等情况，千万不要忘了考虑肺梗塞；48、急性起病四肢无力 查血钾 心电图。49、考虑脊髓病变一定要检查脊柱有无压痛。50、老人腹痛要警惕胆源性胰腺炎

原发性肺癌（肺癌）是对人类健康和生命威胁最大的恶性肿瘤，居我国恶性肿瘤死亡之首位。目前，外科手术仍是早期肺癌首选的治疗方法，患者术后5年生存率可达70%以上，但局部中晚期肺癌外科治疗的5年生存率仅为20%左右。因此，“早发现、早诊断、早治疗”依然是目前提高肺癌治愈率、降低死亡率最有效的措施。近年来，随着医学影像学技术、内镜技术及微创外科技术的进步，使得肺癌尤其是早期肺癌的诊断和治疗策略发生了深刻变革。一、早期肺癌诊断20世纪70年代开展了多项利用痰细胞学检查和X线胸片筛查早期肺癌的临床研究，结果显示，虽然发现了更多的肺癌患者，进行了更多的手术治疗，但并未显著降低肺癌患者的总体死亡率。近年来，随着医学影像学技术，尤其是螺旋CT扫描技术的发展，可发现更多的小体积的周围型肺结节。美国、日本和欧洲等国家开始利用低剂量CT（LDCT）进行早期肺癌的筛查研究。2006年《新英格兰医学杂志》报道了I-ELCAP研究结果，发现LDCT检测肺部小结节的阳性率明显高于传统的X线胸片，筛查出的肺癌患者中I期肺癌超过80%，手术切除后患者10年生存率超过90%。作者认为参加LDCT筛查降低了肺癌死亡风险，推测LDCT筛查可降低80%的肺癌死亡率。NLST研究是第一项对比LDCT和X线胸片进行肺癌筛查的大型前瞻性研究。自2002年开始，NLST研究共入组53000例重度吸烟者。LDCT组诊断出1060例肺癌患者[645例/100000（人年）]，X线胸片组诊断出941例肺癌患者[572例/100000（人年）]。肺癌特异性死亡率分析显示，低剂量CT组肺癌患者死亡247例/100000（人年），而X线胸片组死亡309例/100000（人年）。LDCT筛查使肺癌病死率相对降低了20%，使全因死亡患者显著减少了6.7%。二、早期肺癌术前分期2.1 T分期CT可准确评估肺原发肿瘤的大小及其对胸壁、膈肌、纵隔等重要器官的侵犯情况，常规纤维支气管镜可直观观察肿瘤的具体位置以及距离隆突和主支气管的距离。对于部分原发肿瘤靠近肺周边，常规纤维支气管镜检查不能取得阳性结果，而其位置又不适合行经皮肺穿刺活检的患者，电磁导航支气管镜（ENB）的出现使这一棘手问题变得简单。2.2 区域淋巴结N分期对于未远处转移的肺癌，明确有无纵隔淋巴结转移是决定治疗方式的关键因素，肺癌纵隔淋巴结N分期方法包括无创和有创两种，各有不同的临床优势。（1）肺癌淋巴结无创分期方法包括胸部CT和PET-CT。胸部增强CT判断纵隔淋巴结转移的敏感性和特异性分别为51%（95%CI：47%～54%）和86%（95%CI：84%～88%）。虽然其准确性并不高，但却是纵隔无创解剖最好的临床研究方法，可以对可疑纵隔淋巴结进行进一步的有创检查，提高准确的解剖定位和病理诊断。PET-CT技术出现之初曾被寄予厚望，但经过十余年的临床应用其光环已逐渐退去。1994～2006年44项资料完整的临床研究发现PET-CT评价肺癌N分期的敏感性和特异性分别为74%（95%CI：69%～79%）和85%（95%CI：82%～88%）。（2）肺癌淋巴结有创分期方法。纵隔镜目前是肺癌纵隔淋巴结N分期的金标准。随着经支气管针吸活检术（TBNA）、超声内镜引导下细针穿刺活检术（EUS-FNA）、EBUS-TBNA等新技术的成熟和推广使用，肺癌纵隔淋巴结分期的手段开始多样化。EBUS-TBNA可穿刺活检的纵隔淋巴结范围包括第l、2、4和7组，但主动脉旁及下纵隔淋巴结（第5、6、8和9组）较难探及。由于超声内镜探头外径仅6.9mm，可深入主支气管甚至叶支气管内探查第10、11组以及部分第12组淋巴结。2004年EBUS-TBNA首次应用于临床，之后迅速在各大医学中心普及。文献报道和临床研究显示，EBUS-TBNA在肺癌纵隔淋巴结分期中具有很高的敏感性（89%～99%）和特异性100%。同时，利用专用的穿刺针，因穿刺活检在超声图像实时监视下进行，该技术的安全性得以充分保证。迄今为止，文献中尚未有相关严重并发症的报道。随着EBUS-TBNA临床应用的增多，纵隔镜在肺癌分期中的应用逐渐减少，2007年美国国立综合癌症网络（NCCN）和美国胸科医师学会（ACCP）等肺癌临床实践指南均推荐EBUS作为判断肺癌纵隔淋巴结分期的标准方法之一。但目前EBUS尚不能完全替代纵膈镜检查，对于EBUS-TBNA阴性结果的患者有时需进一步行纵隔镜等外科检查加以确认，以期尽可能地减少不必要的开胸手术。EUS-FNA和EBUS-TBNA联合应用可以无遗漏地活检所有纵隔淋巴结，在一组纵隔淋巴结转移率为42%的非小细胞肺癌（NSCLC）中，二者联用的敏感性和假阴性率分别为97%和2%。三、早期肺癌手术治疗3.1 微创伤胸外科技术 Kirby等在20世纪90年代初期最早报道电视辅助胸腔镜手术（VATS），之后该技术在全世界范围内逐渐普及，早期部分胸外科医师不能接受VATS肺叶切除术治疗肺癌，主要担心两个方面：是否符合肿瘤外科原则及是否有足够的安全性。2006年McKenna等报道了1100例VATSLobectomy临床结果，84.7%的患者无术后并发症发生，中转开胸的比例为2.5%，4.1%的患者需要输血，中位住院时间为3天，切口复发率为0.57%。此结果显示出了较好的手术安全性。目前认为，临床I期的周围型NSCLC是VATS的最佳适应证，其手术的安全性与疗效与传统开胸手术相比无明显差异，术后并发症发生率明显低于传统开胸手术。由首都医科大学肺癌诊疗中心牵头的中美肺癌术后辅助化疗多中心临床研究结果显示，VATS术后患者住院天数短于传统开胸手术，开始辅助化疗的时间明显早于传统开胸手术，且辅助化疗的完成率明显升高。VATS在我国各大医学中心已广泛开展，依据各地胸腔镜器械装备的具体情况，根据术者技术培训的经历和掌握技术的熟练程度以及不同地区患者的经济承受能力等因素开创性地发展出了各具特色的胸腔镜肺叶切除手术方式，如“单向式”术式、“单操作孔”术式、“王氏手法”等。随着技术的不断熟练，经验丰富的胸外科医师已能应用VATS肺叶切除术完成更加复杂的肺癌手术，如支气管袖式肺叶切除、肺动脉等大血管切除重建等，我国学者开始尝试将VATS的适应证扩大到临床II期和III期肺癌。3.2 亚肺叶切除术北美肺癌研究组的经典研究发现亚肺叶切除术（包括肺段切除术和楔形切除术）并不能降低围术期并发症发生率和死亡率，而术后局部复发率明显高于肺叶切除术，确定了肺叶切除术在直径＜3cm的早期肺癌外科治疗中的地位。随着多排螺旋CT技术的出现，肺癌有机会在更早期被临床发现，PET的临床应用使肺癌诊断和分期较以往更加准确。一些学者选择部分直径＜2cm的早期周围型NSCLC行肺段切除术或楔形切除术加区域淋巴结清除，获得了和肺叶切除相同的临床结果。日本学者报道亚肺叶切除加区域淋巴结采样治疗直径＜2cm的周围型肺癌，患者5年生存率高达93%。相对于肺楔形切除术，肺段切除术获得了更好的局部控制，并且有更精确的病理分期。关于肺段切除术治疗肺癌目前仍有许多不确定因素，主要体现在以下方面：（1）肿瘤大小及位置：多项研究显示肺段切除术和肺叶切除术在直径≤2cm的肿瘤中5年无病生存期（DFS）无显著差异，分别为84.6%和87.4%。另外，要保证足够的切缘，应选择肿瘤位于肺外周1/3且居于拟切除肺段的解剖中心，两侧切缘均应在15mm以上。否则宜选择符合肺段切除或肺叶切除。（2）特殊病理类型：磨玻璃样影（GGO）是个特殊的病理类型，CT发现的GGO是原位癌或早期NSCLC的可能性大，因此这部分患者行肺段切除术可能获益更大。研究发现，非黏液型支气管肺泡癌（BAC）患者行肺段切除术DFS可达100%。（3）适于进行解剖性肺段切除的肺段：目前临床上常采用的肺段切除术包括左侧固有上叶切除、舌段切除、双侧下叶背段切除和基底段切除术，其他如单纯上叶前段或后段切除均较少采用。