原发性肺癌(肺癌)是对人类健康和生命威胁最大的恶性肿瘤,居我国恶性肿瘤死亡之首位。目前,外科手术仍是早期肺癌首选的治疗方法,患者术后5年生存率可达70%以上,但局部中晚期肺癌外科治疗的5年生存率仅为20%左右。因此,“早发现、早诊断、早治疗”依然是目前提高肺癌治愈率、降低死亡率最有效的措施。近年来,随着医学影像学技术、内镜技术及微创外科技术的进步,使得肺癌尤其是早期肺癌的诊断和治疗策略发生了深刻变革。一、早期肺癌诊断20世纪70年代开展了多项利用痰细胞学检查和X线胸片筛查早期肺癌的临床研究,结果显示,虽然发现了更多的肺癌患者,进行了更多的手术治疗,但并未显著降低肺癌患者的总体死亡率。近年来,随着医学影像学技术,尤其是螺旋CT扫描技术的发展,可发现更多的小体积的周围型肺结节。美国、日本和欧洲等国家开始利用低剂量CT(LDCT)进行早期肺癌的筛查研究。2006年《新英格兰医学杂志》报道了I-ELCAP研究结果,发现LDCT检测肺部小结节的阳性率明显高于传统的X线胸片,筛查出的肺癌患者中I期肺癌超过80%,手术切除后患者10年生存率超过90%。作者认为参加LDCT筛查降低了肺癌死亡风险,推测LDCT筛查可降低80%的肺癌死亡率。NLST研究是第一项对比LDCT和X线胸片进行肺癌筛查的大型前瞻性研究。自2002年开始,NLST研究共入组53000例重度吸烟者。LDCT组诊断出1060例肺癌患者[645例/100000(人年)],X线胸片组诊断出941例肺癌患者[572例/100000(人年)]。肺癌特异性死亡率分析显示,低剂量CT组肺癌患者死亡247例/100000(人年),而X线胸片组死亡309例/100000(人年)。LDCT筛查使肺癌病死率相对降低了20%,使全因死亡患者显著减少了6.7%。二、早期肺癌术前分期2.1 T分期CT可准确评估肺原发肿瘤的大小及其对胸壁、膈肌、纵隔等重要器官的侵犯情况,常规纤维支气管镜可直观观察肿瘤的具体位置以及距离隆突和主支气管的距离。对于部分原发肿瘤靠近肺周边,常规纤维支气管镜检查不能取得阳性结果,而其位置又不适合行经皮肺穿刺活检的患者,电磁导航支气管镜(ENB)的出现使这一棘手问题变得简单。2.2 区域淋巴结N分期对于未远处转移的肺癌,明确有无纵隔淋巴结转移是决定治疗方式的关键因素,肺癌纵隔淋巴结N分期方法包括无创和有创两种,各有不同的临床优势。(1)肺癌淋巴结无创分期方法包括胸部CT和PET-CT。胸部增强CT判断纵隔淋巴结转移的敏感性和特异性分别为51%(95%CI:47%~54%)和86%(95%CI:84%~88%)。虽然其准确性并不高,但却是纵隔无创解剖最好的临床研究方法,可以对可疑纵隔淋巴结进行进一步的有创检查,提高准确的解剖定位和病理诊断。PET-CT技术出现之初曾被寄予厚望,但经过十余年的临床应用其光环已逐渐退去。1994~2006年44项资料完整的临床研究发现PET-CT评价肺癌N分期的敏感性和特异性分别为74%(95%CI:69%~79%)和85%(95%CI:82%~88%)。(2)肺癌淋巴结有创分期方法。纵隔镜目前是肺癌纵隔淋巴结N分期的金标准。随着经支气管针吸活检术(TBNA)、超声内镜引导下细针穿刺活检术(EUS-FNA)、EBUS-TBNA等新技术的成熟和推广使用,肺癌纵隔淋巴结分期的手段开始多样化。EBUS-TBNA可穿刺活检的纵隔淋巴结范围包括第l、2、4和7组,但主动脉旁及下纵隔淋巴结(第5、6、8和9组)较难探及。由于超声内镜探头外径仅6.9mm,可深入主支气管甚至叶支气管内探查第10、11组以及部分第12组淋巴结。2004年EBUS-TBNA首次应用于临床,之后迅速在各大医学中心普及。文献报道和临床研究显示,EBUS-TBNA在肺癌纵隔淋巴结分期中具有很高的敏感性(89%~99%)和特异性100%。同时,利用专用的穿刺针,因穿刺活检在超声图像实时监视下进行,该技术的安全性得以充分保证。迄今为止,文献中尚未有相关严重并发症的报道。随着EBUS-TBNA临床应用的增多,纵隔镜在肺癌分期中的应用逐渐减少,2007年美国国立综合癌症网络(NCCN)和美国胸科医师学会(ACCP)等肺癌临床实践指南均推荐EBUS作为判断肺癌纵隔淋巴结分期的标准方法之一。但目前EBUS尚不能完全替代纵膈镜检查,对于EBUS-TBNA阴性结果的患者有时需进一步行纵隔镜等外科检查加以确认,以期尽可能地减少不必要的开胸手术。EUS-FNA和EBUS-TBNA联合应用可以无遗漏地活检所有纵隔淋巴结,在一组纵隔淋巴结转移率为42%的非小细胞肺癌(NSCLC)中,二者联用的敏感性和假阴性率分别为97%和2%。三、早期肺癌手术治疗3.1 微创伤胸外科技术 Kirby等在20世纪90年代初期最早报道电视辅助胸腔镜手术(VATS),之后该技术在全世界范围内逐渐普及,早期部分胸外科医师不能接受VATS肺叶切除术治疗肺癌,主要担心两个方面:是否符合肿瘤外科原则及是否有足够的安全性。2006年McKenna等报道了1100例VATSLobectomy临床结果,84.7%的患者无术后并发症发生,中转开胸的比例为2.5%,4.1%的患者需要输血,中位住院时间为3天,切口复发率为0.57%。此结果显示出了较好的手术安全性。目前认为,临床I期的周围型NSCLC是VATS的最佳适应证,其手术的安全性与疗效与传统开胸手术相比无明显差异,术后并发症发生率明显低于传统开胸手术。由首都医科大学肺癌诊疗中心牵头的中美肺癌术后辅助化疗多中心临床研究结果显示,VATS术后患者住院天数短于传统开胸手术,开始辅助化疗的时间明显早于传统开胸手术,且辅助化疗的完成率明显升高。VATS在我国各大医学中心已广泛开展,依据各地胸腔镜器械装备的具体情况,根据术者技术培训的经历和掌握技术的熟练程度以及不同地区患者的经济承受能力等因素开创性地发展出了各具特色的胸腔镜肺叶切除手术方式,如“单向式”术式、“单操作孔”术式、“王氏手法”等。随着技术的不断熟练,经验丰富的胸外科医师已能应用VATS肺叶切除术完成更加复杂的肺癌手术,如支气管袖式肺叶切除、肺动脉等大血管切除重建等,我国学者开始尝试将VATS的适应证扩大到临床II期和III期肺癌。3.2 亚肺叶切除术北美肺癌研究组的经典研究发现亚肺叶切除术(包括肺段切除术和楔形切除术)并不能降低围术期并发症发生率和死亡率,而术后局部复发率明显高于肺叶切除术,确定了肺叶切除术在直径<3cm的早期肺癌外科治疗中的地位。随着多排螺旋CT技术的出现,肺癌有机会在更早期被临床发现,PET的临床应用使肺癌诊断和分期较以往更加准确。一些学者选择部分直径<2cm的早期周围型NSCLC行肺段切除术或楔形切除术加区域淋巴结清除,获得了和肺叶切除相同的临床结果。日本学者报道亚肺叶切除加区域淋巴结采样治疗直径<2cm的周围型肺癌,患者5年生存率高达93%。相对于肺楔形切除术,肺段切除术获得了更好的局部控制,并且有更精确的病理分期。关于肺段切除术治疗肺癌目前仍有许多不确定因素,主要体现在以下方面:(1)肿瘤大小及位置:多项研究显示肺段切除术和肺叶切除术在直径≤2cm的肿瘤中5年无病生存期(DFS)无显著差异,分别为84.6%和87.4%。另外,要保证足够的切缘,应选择肿瘤位于肺外周1/3且居于拟切除肺段的解剖中心,两侧切缘均应在15mm以上。否则宜选择符合肺段切除或肺叶切除。(2)特殊病理类型:磨玻璃样影(GGO)是个特殊的病理类型,CT发现的GGO是原位癌或早期NSCLC的可能性大,因此这部分患者行肺段切除术可能获益更大。研究发现,非黏液型支气管肺泡癌(BAC)患者行肺段切除术DFS可达100%。(3)适于进行解剖性肺段切除的肺段:目前临床上常采用的肺段切除术包括左侧固有上叶切除、舌段切除、双侧下叶背段切除和基底段切除术,其他如单纯上叶前段或后段切除均较少采用。位于上叶S1~S3段的肺癌行肺段切除术局部复发率高达23%,因此不建议采取肺段切除术。必须强调的是行肺段切除术前应首先对肺门和肺段淋巴结取样,行快速冰冻病理检查,如结果为阳性,应改为肺叶切除术,如结果为阴性,方可继续行肺段切除术。目前,肺段切除术治疗早期肺癌的主要证据均来源于回顾性研究,尚缺乏大样本的前瞻性多中心随机对照临床研究结果,因此,学术界对肺段切除术能否成为早期肺癌的标准术式还存在争议。目前四个大样本的多中心前瞻性随机临床试验项目[美国外科医师协会肿瘤协作组(ACOSOG)Z4032,癌症与白血病B组(CALGB)140503以及日本临床肿瘤学组(JCOG)0804]正在对亚肺叶切除术治疗早期肺癌的疗效进行评价。首都医科大学宣武医院承担的市科委肺癌重大攻关项目(D14110000214002)——早期肺癌切除范围临床研究计划入组630例T≤2cmN0M0NSCLC,按2:1比例分配至肺叶切除术和亚肺叶切除术,比较两组患者局部复发率、远期生存率和肺功能的差别。这些大样本临床试验有望解答亚肺叶切除术治疗早期NSCLC的争议。四、早期肺癌非手术治疗虽然肺癌外科治疗已经微创化,但仍有部分肺癌患者因为身体状况或宗教信仰原因不能或不愿接受外科手术治疗。肿瘤射频消融、氩氦刀以及立体定向放疗技术的出现为这部分患者带来了治愈肺癌的希望。4.1影像引导下射频消融(RFA) RFA对直径为0.3~8.0cm,平均直径<5.0cm的肺癌一次完全缓解率为38%~70%,二次完全缓解率为19%~25%,总有效率多数超过70%。几项大型研究报道RFA治疗后的复发率为35%~50%。而一项单中心前瞻性研究报道肺癌患者RFA治疗后1.5年局部控制率为93%。只要病灶不侵犯肺门、气管等重要脏器,经过多次治疗,大多都能完全灭活肿瘤组织。目前大多数研究是少量病例的回顾性研究报道,I期NSCLC的1年生存率为63%~85%,2年生存率为55%~65%,3年生存率为15%~46%。一项多中心前瞻性临床研究显示,对106例肺癌患者共183个肿瘤进行经皮RFA治疗,其中33例为不适合外科手术切除的NSCLC患者。99%的患者均能顺利完成操作,无治疗相关死亡发生。NSCLC患者RFA治疗后1年和2年生存率分别为92%和73%,其中I期NSCLC患者2年生存率高达92%。Ambrogi等最近报道了RFA治疗I期肺癌的长期随访结果。全组无治疗相关死亡发生,平均随访40.7个月,患者肿瘤局部控制率为64.8%,1、3、5年生存率分别为86%、49%、33%。RFA联合放、化疗可显著延长患者的生存期,有效降低肺癌的局部复发率,改善患者的功能状态。在一项对比单纯放疗与放疗联合RFA治疗24例不能手术的I期NSCLC患者的研究中,2年和5年的累计生存率分别为50%和39%。研究者认为二者具有互补作用,可提高治疗效果。4.2体部立体定向放射治疗(SBRT) SBRT是颅脑立体定向放射外科技术的改进,单次剂量可高达10~20Gy,远远高于常规放疗的2~3Gy。SBRT自1991年首次用于治疗体部肿瘤以来,来自欧、美、日等国家和组织的研究组已将其应用于肺癌的放射治疗中,尤其是近5~6年,已取得了令人兴奋的初步结果。在采用SBRT等效生物剂量超过100Gy的14项研究中,患者局部肿瘤控制率为74%~100%,生存率为42%~91%。而患者可很好地耐受SBRT,并发症轻微,在近30项最新的临床研究中仅有1项研究出现了治疗相关性死亡。由于SBRT治疗早期NSCLC取得了很好的效果,有学者提出SBRT是否可代替手术成为早期NSCLC的标准治疗方法。但由于顾虑放射治疗的晚期不良反应,还需大型的前瞻性随机分组研究来确定。国际肺癌研究协会(IASLC)于2007年启动了一项国际多中心III期临床研究,I期NSCLC患者随机接受根治性手术或SBRT,研究将对二者的治疗效果、并发症及生存质量等进行比较,其结果有可能使早期NSCLC的治疗模式发生重大转变。应当指出,虽然RFA和SBRT对早期周围型肺癌的治疗获得了与外科手术类似的局部控制率,但目前尚无证据支持将此类非手术局部控制技术作为可手术的早期周围型肺癌的治疗方法的合适选择。既往研究资料显示,即便是临床诊断为T1N0M0的直径<2cm的周围型肺癌,行肿瘤切除加淋巴结清扫可发现高达40%的患者存在淋巴结转移,其中50%为纵隔淋巴结转移,仅行RFA或SBRT无疑将使这部分患者失去根治性治疗的机会。综上所述,随着筛查手段和检查技术的发展,使肺癌的“早发现、早诊断、早治疗”成为可能。ENB、EBUS-TBNA、微创伤胸外科手术、RFA等新技术为早期肺癌的诊断和治疗提供了新的手段。未来的早期肺癌诊断和治疗是联合外科、肿瘤内科、放射治疗学科及影像学科等多学科的治疗模式,是临床与分子生物学技术结合的个体化治疗模式。随着这些新治疗策略的临床应用,为提高早期肺癌疗效及改善患者生存质量奠定了坚实基础。
小细胞肺癌化疗后的注意事项 小细胞肺癌化疗后的注意事项-小细胞肺癌是常见的恶性肿瘤,化疗是治疗小细胞肺癌的常用治疗方法,那么小细胞肺癌化后要注意哪些方面呢,我们还是来具体看一下吧。 绿色湖湘,健康选择 一、小细胞肺癌化疗后的注意事项:饮食 小细胞肺癌化疗后可能会出现很多副作用,并且小细胞肺癌化疗后出现的并发症可能会导致之前治疗的失败。小细胞肺癌患者饮食的调理更是重中之重,以下简介小细胞肺癌化疗后患者的饮食问题: 1、小细胞肺癌化疗后应吃什么好 小细胞肺癌是由肺的内分泌细胞产生,属于未分化癌,其恶性程度高,生长速度较快。在早期较非小细胞肺癌更易发生远处扩散转移,且扩散范围较广。并且小细胞肺癌诊断前的症状期短,确诊后的生存期亦短,因此确诊后的积极治疗是小细胞肺癌患者得以长期带瘤生存的基础。小细胞肺癌患者在化疗时容易胃口不好,丧失食欲,丧失食欲是癌症治疗造成的最常见的问题之一。 在治疗肺癌期间吃健康餐并多喝液体将会感到舒服一些。小细胞肺癌化疗的患者必须马上增加高质量维生素来抵抗体内的自由基,含丰富胶原蛋白来控制癌细胞的扩散,还有重要的就是不能吃对身体加速血液循环的食物,因为癌症其实就是体内的癌细胞含有大量的毛细血管。 小细胞肺癌化疗后的注意事项 对于小细胞肺癌患者来说,化疗是比较常用的一种治疗项目。但是这种治疗方法,对于患者的身体来说,是存在着很多副作用的,其中最严重的问题,就是能够让其身体的抵抗能力降低。 为了解决这个问题,肺癌患者化疗饮食就显得非常重要。患者这时应当注意调节自己的脾胃,增进食欲,多吃一些山楂,也可将莲子和山楂一同煮烂加入白糖后食用。除此之外还要吃一些有抗癌药效的食物,如白萝卜、苹果、香蕉、绿茶等。 2、小细胞肺癌化疗后能提高食欲的方法:白天少量多餐;如果你不想吃固态食物,请喝液体;尝试果汁、汤、奶昔和液态或粉状增补餐,如即食早餐。在用餐之间喝一些液体以便你在进餐时间不会因为太饱而不吃。另外,建议患者食用高营养高蛋白高抗氧化剂的营养补充品, 小细胞肺癌化疗后的注意事项 总的来说,饮食上,以营养全面,高蛋白,高维生素,低脂低盐饮食,少吃或不吃辛辣刺激,肥甘厚腻,烧烤,腌制等食物,平时进食定时定量,合理营养为原则。多食用比如鱼、瘦肉、蛋、大豆制品、香菇、大枣等等。另外,湖湘中医肿瘤医院专家提示您,根据症状表现的不同,有针对性地选用有止咳、退热、止血、顺气、宽胸、止痛作用的食品,以减轻痛苦。同时适当的运动,这对康复都是非常有益处的。 二、小细胞肺癌化疗后的注意事项:心理护理 肺癌病人心理护理的实施,首先要抓好四要素:前提、基础、关键和核心。良好的医患关系是心理护理的前提;护士与病人家属的默契配合是实施心理护理的基础;正确掌握病人的心理特点是心理护理的关键;帮助病人正确认识疾病,积极配合诊断治疗,激发病人潜在的生存意识,提高机体的抗病能力是心理护理的核心,护理人员通过做好四要素而使病人以最佳心态配合治疗。 小细胞肺癌化疗后的注意事项 三、小细胞肺癌化疗后的注意事项:生活护理 小细胞肺癌化疗后的注意事项之生活护理也可以从心理和生理两方面讲。在心态方面,早期肺癌患者需明白术后有可能出现复发也有可能完全治愈,要对自己的病情和治疗期间的副反应有正确的认识,务必保持乐观开朗的情绪,坚信自己一定能够战胜疾病。只有调整心态,树立信心,积极配合治疗,才能调动身体内部的抗病机制,消极悲观,终日忧愁是否会复发对康复是非常不利的。生理方面,除了饮食调理外,患者要重视呼吸道的保养,注意气候冷暖变化,尽量避免感冒,如果发生上呼吸道感染,应及时就医用药,彻底治疗,以免发生肺炎。不要在空气污浊的场所停留,避免吸入二手烟。若出现一些刺激性咳嗽无需紧张,有痰时一定要及时咳出,如果痰较为粘稠,可服用一些祛痰药物如沐舒坦等;如果咳嗽较严重影响休息的,可选择服用镇咳药物如复方甘草合剂、联邦止咳露等;如果感觉手术伤口有针刺样疼痛和麻木感,与手术时切断了胸壁的神经有关,此时患者家属应安慰患者需耐心等待,帮其分撒注意力。数月后,这种不适感才会慢慢消退。 四、小细胞肺癌化疗后的注意事项:后续治疗 小细胞肺癌化疗后的注意事项由于化疗对机体的创伤性较大,有需要者,一般在术后3-4周接受放化疗,化疗通常三周一次,供4次,而放疗需每日坚持,疗程大约为2-6周时间。另外,中医药治疗可在有经验的中医师指导下使用,一般在放化疗的同时服用中药,切忌盲目服用一些所谓的秘方或偏方。患者在接受肺癌手术后一定要注意保持乐观开朗的心情,长期定期随访,术后两年内每三个月复查一次,之后每半年一次,至第五年后可延长至每年复查一次。坚信肺癌是可以治愈,正确面对癌症,积极生活。 除以上小细胞化疗后的注意事项外,患者或患者家属还应注意以下几点:(湖南省肿瘤医院) 1、皮肤毒性反应。嘱患者避免搔抓,注意保持皮肤的清洁干燥,避免发生感染。 2、肌肉酸痛反应。常发生于化疗2~3天,多数1周左右恢复正常。除按医嘱给予止痛药外,应注意向患者解释,让其知道这种症状是可逆的。并协助日常生活护理,按摩酸痛处,帮助其转移注意力,减轻其不适,条件许可的情况下可以进行理疗。 3、心律失常。护理人员应在床边观察,以便及时发现问题及时处理;用药时给予心电监护,严密观察生命体征的变化,出现变化立即报告医生并配合医生做出相应的处理,同时做好心理护理使患者感觉安全。 4、超敏反应。患者出现气管痉挛、呼吸困难、血压下降等超敏反应时,应立即停止给药,并予吸氧,应用肾上腺素、升压药物,直至恢复正常。在护理过程中,要克服麻痹大意思想,严密观察,做好抢救准备。 5、水肿及多浆膜腔积液。主要表现为患者出现周围水肿,严重者出现浆膜腔积液。护士应配合医生,严格执行医嘱,特别是要督促患者按医嘱使用激素,并密切观察患者体重及周围水肿变化。出现水肿时予以评估水肿情况,每天测量水肿部位最严重时的周长,指导患者抬高下肢,增加静脉血回流,嘱患者穿宽松柔软衣服,防止擦伤皮肤。 6、消化道毒副反应的护理。消化道反应护理的质量,直接影响到化疗能否坚持和化疗效果。鼓励患者少量多餐,饮食宜清淡。在第3 次化疗过程中,化疗病人普遍存在食欲不振,单从静脉补充不能保证病人的能量供应,不利于疾病恢复,可给病人口服多酶片,帮助消化,增进食欲。同时,要耐心劝导、鼓励病人进食。呕吐严重者注意观察呕吐的次数、量及颜色,配合应用止吐治疗。有肝功能损害的,应指导患者卧床休息,少食多餐,进有营养的易消化饮食。
第29个肿瘤防治宣传周之食管癌的预防:1、食管癌的高危对象(1)年龄>40岁,并符合下列任1项危险因素者:(2)来自我国食管癌高发区(我国食管癌最密集区域位于河北、河南、山西三省交界的太行山南侧,尤以磁县为著,在秦岭、大别山、川北、闽、粤、苏北、新疆等地也有相对集中的高发区);(3)有上消化道症状,如恶心、呕吐、腹痛、反酸、进食不适等症状;(4)有食管癌家族史;(5)患有食管癌前疾病或癌前病变;(6)具有食管癌高危因素如吸烟、重度饮酒、超重、喜食烫食、头颈部或呼吸道鳞癌等;(7)患有胃食管反流病(GERD);(8)有人乳头瘤病毒(HPV)感染。2、食管癌的筛查建议(1)食管癌高危人群:(2)普通内镜检查,每两年1次;(2)内镜检查病理提示轻度异型增生,每年1次内镜检查;(3)内镜检查病理提示中度异型增生,每半年1次内镜检查。3、食管癌的预防建议(1)不吸烟或戒烟;(2)少量饮酒或不饮酒;(3)合理饮食,多食用新鲜水果蔬菜;(4)增强运动,保持健康体重;(5)不食用烫食或饮用烫水。
肺癌是我国最为常见的肿瘤,其发病率及死亡率均居所有肿瘤的首位,根据统计数据显示,我国每年肺癌的新发人数达80万,而死亡人数达70万左右。肺癌如此凶险,但是对于早期肺癌,其根治率还是很高的,而根治的前提就是早发现、早诊断及早治疗,要达到‘三早’,筛查是非常关键的。筛查的人群不同的国家建议有些差别,美国胸科医师学会最新的肺癌筛查指南,强调对每年吸烟量超过30包/年(这个值是指每天吸烟包数乘吸烟年数,比如每天1包吸了20年,就是20包/年),并且在过年15年内不断吸烟或戒烟,年龄在55岁到77岁之间的无症状的吸烟者和既往吸烟者,建议每年进行低剂量螺旋CT筛查。达不到这个标准的,建议不定期进行筛查。我国目前的共识是,筛查对象为年龄在50岁到75岁之间,且符合下列危险因素之一者,这包括吸烟超过20包/年,或曾经吸烟但戒烟时间不足15年者;被动吸烟者;有石棉、铍、铀、氡等职业接触史者;有恶性肿瘤病史或肺癌家族史者;有慢性阻塞性肺病或弥漫性肺纤维化病史者。一般筛查的方法有以下几种:1、实验室检查:通过抽血检查肿瘤指标来发现,假如肿瘤指标进行性升高,则需进行其他检查来排除肺癌的可能。2、X线检查:这是最基础的方法,因为简单、便宜,所以目前很多单位体检均是采用这种检查,它能发现体积较大的肿瘤,但是对于1cm以下的早期肺癌检出率极低,容易遗漏,所以肺癌的高危人群不推荐。3、低剂量螺旋CT:可发现大于5毫米的结节状病灶,对于肺内肿块可清楚显示其形态、血供、密度、大小等,并基于此大致判断结节状病灶的性质,因此,目前低剂量螺旋CT筛查肺癌已成为标准的筛查方法。4、病理检查:对于发现肺部有结节者,可根据结节情况选择观察或者穿刺活检或者纤支镜检查或者胸腔镜下切除活检以明确。 肺癌除了早期筛查外,对于高危人群,早期的干预在预防肺癌的发生方面也是有益的,而中医药的干预在众多干预中优势最为明显。中医认为肺癌的发生是因为人体正气亏虚致邪气入侵导致肺的宣肃功能失常引起的,因此防的关键在于扶正及防治邪气入侵。除了远离邪气(主要是烟尘)外,中医药的综合调理使得人体正气强盛是可降低肺癌的发生的。