位于上叶S1～S3段的肺癌行肺段切除术局部复发率高达23%，因此不建议采取肺段切除术。必须强调的是行肺段切除术前应首先对肺门和肺段淋巴结取样，行快速冰冻病理检查，如结果为阳性，应改为肺叶切除术，如结果为阴性，方可继续行肺段切除术。目前，肺段切除术治疗早期肺癌的主要证据均来源于回顾性研究，尚缺乏大样本的前瞻性多中心随机对照临床研究结果，因此，学术界对肺段切除术能否成为早期肺癌的标准术式还存在争议。目前四个大样本的多中心前瞻性随机临床试验项目[美国外科医师协会肿瘤协作组（ACOSOG）Z4032，癌症与白血病B组（CALGB）140503以及日本临床肿瘤学组（JCOG）0804]正在对亚肺叶切除术治疗早期肺癌的疗效进行评价。首都医科大学宣武医院承担的市科委肺癌重大攻关项目（D14110000214002）——早期肺癌切除范围临床研究计划入组630例T≤2cmN0M0NSCLC，按2：1比例分配至肺叶切除术和亚肺叶切除术，比较两组患者局部复发率、远期生存率和肺功能的差别。这些大样本临床试验有望解答亚肺叶切除术治疗早期NSCLC的争议。四、早期肺癌非手术治疗虽然肺癌外科治疗已经微创化，但仍有部分肺癌患者因为身体状况或宗教信仰原因不能或不愿接受外科手术治疗。肿瘤射频消融、氩氦刀以及立体定向放疗技术的出现为这部分患者带来了治愈肺癌的希望。4.1影像引导下射频消融（RFA） RFA对直径为0.3～8.0cm，平均直径＜5.0cm的肺癌一次完全缓解率为38%～70%，二次完全缓解率为19%～25%，总有效率多数超过70%。几项大型研究报道RFA治疗后的复发率为35%～50%。而一项单中心前瞻性研究报道肺癌患者RFA治疗后1.5年局部控制率为93%。只要病灶不侵犯肺门、气管等重要脏器，经过多次治疗，大多都能完全灭活肿瘤组织。目前大多数研究是少量病例的回顾性研究报道，I期NSCLC的1年生存率为63%～85%，2年生存率为55%～65%，3年生存率为15%～46%。一项多中心前瞻性临床研究显示，对106例肺癌患者共183个肿瘤进行经皮RFA治疗，其中33例为不适合外科手术切除的NSCLC患者。99%的患者均能顺利完成操作，无治疗相关死亡发生。NSCLC患者RFA治疗后1年和2年生存率分别为92%和73%，其中I期NSCLC患者2年生存率高达92%。Ambrogi等最近报道了RFA治疗I期肺癌的长期随访结果。全组无治疗相关死亡发生，平均随访40.7个月，患者肿瘤局部控制率为64.8%，1、3、5年生存率分别为86%、49%、33%。RFA联合放、化疗可显著延长患者的生存期，有效降低肺癌的局部复发率，改善患者的功能状态。在一项对比单纯放疗与放疗联合RFA治疗24例不能手术的I期NSCLC患者的研究中，2年和5年的累计生存率分别为50%和39%。研究者认为二者具有互补作用，可提高治疗效果。4.2体部立体定向放射治疗（SBRT） SBRT是颅脑立体定向放射外科技术的改进，单次剂量可高达10～20Gy，远远高于常规放疗的2～3Gy。SBRT自1991年首次用于治疗体部肿瘤以来，来自欧、美、日等国家和组织的研究组已将其应用于肺癌的放射治疗中，尤其是近5～6年，已取得了令人兴奋的初步结果。在采用SBRT等效生物剂量超过100Gy的14项研究中，患者局部肿瘤控制率为74%～100%，生存率为42%～91%。而患者可很好地耐受SBRT，并发症轻微，在近30项最新的临床研究中仅有1项研究出现了治疗相关性死亡。由于SBRT治疗早期NSCLC取得了很好的效果，有学者提出SBRT是否可代替手术成为早期NSCLC的标准治疗方法。但由于顾虑放射治疗的晚期不良反应，还需大型的前瞻性随机分组研究来确定。国际肺癌研究协会（IASLC）于2007年启动了一项国际多中心III期临床研究，I期NSCLC患者随机接受根治性手术或SBRT，研究将对二者的治疗效果、并发症及生存质量等进行比较，其结果有可能使早期NSCLC的治疗模式发生重大转变。应当指出，虽然RFA和SBRT对早期周围型肺癌的治疗获得了与外科手术类似的局部控制率，但目前尚无证据支持将此类非手术局部控制技术作为可手术的早期周围型肺癌的治疗方法的合适选择。既往研究资料显示，即便是临床诊断为T1N0M0的直径＜2cm的周围型肺癌，行肿瘤切除加淋巴结清扫可发现高达40%的患者存在淋巴结转移，其中50%为纵隔淋巴结转移，仅行RFA或SBRT无疑将使这部分患者失去根治性治疗的机会。综上所述，随着筛查手段和检查技术的发展，使肺癌的“早发现、早诊断、早治疗”成为可能。ENB、EBUS-TBNA、微创伤胸外科手术、RFA等新技术为早期肺癌的诊断和治疗提供了新的手段。未来的早期肺癌诊断和治疗是联合外科、肿瘤内科、放射治疗学科及影像学科等多学科的治疗模式，是临床与分子生物学技术结合的个体化治疗模式。随着这些新治疗策略的临床应用，为提高早期肺癌疗效及改善患者生存质量奠定了坚实基础。

肺癌是全世界发病率和病死率最高的恶性肿瘤，5 年生存率仅为 16.8%，2010 年肺癌的发病率和病死率居我国所有恶性肿瘤之首。非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病理类型中的 85%，而其中 > 70% 的患者确诊时已处晚期，全身化疗一直是这部分患者的主要治疗选择。21 世纪初，随着分子生物学研究的不断深入，可以根据各种分子标志物表达的不同将 NSCLC 进行分子表型分类，并以与肿瘤发生、发展相关的驱动性基因为靶点，研发新的药物，进行有针对性的个体化分子靶向治疗。目前，基于分子标志物的个体化治疗已经从实验室走到了临床，并在晚期 NSCLC 患者的治疗上取得了显著的临床进展，这其中也包括了很多中国医师和中国患者参与的临床试验。吉非替尼（商品名：易瑞沙）是一种选择性表皮生长因子受体 - 酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI)，是全球第 1 个用于治疗 NSCLC 的小分子靶向药物，2005 年 2 月在我国上市。由于吉非替尼的上市和分子靶向治疗的开展，使得中国肺癌的研究取得了跨越式的进步，患者的治疗效果有了明显的改善。本文将从晚期 NSCLC 靶向药物的临床研究和应用、分子靶点的检测方法和质量控制、临床分子流行病学以及分子诊断试剂的开发这四个方面系统回顾十年来我国 NSCLC 分子靶向治疗走过的历程。一、靶向药物的个体化治疗（一）EGFR-TKIEGFR 基因敏感突变型肺癌是 21 世纪肺癌临床研究的最重大发现，EGFR 基因是肺癌众多驱动基因中目前研究最多、证据最充分、了解最透彻的 1 个分子靶点，以 EGFR 为靶点的治疗已经应用于晚期 NSCLC 的各个阶段。1．二、三线治疗：在最初的非选择性人群中，以安慰剂为对照的 ISEL 研究显示，EGFR-TKI 吉非替尼治疗一线化疗失败的晚期 NSCLC 患者的总生存并不优于安慰剂组。2003 年开始了吉非替尼治疗局部晚期或转移性 NSCLC 在中国的注册临床研究，结果显示吉非替尼对中国 NSCLC 患者的疗效优于西方人种，和日本人接近。随后的研究发现，EGFR 基因外显子 19 缺失和外显子 21 的 L858 突变是吉非替尼治疗有效的原因，从而开启了 NSCLC 以 EGFR 基因敏感突变为指导的靶向治疗时代。BR21 和 INTEREST 的研究结果则进一步确立了 EGFR-TKI 在晚期 NSCLC 二、三线治疗中的地位。2011 年，晚期 NSCLC 治疗的一个重要进展是浙江贝达药业有限公司研制的国产新药盐酸埃克替尼（商品名：凯美纳）的上市。该药是具有完全自主知识产权的一类新药，是全球第 3 个上市的 EGFR-TKI。由全国 27 家单位参加的 ICOGEN 试验，是全球第 1 个与经典的 EGFR-TKI 吉非替尼进行的头对头临床试验，以评价埃克替尼和吉非替尼治疗一线化疗失败的晚期 NSCLC 的疗效和安全性。The LANCET Oncology（《柳叶刀·肿瘤》杂志）同时发表述评，高度评价埃克替尼和中国抗肿瘤药物的研发。