原发性肺癌(肺癌)是对人类健康和生命威胁最大的恶性肿瘤,居我国恶性肿瘤死亡之首位。目前,外科手术仍是早期肺癌首选的治疗方法,患者术后5年生存率可达70%以上,但局部中晚期肺癌外科治疗的5年生存率仅为20%左右。因此,“早发现、早诊断、早治疗”依然是目前提高肺癌治愈率、降低死亡率最有效的措施。近年来,随着医学影像学技术、内镜技术及微创外科技术的进步,使得肺癌尤其是早期肺癌的诊断和治疗策略发生了深刻变革。一、早期肺癌诊断20世纪70年代开展了多项利用痰细胞学检查和X线胸片筛查早期肺癌的临床研究,结果显示,虽然发现了更多的肺癌患者,进行了更多的手术治疗,但并未显著降低肺癌患者的总体死亡率。近年来,随着医学影像学技术,尤其是螺旋CT扫描技术的发展,可发现更多的小体积的周围型肺结节。美国、日本和欧洲等国家开始利用低剂量CT(LDCT)进行早期肺癌的筛查研究。2006年《新英格兰医学杂志》报道了I-ELCAP研究结果,发现LDCT检测肺部小结节的阳性率明显高于传统的X线胸片,筛查出的肺癌患者中I期肺癌超过80%,手术切除后患者10年生存率超过90%。作者认为参加LDCT筛查降低了肺癌死亡风险,推测LDCT筛查可降低80%的肺癌死亡率。NLST研究是第一项对比LDCT和X线胸片进行肺癌筛查的大型前瞻性研究。自2002年开始,NLST研究共入组53000例重度吸烟者。LDCT组诊断出1060例肺癌患者[645例/100000(人年)],X线胸片组诊断出941例肺癌患者[572例/100000(人年)]。肺癌特异性死亡率分析显示,低剂量CT组肺癌患者死亡247例/100000(人年),而X线胸片组死亡309例/100000(人年)。LDCT筛查使肺癌病死率相对降低了20%,使全因死亡患者显著减少了6.7%。二、早期肺癌术前分期2.1 T分期 CT可准确评估肺原发肿瘤的大小及其对胸壁、膈肌、纵隔等重要器官的侵犯情况,常规纤维支气管镜可直观观察肿瘤的具体位置以及距离隆突和主支气管的距离。对于部分原发肿瘤靠近肺周边,常规纤维支气管镜检查不能取得阳性结果,而其位置又不适合行经皮肺穿刺活检的患者,电磁导航支气管镜(ENB)的出现使这一棘手问题变得简单。2.2 区域淋巴结N分期 对于未远处转移的肺癌,明确有无纵隔淋巴结转移是决定治疗方式的关键因素,肺癌纵隔淋巴结N分期方法包括无创和有创两种,各有不同的临床优势。(1)肺癌淋巴结无创分期方法包括胸部CT和PET-CT。胸部增强CT判断纵隔淋巴结转移的敏感性和特异性分别为51%(95%CI:47%~54%)和86%(95%CI:84%~88%)。虽然其准确性并不高,但却是纵隔无创解剖最好的临床研究方法,可以对可疑纵隔淋巴结进行进一步的有创检查,提高准确的解剖定位和病理诊断。PET-CT技术出现之初曾被寄予厚望,但经过十余年的临床应用其光环已逐渐退去。1994~2006年44项资料完整的临床研究发现PET-CT评价肺癌N分期的敏感性和特异性分别为74%(95%CI:69%~79%)和85%(95%CI:82%~88%)。(2)肺癌淋巴结有创分期方法。纵隔镜目前是肺癌纵隔淋巴结N分期的金标准。随着经支气管针吸活检术(TBNA)、超声内镜引导下细针穿刺活检术(EUS-FNA)、EBUS-TBNA等新技术的成熟和推广使用,肺癌纵隔淋巴结分期的手段开始多样化。EBUS-TBNA可穿刺活检的纵隔淋巴结范围包括第l、2、4和7组,但主动脉旁及下纵隔淋巴结(第5、6、8和9组)较难探及。由于超声内镜探头外径仅6.9mm,可深入主支气管甚至叶支气管内探查第10、11组以及部分第12组淋巴结。2004年EBUS-TBNA首次应用于临床,之后迅速在各大医学中心普及。文献报道和临床研究显示,EBUS-TBNA在肺癌纵隔淋巴结分期中具有很高的敏感性(89%~99%)和特异性100%。同时,利用专用的穿刺针,因穿刺活检在超声图像实时监视下进行,该技术的安全性得以充分保证。迄今为止,文献中尚未有相关严重并发症的报道。随着EBUS-TBNA临床应用的增多,纵隔镜在肺癌分期中的应用逐渐减少,2007年美国国立综合癌症网络(NCCN)和美国胸科医师学会(ACCP)等肺癌临床实践指南均推荐EBUS作为判断肺癌纵隔淋巴结分期的标准方法之一。但目前EBUS尚不能完全替代纵膈镜检查,对于EBUS-TBNA阴性结果的患者有时需进一步行纵隔镜等外科检查加以确认,以期尽可能地减少不必要的开胸手术。EUS-FNA和EBUS-TBNA联合应用可以无遗漏地活检所有纵隔淋巴结,在一组纵隔淋巴结转移率为42%的非小细胞肺癌(NSCLC)中,二者联用的敏感性和假阴性率分别为97%和2%。三、早期肺癌手术治疗3.1 微创伤胸外科技术Kirby等在20世纪90年代初期最早报道电视辅助胸腔镜手术(VATS),之后该技术在全世界范围内逐渐普及,早期部分胸外科医师不能接受VATS肺叶切除术治疗肺癌,主要担心两个方面:是否符合肿瘤外科原则及是否有足够的安全性。2006年McKenna等报道了1100例VATS Lobectomy临床结果,84.7%的患者无术后并发症发生,中转开胸的比例为2.5%,4.1%的患者需要输血,中位住院时间为3天,切口复发率为0.57%。此结果显示出了较好的手术安全性。目前认为,临床I期的周围型NSCLC是VATS的最佳适应证,其手术的安全性与疗效与传统开胸手术相比无明显差异,术后并发症发生率明显低于传统开胸手术。由首都医科大学肺癌诊疗中心牵头的中美肺癌术后辅助化疗多中心临床研究结果显示,VATS术后患者住院天数短于传统开胸手术,开始辅助化疗的时间明显早于传统开胸手术,且辅助化疗的完成率明显升高。VATS在我国各大医学中心已广泛开展,依据各地胸腔镜器械装备的具体情况,根据术者技术培训的经历和掌握技术的熟练程度以及不同地区患者的经济承受能力等因素开创性地发展出了各具特色的胸腔镜肺叶切除手术方式,如“单向式”术式、“单操作孔”术式、“王氏手法”等。随着技术的不断熟练,经验丰富的胸外科医师已能应用VATS肺叶切除术完成更加复杂的肺癌手术,如支气管袖式肺叶切除、肺动脉等大血管切除重建等,我国学者开始尝试将VATS的适应证扩大到临床II期和III期肺癌。3.2 亚肺叶切除术 北美肺癌研究组的经典研究发现亚肺叶切除术(包括肺段切除术和楔形切除术)并不能降低围术期并发症发生率和死亡率,而术后局部复发率明显高于肺叶切除术,确定了肺叶切除术在直径<3cm的早期肺癌外科治疗中的地位。随着多排螺旋CT技术的出现,肺癌有机会在更早期被临床发现,PET的临床应用使肺癌诊断和分期较以往更加准确。一些学者选择部分直径<2cm的早期周围型NSCLC行肺段切除术或楔形切除术加区域淋巴结清除,获得了和肺叶切除相同的临床结果。日本学者报道亚肺叶切除加区域淋巴结采样治疗直径<2cm的周围型肺癌,患者5年生存率高达93%。相对于肺楔形切除术,肺段切除术获得了更好的局部控制,并且有更精确的病理分期。关于肺段切除术治疗肺癌目前仍有许多不确定因素,主要体现在以下方面:(1)肿瘤大小及位置:多项研究显示肺段切除术和肺叶切除术在直径≤2cm的肿瘤中5年无病生存期(DFS)无显著差异,分别为84.6%和 87.4%。另外,要保证足够的切缘,应选择肿瘤位于肺外周1/3且居于拟切除肺段的解剖中心,两侧切缘均应在15mm以上。否则宜选择符合肺段切除或肺叶切除。(2)特殊病理类型:磨玻璃样影(GGO)是个特殊的病理类型,CT发现的GGO是原位癌或早期NSCLC的可能性大,因此这部分患者行肺段切除术可能获益更大。研究发现,非黏液型支气管肺泡癌(BAC)患者行肺段切除术DFS可达100%。(3)适于进行解剖性肺段切除的肺段:目前临床上常采用的肺段切除术包括左侧固有上叶切除、舌段切除、双侧下叶背段切除和基底段切除术,其他如单纯上叶前段或后段切除均较少采用。位于上叶S1~S3段的肺癌行肺段切除术局部复发率高达23%,因此不建议采取肺段切除术。必须强调的是行肺段切除术前应首先对肺门和肺段淋巴结取样,行快速冰冻病理检查,如结果为阳性,应改为肺叶切除术,如结果为阴性,方可继续行肺段切除术。目前,肺段切除术治疗早期肺癌的主要证据均来源于回顾性研究,尚缺乏大样本的前瞻性多中心随机对照临床研究结果,因此,学术界对肺段切除术能否成为早期肺癌的标准术式还存在争议。目前四个大样本的多中心前瞻性随机临床试验项目[美国外科医师协会肿瘤协作组(ACOSOG)Z4032,癌症与白血病B组(CALGB)140503以及日本临床肿瘤学组(JCOG)0804]正在对亚肺叶切除术治疗早期肺癌的疗效进行评价。首都医科大学宣武医院承担的市科委肺癌重大攻关项目(D14110000214002)——早期肺癌切除范围临床研究计划入组630例T≤2cm N0M0 NSCLC,按2:1比例分配至肺叶切除术和亚肺叶切除术,比较两组患者局部复发率、远期生存率和肺功能的差别。这些大样本临床试验有望解答亚肺叶切除术治疗早期NSCLC的争议。四、早期肺癌非手术治疗虽然肺癌外科治疗已经微创化,但仍有部分肺癌患者因为身体状况或宗教信仰原因不能或不愿接受外科手术治疗。肿瘤射频消融、氩氦刀以及立体定向放疗技术的出现为这部分患者带来了治愈肺癌的希望。4.1 影像引导下射频消融(RFA)RFA对直径为0.3~8.0cm,平均直径<5.0cm的肺癌一次完全缓解率为38%~70%,二次完全缓解率为19%~25%,总有效率多数超过70%。几项大型研究报道RFA治疗后的复发率为35%~50%。而一项单中心前瞻性研究报道肺癌患者RFA治疗后1.5年局部控制率为93%。只要病灶不侵犯肺门、气管等重要脏器,经过多次治疗,大多都能完全灭活肿瘤组织。目前大多数研究是少量病例的回顾性研究报道,I期NSCLC的1年生存率为63%~85%,2年生存率为55%~65%,3年生存率为15%~46%。一项多中心前瞻性临床研究显示,对106例肺癌患者共183个肿瘤进行经皮RFA治疗,其中33例为不适合外科手术切除的NSCLC患者。99%的患者均能顺利完成操作,无治疗相关死亡发生。NSCLC患者RFA治疗后1年和2年生存率分别为92%和73%,其中I期NSCLC患者2年生存率高达92%。Ambrogi等最近报道了RFA治疗I期肺癌的长期随访结果。全组无治疗相关死亡发生,平均随访40.7个月,患者肿瘤局部控制率为64.8%,1、3、5年生存率分别为86%、49%、33%。RFA联合放、化疗可显著延长患者的生存期,有效降低肺癌的局部复发率,改善患者的功能状态。在一项对比单纯放疗与放疗联合RFA治疗24例不能手术的I期NSCLC患者的研究中,2年和5年的累计生存率分别为50%和39%。研究者认为二者具有互补作用,可提高治疗效果。4.2 体部立体定向放射治疗(SBRT) SBRT是颅脑立体定向放射外科技术的改进,单次剂量可高达10~20Gy,远远高于常规放疗的2~3Gy。SBRT自1991年首次用于治疗体部肿瘤以来,来自欧、美、日等国家和组织的研究组已将其应用于肺癌的放射治疗中,尤其是近5~6年,已取得了令人兴奋的初步结果。在采用SBRT等效生物剂量超过100Gy的14项研究中,患者局部肿瘤控制率为74%~100%,生存率为42%~91%。而患者可很好地耐受SBRT,并发症轻微,在近30项最新的临床研究中仅有1项研究出现了治疗相关性死亡。由于SBRT治疗早期NSCLC取得了很好的效果,有学者提出SBRT是否可代替手术成为早期NSCLC的标准治疗方法。但由于顾虑放射治疗的晚期不良反应,还需大型的前瞻性随机分组研究来确定。国际肺癌研究协会(IASLC)于2007年启动了一项国际多中心III期临床研究,I期NSCLC患者随机接受根治性手术或SBRT,研究将对二者的治疗效果、并发症及生存质量等进行比较,其结果有可能使早期NSCLC的治疗模式发生重大转变。应当指出,虽然RFA和SBRT对早期周围型肺癌的治疗获得了与外科手术类似的局部控制率,但目前尚无证据支持将此类非手术局部控制技术作为可手术的早期周围型肺癌的治疗方法的合适选择。既往研究资料显示,即便是临床诊断为T1N0M0的直径<2cm的周围型肺癌,行肿瘤切除加淋巴结清扫可发现高达40%的患者存在淋巴结转移,其中50%为纵隔淋巴结转移,仅行RFA或SBRT无疑将使这部分患者失去根治性治疗的机会。综上所述,随着筛查手段和检查技术的发展,使肺癌的“早发现、早诊断、早治疗”成为可能。ENB、EBUS-TBNA、微创伤胸外科手术、RFA等新技术为早期肺癌的诊断和治疗提供了新的手段。未来的早期肺癌诊断和治疗是联合外科、肿瘤内科、放射治疗学科及影像学科等多学科的治疗模式,是临床与分子生物学技术结合的个体化治疗模式。随着这些新治疗策略的临床应用,为提高早期肺癌疗效及改善患者生存质量奠定了坚实基础。
原发性肺癌(肺癌)是对人类健康和生命威胁最大的恶性肿瘤,居我国恶性肿瘤死亡之首位。目前,外科手术仍是早期肺癌首选的治疗方法,患者术后5年生存率可达70%以上,但局部中晚期肺癌外科治疗的5年生存率仅为20%左右。因此,“早发现、早诊断、早治疗”依然是目前提高肺癌治愈率、降低死亡率最有效的措施。近年来,随着医学影像学技术、内镜技术及微创外科技术的进步,使得肺癌尤其是早期肺癌的诊断和治疗策略发生了深刻变革。一、早期肺癌诊断20世纪70年代开展了多项利用痰细胞学检查和X线胸片筛查早期肺癌的临床研究,结果显示,虽然发现了更多的肺癌患者,进行了更多的手术治疗,但并未显著降低肺癌患者的总体死亡率。近年来,随着医学影像学技术,尤其是螺旋CT扫描技术的发展,可发现更多的小体积的周围型肺结节。美国、日本和欧洲等国家开始利用低剂量CT(LDCT)进行早期肺癌的筛查研究。2006年《新英格兰医学杂志》报道了I-ELCAP研究结果,发现LDCT检测肺部小结节的阳性率明显高于传统的X线胸片,筛查出的肺癌患者中I期肺癌超过80%,手术切除后患者10年生存率超过90%。作者认为参加LDCT筛查降低了肺癌死亡风险,推测LDCT筛查可降低80%的肺癌死亡率。NLST研究是第一项对比LDCT和X线胸片进行肺癌筛查的大型前瞻性研究。自2002年开始,NLST研究共入组53000例重度吸烟者。LDCT组诊断出1060例肺癌患者[645例/100000(人年)],X线胸片组诊断出941例肺癌患者[572例/100000(人年)]。肺癌特异性死亡率分析显示,低剂量CT组肺癌患者死亡247例/100000(人年),而X线胸片组死亡309例/100000(人年)。LDCT筛查使肺癌病死率相对降低了20%,使全因死亡患者显著减少了6.7%。二、早期肺癌术前分期2.1 T分期 CT可准确评估肺原发肿瘤的大小及其对胸壁、膈肌、纵隔等重要器官的侵犯情况,常规纤维支气管镜可直观观察肿瘤的具体位置以及距离隆突和主支气管的距离。对于部分原发肿瘤靠近肺周边,常规纤维支气管镜检查不能取得阳性结果,而其位置又不适合行经皮肺穿刺活检的患者,电磁导航支气管镜(ENB)的出现使这一棘手问题变得简单。2.2 区域淋巴结N分期 对于未远处转移的肺癌,明确有无纵隔淋巴结转移是决定治疗方式的关键因素,肺癌纵隔淋巴结N分期方法包括无创和有创两种,各有不同的临床优势。(1)肺癌淋巴结无创分期方法包括胸部CT和PET-CT。胸部增强CT判断纵隔淋巴结转移的敏感性和特异性分别为51%(95%CI:47%~54%)和86%(95%CI:84%~88%)。虽然其准确性并不高,但却是纵隔无创解剖最好的临床研究方法,可以对可疑纵隔淋巴结进行进一步的有创检查,提高准确的解剖定位和病理诊断。PET-CT技术出现之初曾被寄予厚望,但经过十余年的临床应用其光环已逐渐退去。1994~2006年44项资料完整的临床研究发现PET-CT评价肺癌N分期的敏感性和特异性分别为74%(95%CI:69%~79%)和85%(95%CI:82%~88%)。(2)肺癌淋巴结有创分期方法。纵隔镜目前是肺癌纵隔淋巴结N分期的金标准。随着经支气管针吸活检术(TBNA)、超声内镜引导下细针穿刺活检术(EUS-FNA)、EBUS-TBNA等新技术的成熟和推广使用,肺癌纵隔淋巴结分期的手段开始多样化。EBUS-TBNA可穿刺活检的纵隔淋巴结范围包括第l、2、4和7组,但主动脉旁及下纵隔淋巴结(第5、6、8和9组)较难探及。由于超声内镜探头外径仅6.9mm,可深入主支气管甚至叶支气管内探查第10、11组以及部分第12组淋巴结。2004年EBUS-TBNA首次应用于临床,之后迅速在各大医学中心普及。文献报道和临床研究显示,EBUS-TBNA在肺癌纵隔淋巴结分期中具有很高的敏感性(89%~99%)和特异性100%。同时,利用专用的穿刺针,因穿刺活检在超声图像实时监视下进行,该技术的安全性得以充分保证。迄今为止,文献中尚未有相关严重并发症的报道。随着EBUS-TBNA临床应用的增多,纵隔镜在肺癌分期中的应用逐渐减少,2007年美国国立综合癌症网络(NCCN)和美国胸科医师学会(ACCP)等肺癌临床实践指南均推荐EBUS作为判断肺癌纵隔淋巴结分期的标准方法之一。但目前EBUS尚不能完全替代纵膈镜检查,对于EBUS-TBNA阴性结果的患者有时需进一步行纵隔镜等外科检查加以确认,以期尽可能地减少不必要的开胸手术。EUS-FNA和EBUS-TBNA联合应用可以无遗漏地活检所有纵隔淋巴结,在一组纵隔淋巴结转移率为42%的非小细胞肺癌(NSCLC)中,二者联用的敏感性和假阴性率分别为97%和2%。三、早期肺癌手术治疗3.1 微创伤胸外科技术Kirby等在20世纪90年代初期最早报道电视辅助胸腔镜手术(VATS),之后该技术在全世界范围内逐渐普及,早期部分胸外科医师不能接受VATS肺叶切除术治疗肺癌,主要担心两个方面:是否符合肿瘤外科原则及是否有足够的安全性。2006年McKenna等报道了1100例VATS Lobectomy临床结果,84.7%的患者无术后并发症发生,中转开胸的比例为2.5%,4.1%的患者需要输血,中位住院时间为3天,切口复发率为0.57%。此结果显示出了较好的手术安全性。目前认为,临床I期的周围型NSCLC是VATS的最佳适应证,其手术的安全性与疗效与传统开胸手术相比无明显差异,术后并发症发生率明显低于传统开胸手术。由首都医科大学肺癌诊疗中心牵头的中美肺癌术后辅助化疗多中心临床研究结果显示,VATS术后患者住院天数短于传统开胸手术,开始辅助化疗的时间明显早于传统开胸手术,且辅助化疗的完成率明显升高。VATS在我国各大医学中心已广泛开展,依据各地胸腔镜器械装备的具体情况,根据术者技术培训的经历和掌握技术的熟练程度以及不同地区患者的经济承受能力等因素开创性地发展出了各具特色的胸腔镜肺叶切除手术方式,如“单向式”术式、“单操作孔”术式、“王氏手法”等。随着技术的不断熟练,经验丰富的胸外科医师已能应用VATS肺叶切除术完成更加复杂的肺癌手术,如支气管袖式肺叶切除、肺动脉等大血管切除重建等,我国学者开始尝试将VATS的适应证扩大到临床II期和III期肺癌。3.2 亚肺叶切除术 北美肺癌研究组的经典研究发现亚肺叶切除术(包括肺段切除术和楔形切除术)并不能降低围术期并发症发生率和死亡率,而术后局部复发率明显高于肺叶切除术,确定了肺叶切除术在直径<3cm的早期肺癌外科治疗中的地位。随着多排螺旋CT技术的出现,肺癌有机会在更早期被临床发现,PET的临床应用使肺癌诊断和分期较以往更加准确。一些学者选择部分直径<2cm的早期周围型NSCLC行肺段切除术或楔形切除术加区域淋巴结清除,获得了和肺叶切除相同的临床结果。日本学者报道亚肺叶切除加区域淋巴结采样治疗直径<2cm的周围型肺癌,患者5年生存率高达93%。相对于肺楔形切除术,肺段切除术获得了更好的局部控制,并且有更精确的病理分期。关于肺段切除术治疗肺癌目前仍有许多不确定因素,主要体现在以下方面:(1)肿瘤大小及位置:多项研究显示肺段切除术和肺叶切除术在直径≤2cm的肿瘤中5年无病生存期(DFS)无显著差异,分别为84.6%和 87.4%。另外,要保证足够的切缘,应选择肿瘤位于肺外周1/3且居于拟切除肺段的解剖中心,两侧切缘均应在15mm以上。否则宜选择符合肺段切除或肺叶切除。(2)特殊病理类型:磨玻璃样影(GGO)是个特殊的病理类型,CT发现的GGO是原位癌或早期NSCLC的可能性大,因此这部分患者行肺段切除术可能获益更大。研究发现,非黏液型支气管肺泡癌(BAC)患者行肺段切除术DFS可达100%。(3)适于进行解剖性肺段切除的肺段:目前临床上常采用的肺段切除术包括左侧固有上叶切除、舌段切除、双侧下叶背段切除和基底段切除术,其他如单纯上叶前段或后段切除均较少采用。位于上叶S1~S3段的肺癌行肺段切除术局部复发率高达23%,因此不建议采取肺段切除术。必须强调的是行肺段切除术前应首先对肺门和肺段淋巴结取样,行快速冰冻病理检查,如结果为阳性,应改为肺叶切除术,如结果为阴性,方可继续行肺段切除术。目前,肺段切除术治疗早期肺癌的主要证据均来源于回顾性研究,尚缺乏大样本的前瞻性多中心随机对照临床研究结果,因此,学术界对肺段切除术能否成为早期肺癌的标准术式还存在争议。目前四个大样本的多中心前瞻性随机临床试验项目[美国外科医师协会肿瘤协作组(ACOSOG)Z4032,癌症与白血病B组(CALGB)140503以及日本临床肿瘤学组(JCOG)0804]正在对亚肺叶切除术治疗早期肺癌的疗效进行评价。首都医科大学宣武医院承担的市科委肺癌重大攻关项目(D14110000214002)——早期肺癌切除范围临床研究计划入组630例T≤2cm N0M0 NSCLC,按2:1比例分配至肺叶切除术和亚肺叶切除术,比较两组患者局部复发率、远期生存率和肺功能的差别。这些大样本临床试验有望解答亚肺叶切除术治疗早期NSCLC的争议。四、早期肺癌非手术治疗虽然肺癌外科治疗已经微创化,但仍有部分肺癌患者因为身体状况或宗教信仰原因不能或不愿接受外科手术治疗。肿瘤射频消融、氩氦刀以及立体定向放疗技术的出现为这部分患者带来了治愈肺癌的希望。4.1 影像引导下射频消融(RFA)RFA对直径为0.3~8.0cm,平均直径<5.0cm的肺癌一次完全缓解率为38%~70%,二次完全缓解率为19%~25%,总有效率多数超过70%。几项大型研究报道RFA治疗后的复发率为35%~50%。而一项单中心前瞻性研究报道肺癌患者RFA治疗后1.5年局部控制率为93%。只要病灶不侵犯肺门、气管等重要脏器,经过多次治疗,大多都能完全灭活肿瘤组织。目前大多数研究是少量病例的回顾性研究报道,I期NSCLC的1年生存率为63%~85%,2年生存率为55%~65%,3年生存率为15%~46%。一项多中心前瞻性临床研究显示,对106例肺癌患者共183个肿瘤进行经皮RFA治疗,其中33例为不适合外科手术切除的NSCLC患者。99%的患者均能顺利完成操作,无治疗相关死亡发生。NSCLC患者RFA治疗后1年和2年生存率分别为92%和73%,其中I期NSCLC患者2年生存率高达92%。