ICOGEN 试验结果显示，埃克替尼组和吉非替尼组患者的无进展生存期（PFS）相当，分别为 4.6 个月和 3.4 个月（P=0.130）；埃克替尼的安全性更好，药物相关不良事件的发生率分别为 61% 和 70%（P=0.046），皮疹的发生率分别为 19% 和 28% （P =0.033），更适合于中国患者。此外，研究者还对该研究中获得的 134 例入组患者的肿瘤组织标本进行了 EGFR 基因突变检测，结果显示 68 例发生 EGFR 基因敏感突变，突变率为 51%，EGFR 突变型和野生型患者的中位 PFS 分别为 6.3 个月和 2.3 个月，差异有统计学意义（P<0.001）。< p="">2013 年，TAILOR 和 DELTA 研究结果显示多西他赛在 EGFR 野生型晚期 NSCLC 的二、三线治疗中的中位 PFS 均优于厄洛替尼。CTONG0806 研究也证实培美曲塞在晚期 NSCLC 的二线治疗中疗效优于吉非替尼。上述研究结果提示检测 EGFR 基因突变状态对指导 NSCLC 二线以后的治疗具有重要意义，这也是今后 EGFR 基因突变状态检测的发展方向。2．一线治疗：日本研究者首先在 16 例 EGFR 基因敏感突变的患者中应用吉非替尼治疗，其有效率达到 75% ，由此开启了 EGFR 基因敏感突变患者靶向药物治疗的Ⅲ期临床研究时代。IPASS、NEJGSG、WJTOG3405、First-SIGNAL、OPTIMAL、EURTAC 及 LUX-Lung3 的研究结果均显示，EGFR 基因敏感突变阳性患者在一线治疗时采用 TKI 治疗的疗效明显好于传统含铂两药方案化疗。对于 EGFR 基因敏感突变的 NSCLC 患者，EGFR-TKI 在 PFS、生活质量及耐受性方面具有显著性优势，由此确立了 EGFR-TKI 在 EGFR 基因敏感突变的晚期 NSCLC 患者一线治疗中的地位。正在进行的 COVINCE 试验是一项针对 EGFR 基因敏感突变的晚期肺腺癌患者的多中心前瞻性Ⅲ期临床试验（临床试验编号：NCT01719536），对比埃克替尼与培美曲塞联合顺铂一线治疗后培美曲塞维持治疗的疗效和安全性。这项研究是全球第一个 EGFR-TKI 与目前疗效和安全性最好的肺腺癌化疗方案一线化疗后续再维持治疗的临床研究，以回答在维持治疗的情况下，埃克替尼的疗效是否优于化疗。目前该研究的患者入组已经结束，期待早日看到其研究结果。3．维持治疗：EGFR-TKI 在晚期 NSCLC 二线、三线和一线治疗中的地位得到确定的同时，人们也进行了一线传统化疗后维持治疗的探索，比较有代表的是 EORTC08021、WJTOG0203、SATURN 和 INFORM 试验；这些试验均未选择 EGFR 突变患者为入组的先决条件，虽然进行了 EGFR 基因突变状态与临床疗效关系的回顾性研究，也证实了 EGFR 突变患者 EGFR-TKI 维持治疗后的 PFS 延长，但患者例数较少。遗憾的是，到目前为止还没有 EGFR 基因敏感突变患者应用 EGFR-TKI 进行维持治疗的前瞻性临床研究。4．辅助治疗：EGFR-TKI 治疗能否从延长晚期 EGFR 基因敏感突变型肺癌的 PFS 和总生存期（OS）到提高手术患者的治愈率是一个备受关注的研究方向。始于 2002 年的 NCIC CTG BR19 研究结果显示吉非替尼辅助治疗 2 年与安慰剂相比总体人群的 OS 和 DFS 都无显著差异。2014 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的 SELECT 研究结果显示，厄洛替尼辅助治疗 2 年的中位 DFS 率达 89%。我国一项小样本 EGFR 敏感突变的Ⅲa 期伴 N2 淋巴结转移患者的Ⅱ期探索性研究，对照组为培美曲塞联合卡铂辅助化疗，试验组为培美曲塞联合卡铂化疗后口服 6 个月吉非替尼，两组患者的 PFS 差异显著（39.8 比 27.0 个月）。中国医学科学院肿瘤医院正在组织开展一项前瞻性研究，入选Ⅱ-Ⅲa 期的 EGFR 敏感突变的手术切除 NSCLC 患者，常规辅助化疗后接受埃克替尼或安慰剂治疗 2 年，探讨此类患者的长期受益（临床试验编号：NCT01405079）。5．EGFR-TKI 耐药患者的治疗：EGFR-TKI 耐药分为两种情况：一是原发性耐药，指使用 EGFR-TKI 后未曾出现过临床获益；二是获得性耐药，指接受 EGFR-TKI 治疗有效后又恶化。目前，有关 EGFR-TKI 获得性耐药的机制包括 EGFR 基因 T790M 点突变、MET 基因扩增、磷脂酰肌醇 -3- 激酶（PIK3 CA）基因突变、EGFR 基因扩增以及转变为小细胞肺癌（SCLC），但仍有部分患者的耐药机制尚不明确。针对已知耐药机制的患者采取的治疗策略主要为研发第 3 代 EGFR-TKI。AZD9291 是针对 T790M 研发的第 3 代 EGFR-TKI，其初步研究结果显示 AZD9291 在接受 EGFR-TKI 治疗后获得性耐药的 NSCLC 患者的客观缓解率（ORR）为 69%，并且显示出对 T790M 突变患者有更好的疗效。针对其他耐药机制如 MET 扩增（Cabozantinib、LY2875358 和 INC280）、HER2 扩增（Dacomitinib）、PIK3CA 突变（BKM1120）以及 ERK 扩增（Selumetinib）的药物目前仍处在研究阶段。6．发展方向：对于 EGFR 基因敏感突变阳性的晚期肺癌患者，EGFR-TKI 是否可以与化疗、血管靶向治疗、免疫治疗联合以进一步提高疗效也值得关注。NEJ005 / TCOG0902 是比较同期与序贯吉非替尼和化疗一线治疗 EGFR 基因敏感突变 NSCLC 的Ⅱ期随机研究，初步结果提示，对于初治 EGFR 基因突变阳性患者，吉非替尼单药或吉非替尼为基础的同步联合化疗，相比化疗后的吉非替尼维持或序贯治疗可能是更好的选择。J025567 研究的初步结果则显示，厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗晚期 EGFR 基因敏感突变阳性 NSCLC 的 PFS 明显优于厄洛替尼单药治疗组。厄洛替尼联合程序性死亡受体（PD-1）抑制剂 Nivolumab 治疗 EGFR 突变的晚期 NSCLC 患者的安全性和缓解率研究正在开展中（临床试验编号：NCT01454102）。对于 EGFR 基因敏感突变阳性患者，以 EGFR-TKI 为基础联合化疗或其他治疗，可能是进一步提高此类患者临床疗效的重要研究方向。相信随着研究的深入，上述问题都会逐渐清晰起来。（二）棘皮类微管相关样蛋白 4- 间变性淋巴瘤激酶（EML4-ALK）融合基因抑制剂克唑替尼是继 EGFR-TKI 之后、NSCLC 分子靶向治疗发展历程中的一个重要的里程碑，分别于 2011 年和 2013 年被美国食品与药品管理局（FDA）和中国国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准上市，用于治疗 EML4-ALK 表达的局部晚期或转移性 NSCLC 患者。克唑替尼是 2005 年合成的 cMET 和 ALK 的强效抑制剂。2008 年，首次在 ALK 阳性的 NSCLC 患者中观察到克唑替尼的临床疗效，由此开启了克唑替尼治疗晚期 ALK 阳性 NSCLC 的一系列临床研究。PROFILE 1014 研究的初步结果显示克唑替尼组与含铂方案化疗一线治疗相比，中位 PFS 显著延长（10.9 比 7.0 个月），由此确立了克唑替尼在 ALK 阳性 NSCLC 中重要的治疗地位。我国参加了 A8081005、A8081007、A8081013 和 A8081014 等关键性的临床试验，并且依据 A8081005 临床研究的结果，批准克唑替尼在中国上市。2012 年，据美国国家综合癌症网（NCCN）NSCLC 临床指南推荐，晚期 NSCLC 患者开始治疗前应进行 EML4-ALK 检测，并建议阳性患者首先接受克唑替尼治疗。约 40% 的 ALK 阳性 NSCLC 患者对克唑替尼原发耐药。其耐药机制复杂多样，已成为阻碍 ALK 阳性 NSCLC 靶向治疗的最大障碍。新一代 ALK 抑制剂色瑞替尼的 I 期临床研究结果显示其对克唑替尼耐药及存在中枢神经系统转移病灶的患者具有较好的疗效。基于以上令人鼓舞的试验数据，2014 年 4 月，FDA 批准色瑞替尼用于治疗 ALK 阳性、经克唑替尼治疗疾病进展或不能耐受的转移性 NSCLC 患者。Alectinib 是一种强效选择性 ALK 抑制剂，其Ⅱ期临床研究结果显示，46 例 ALK 阳性未经克唑替尼治疗患者的 ORR 为 93.5% 。2014 年 7 月 Aectinib 在日本获批使用。其他一些 ALK 抑制剂也陆续进入临床研究，如 AP26113、TSR-011、X-396、ASP3026、CEP-28122 和 AZD3463 等。相信这些药物的临床研究数据将进一步推动 ALK 靶向治疗的研究进程。（三）其他分子标志物指导下的靶向药物治疗除 EGFR 基因敏感突变、EML4-ALK 融合外，针对 NSCLC 的 BRAF 突变（达拉非尼、曲美替尼）、KRAS 突变（司美替尼，SEL，AZD6244）、PI3 KCA 突变（BKM120、GDC0941）、DDR2（达沙替尼）的靶向药物的临床研究正在开展中。值得一提的是，克唑替尼在晚期 ROS1 阳性 NSCLC 患者中疗效显著，且 ROS1 融合基因的种类不影响疗效，这为此类肺癌患者带来了新的选择。二、分子靶点的检测方法及质量控制（一）检测技术目前，EGFR 基因突变的检测技术主要有直接测序法和扩增阻遏突变系统（ARMS）。ALK 临床常用检测方法为荧光原位杂交（ FISH）、免疫组织化学（IHC）和反转录酶一聚合酶链锁反应（RT-PCR）。FDA 在批准克唑替尼上市的同时，批准 FISH 方法用于 EML4-ALK 融合基因的诊断，并且引入了伴随诊断的概念。中国医学科学院肿瘤医院比较了上述 3 种检测方法的一致性，与金标准 FISH 相比，IHC 检测敏感度和特异度分别为 97.7% 和 96.6%，是检测 ALK 融合基因的可靠方法。2013 年 9 月 12 日，CFDA 批准 VENTANA ALK IHC 用于检测 ALK 蛋白表达以筛选适合服用克唑替尼的肺癌患者。（二）检测样本的质量控制在临床分子标志物检测中，首先需要获得患者的肿瘤标本，其质量决定了检测结果的准确性。常见的临床标本类型包括：手术切除标本、活检标本（CT 引导下细针穿刺、纤维支气管镜活检）、细胞学标本（恶性胸水、心包积液、支气管镜刷片）、痰液和血标本等。目前，肿瘤组织是 EGFR 和 ALK 等分子靶点检测的最适标本。为确保检测结果的准确性，传统的组织病理学非常重要，应尽早地选择新鲜且肿瘤细胞丰富的标本进行分子标志物检测，才能够有效地保证肿瘤个体化分子靶向治疗的顺利进行。近年来，通过血液中循环肿瘤 DNA 检测 EGFR 突变取得了显著进展，在无法获取肿瘤组织样本的情况下，可以通过血液中循环肿瘤 DNA 检测 EGFR 突变。（三）检测的规范化为了建立标准的检测流程，并有章可循，世界各国的权威学术机构都已经相继建立检测标准和治疗指南。2014 年，美国病理学家联合学会（CAP）/ 国际肺癌研究协会（IASLC）/ 分子病理学协会（AMP）联合发布了肺癌患者 EGFR 和 ALK 分子检测的临床实践指南。中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会和中国医师协会肿瘤医师分会组织中国专家制定了《中国表皮生长因子受体基因敏感突变和间变淋巴瘤激酶融合基因阳性非小细胞肺癌诊断治疗指南》。由国家卫生行业标准委员会批准，中国医学科学院肿瘤医院内科和抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室组织制定的国家卫生行业标准《非小细胞肺癌表皮生长因子受体基因突变和间变淋巴瘤激酶融合基因阳性非小细胞肺癌诊断》目前已经正式立项。由于分子靶点检测和药代临床研究相关实验室的能力建设不断加强，一些多中心临床研究的中心实验室设在了中国医学科学院肿瘤医院内科实验室。三、临床分子流行病学大样本、多中心、前瞻性的临床分子流行病学研究，对于全面了解、准确把握我国 NSCLC 患者与西方国家患者的遗传学差异，制定符合我国患者临床特征的诊治策略非常重要。（一）EGFR2010 年 7 月启动了一项亚洲晚期肺腺癌患者 EGFR 突变的分子流行病学研究（PIONEER），旨在了解亚裔晚期肺腺癌患者 EGFR 基因的突变情况。亚洲的 7 个国家和地区参加了这项研究。中国大陆有 17 家医院参加。在全部可检测的 1482 例患者样本中，中国大陆有 747 例患者（占 50.4%）。全组患者和中国大陆亚组患者的 EGFR 基因敏感突变率分别为 51.4% 和 50.2%，表明亚裔患者 EGFR 基因敏感突变率明显高于文献报道的高加索人，意味着有 50% 的亚裔晚期肺腺癌患者能够接受 EGFR-TKI 治疗。2013 年启动的 IGNITE 研究是一项大型国际多中心、以非介入性研究局部晚期 / 转移性 NSCLC、腺癌和非腺癌组织学的 EGFR 突变状态进行比较的分子流行病学研究（临床试验编号：NCT01788163）。我国为该研究亚太地区的主要参与者。目前该研究正在入组中，研究结果值得期待。（二）EML4-ALKALK 融合基因在非选择性 NSCLC 患者中出现比率较低，约为 3%-5%，但经过如年轻、不吸烟或少量吸烟、EGFR 及 KRAS 基因突变阴性、腺癌等临床病理特征选择后，检出率能提高到 30%-40%。中国医学科学院肿瘤医院内科分析了中国 NSCLC 患者 ALK 的病理学特征，结果发现，ALK 融合基因多发生于年轻、不吸烟或少量吸烟、腺癌、低分化等优势人群。（三）其他驱动基因2011 年，一项对 830 例肺腺癌标本中 10 种驱动基因进行检测的研究结果显示，60% 患者有驱动基因突变，约 36.4% 肺腺癌患者的驱动基因未知。肺鳞状细胞癌是 NSCLC 的重要亚型。2012 年，癌症基因组图谱研究组（TCGA）采用二代测序技术分析了 178 例肺鳞癌患者的基因图变谱，共发现 11 个突变频率较高的基因和 17 个基因拷贝数改变的基因。同年，Paik 等采用多重 PCR 及 Massarray 技术检测了肺鳞癌已知的驱动基因突变，包括 PI3 KCA 突变、PTEN 突变、FGFR1 扩增及 DDR2 突变，其突变频率与 TCGA 报道的基因突变谱相似。基于中国人群的肺鳞癌基因突变谱的研究正在开展中。四、分子诊断试剂的开发分子诊断试剂的研发是肿瘤分子靶向治疗健康发展的重要环节，发展国产标准检测试剂盒既可以节省有限的医疗资源，又能促进我国相关产业的发展。厦门艾德生物医药科技有限公司是我国开展肿瘤分子靶点检测试剂盒研发的著名企业，其生产的 EGFR、KRAS、BRAF、PIK3 CA、EML4-ALK、ALK/ROS1 基因融合联合检测共 6 种试剂盒率先获得 CFDA《医疗器械注册证》和欧盟 CE 认证。中国医学科学院肿瘤医院组织全国 73 家医院，对北京金菩嘉医疗科技有限公司生产的 Her-2 FISH 检测试剂盒进行了多中心临床研究，完成了 3149 例乳腺癌患者的 Her-2 检测工作，在全国建立并普及了 Her-2 FISH 的标准方法，之后又组织全国 8 家医院完成了北京普罗吉生物科技发展有限公司研发的热休克蛋白 90α（HSP90α）定量检测试剂盒的验证工作，使 HSP90α定量检测试剂盒获准进入中国和欧盟市场，使 HSP90α可以作为血清标志物用于肺癌患者的辅助诊断和对化疗疗效的预测。五、小结及展望十年来，中国已经成为全球 NSCLC 分子靶向治疗研究的一个重要部分，中国的研究已经融入世界，且研究结果被世界分享。由于东西方遗传背景的差异，中国 EGFR 基因敏感突变 NSCLC 患者的数量明显高于西方国家，所以中国患者的参与对全球 NSCLC 的靶向治疗研究的进步起到了积极的促进作用。目前，我国在 NSCLC 靶向药物的研发、临床研究和应用、分子靶点的检测方法和质量控制、临床分子流行病学研究以及分子诊断试剂的开发等方面发展迅速，中国的诊疗规范也越来越多地以中国患者的研究结果作为循证医学依据，国家卫生和计划生育委员会《原发性肺癌诊疗规范（2015 年版）》已经颁布。相信随着同道们的共同努力，中国的肺癌研究将会取得更大的成绩，造福更多的患者。