Ambrogi等最近报道了RFA治疗I期肺癌的长期随访结果。全组无治疗相关死亡发生,平均随访40.7个月,患者肿瘤局部控制率为64.8%,1、3、5年生存率分别为86%、49%、33%。RFA联合放、化疗可显著延长患者的生存期,有效降低肺癌的局部复发率,改善患者的功能状态。在一项对比单纯放疗与放疗联合RFA治疗24例不能手术的I期NSCLC患者的研究中,2年和5年的累计生存率分别为50%和39%。研究者认为二者具有互补作用,可提高治疗效果。4.2 体部立体定向放射治疗(SBRT) SBRT是颅脑立体定向放射外科技术的改进,单次剂量可高达10~20Gy,远远高于常规放疗的2~3Gy。SBRT自1991年首次用于治疗体部肿瘤以来,来自欧、美、日等国家和组织的研究组已将其应用于肺癌的放射治疗中,尤其是近5~6年,已取得了令人兴奋的初步结果。在采用SBRT等效生物剂量超过100Gy的14项研究中,患者局部肿瘤控制率为74%~100%,生存率为42%~91%。而患者可很好地耐受SBRT,并发症轻微,在近30项最新的临床研究中仅有1项研究出现了治疗相关性死亡。由于SBRT治疗早期NSCLC取得了很好的效果,有学者提出SBRT是否可代替手术成为早期NSCLC的标准治疗方法。但由于顾虑放射治疗的晚期不良反应,还需大型的前瞻性随机分组研究来确定。国际肺癌研究协会(IASLC)于2007年启动了一项国际多中心III期临床研究,I期NSCLC患者随机接受根治性手术或SBRT,研究将对二者的治疗效果、并发症及生存质量等进行比较,其结果有可能使早期NSCLC的治疗模式发生重大转变。应当指出,虽然RFA和SBRT对早期周围型肺癌的治疗获得了与外科手术类似的局部控制率,但目前尚无证据支持将此类非手术局部控制技术作为可手术的早期周围型肺癌的治疗方法的合适选择。既往研究资料显示,即便是临床诊断为T1N0M0的直径<2cm的周围型肺癌,行肿瘤切除加淋巴结清扫可发现高达40%的患者存在淋巴结转移,其中50%为纵隔淋巴结转移,仅行RFA或SBRT无疑将使这部分患者失去根治性治疗的机会。综上所述,随着筛查手段和检查技术的发展,使肺癌的“早发现、早诊断、早治疗”成为可能。ENB、EBUS-TBNA、微创伤胸外科手术、RFA等新技术为早期肺癌的诊断和治疗提供了新的手段。未来的早期肺癌诊断和治疗是联合外科、肿瘤内科、放射治疗学科及影像学科等多学科的治疗模式,是临床与分子生物学技术结合的个体化治疗模式。随着这些新治疗策略的临床应用,为提高早期肺癌疗效及改善患者生存质量奠定了坚实基础。
2015年1月20日美国总统奥巴马在国情咨文演讲中提出了“精确医学(precision medicine)”计划,这象征性地吹响了“精确医学”时代开启的号角。然而,奥巴马没想到,肿瘤学领域早就有了“精确医学”这个概念,“精确医学”技术已经实实在在地应用到了肿瘤患者的临床治疗中。十分应景的是,2015年1月20日美国新泽西州立罗格斯大学癌症研究所(Rutgers Cancer Institute of New Jersey)的 Howard L. Kaufman 教授在ASCO官方杂志 Journal of Clinical Oncology 上发表了一篇社论,详细的介绍了精确医学在肿瘤治疗方面的最新研究进展。过去十年里,癌症患者治疗方案的选择范围发生了巨大的变化。随着对肿瘤生长和发展相关驱动突变(driver mutation)的认识、加上这些特定突变靶向分子抑制剂研发工作的开展,一个新的肿瘤治疗领域随之而生,亦称为“精确医学”或“精确肿瘤学(precision oncology)”。“精确医学”的理论基础是不同患者的个体肿瘤有着不同的基因突变集合(subsets of genomic mutations)。在此基础上,才能基于患者的基因突变特征设计相应的靶向治疗(targeted therapy)策略,一个精确的、高度个性化的治疗方案相应而生。虽然“精确医学”的治疗前景十分喜人,但是目前仍有多个障碍极大地限制了“精确医学”的临床推广。例如,1.无法及时收集和妥善保存患者的组织;2.缺乏成本效益的诊断测试(cost-effective companion diagnostic tests);3.生物信息学研究基础设施建设的投放资金不足;4.临床试验中患者所面临的问题逐渐增多;5.行业间壁垒限制了联合治疗方案的实施;6.耐药机制的研究工作进展缓慢,尚无法有效判断患者是否出现耐药。与靶向治疗(targeted therapy)相同,近年来肿瘤免疫治疗(tumor immunotherapy)的研究进展也十分喜人,目前已经衍生出多种免疫相关的肿瘤治疗策略:1.T细胞节点抑制剂(T-cell checkpoint inhibitors)。例如,百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)的 ipilimumab [Yervoy]、程序性坏死抑制剂:默克(Merck)的 pembrolizumab [Keytruda] 和百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)的 nivolumab [Opdivo];2.溶瘤病毒(oncolytic viruses)。例如,Cell Genesys 的 GVAx、安进(Amgen)的 talimogene laherparepvec [T-VEC];3.嵌合抗原受体 T 细胞(chimeric antigen receptor T cells)。例如,美国国家癌症研究所(NCI)和风筝制药(Kite Pharmaceuticals)联合在研的 CD19、宾夕法尼亚大学和诺华(Novartis)联合在研的 CTL019。众所周知,免疫疗法有几大特点:诱导产生持久的临床反应;没有典型的耐药性;诱导产生自体免疫样毒性。临床肿瘤学家需要深入了解肿瘤靶向治疗和肿瘤免疫治疗的临床应用现状,只有这样才能为癌症患者提供高质量的治疗方案。肿瘤免疫治疗的理论基础是免疫系统具有识别肿瘤相关抗原、调控机体攻击肿瘤细胞(高度特异性的细胞溶解)的能力。这个生物过程十分复杂,目前仍处于研究之中。上世纪 90 年代,多个科研小组已经发现了肿瘤抗原(tumor antigens),T 淋巴细胞可以通过主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex,MHC)依赖性方式识别这些肿瘤抗原。在某些情况下,抗原通常指病毒蛋白、突变的自体抗原(其中一些是驱动致癌基因 driver oncogenes)、去阻遏(derepressed)胚胎抗原、过表达的已分化或自体正常蛋白。为了更好地解释肿瘤抗原如何启动免疫反应,Chen 和 Mellman 最近提出了一种肿瘤 - 免疫循环(cancer-immunity cycle)的新概念。在这个循环中,肿瘤细胞以多种途径产生并释放抗原,例如细胞内激酶,肿瘤细胞原发性坏死,放疗、化疗或靶向治疗的机体反应。除了抗原外,在细胞应激、缺氧、营养物质枯竭和创伤的环境中,死亡的肿瘤细胞也可以释放多种免疫原性的分子,亦称风险相关分子模式(danger-associated molecular patterns,DAMPs)。这些分子可以与细胞表面或细胞内受体(例如 toll 样受体)结合,从而触发先天免疫反应(innate immune responses)。此外,肿瘤微环境中的特异性抗原递呈细胞(antigen-presenting cells,例如树突细胞)可以吞噬死亡的肿瘤细胞和可溶性抗原。树突细胞(dendritic cells)经历成熟化过程,然后迁移进入二级淋巴器官。在淋巴器官中,树突细胞将加工过的肿瘤抗原以多肽的形式呈递给不同类型的主要组织相容性复合体(MHC),例如将肿瘤抗原呈递给 I 类 MHC 分子从而激活 CD4+T 细胞,将肿瘤抗原呈递给 II 类 MHC 分子从而激活辅助 CD8+T 细胞。为了达到更好的区分效果,T 细胞激活还设置了二级信号识别系统,一种由共刺激分子(costimulatory molecule)介导的信号通路。在 T 细胞受体 / 配体结合的同时,树突细胞表面的 B7.1 共刺激分子与 T 细胞表面的 CD28 结合,辅助调控 T 细胞的分化、增殖和细胞因子分泌过程,并抑制 T 细胞的凋亡。在缺乏共刺激的情况下,受体 / 配体结合后 T 细胞没有反应应答,这可能是保护机制,从而避免诱发自体反应性 T 细胞和自身免疫(autoimmunity)。一旦激活,T 细胞可以循着局部趋化因子的浓度梯度迁移到肿瘤微环境中。T 细胞到达肿瘤细胞附近后,T 细胞受体可以通过 I 型 MHC- 多肽复合物识别肿瘤细胞表面的同源抗原。T 细胞可以释放细胞毒性因子(例如 granzyme B 颗粒酶 B 和 perforins 穿孔素),这些细胞毒性因子可以调控抗原 - 表达性肿瘤细胞的直接溶解,同时对毗邻的无抗原 - 表达性肿瘤细胞产生旁观者效应(bystander effect)。有些肿瘤的微环境中存在大量的激活型效应淋巴细胞(effector lymphocytes),这些肿瘤一般有较好的预后,而且对免疫治疗有较好的治疗响应,这些证据很好的验证了上述观点。尽管存在肿瘤 - 免疫循环,但是已经成形的肿瘤可能通过多种宿主、肿瘤和免疫机制逃脱宿主的免疫侦测(detection)和清除(eradication)。例如,肿瘤细胞可能不表达肿瘤抗原或 MHC 分子,肿瘤可能释放具有抑制作用的可溶性因子(白细胞介素 -10、转化生长因子β、血管内皮生长因子)。肿瘤细胞还可以表达抑制性的受体(例如 Fas 配体或程序性死亡配体 1),这些受体可以抑制浸润性 T 淋巴细胞的活性。此外,有研究报道肿瘤微环境会聚集大量的抑制性免疫细胞,例如调控性 CD4+ 叉头 P3- 阳性 T 细胞(regulatory CD4+ forkhead box P3–positive T cells)、肿瘤相关巨噬细胞、髓样抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells),这些免疫细胞可以抑制激活型效应 T 细胞的活性。肿瘤细胞以何种方式死亡可能决定了何种免疫反应会被激活。例如,肿瘤细胞凋亡(apoptosis)可能会诱发 T 细胞耐受(T-cell tolerance),而肿瘤细胞坏死(necrosis)或焦亡(pyroptosis)、程序性细胞死亡可能会诱发激活型肿瘤特异性 T 细胞反应。肿瘤免疫监视(immunosurveillance)的动物模型研究表明,肿瘤和机体免疫系统在肿瘤进展中的相互作用是动态的,机体免疫系统可能以免疫编辑(immunoediting)的方式帮助肿瘤获得免疫耐受能力(immune resistance)。在小鼠免疫监视肿瘤模型中,肿瘤消除(elimination)可能取决于几个因素,包括干扰素 -gamma、穿孔素、Fas 受体和 Fas 配体间相互作用、肿瘤坏死因子 - 相关细胞凋亡 - 诱导配体、自然杀伤细胞 2-D 和淋巴细胞隔室化(compartment)。