全球范围内肺癌发病率和死亡率均位居众癌之首，是威胁人类健康的一大杀手。确诊时70%以上为局部晚期和晚期，失去手术治疗机会，内科治疗或联合放疗是主要的治疗方式。近十年来以表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼、厄罗替尼为代表的分子靶向治疗已经成为晚期非小细胞肺癌不可或缺的治疗方法。由于其针对敏感人群疗效高、缓解快、毒性低、耐受性好等特点，在临床应用中给很多晚期肺癌患者带来了新的生存希望。但是近些年此类药物的临床使用过程中也存在一些安全相关问题，主要涉及一下几个方面。适应症表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂主要适用于存在EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者，也可作为EGFR野生型患者化疗后挽救治疗（但疗效低）。目前尚无证据用于早期肺癌患者术前、术后治疗。基因检测的疗效预测意义大量临床研究结果表明，EGFR突变阳性者对吉非替尼的有效率为70%～90%，而野生型患者的有效率仅为1%～10% ，因此筛选可能受益人群意义重大。服用注意事项口服给药，注意与CYP3A4诱导剂（如利福平、苯妥因、卡马西平、巴比妥类或圣约翰草）合用可降低疗效。在接受该品治疗期间，应建议哺乳母亲停止母乳喂养。尚无该品用于儿童或青春期患者安全性与疗效的资料，故不推荐使用。肺癌的靶向治疗一直是新老药物的交替使用，目前正在研发当中的安卓健，司美替尼等等就是这方面的希望，针对肺癌的RAS基因突变，安卓健的一期临床试验安全性和有效性得到了很好的保证。常见毒性及相关处理EGFR酪氨酸激酶抑制剂有相似的皮肤不良反应谱，常见的表现包括干燥病（皮肤干燥）、瘙痒、脱屑、指甲/甲周改变（通常为甲沟炎）、毛发生长异常（通常表现为脱发、睫毛粗长或面部多毛）以及毛细血管扩张（通常表现为小血管的膨胀以及色素沉着），而丘疹脓疱型病变（即粉刺或痤疮样皮疹）是最常见的皮肤不良反应，发生率60%～80%。部分患者出现食欲不振、肝功能异常，仅有1%～3%患者会发生药物所致间质性肺炎，可能危及生命。有关EGFR-TKIs减量或停药的专家建议1. EGFR-TKIs减量或停药须作为Ⅲ度皮肤不良反应治疗失败后的最后选择，厄洛替尼可减至100 mg/日，吉非替尼可250 mg隔日一次,只有皮肤反应持续2～4周无法清除才中断治疗。2. EGFR-TKIs停药期间，对皮疹的治疗不能停止。因为皮疹可能持续很多时间。3.部分患者仅需暂时停药，待皮疹改善后即可继续用药。预防措施1.嘱患者减少日晒时间，注意避光。因小分子酪氨酸激酶抑制剂所致皮疹多属于光敏性皮疹，可致暴露于日光部分的皮疹更为严重。2.每天保持身体清洁及干燥部位皮肤的湿润。勿接触碱性和刺激性强的洗漱用品，沐浴后涂温和的润肤露或硅霜、维生素E软膏以预防皮肤干燥。3.建议使用SPF>18的广谱防晒用品。4.有趾甲倒刺（逆剥）的患者用药过程中可能出现甲沟炎及局部增生反应，EGFR-TKIs治疗期间需改变足部受力习惯、穿宽松、透气鞋；EGFR-TKIs 治疗前一周即热温水泡足（在用药中继续）或食用盐+水+白萝卜片（或花椒）（煮沸）泡足后涂抹护肤物或硅霜可预防足部皮疹的发生。积极治疗足癣。皮疹、皮肤干燥及搔痒的处理方法1.轻度毒性：患者可能毋需任何形式的干预，亦可局部使用皮炎平、氢化可的松（10％或25％软膏）或氯林可霉素（10％凝胶）、红霉素软膏。对皮肤干燥伴搔痒者，可予薄酚甘油洗剂每日两次或苯海拉明软膏涂搔痒局部。不应因轻度毒性而更改EGFR-TKIs剂量。2周后对皮疹程度再次评价,若情况恶化或无明显改善则进入中度毒性处理。2.中度毒性：局部使用2.5%氢化可的松软膏或红霉素软膏，并口服开瑞坦，对皮肤干燥伴搔痒者，可予苯海拉明软膏或复方苯甲酸软膏涂搔痒局部，每日1-2次。有自觉症状者应尽早口服美满霉素（强力霉素）100 mgBid, 其目的在于利用美满霉素的非特异性抗炎样作用。2周后对皮疹再行评估；若情况恶化或无明显改善则进入下一级处理。3.重度皮疹：干预措施基本同中度皮疹，但药物剂量可适当增加。必要时可予冲击剂量的甲强龙，并可减少EGFR-TKIs剂量；若合并感染,则选择合适抗菌素进行治疗，如头孢呋辛250 mg bid，2～4周后不良反应仍未充分缓解，则考虑暂停用药或中止治疗。

原发性肺癌诊疗规范（2015 年版）：外科部分2015-04-13 肿瘤医学论坛 原发性肺癌（肺癌）是我国最常见的恶性肿瘤之一。据全国肿瘤登记中心2014年发布的数据显示，2010年我国新发肺癌病例60.59万例（男性41.63万例，女性18.96万例），居恶性肿瘤首位（男性首位，女性第2 位），占恶性肿瘤新发病例的19.59%（男性23.03%，女性14.75%）。肺癌发病率为35.23/10万（男性49.27/10万，女性21.66/10万）。同期我国肺癌死亡人数为48.66 万例（男性33.68万例，女性16.62万例），占恶性肿瘤死因的24.87%（男性26.85%，女性21.32%）。肺癌死亡率为27.93/10万（男性39.79/10万，女性16.62/10万）。 为进一步规范我国肺癌的诊疗行为，提高医疗机构肺癌诊疗水平，改善肺癌患者预后，保障医疗质量和医疗安全，国家卫生和计划生育委员会医政医管局委托中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会，在原卫生部《原发性肺癌诊疗规范（2010版）》的基础上进行了更新，制定了《原发性肺癌诊疗规范（2015年版）》。应广大胸外科医生要求，将其中肺癌外科治疗和相关章节摘出同大家分享。1 肺癌治疗1.1 治疗原则 应当采取多学科综合治疗与个体化治疗相结合的原则，即根据患者的机体状况、肿瘤的病理组织学类型、分子分型、侵及范围和发展趋向采取多学科综合治疗的模式，有计划、合理地应用手术、化疗、放疗和分子靶向治疗等手段，以期最大限度地延长患者生存时间、提高生存率、控制肿瘤进展和改善其生活质量。1.2 外科手术治疗 1.2.1 手术治疗原则 解剖性肺切除术是早期肺癌的主要治疗手段，也是目前临床治愈肺癌的重要方法。肺癌手术分为完全性切除、不完全性切除和不确定性切除。临床治疗中应力争完全性切除，以期完整地切除肿瘤，减少肿瘤转移和复发，并且进行精准的病理TNM分期，力争分子病理分型，指导术后综合治疗。对于可手术切除的肺癌应遵守以下外科原则。 （1）全面的治疗计划和必要的影像学检查（临床分期检查，特别是精确的N分期）均应在手术治疗前完成。充分评估决定手术切除的可能性并制订手术方案。 （2）尽可能做到肿瘤和区域淋巴结的完全性切除，同时尽量保留有功能的正常肺组织。 （3）电视辅助胸腔镜手术（VATS）是近年来已经成熟的胸部微创手术技术，患者在无手术禁忌证的情况下，推荐使用VATS及其他微创手段。 （4）根据患者身体状况，可行解剖性肺切除术（肺叶切除、支气管及血管袖状肺叶切除或全肺切除术）。如果身体状况不允许，则行亚肺叶切除术，其中首选解剖性肺段切除术，也可行肺楔形切除术。 （5）解剖性肺段切除术或肺楔形切除术的指征为：①患者高龄或低肺功能，或有行肺叶切除术的主要风险；② CT提示肺内周围型病变（指位于肺实质外侧1/3），且病变直径≤2cm，并具备以下任一特征：病理证实为腺癌；CT随诊1年以上高度可疑癌；CT提示磨玻璃样影中实性成份≤50%；③切除肺组织切缘距离病变边缘≥ 2cm或切缘距离≥病变直径，术中快速病理检查结果为切缘阴性；④在决定行亚肺叶切除术前，应对肺门和纵隔淋巴结进行系统采样。目前，早期肺癌亚肺叶切除术尚处于临床研究阶段，鼓励参与临床研究，不能作为标准术式推广。 （6）完全性切除手术（R0手术）除完整切除原发病灶外，应常规进行系统性肺门和纵隔各组淋巴结（N1和N2淋巴结）切除，并标明位置送病理学检查。最少对3个纵隔引流区（N2站）的淋巴结进行清扫或采样，尽量保证淋巴结整块切除。建议右胸淋巴结清除范围为：2R、3a、3p、4R、7～9组淋巴结和周围软组织，左胸淋巴结清除范围为：4L、5～9组淋巴结和周围软组织。 （7）通常情况下术中应依次处理肺静脉、肺动脉，最后处理支气管，或依据术中实际情况决定处理顺序。 （8）支气管袖状肺叶切除术是在术中快速病理检查保证（包括支气管、肺动脉或静脉断端）切缘阴性的情况下，尽可能保留更多肺组织及肺功能所行的切除范围，术后患者生活质量优于全肺切除术患者。 （9）肺癌完全性切除术后6个月复发或孤立性肺转移患者，在排除肺外远处转移及心肺功能等机体状况允许的情况下，可行复发侧余肺切除或肺转移病灶切除。 （10）心肺功能等机体状况经评估无法接受手术的Ⅰ期和Ⅱ期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，可选择根治性放射治疗、射频消融治疗和药物治疗等。 1.2.2 手术适应证 ①Ⅰ、Ⅱ期和部分Ⅲ A期（T1～2N2M0；T3N1～2M0；T4N0～1M0可完全性切除）NSCLC和Ⅰ期小细胞肺癌（SCLC）（T1～2N0M0）；②部分Ⅳ期NSCLC，有单发对侧肺转移，单发脑或肾上腺转移患者；③临床高度怀疑肺癌的肺内结节，经各种检查无法定性诊断，可手术探查。 1.2.3 手术禁忌证 ①全身状况不佳，心、肺、肝、肾等重要脏器功能不耐受手术者；②绝大部分诊断明确的Ⅳ期、大部分Ⅲ B 期和部分Ⅲ A 期NSCLC。1.3 NSCLC 的分期治疗模式 1.3.1 Ⅰ期NSCLC患者的综合治疗 ①首选外科手术治疗，包括肺叶切除加系统性肺门和纵隔淋巴结清除术，可采用VATS或开胸等术式；②对于高龄或低肺功能的部分ⅠA期NSCLC患者可考虑行解剖性肺段或楔形切除术加系统性肺门、纵隔淋巴结清除或采样术；③完全切除的ⅠA、ⅠB 期NSCLC患者不推荐常规应用术后辅助化疗、放射治疗及靶向药物治疗等，但具有高危险因素的ⅠB期患者可选择性考虑行辅助化疗；④切缘阳性的Ⅰ期肺癌推荐再次手术，任何原因无法再次手术的患者，推荐术后化疗联合放疗；⑤对于有严重的内科并发症、高龄、拒绝手术的患者可采用大分割根治性放射治疗。 1.3.2 Ⅱ期NSCLC患者的综合治疗 ①首选外科手术治疗，解剖性肺切除加系统性肺门和纵隔淋巴结清除或采样术；②对高龄或低肺功能的患者可考虑行解剖性肺段或楔形切除术加系统性肺门和纵隔淋巴结清除或采样术；③完全性切除的Ⅱ期NSCLC患者推荐术后辅助化疗；④当肿瘤侵犯壁层胸膜或胸壁时应行整块胸壁切除，切除范围至少距病灶最近的肋骨上、下缘各2cm，受侵肋骨切除长度至少应距肿瘤5cm ；⑤切缘阳性的Ⅱ期肺癌推荐再次手术，任何原因无法再次手术的患者，推荐术后化疗联合放疗。 1.3.3 Ⅲ期NSCLC患者的综合治疗 局部晚期NSCLC是指TNM分期为Ⅲ期的患者。多学科综合治疗是Ⅲ期NSCLC的最佳选择。局部晚期NSCLC分为可切除和不可切除两大类。 （1）可切除的局部晚期NSCLC患者：①T3N1期的NSCLC患者，首选手术治疗，术后行辅助化疗。② N2期NSCLC患者，影像学检查发现单组纵隔淋巴结肿大且直径＜3cm或两组纵隔淋巴结肿大但未融合，并且估计能完全切除的患者，应接受以外科手术治疗为主的综合治疗；有条件的医院推荐行术前纵隔镜、超声内镜引导下的经支气管针吸活检（EBUS-TBNA）或超声内镜引导下细针穿刺活检术（EUS-FNA），明确N2分期后行术前新辅助化疗，然后行手术治疗。对于纵隔淋巴结融合、固定的患者，应行放疗、化疗或同步放化疗；治疗后N2降期特别是降至N0、且经重新分期评估排除远处转移者，结合患者的机体状况，推荐手术治疗。③部分T4N0～1期的NSCLC患者：a ：相同肺叶内存在卫星结节的患者：首选治疗为手术切除，也可选择术前行新辅助化疗，术后行辅助化疗；b ：其他可切除的T4N0～1期NSCLC患者：可酌情首选新辅助化疗，也可选择手术切除。如为完全性切除，考虑术后辅助化疗。如切缘阳性，术后行放疗和辅助化疗。④肺上沟瘤的治疗：部分可手术患者，建议可考虑先行术前新辅助同步放化疗，经再评估，有手术指征的患者给予手术治疗和术后辅助化疗；对于不能手术的肺上沟瘤患者，则行根治性放疗联合化疗。 （2）不可切除的局部晚期NSCLC患者：①影像学检查提示纵隔融合状肿大淋巴结，纵隔镜、EBUS-TBNA或EUS-FNA检查证实为阳性的NSCLC；②T4N2～3期NSCLC患者；③胸膜转移结节、恶性胸水和恶性心包积液的患者，新分期已归类为M1，不适于手术切除的患者，部分病例可采用胸腔镜胸膜活检或胸膜固定术；④不可切除的局部晚期NSCLC患者首选治疗为同步放化疗。1.4 Ⅳ期NSCLC患者的治疗 Ⅳ期NSCLC患者在开始治疗前，应先获取肿瘤组织进行EGFR和ALK基因检测，根据EGFR和ALK基因状况决定相应的治疗策略。Ⅳ期NSCLC以全身治疗为主要手段，治疗目的是提高患者生活质量、延长其生存期。 （1）孤立性脑转移的Ⅳ期NSCLC患者的治疗：①孤立性脑转移而肺部病变又可切除的NSCLC患者，脑部病变可手术切除或采用立体定向放射治疗，胸部原发病变则按分期治疗原则进行；②孤立性肾上腺转移而肺部病变又可切除的NSCLC患者，肾上腺病变可考虑手术切除，胸部原发病变则按分期治疗原则进行；③对侧肺或同侧肺其他肺叶的孤立结节，可分别按2个原发瘤各自的分期进行治疗。 （2）Ⅳ期NSCLC患者的全身治疗：①EGFR基因敏感突变的Ⅳ期NSCLC 患者推荐EGFR-TKI一线治疗，ALK融合基因阳性患者推荐克唑替尼一线治疗；②EGFR基因敏感突变和ALK融合基因阴性或突变状况未知的Ⅳ期NSCLC患者，如果ECOG PS评分为0～1分，应尽早开始含铂两药的全身化疗；对不适合铂类药物治疗的患者，可考虑非铂类两药联合方案化疗；③ECOG PS评分为2分的晚期NSCLC患者应给予单药化疗，但对ECOG PS评分＞2分的患者不建议使用细胞毒类药物化疗；④目前的证据不支持将年龄因素作为选择化疗方案的依据；⑤二线治疗可选择的药物包括多西紫杉醇、培美曲塞和EGFR-TKI。EGFR基因敏感突变的患者，如果一线和维持治疗时未应用EGFR-TKI，二线治疗时应优先应用EGFR-TKI ；对于EGFR基因敏感突变阴性的患者，应优先考虑化疗；⑥ECOG PS评分＞2分的Ⅳ期NSCLC患者，一般不能从化疗中获益，建议采用最佳支持治疗。在全身治疗基础上针对具体的局部情况，可以选择恰当的局部治疗方法以求改善症状、提高患者生活质量。1.5 SCLC 分期治疗模式 （1）Ⅰ期SCLC患者：手术＋辅助化疗（EP方案或EC方案，4～6个周期）。术后推荐行预防性脑照射（PCI）。 （2）Ⅱ～Ⅲ期SCLC患者：化、放疗联合。①可选择序贯或同步化放疗；②序贯治疗推荐2个周期诱导化疗后同步放化疗；③达到疾病控制者，推荐行PCI。 （3）Ⅳ期SCLC患者：化疗为主的综合治疗。一线推荐EP方案或EC方案、IP方案、IC方案。3个月内疾病复发进展患者推荐进入临床试验。3～6个月内复发患者推荐拓扑替康、伊立替康、吉西他滨或紫杉醇治疗6个月后疾病进展可选择初始治疗方案。化疗有效患者建议行PCI。2 诊疗流程和随访2.1 肺癌诊断与治疗的一般流程（图1）。2.2 随访 对于新发肺癌病例应建立完整病案和相关资料档案，诊治后定期随访和进行相应检查。具体检查方法包括病史、体检、血生化和血液肿瘤标志物检查、影像学检查和内镜检查等，旨在监测疾病复发或治疗相关不良反应、评估生活质量等。术后患者随访频率为治疗后2年内每3～6个月随访1次，2～5年内每6个月随访1次，5年后每年随访1次。 《原发性肺癌诊疗规范（2015年版）》的制订参考了国际权威的肺癌等肿瘤诊疗指南，同时结合我国的实际情况。部分国外上市的新药，因在我国尚未批准临床应用，所以均未列入其中。由于临床实践中患者的具体情况存在较大的个体差异，本规范仅作参考。