有科研人员认为肿瘤 - 免疫系统相互作用可能促进了机体对肿瘤的免疫抑制,而上述研究结果恰巧证明了这种假说。此外,上述结果同样表明,在免疫治疗中先天性免疫和适应性免疫是肿瘤消除所必需的。有效的肿瘤免疫治疗策略旨在促进肿瘤 - 免疫循环,解除已成形肿瘤的免疫抑制作用。常见的免疫治疗手段包括:细胞因子(可以促进树突细胞成熟和 T 细胞分化)、节点抑制剂(checkpoint inhibitors)(可以预防 T 细胞无响应)、toll 样受体激动剂、溶瘤病毒(oncolytic viruses)(可以诱导坏死肿瘤细胞死亡、释放风险相关分子模式(DAMPs)、激活系统性自体免疫)、原生 T 细胞和转基因 T 细胞的过继转移(可以通过 T 细胞受体识别特异性肿瘤抗原)。由于疫苗(vaccines)具有激活 T 细胞的能力,科研人员同样对其进行了深入研究。然而,疫苗并没有显著的抗肿瘤活性,也许是因为疫苗无法抵抗肿瘤微环境中的免疫抑制作用。在与这篇社论同期发行的文章中,Le 团队开展了一项随机 II 期临床试验,他们以更合理的设计、更精确的方法对免疫治疗进行了优化。他们评估环磷酰胺 - 肿瘤疫苗(GVAX)治疗、以及环磷酰胺 - 肿瘤疫苗 - 重组李斯特菌联合治疗对胰腺癌患者的治疗效果。GVAX 是一种灭活的粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor,GM-CSF)- 编码的同种异体肿瘤细胞疫苗。免疫治疗联合疗法的具体细节是,环磷酰胺与肿瘤疫苗同时给药,随后注射大量活的重组李斯特菌(Listeria monocytogenes),这种细菌可以表达间皮素(mesothelin),并将其释放到抗原递呈细胞的细胞质中。其中,61 位患者接受环磷酰胺 - 肿瘤疫苗 - 重组李斯特菌联合治疗、29 位患者接受环磷酰胺 - 肿瘤疫苗治疗。两组患者治疗前后均没有出现客观缓解(objective responses),但是联合治疗组的总体生存率显著升高(9.7 月对 4.6 月,P=0.02)。这可能与间皮素 - 特异性 CD8+ T 细胞反应的水平升高相关。这项研究表明,即便是难以治疗的晚期胰腺癌(pancreatic cancer)也会对肿瘤免疫治疗产生治疗响应。这项研究为了改善治疗效果将多种治疗方式联合,例如使用环磷酰胺(pancreatic cancer)降低调节性 T 细胞水平、使用同种异体全细胞疫苗来激活初始 T 细胞反应、通过释放 GM-CSF 促进局部树突细胞的聚集和成熟、使用细胞内细菌激活 toll 样受体和先天性免疫、上调抗原递呈细胞间皮素表达水平以启动抗原特异性 T 细胞反应。尽管此项研究没有出现客观缓解,但是总体生存率的预定分析结果是喜人的。这就是免疫治疗试验的共同特征,即观察不到客观缓解或无进展生存率(progression-free survival),其原因可能是治疗反应的延迟动力学(delayed kinetics in therapeutic response)。因此,在进行新的临床试验设计时,最好将总体生存率或其他的终点结果作为指标评估肿瘤免疫治疗的潜在疗效。另外,需要注意的一点是肿瘤免疫治疗的耐受性很好。在免疫治疗中最常见的 3 级或更高级别的不良反应仅限于发热、淋巴细胞减少、疲劳和肝酶水平升高。这可能与免疫治疗药物中含有 GM-CSF 相关。最近研究报道,与易普利姆玛(ipilimumab,一种抗体)单药治疗相比,将易普利姆玛与 GM-CSF 联合给药可以显著降低转移性黑色素瘤患者治疗中的不良反应发生率。因此,与化疗不同(1+1<2),将多种免疫治疗联合使用可能具有更好的安全性(1+1>2)。了解免疫系统如何调控肿瘤复发(regression)、药物如何促进肿瘤特异性免疫和解除肿瘤驱动性免疫抑制,将有助我们设计新型的、有效的肿瘤免疫治疗联合方案。尽管这种理想化的治疗方案十分激动人心,但是在肿瘤免疫治疗的应用潜力发挥和广泛临床推广之前,还有几个大难题需要解决。考虑到临床试验的结果,应该增加在免疫治疗基础和转化研究领域的科研经费。此外,临床前动物模型作为设计联合治疗方案和开发临床诊断手段的哨兵,可以借助动物模型评估不同类型和不同数量浸润性免疫细胞、可溶性因子、宿主免疫调控基因对肿瘤进展的影响。鉴于肿瘤免疫治疗联合方案在临床试验中令人信服的治疗效果,亟须工业、学术界和政府监管机构开展更好的协作,以便加速新型免疫治疗联合方案的研究进度。精确免疫学(precision immunology)已经具有了寻找肿瘤患者个体间肿瘤 - 免疫循环缺陷的潜力。这项技术一旦获得验证并实现标准化,完全可以将其作为治疗决策制定的临床依据,从而有效改善癌症患者的治疗结果。
1.对发热伴颈部淋巴结肿大的青少年患者,如抗生素治疗无效,要想到坏死增生性淋巴结病的可能。2.对中老年昏厥患者,要优先考虑心源性的(冠脉或恶性心律失常),不管既往有无类似发作史。3.以消化道症状为主诉的中青年患者,要想到急性重症心肌炎的可能。4.老年纳差的,会不会是吞咽困难?让他笑一笑,是不是面具面容哟!5.气促、头晕的,尤其是看上去性格不成熟的青少年、中青年女性,看看嘴唇是否绛红(不是口红,比口红的颜色鲜亮),可能是碱中毒哟(癔症的呼碱和急性胃肠炎的代碱)6.眩晕、呕吐的,要防小脑出血、梗塞!7. 年轻男性患者,既往有高血压,突发腹痛,高热,低血压性休克。应该要想到嗜铬细胞瘤出血坏死以及嗜铬细胞瘤所导致的胃肠道增殖性闭塞性动脉内膜炎。8. 腹痛在夜晚,常是胆石症胆绞痛,肾结石肾绞痛好发时段,成年者多有发作史;初次发病者注意急性阑尾炎诊断。9.静脉输入过头孢类药物,饮酒后发病症状,注意是双硫仑样反应。10. 手外伤2区屈肌腱断裂应考虑指神经损伤可能。11.胸外伤,胸腔开放均需手术,应考虑肋间血管损伤可以引起失血性休克- 死亡!12.凡颌面以下脐以上疼痛一律做心电图。13.突发辗转不安伴心率血压变化(升高或降低),背部不适应首先考虑主动脉夹层分离。14.要让你的诊断能解释病人所有的症状、体征、辅助检查结果,否则应怀疑诊断的正确性,.15.皮肤痛觉过敏,应考虑早期带状疱疹的可能;16.对否认自己受伤又反复问同一个问题的创伤患者,颅脑肯定有问题;17.坠落伤低血压者勿漏全骨盆片;胫腓骨骨折也可能脂肪栓塞;小儿摔伤记得摸下锁骨。18.心跳呼吸停止后仍口唇面色红润者,应考虑氰化物中毒可能;19.夜间发作性呼吸困难、心脏彩超正常者,应考虑反流性食管炎可能;20.不要让别人左右你的情绪,认真细致工作、真诚对待每位患者,可预防医患纠纷;21. 高空坠落伤应注意有无颈椎骨折,由于身上的其他创伤可使椎体压痛减轻。22. 中老年急腹症,症状体征又“四面不靠”,腹胀明显,要想到血管因素。23. 胸痛、背痛只要还有臀部痛的,一定要想到夹层!24. 对于女性的腹痛,只要是16岁以上一律查HCG;25. 50岁以上病人首次以呼吸困难就诊--首先考虑心源性!26. 顽固性的咳嗽一定要问问患者有无在服用血管紧张素转换酶抑制剂类的降压药,卡托普利之类的.27. 甲沟炎拔甲术时边缘甲床一定要搔刮破坏,否则还会复发.28. 没有一定条件(C臂机,或好几个同事)不要轻易去取体表异物,它不像你想象的那么简单.29. 异物刺伤,一定要拍片,会有异物残留体内的可能!30. 莫名其妙的呕吐要想到怀孕、尿毒症。31. 突发不明原因腰背疼痛,伴发热、黄疸者,高度支持溶血危象。32. 不论多大年纪的病人,不论住院病人还是急诊首诊病人,任何表现的突发意识改变,立即测个血糖总不会有错。33.任何你判断情况可能不稳定的患者,立即建立一条静脉通道总是不会错的。34.“急性心源性脑缺血综合征后,心电图可出现巨大的倒置T波伴明显的QT间期延长,或有巨大的双相T波,发生原因不明,可能与脑缺血发作时极度的交感神经兴奋有关。如果心电图未能记录到室颤发生时的心电图,而仅有巨大倒置的T波,并结合晕厥或抽搐的发作,也可推断是恶性心律失常引发了脑缺血综合征”。35.有心脏病史的外伤患者一定要做心电图,因为外伤可能诱发心梗;36.持续腹痛,无固定压痛点,常规辅助检查又无阳性结果,可能是肠系膜血管疾病。37、主动脉夹层患者可没有明显胸背痛,表现为腹痛,脏器缺血引起。38、外伤后X线检查阴性的患者一定要告知其复查,尤其可能肋骨骨折踝腕部一些有可能当时看不出来的部位,免得患者事后说你没诊断出来。39.排颈椎的X线片一定不要忘了开口位。40、任何可能造成腹部损伤的外伤患者不管当时超声多正常患者状态多好一定要交待留观复查,很有可能复查结果令你大吃一惊,或出一身冷汗。41、不要依赖放射线医生的报告,他们有时会出错,所以不管多忙,一定要自己仔细看片子。42、套用一句豪斯医生里面的经典台词:“everybody lies!”有时候患者提供的病史或隐瞒或误导,要相信自己看到的,查到的。43、教科书上讲的什么疾病什么年龄好发只是个统计数字,实际临床上会碰到好多奇怪的不相符的病例,所以思维要开阔,什么都是有可能的44、急性胸痛考虑急性下壁心肌梗塞的病人,一定要加做右胸导联,因为V3r-V5r诊断右室梗塞敏感性特异性均高,但是持续时间短,很多时间只能在急诊室心电图中出现。45、操作完气管插管,医生一定要在确定气管插管准确在位和患者得到有效通气才能离开或交班。46、操作完气管插管,医生一定要在确定气管插管准确在位和患者得到有效通气才能离开或交班。47、PCI术后病人下床活动时突然出现胸闷气短伴全身大汗,血压下降等情况,千万不要忘了考虑肺梗塞;48、急性起病四肢无力 查血钾 心电图。49、考虑脊髓病变一定要检查脊柱有无压痛。50、老人腹痛要警惕胆源性胰腺炎
肺癌是全世界发病率和病死率最高的恶性肿瘤,5 年生存率仅为 16.8%,2010 年肺癌的发病率和病死率居我国所有恶性肿瘤之首。非小细胞肺癌(NSCLC)约占所有肺癌病理类型中的 85%,而其中 > 70% 的患者确诊时已处晚期,全身化疗一直是这部分患者的主要治疗选择。21 世纪初,随着分子生物学研究的不断深入,可以根据各种分子标志物表达的不同将 NSCLC 进行分子表型分类,并以与肿瘤发生、发展相关的驱动性基因为靶点,研发新的药物,进行有针对性的个体化分子靶向治疗。目前,基于分子标志物的个体化治疗已经从实验室走到了临床,并在晚期 NSCLC 患者的治疗上取得了显著的临床进展,这其中也包括了很多中国医师和中国患者参与的临床试验。吉非替尼(商品名:易瑞沙)是一种选择性表皮生长因子受体 - 酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI),是全球第 1 个用于治疗 NSCLC 的小分子靶向药物,2005 年 2 月在我国上市。由于吉非替尼的上市和分子靶向治疗的开展,使得中国肺癌的研究取得了跨越式的进步,患者的治疗效果有了明显的改善。本文将从晚期 NSCLC 靶向药物的临床研究和应用、分子靶点的检测方法和质量控制、临床分子流行病学以及分子诊断试剂的开发这四个方面系统回顾十年来我国 NSCLC 分子靶向治疗走过的历程。一、靶向药物的个体化治疗(一)EGFR-TKIEGFR 基因敏感突变型肺癌是 21 世纪肺癌临床研究的最重大发现,EGFR 基因是肺癌众多驱动基因中目前研究最多、证据最充分、了解最透彻的 1 个分子靶点,以 EGFR 为靶点的治疗已经应用于晚期 NSCLC 的各个阶段。1.二、三线治疗:在最初的非选择性人群中,以安慰剂为对照的 ISEL 研究显示,EGFR-TKI 吉非替尼治疗一线化疗失败的晚期 NSCLC 患者的总生存并不优于安慰剂组。2003 年开始了吉非替尼治疗局部晚期或转移性 NSCLC 在中国的注册临床研究,结果显示吉非替尼对中国 NSCLC 患者的疗效优于西方人种,和日本人接近。随后的研究发现,EGFR 基因外显子 19 缺失和外显子 21 的 L858 突变是吉非替尼治疗有效的原因,从而开启了 NSCLC 以 EGFR 基因敏感突变为指导的靶向治疗时代。BR21 和 INTEREST 的研究结果则进一步确立了 EGFR-TKI 在晚期 NSCLC 二、三线治疗中的地位。2011 年,晚期 NSCLC 治疗的一个重要进展是浙江贝达药业有限公司研制的国产新药盐酸埃克替尼(商品名:凯美纳)的上市。该药是具有完全自主知识产权的一类新药,是全球第 3 个上市的 EGFR-TKI。由全国 27 家单位参加的 ICOGEN 试验,是全球第 1 个与经典的 EGFR-TKI 吉非替尼进行的头对头临床试验,以评价埃克替尼和吉非替尼治疗一线化疗失败的晚期 NSCLC 的疗效和安全性。The LANCET Oncology(《柳叶刀·肿瘤》杂志)同时发表述评,高度评价埃克替尼和中国抗肿瘤药物的研发。ICOGEN 试验结果显示,埃克替尼组和吉非替尼组患者的无进展生存期(PFS)相当,分别为 4.6 个月和 3.4 个月(P=0.130);埃克替尼的安全性更好,药物相关不良事件的发生率分别为 61% 和 70%(P=0.046),皮疹的发生率分别为 19% 和 28% (P =0.033),更适合于中国患者。此外,研究者还对该研究中获得的 134 例入组患者的肿瘤组织标本进行了 EGFR 基因突变检测,结果显示 68 例发生 EGFR 基因敏感突变,突变率为 51%,EGFR 突变型和野生型患者的中位 PFS 分别为 6.3 个月和 2.3 个月,差异有统计学意义(P<0.001)。< p="">2013 年,TAILOR 和 DELTA 研究结果显示多西他赛在 EGFR 野生型晚期 NSCLC 的二、三线治疗中的中位 PFS 均优于厄洛替尼。CTONG0806 研究也证实培美曲塞在晚期 NSCLC 的二线治疗中疗效优于吉非替尼。上述研究结果提示检测 EGFR 基因突变状态对指导 NSCLC 二线以后的治疗具有重要意义,这也是今后 EGFR 基因突变状态检测的发展方向。2.一线治疗:日本研究者首先在 16 例 EGFR 基因敏感突变的患者中应用吉非替尼治疗,其有效率达到 75% ,由此开启了 EGFR 基因敏感突变患者靶向药物治疗的Ⅲ期临床研究时代。IPASS、NEJGSG、WJTOG3405、First-SIGNAL、OPTIMAL、EURTAC 及 LUX-Lung3 的研究结果均显示,EGFR 基因敏感突变阳性患者在一线治疗时采用 TKI 治疗的疗效明显好于传统含铂两药方案化疗。对于 EGFR 基因敏感突变的 NSCLC 患者,EGFR-TKI 在 PFS、生活质量及耐受性方面具有显著性优势,由此确立了 EGFR-TKI 在 EGFR 基因敏感突变的晚期 NSCLC 患者一线治疗中的地位。正在进行的 COVINCE 试验是一项针对 EGFR 基因敏感突变的晚期肺腺癌患者的多中心前瞻性Ⅲ期临床试验(临床试验编号:NCT01719536),对比埃克替尼与培美曲塞联合顺铂一线治疗后培美曲塞维持治疗的疗效和安全性。这项研究是全球第一个 EGFR-TKI 与目前疗效和安全性最好的肺腺癌化疗方案一线化疗后续再维持治疗的临床研究,以回答在维持治疗的情况下,埃克替尼的疗效是否优于化疗。目前该研究的患者入组已经结束,期待早日看到其研究结果。3.维持治疗:EGFR-TKI 在晚期 NSCLC 二线、三线和一线治疗中的地位得到确定的同时,人们也进行了一线传统化疗后维持治疗的探索,比较有代表的是 EORTC08021、WJTOG0203、SATURN 和 INFORM 试验;这些试验均未选择 EGFR 突变患者为入组的先决条件,虽然进行了 EGFR 基因突变状态与临床疗效关系的回顾性研究,也证实了 EGFR 突变患者 EGFR-TKI 维持治疗后的 PFS 延长,但患者例数较少。遗憾的是,到目前为止还没有 EGFR 基因敏感突变患者应用 EGFR-TKI 进行维持治疗的前瞻性临床研究。4.辅助治疗:EGFR-TKI 治疗能否从延长晚期 EGFR 基因敏感突变型肺癌的 PFS 和总生存期(OS)到提高手术患者的治愈率是一个备受关注的研究方向。始于 2002 年的 NCIC CTG BR19 研究结果显示吉非替尼辅助治疗 2 年与安慰剂相比总体人群的 OS 和 DFS 都无显著差异。2014 年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会公布的 SELECT 研究结果显示,厄洛替尼辅助治疗 2 年的中位 DFS 率达 89%。我国一项小样本 EGFR 敏感突变的Ⅲa 期伴 N2 淋巴结转移患者的Ⅱ期探索性研究,对照组为培美曲塞联合卡铂辅助化疗,试验组为培美曲塞联合卡铂化疗后口服 6 个月吉非替尼,两组患者的 PFS 差异显著(39.8 比 27.0 个月)。中国医学科学院肿瘤医院正在组织开展一项前瞻性研究,入选Ⅱ-Ⅲa 期的 EGFR 敏感突变的手术切除 NSCLC 患者,常规辅助化疗后接受埃克替尼或安慰剂治疗 2 年,探讨此类患者的长期受益(临床试验编号:NCT01405079)。5.EGFR-TKI 耐药患者的治疗:EGFR-TKI 耐药分为两种情况:一是原发性耐药,指使用 EGFR-TKI 后未曾出现过临床获益;二是获得性耐药,指接受 EGFR-TKI 治疗有效后又恶化。目前,有关 EGFR-TKI 获得性耐药的机制包括 EGFR 基因 T790M 点突变、MET 基因扩增、磷脂酰肌醇 -3- 激酶(PIK3 CA)基因突变、EGFR 基因扩增以及转变为小细胞肺癌(SCLC),但仍有部分患者的耐药机制尚不明确。针对已知耐药机制的患者采取的治疗策略主要为研发第 3 代 EGFR-TKI。AZD9291 是针对 T790M 研发的第 3 代 EGFR-TKI,其初步研究结果显示 AZD9291 在接受 EGFR-TKI 治疗后获得性耐药的 NSCLC 患者的客观缓解率(ORR)为 69%,并且显示出对 T790M 突变患者有更好的疗效。针对其他耐药机制如 MET 扩增(Cabozantinib、LY2875358 和 INC280)、HER2 扩增(Dacomitinib)、PIK3CA 突变(BKM1120)以及 ERK 扩增(Selumetinib)的药物目前仍处在研究阶段。6.发展方向:对于 EGFR 基因敏感突变阳性的晚期肺癌患者,EGFR-TKI 是否可以与化疗、血管靶向治疗、免疫治疗联合以进一步提高疗效也值得关注。NEJ005 / TCOG0902 是比较同期与序贯吉非替尼和化疗一线治疗 EGFR 基因敏感突变 NSCLC 的Ⅱ期随机研究,初步结果提示,对于初治 EGFR 基因突变阳性患者,吉非替尼单药或吉非替尼为基础的同步联合化疗,相比化疗后的吉非替尼维持或序贯治疗可能是更好的选择。J025567 研究的初步结果则显示,厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗晚期 EGFR 基因敏感突变阳性 NSCLC 的 PFS 明显优于厄洛替尼单药治疗组。厄洛替尼联合程序性死亡受体(PD-1)抑制剂 Nivolumab 治疗 EGFR 突变的晚期 NSCLC 患者的安全性和缓解率研究正在开展中(临床试验编号:NCT01454102)。对于 EGFR 基因敏感突变阳性患者,以 EGFR-TKI 为基础联合化疗或其他治疗,可能是进一步提高此类患者临床疗效的重要研究方向。相信随着研究的深入,上述问题都会逐渐清晰起来。(二)棘皮类微管相关样蛋白 4- 间变性淋巴瘤激酶(EML4-ALK)融合基因抑制剂克唑替尼是继 EGFR-TKI 之后、NSCLC 分子靶向治疗发展历程中的一个重要的里程碑,分别于 2011 年和 2013 年被美国食品与药品管理局(FDA)和中国国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准上市,用于治疗 EML4-ALK 表达的局部晚期或转移性 NSCLC 患者。克唑替尼是 2005 年合成的 cMET 和 ALK 的强效抑制剂。2008 年,首次在 ALK 阳性的 NSCLC 患者中观察到克唑替尼的临床疗效,由此开启了克唑替尼治疗晚期 ALK 阳性 NSCLC 的一系列临床研究。PROFILE 1014 研究的初步结果显示克唑替尼组与含铂方案化疗一线治疗相比,中位 PFS 显著延长(10.9 比 7.0 个月),由此确立了克唑替尼在 ALK 阳性 NSCLC 中重要的治疗地位。我国参加了 A8081005、A8081007、A8081013 和 A8081014 等关键性的临床试验,并且依据 A8081005 临床研究的结果,批准克唑替尼在中国上市。2012 年,据美国国家综合癌症网(NCCN)NSCLC 临床指南推荐,晚期 NSCLC 患者开始治疗前应进行 EML4-ALK 检测,并建议阳性患者首先接受克唑替尼治疗。约 40% 的 ALK 阳性 NSCLC 患者对克唑替尼原发耐药。其耐药机制复杂多样,已成为阻碍 ALK 阳性 NSCLC 靶向治疗的最大障碍。新一代 ALK 抑制剂色瑞替尼的 I 期临床研究结果显示其对克唑替尼耐药及存在中枢神经系统转移病灶的患者具有较好的疗效。基于以上令人鼓舞的试验数据,2014 年 4 月,FDA 批准色瑞替尼用于治疗 ALK 阳性、经克唑替尼治疗疾病进展或不能耐受的转移性 NSCLC 患者。Alectinib 是一种强效选择性 ALK 抑制剂,其Ⅱ期临床研究结果显示,46 例 ALK 阳性未经克唑替尼治疗患者的 ORR 为 93.5% 。2014 年 7 月 Aectinib 在日本获批使用。其他一些 ALK 抑制剂也陆续进入临床研究,如 AP26113、TSR-011、X-396、ASP3026、CEP-28122 和 AZD3463 等。相信这些药物的临床研究数据将进一步推动 ALK 靶向治疗的研究进程。(三)其他分子标志物指导下的靶向药物治疗除 EGFR 基因敏感突变、EML4-ALK 融合外,针对 NSCLC 的 BRAF 突变(达拉非尼、曲美替尼)、KRAS 突变(司美替尼,SEL,AZD6244)、PI3 KCA 突变(BKM120、GDC0941)、DDR2(达沙替尼)的靶向药物的临床研究正在开展中。值得一提的是,克唑替尼在晚期 ROS1 阳性 NSCLC 患者中疗效显著,且 ROS1 融合基因的种类不影响疗效,这为此类肺癌患者带来了新的选择。二、分子靶点的检测方法及质量控制(一)检测技术目前,EGFR 基因突变的检测技术主要有直接测序法和扩增阻遏突变系统(ARMS)。