原发性肝癌规范化病理诊断指南（2015）2015-04-22 肿瘤医学论坛 我国是世界上肝癌高发国家之一。手术切除是肝癌的首选治疗方法。而病理学则是肝脏外科最主要的支撑学科之一。为此，中国抗癌协会肝癌专业委员会、中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会、中华医学会肝病学分会肝癌学组和中华医学会病理学分会全国肝胆肿瘤及移植病理协作组于 2010 年制订了《原发性肝癌规范化病理诊断方案专家共识（2010 年版）。 近五年来，肝癌临床和病理学研究又有了新进展，肝癌异质性、生物学特性、分子分型和个体化治疗等新概念开始成为现代临床肝癌治疗学的基本指导思想。这对肝癌病理诊断的规范化和标准化提出了更高的要求。 为此，2014 年 4 月，在吴孟超院士的直接参与和指导下，中国抗癌协会肝癌专业委员会、中华医学会肝病学分会肝癌学组、中国抗癌协会病理专业委员会、中华医学会病理学分会消化病学组、中华医学会外科学分会肝脏外科学组、中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会和全国肝胆肿瘤及移植病理协作组召开了《原发性肝癌规范化病理诊断指南（2015 年版）》制订专家会议。 并于 2015 年 1 月召开定稿会，做进一步的补充和完善，最后形成了能基本反映我国现阶段肝癌病理诊断技术水平的《指南》，以期为提高我国肝癌病理诊断的规范化和标准化水平提供指导性和引导性的意见和建议。病理检查方案 原发性肝癌统指起源于肝细胞和肝内胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其中以肝细胞癌和肝内胆管癌最为常见，但本方案中的大部分内容也适用于肝脏其他类型的原发性肿瘤。病理检查方案主要包括大体标本的固定和取材、大体和显微镜下特点的描述、免疫组化和分子病理学检查等重要环节。规范化的病理检查是从源头上保证病理诊断准确性的基础和前提，由此可为临床评估肝癌复发风险和远期预后以及制订个体化治疗方案提供有价值的参考依据。1. 大体标本的处理（1）标本固定： a. 手术医生应在病理申请单上标注送检标本的种类和数量，对手术切缘、可疑病变以及重要血管和胆管切缘可用染料染色或缝线标记，对切除小组织标本及淋巴结等应单独放置容器内并贴好标签说明；b. 为最大限度地保留细胞内核酸和蛋白质的完整性，防止细胞自溶，应尽可能将肿瘤标本在离体 30 min 以内送达病理科切开固定；c. 病例可接受标本后，在不影响病理诊断的前提下切取新鲜组织冻存于组织库，以备分子病理学检查之用，沿瘤体最大直径，每隔 1cm 做一个剖面，并保持标本的连续性；d. 常温下 10% 中性缓冲福尔马林溶液 4～5 倍于标本体积固定 12～24 h。 上述处理基本能够满足分子病理学和免疫病理学诊断的需要。（2）标本取材： 根据目前对肝癌异质性和微环境特点的认识，肝癌的外周区域是肿瘤异质性的代表性区域，是高侵袭性细胞群体分布的集中区域，是微血管侵犯和卫星结节形成的高发区域，也是影响转移、复发和预后的高风险区域。 为此，应特别重视在癌与癌旁肝组织交界处取材，以便在相互对照中客观评估肝癌的生物学特性。为此，推荐以下肝癌标本“7 点”基线取材方案（图 1）：a. 选取出血坏死少、组织完整的剖面，分别在 12 点、3 点、6 点和 9 点的位置上于癌与癌旁肝组织交界处取材，癌与癌旁肝组织的比例约为 1:1，以着重观察肿瘤对包膜、微血管以及邻近肝组织的侵犯情况；b. 在肿瘤无出血和坏死的部位至少取材 1 块，以供分子病理学检查之用，对质地和色泽有差异的肿瘤区域还应增加取材；c. 对距肿瘤边缘≤1 cm（近癌旁肝组织或切缘）和 >1 cm（远癌旁肝组织或切缘）范围内的肝组织分别取材，以观察肿瘤卫星结节、异型增生结节以及肝组织背景病变（肝纤维化和肝硬化）等情况；d. 取材时应做好部位编号，组织块大小为 (1.5-2.0) cm x1.0 cm x0.2 cm。建议 1： 肝癌标本“7 点”取材方案是一种基线方案，实际取材的部位和数量还须根据肿瘤的直径，形状、数量以及癌旁肝组织的大小等情况酌情增减；微血管侵犯和卫星结节的检出率还与癌旁肝组织的切除范围有关。因此，应描述癌旁肝组织的大小，并在多剖面检查的基础上，对可疑病灶重点取材 (C， I)。建议 2： 当肿瘤距肝切缘较近时，可在距肿瘤最近的切缘处做垂直于切缘取材，以实际评估肿瘤与切缘的距离；当肿瘤距切缘较远时，可沿切缘做平行取材，以最大面积评估切缘肝组织的状态 (C， I）。2. 大体标本描述的重点内容 除描述送检肝脏标本的一般特点外，应重点描述肿瘤的大小、数量、颜色、质地、肿瘤与血管和胆管的关系、包膜形成与侵犯、周围肝组织病灶、肝硬化类型、肿瘤至切缘的最近距离以及切缘受累等情况，并对形态特殊的肿瘤标本拍照存档。 肝细胞癌的大体分型可参照中国肝癌病理协作组分类和卫生部《原发性肝癌诊疗规范（2011 年版）》分类, 其中单个肿瘤直径≤1cm 为微小癌、>1 cm-≤3 cm 为小肝癌（small hepatocellular carcinoma，SHCC）；肝内胆管癌的大体类型可参照世界卫生组织 (WHO) 的分类，分为块状型、管周浸润型和管内生长型。 SHCC 是临床早诊早治的重要病理学基础，但目前国际上有多个 SHCC 体积标准，从瘤体直径 5 cm-2 cm 不等。有研究显示，SHCC 生长至近 3 cm 大小时，是其生物学特性由相对良性向高度恶性转变的重要时期，≤3 cm SHC 可出现特定基因的改变；>3 cm 肝癌发生微血管侵犯、卫星结节以及不良预后的风险明显增加：≤3 cmSHCC 患者的术后 5 年总生存期和无复发生存期分别为 67. 8% 和 52 010，显著好于 >3 cm 肝癌患者。建议 3： ≤3 cm SHCC 多表现出分化好、膨胀性生长、微血管侵犯和卫星结节发生率低等相对温和的生物学行为，具有根治性治疗的病理学基础；在 SHCC 出现高侵袭性行为之前进行根治性治疗，对提高肝癌患者远期疗效具有重要的临床实际意义（B，I）。建议 4： SHCC 是一个肿瘤体积概念，并不完全等同于生物学意义上的早期肝癌，有些 SHCC 甚至微小癌也可以出现分化差、侵袭性生长、微血管侵犯和卫星结节形成等恶性生物学行为，提示这 SHCC 已较早进入恶性演进阶段。因此，对≤3 cmSHCC 的肿瘤组织应全部取材检查生物学行为表现，临床上对≤3 cm SHCC 也应注意保留一定的治疗边界（B，I）。3. 显微镜下描述的重点内容 （1）肝细胞癌的组织学类型：常见有细梁型、粗梁型、假腺管型和团片型等；（2）肝细胞癌的特殊细胞类型：如透明细胞型、富脂型、梭形细胞型和未分化型等；（3）肝细胞癌的分化程度：可采用国际上常用的 Edmondson-Steiner 四级（I-IV）分级法；（4）肿瘤坏死（如介入治疗后）、淋巴细胞浸润及间质纤维化的范围和程度；（5）肝内胆管癌：以腺癌最为常见，也可以出现多种组织学和细胞学特殊类型，分化程度分为高分化、中分化和低分化；（6）肿瘤生长方式：包括癌周浸润、包膜侵犯或突破、微血管侵犯和卫星结节等；（7）慢性肝病评估：肝癌常伴随不同程度的慢性病毒性肝炎或肝硬化，应采用公认的组织学分级和分期系统进行评估。