ALK 临床常用检测方法为荧光原位杂交( FISH)、免疫组织化学(IHC)和反转录酶一聚合酶链锁反应(RT-PCR)。FDA 在批准克唑替尼上市的同时,批准 FISH 方法用于 EML4-ALK 融合基因的诊断,并且引入了伴随诊断的概念。中国医学科学院肿瘤医院比较了上述 3 种检测方法的一致性,与金标准 FISH 相比,IHC 检测敏感度和特异度分别为 97.7% 和 96.6%,是检测 ALK 融合基因的可靠方法。2013 年 9 月 12 日,CFDA 批准 VENTANA ALK IHC 用于检测 ALK 蛋白表达以筛选适合服用克唑替尼的肺癌患者。(二)检测样本的质量控制在临床分子标志物检测中,首先需要获得患者的肿瘤标本,其质量决定了检测结果的准确性。常见的临床标本类型包括:手术切除标本、活检标本(CT 引导下细针穿刺、纤维支气管镜活检)、细胞学标本(恶性胸水、心包积液、支气管镜刷片)、痰液和血标本等。目前,肿瘤组织是 EGFR 和 ALK 等分子靶点检测的最适标本。为确保检测结果的准确性,传统的组织病理学非常重要,应尽早地选择新鲜且肿瘤细胞丰富的标本进行分子标志物检测,才能够有效地保证肿瘤个体化分子靶向治疗的顺利进行。近年来,通过血液中循环肿瘤 DNA 检测 EGFR 突变取得了显著进展,在无法获取肿瘤组织样本的情况下,可以通过血液中循环肿瘤 DNA 检测 EGFR 突变。(三)检测的规范化为了建立标准的检测流程,并有章可循,世界各国的权威学术机构都已经相继建立检测标准和治疗指南。2014 年,美国病理学家联合学会(CAP)/ 国际肺癌研究协会(IASLC)/ 分子病理学协会(AMP)联合发布了肺癌患者 EGFR 和 ALK 分子检测的临床实践指南。中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会和中国医师协会肿瘤医师分会组织中国专家制定了《中国表皮生长因子受体基因敏感突变和间变淋巴瘤激酶融合基因阳性非小细胞肺癌诊断治疗指南》。由国家卫生行业标准委员会批准,中国医学科学院肿瘤医院内科和抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室组织制定的国家卫生行业标准《非小细胞肺癌表皮生长因子受体基因突变和间变淋巴瘤激酶融合基因阳性非小细胞肺癌诊断》目前已经正式立项。由于分子靶点检测和药代临床研究相关实验室的能力建设不断加强,一些多中心临床研究的中心实验室设在了中国医学科学院肿瘤医院内科实验室。三、临床分子流行病学大样本、多中心、前瞻性的临床分子流行病学研究,对于全面了解、准确把握我国 NSCLC 患者与西方国家患者的遗传学差异,制定符合我国患者临床特征的诊治策略非常重要。(一)EGFR2010 年 7 月启动了一项亚洲晚期肺腺癌患者 EGFR 突变的分子流行病学研究(PIONEER),旨在了解亚裔晚期肺腺癌患者 EGFR 基因的突变情况。亚洲的 7 个国家和地区参加了这项研究。中国大陆有 17 家医院参加。在全部可检测的 1482 例患者样本中,中国大陆有 747 例患者(占 50.4%)。全组患者和中国大陆亚组患者的 EGFR 基因敏感突变率分别为 51.4% 和 50.2%,表明亚裔患者 EGFR 基因敏感突变率明显高于文献报道的高加索人,意味着有 50% 的亚裔晚期肺腺癌患者能够接受 EGFR-TKI 治疗。2013 年启动的 IGNITE 研究是一项大型国际多中心、以非介入性研究局部晚期 / 转移性 NSCLC、腺癌和非腺癌组织学的 EGFR 突变状态进行比较的分子流行病学研究(临床试验编号:NCT01788163)。我国为该研究亚太地区的主要参与者。目前该研究正在入组中,研究结果值得期待。(二)EML4-ALKALK 融合基因在非选择性 NSCLC 患者中出现比率较低,约为 3%-5%,但经过如年轻、不吸烟或少量吸烟、EGFR 及 KRAS 基因突变阴性、腺癌等临床病理特征选择后,检出率能提高到 30%-40%。中国医学科学院肿瘤医院内科分析了中国 NSCLC 患者 ALK 的病理学特征,结果发现,ALK 融合基因多发生于年轻、不吸烟或少量吸烟、腺癌、低分化等优势人群。(三)其他驱动基因2011 年,一项对 830 例肺腺癌标本中 10 种驱动基因进行检测的研究结果显示,60% 患者有驱动基因突变,约 36.4% 肺腺癌患者的驱动基因未知。肺鳞状细胞癌是 NSCLC 的重要亚型。2012 年,癌症基因组图谱研究组(TCGA)采用二代测序技术分析了 178 例肺鳞癌患者的基因图变谱,共发现 11 个突变频率较高的基因和 17 个基因拷贝数改变的基因。同年,Paik 等采用多重 PCR 及 Massarray 技术检测了肺鳞癌已知的驱动基因突变,包括 PI3 KCA 突变、PTEN 突变、FGFR1 扩增及 DDR2 突变,其突变频率与 TCGA 报道的基因突变谱相似。基于中国人群的肺鳞癌基因突变谱的研究正在开展中。四、分子诊断试剂的开发分子诊断试剂的研发是肿瘤分子靶向治疗健康发展的重要环节,发展国产标准检测试剂盒既可以节省有限的医疗资源,又能促进我国相关产业的发展。厦门艾德生物医药科技有限公司是我国开展肿瘤分子靶点检测试剂盒研发的著名企业,其生产的 EGFR、KRAS、BRAF、PIK3 CA、EML4-ALK、ALK/ROS1 基因融合联合检测共 6 种试剂盒率先获得 CFDA《医疗器械注册证》和欧盟 CE 认证。中国医学科学院肿瘤医院组织全国 73 家医院,对北京金菩嘉医疗科技有限公司生产的 Her-2 FISH 检测试剂盒进行了多中心临床研究,完成了 3149 例乳腺癌患者的 Her-2 检测工作,在全国建立并普及了 Her-2 FISH 的标准方法,之后又组织全国 8 家医院完成了北京普罗吉生物科技发展有限公司研发的热休克蛋白 90α(HSP90α)定量检测试剂盒的验证工作,使 HSP90α定量检测试剂盒获准进入中国和欧盟市场,使 HSP90α可以作为血清标志物用于肺癌患者的辅助诊断和对化疗疗效的预测。五、小结及展望十年来,中国已经成为全球 NSCLC 分子靶向治疗研究的一个重要部分,中国的研究已经融入世界,且研究结果被世界分享。由于东西方遗传背景的差异,中国 EGFR 基因敏感突变 NSCLC 患者的数量明显高于西方国家,所以中国患者的参与对全球 NSCLC 的靶向治疗研究的进步起到了积极的促进作用。目前,我国在 NSCLC 靶向药物的研发、临床研究和应用、分子靶点的检测方法和质量控制、临床分子流行病学研究以及分子诊断试剂的开发等方面发展迅速,中国的诊疗规范也越来越多地以中国患者的研究结果作为循证医学依据,国家卫生和计划生育委员会《原发性肺癌诊疗规范(2015 年版)》已经颁布。相信随着同道们的共同努力,中国的肺癌研究将会取得更大的成绩,造福更多的患者。
全球范围内肺癌发病率和死亡率均位居众癌之首,是威胁人类健康的一大杀手。确诊时70%以上为局部晚期和晚期,失去手术治疗机会,内科治疗或联合放疗是主要的治疗方式。近十年来以表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼、厄罗替尼为代表的分子靶向治疗已经成为晚期非小细胞肺癌不可或缺的治疗方法。由于其针对敏感人群疗效高、缓解快、毒性低、耐受性好等特点,在临床应用中给很多晚期肺癌患者带来了新的生存希望。但是近些年此类药物的临床使用过程中也存在一些安全相关问题,主要涉及一下几个方面。适应症表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂主要适用于存在EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者,也可作为EGFR野生型患者化疗后挽救治疗(但疗效低)。目前尚无证据用于早期肺癌患者术前、术后治疗。基因检测的疗效预测意义大量临床研究结果表明,EGFR突变阳性者对吉非替尼的有效率为70%~90%,而野生型患者的有效率仅为1%~10% ,因此筛选可能受益人群意义重大。服用注意事项口服给药,注意与CYP3A4诱导剂(如利福平、苯妥因、卡马西平、巴比妥类或圣约翰草)合用可降低疗效。在接受该品治疗期间,应建议哺乳母亲停止母乳喂养。尚无该品用于儿童或青春期患者安全性与疗效的资料,故不推荐使用。肺癌的靶向治疗一直是新老药物的交替使用,目前正在研发当中的安卓健,司美替尼等等就是这方面的希望,针对肺癌的RAS基因突变,安卓健的一期临床试验安全性和有效性得到了很好的保证。常见毒性及相关处理EGFR酪氨酸激酶抑制剂有相似的皮肤不良反应谱,常见的表现包括干燥病(皮肤干燥)、瘙痒、脱屑、指甲/甲周改变(通常为甲沟炎)、毛发生长异常(通常表现为脱发、睫毛粗长或面部多毛)以及毛细血管扩张(通常表现为小血管的膨胀以及色素沉着),而丘疹脓疱型病变(即粉刺或痤疮样皮疹)是最常见的皮肤不良反应,发生率60%~80%。部分患者出现食欲不振、肝功能异常,仅有1%~3%患者会发生药物所致间质性肺炎,可能危及生命。有关EGFR-TKIs减量或停药的专家建议1. EGFR-TKIs减量或停药须作为Ⅲ度皮肤不良反应治疗失败后的最后选择,厄洛替尼可减至100 mg/日,吉非替尼可250 mg隔日一次,只有皮肤反应持续2~4周无法清除才中断治疗。2. EGFR-TKIs停药期间,对皮疹的治疗不能停止。因为皮疹可能持续很多时间。3.部分患者仅需暂时停药,待皮疹改善后即可继续用药。预防措施1.嘱患者减少日晒时间,注意避光。因小分子酪氨酸激酶抑制剂所致皮疹多属于光敏性皮疹,可致暴露于日光部分的皮疹更为严重。2.每天保持身体清洁及干燥部位皮肤的湿润。勿接触碱性和刺激性强的洗漱用品,沐浴后涂温和的润肤露或硅霜、维生素E软膏以预防皮肤干燥。3.建议使用SPF>18的广谱防晒用品。4.有趾甲倒刺(逆剥)的患者用药过程中可能出现甲沟炎及局部增生反应,EGFR-TKIs治疗期间需改变足部受力习惯、穿宽松、透气鞋;EGFR-TKIs 治疗前一周即热温水泡足(在用药中继续)或食用盐+水+白萝卜片(或花椒)(煮沸)泡足后涂抹护肤物或硅霜可预防足部皮疹的发生。积极治疗足癣。皮疹、皮肤干燥及搔痒的处理方法1.轻度毒性:患者可能毋需任何形式的干预,亦可局部使用皮炎平、氢化可的松(10%或25%软膏)或氯林可霉素(10%凝胶)、红霉素软膏。对皮肤干燥伴搔痒者,可予薄酚甘油洗剂每日两次或苯海拉明软膏涂搔痒局部。不应因轻度毒性而更改EGFR-TKIs剂量。2周后对皮疹程度再次评价,若情况恶化或无明显改善则进入中度毒性处理。2.中度毒性:局部使用2.5%氢化可的松软膏或红霉素软膏,并口服开瑞坦,对皮肤干燥伴搔痒者,可予苯海拉明软膏或复方苯甲酸软膏涂搔痒局部,每日1-2次。有自觉症状者应尽早口服美满霉素(强力霉素)100 mgBid, 其目的在于利用美满霉素的非特异性抗炎样作用。2周后对皮疹再行评估;若情况恶化或无明显改善则进入下一级处理。3.重度皮疹:干预措施基本同中度皮疹,但药物剂量可适当增加。必要时可予冲击剂量的甲强龙,并可减少EGFR-TKIs剂量;若合并感染,则选择合适抗菌素进行治疗,如头孢呋辛250 mg bid,2~4周后不良反应仍未充分缓解,则考虑暂停用药或中止治疗。