建议 5： 文献中常用的慢性病毒性肝炎组织学分级和分期系统较多，建议在病理诊断工作中选用较为简便的指数系统，例如 Scheuer 系统与中国 2000 年慢性病毒性肝炎组织学分级和分期标准基本对应。建议 6： 通常应做 Masson 三色染色和网状纤维染色以辅助评估肝纤维化和肝小叶改建的程度（B，I）。4. 癌前病变描述的重点内容 （1）肝细胞癌癌前病变的主要类型：a. 肝细胞异型增生：①大细胞改变：肝细胞与细胞核体积均增大，核染色质浓染及多核；②小细胞改变：肝细胞体积缩小，核体积增大伴轻度异型，细胞核呈拥挤表象；b. 异型增生灶：多由小细胞改变构成的直径≤1.0 mm 病灶；c. 低度异型增生结节 (LGDN)：以大细胞该变为主构成的结节，细胞无明显异型性，间质内无孤立性动脉，无膨胀性生长；d. 高度异型增生结节 (HGDN)：以小细胞改变为主构成的结节，肝细胞异型性增加，间质内出现孤立性动脉，有膨胀性生长，局部发生癌变时称为结节内结节；e. 肝细胞腺瘤 (HCA)：WHO 将 HCA 分为 HNFla 失活型、B -catenin 活化型、炎症型和未分类型等 4 种亚型，其中 B -catenin 活化型 HCA 的癌变风险增加。 （2）肝内胆管癌癌前病变的主要类型：a. 胆管上皮内瘤变 (BilIN)：根据胆管上皮的异型程度，可分为 BilIN-l（低级别）、BilIN-2（中级别）和 BilIN-3（高级别或原位癌）；b. 胆管内乳头状肿瘤：限于胆管腔内生长的管状 - 乳头状肿瘤，可伴有不同级别的 BilIN；c. 其他：胆管黏液性囊性肿瘤和胆管错构瘤等也可有不同程度的恶变风险，须结合 BilIN 程度考虑。建议 7： 对 HGDN 与高分化 SHCC 的鉴别诊断十分重要，后者可不同程度地表现出细胞的核 / 质比和排列密度增加、小梁间隙增宽、假腺管结构、浸润性生长、CD34 染色显示微血管密度增高、Ki-67 表达增加、p53 和 GPC-3 阳性表达，以及网状纤维染色显示病灶内网状支架减少或消失等特点，应在与 HGDN 鉴别的基础上做出诊断。5. 微血管侵犯的病理诊断 微血管侵犯（microvascular invasion，MVI），也称微血管癌栓，主要是指在显微镜下于内皮细胞衬覆的血管腔内见到癌细胞巢团。MVI 多见于癌旁肝组织内的门静脉小分支（含肿瘤包膜内血管），这与门静脉血流动力学紊乱，成为肝癌主要的出瘤血管有关。肝静脉分支作为肝癌次要的出瘤血管也可发生 MVI，当两者不易区分时诊断 MVI 即可。偶可见到肝癌侵犯肝动脉、胆管以及淋巴管等脉管小分支，应单独另报 [31-33] 区分脉管的性质可选用 CD34（血管内皮）、SMA（血管壁平滑肌层）、弹力纤维（微小血管壁弹力纤维层）以及 D2-40（淋巴管内皮）染色等。有研究显示，MVI 癌细胞数量≥50 个与肝癌患者的预后密切相关，如果脉管内仅有少量松散悬浮癌细胞（<50 个），应在病理报告中另行说明，此类 MVI 被视为低度复发风险。 MVI 是肝癌术后复发风险的重要预测指标，也是临床肝癌术后抗复发治疗的重要病理学指征。文献资料显示，肝癌 MVI 的发生率为 15%-57. 1% 不等，这种差异可能与标本取材和诊断标准的不同有关。临床研究表明，MVI 与肝癌患者的不良预后，包括复发风险增加和远期生存率降低密切相关，即使≤3 cm SHCC 也是如此。建议 8： MVI 是肝癌患者预后的重要预测指标（A，I），应将全部组织切片内的 MVI 进行计数，并根据 MVI 的数量和分布情况进行风险分级。MO：未发现 MVI；M1（低危组）：≤5 个 MVI，且发生于近癌旁肝组织区域 (≤1 cm)；M2（高危组）：>5 个 MVI，或 MVI 发生于远癌旁肝组织区域（>1 cm； B，I）。6. 卫星结节的病理诊断 卫星结节（子灶）主要是指主瘤周边近癌旁肝组织内出现的肉眼或显微镜下小癌灶，与主瘤分离，两者的组织学特点相似。卫星结节起源于 MVI，当两者在组织学上不易区分时可诊断为卫星结节。建议 9： 卫星结节的病理诊断应包括：（1）卫星结节的数量；（2）卫星结节的分布范围；（3）远癌旁肝组织内出现的癌结节（包括多结节性肝癌）既可能是肝内转移灶，也可能是多中心起源的新生肿瘤，需要时可做分子克隆检测以明确癌灶的来源（B，I）。7. 肝穿刺活检组织的处理 对肝脏占位性病变通常采用 16G 穿刺针，于肿瘤及肿瘤旁肝组织交界处穿刺 1 条，或于肿瘤和肿瘤旁肝组织各穿刺 1 条，以便相互对照做出正确诊断；评估慢性病毒性肝炎的穿刺组织则需略长，经 10% 中性缓冲福尔马林固定后长度宜在 1.5 cm 左右，固定时间 1-2 h，并保持组织完整无断裂，在每张玻片上放置≥6 张间隔性连续组织切片，以综合评估各组织切片的病损程度。免疫病理诊断1. 常用诊断标志物 （1）肝细胞癌：a. 肝细胞抗原（Hep Par-l，肝细胞特异性，不能区别肝细胞性肿瘤的性质）；b. 磷脂酰肌醇蛋白聚糖．3（GPC-3）；c. CD34（标记肿瘤新生血管）；d. 多克隆性癌胚抗原（pCEA，肝细胞特异性，不能区别肝细胞性肿瘤的性质）；e. CD10（肝细胞特异性，不能区别肝细胞性肿瘤的性质）；f. 精氨酸酶一 1（arginase 一 1，肝细胞特异性，不能区别肝细胞性肿瘤的性质）；g. 热休克蛋白 70(HSP70)；h. 谷氨酰胺合成酶 (GS)；i. 甲胎蛋白 (AFP)。 （2） 肝内胆管癌：a. 细胞角蛋白 CK19、CK7；b. 黏蛋白一 1（MUC-1）。 （3）双表型肝细胞癌：是肝细胞癌的一种特殊亚型，表现为形态学上典型的肝细胞癌可同时显著表达肝细胞癌和胆管癌的标志物，因具有双重表型特征而侵袭性更强，只能通过免疫组化检查才能做出亚型诊断。2. 生物学特性标志物建议 10： 现有肝癌标志物在诊断的特异性和敏感性上均存在某种程度的不足，须合理组合、客观评估，有时还需与其他组织特异性标志物联合使用。其主要目的是：（1）肝细胞性良、恶性肿瘤之间的鉴别；（2）肝细胞癌与肝内胆管癌以及肝脏其他特殊类型肿瘤之间的鉴别；（3）原发性肝癌与转移性肝癌之间的鉴别（B，I）。建议 11: CD34 免疫组化染色并不直接标记肝脏实质细胞，但可显示不同类型肝脏肿瘤的微血管密度和分布特点：如肝细胞癌为弥漫型、胆管癌为稀疏型、肝细胞腺瘤为斑片型、肝局灶性结节性增生为条索型等，有助于鉴别诊断（B，I）。分子病理诊断 肝癌分子分型是肝癌分子病理学研究发展的方向和趋势，目前文献中时有报道肝癌分子分型和分子预测标志物的检测方案，但其临床实际意义尚有待多中心和大样本的验证。肝癌药物分子靶点检测的临床应用仍处于研究和开发之中，但一些临床试验结果的进一步验证值得期待。 肝癌术后复发是严重制约肝癌远期疗效的瓶颈之一。肝癌克隆起源理论认为，肝癌存在单中心（单克隆性）和多中心（多克隆性）两种起源模式。理论上讲，单中心性复发性肝癌来自首次切除肝癌的残留癌细胞，更适合介入和靶向药物等综合治疗，而多中心性复发性肝癌在本质上属于新生肿瘤，更适合再次手术切除或肝移植；由于体内残留癌细胞具有长期“休眠”的生物学特性，即使是临床远期复发（术后 >2 年）的肝癌仍有可能是单中心性复发。此外，也有学者提出了肝癌复发方式的组织学判断标准，但还需要分子克隆检测的验证。建议 12： 多结节性肝癌和复发性肝癌的克隆起源方式是临床制订个体化治疗方案和提高远期疗效的重要关切。为此，采用分子克隆检测的方法评估这类肝癌的克隆起源方式，可为临床制订个体化治疗方案提供客观的参考依据（B，I）。病理诊断报告 肝癌病理诊断报告应突出肝脏专科病理特点，注重回应临床对了解肝癌术后复发病理危险因素的关切。肝癌病理诊断报告一般由大体标本描述、显微镜下描述、免疫组化检查结果、其他特殊检查结果、典型病理照片以及病理诊断名称等部分组成，必要时还可以通过备注的方式，对临床需要引起重视的肿瘤重要生物学特征或病理学上还有待进一步鉴别诊断的病变等问题加以解释或补充说明。此外，为便于记录和统计临床和病理学参数，也可以在病理报告后附加清单式记录表格。