韩大力医生的科普号

山东第一医科大学附属肿瘤医院质子中心自2023年11月开始将质子调强治疗用于临床病人，截止2025年1月7日累计治疗1030例患者，真正做到了我们期盼的未来已来，质子治疗开启精准放疗“质”的飞跃！随着二期工程的中子及重离子项目的封顶，中子、重离子项目预计2026年12月底开始投入临床使用。质子、中子与重离子射线统称为粒子射线放疗，简称粒子治疗（英文全称为ParticleBeamRadiationTherapy，英文简称为PBRT），届时，随着质子、中子、重离子的“三驾马车，并驾齐驱”，精准放疗的全新时代即将到来！全面实现我院放疗学科国际领先的突破性进展，惠及更多山东乃至全国的肿瘤患者不用出国即可享受国际最尖端的放疗技术！我中心引进并开始使用的是国内首台旋转束质子肿瘤放射治疗系统ProBeam，拥有超导回旋加速器技术和360度旋转机架，可以实现多角度治疗，在保证患者治疗效果的前提下，能够有效缩短患者治疗时间；在建重离子项目采用兰州科进泰基公司产品，配置有碳、氢、氧、氦四种粒子，2个固定束治疗室，1个旋转机架治疗室；硼中子俘获治疗（英文全称为BoronNeutronCaptureTherapy,英文简称为BNCT）项目采用中核粒子射频四极(英文全称为RadioFrequencyQuadruple，英文简称RFQ)加速器，设计质子能量2.6～2.8MeV，旋转锂靶，2个水平束治疗室，1个垂直束治疗室，预计2026年12月底开始投入临床使用。为了更科学、严谨地开展治疗，质子中心成立了以于金明院士为组长，放疗学科、放射物理技术科专家团队组成的质子多学科诊疗小组，筛选适合接受质子治疗的适应症患者。大多数治疗完成及治疗中的患者，其肿瘤呈现出“肉眼可见”的速度明显退缩。对普通老百姓来说，最关心的可能是质子、中子和重离子治疗的效果如何？具体适用于哪些肿瘤病人？于金明院士表示，质子治疗是目前国际上最先进的放疗技术，被誉为放射治疗皇冠上的明珠。它能对肿瘤病灶进行精准“定点爆破清除”，治疗效果好、副作用小，能明显提高肿瘤患者的治愈率，改善生活质量。原则上来说，适合常规放疗的患者都可以在质子治疗中获益。但是鉴于费用较高、资源有限，通常优先考虑预后更好、生存期更长的患者，如早期、局部晚期肿瘤患者，特别是儿童肿瘤患者，质子治疗能显著降低并发症风险，提升放疗后的生活质量。目前，我们中心筛选患者需要从影像、病理、生化、分子基因检测等多个渠道充分掌握病情，并结合既往病史，对照诊疗指南和行业规范，综合考虑质子可能带来的临床获益，把有限的医疗资源用精、用好。对于在建项目，硼中子俘获治疗的适应征为：①恶性脑肿瘤复发，②黑色素恶性肿瘤，③恶性肺间皮瘤，④多发性肝肿瘤，⑤局部乳腺癌复发，⑥多发性肺转移肿瘤，⑦复发性直肠癌，⑧膀胱肿瘤等。重离子主要适用于对常规光子放射不敏感的肿瘤、乏氧肿瘤，如腺样囊性癌、恶性黑色素瘤、软组织肉瘤、需要再程放疗的复发性肿瘤以及某些特殊部位的肿瘤。图2直观的显示了光子、质子及重离子的差别与关联。图2光子、质子及重离子的差别与关联图3光子、质子及重离子的剂量深度分布曲线图我院质子治疗系统ProBeam设备概述（图文）图4质子治疗室正面观图5质子治疗系统ProBeam的多室布局图6加速器系统AC250回旋加速器图7加速器系统能量选择系统图8治疗实施系统旋转机架及特点图9工作环境凹室和治疗操作平台图10操作区域与Aria信息系统和Eclipse治疗计划系统整合的工作流程图11治疗操作区域治疗操作平台的组成图12位置验证系统图像及特点图13位置验证系统图像图14图像锥形束CT图15患者治疗数量的最大化治疗野自动分组图16患者治疗数量的最大化束流申请和治疗实施计划图17扫描治疗二代IMPT及优势图18扫描治疗笔形束扫描的方法及特点图19扫描低中子产生率及参数质子治疗系统ProBeam独特性概况：①紧凑，高效的回旋加速器②精确的治疗实施系统③高度整合的工作流程④影像系统是业内的金标准⑤业内治疗患者量最多图20美国顶级肿瘤治疗中心MDAnderson癌症治疗中心采用的质子治疗适应证下面根据美国顶级肿瘤治疗中心MDAnderson癌症治疗中心的推荐，介绍一下采用的质子治疗适应证如下：一、乳腺癌•加速部分乳房照射•左侧或右侧，早期或局部晚期乳腺癌二、中枢神经系统肿瘤•成人全脑全脊髓放射治疗：原发性中枢神经系统肿瘤•预期长期生存的成人低级别胶质瘤和间变性少突胶质细胞瘤•选择性的脑膜瘤和鞍区肿瘤：大体积肿瘤，年轻患者，其他合并症(神经纤维瘤病，李-佛美尼综合征等)•复发病灶：对于脑部、胸部及腹部此前已接受照射的肿瘤病灶，质子治疗可减少因治疗复发病灶而对周围正常器官间再次照射的风险•质子调强治疗（英文全称IntensityModulatedProtonTherapy，英文简称IMPT）适用于颅内脑肿瘤及近颅底的肿瘤,如脊索瘤等。三、食管癌•Ⅰ～Ⅲ期食管癌•IMPT适用于食管癌四、胃肠道肿瘤•肝细胞癌、肝内胆管癌•孤立性结直肠癌肝转移•复发的，既往受过照射的疾病•任何年龄小于40岁，局部可手术治疗的疾病都有放疗指征•IMPT仅推荐与呼吸门控相结合用于以上所列的适应证五、头颈部肿瘤•鼻腔和鼻旁窦肿瘤•鼻咽肿瘤•口咽肿瘤•眶周肿瘤•颅底肿瘤•头颈部复发肿瘤或照射区域新发原发性恶性肿瘤的再程放疗•IMPT适用于所有的头颈部恶性肿瘤六、血液系统肿瘤•纵隔淋巴瘤•全脑全脊髓放疗•椎旁区淋巴瘤七、儿童肿瘤•儿童脑肿瘤、颅外实体肿瘤和血液系统肿瘤的根治性治疗•再程放疗保护紧邻靶区的危及结构/器官八、前列腺癌•局限期或局部晚期前列腺癌根治性治疗•合并单纯盆腔淋巴结转移的盆腔局部治疗•根治术后辅助或挽救性治疗•IMPT适用于高危前列腺癌九、胸部肿瘤•非小细胞肺癌•术后合并双侧N2期病变的肺癌患者(肺门)•胸腺瘤•间皮瘤•胸部肿瘤复发(既往接受过放疗)•IMPT适用于局部解剖复杂或再程放疗的局部晚期非小细胞肺癌的根治性治疗由于硼中子俘获疗法（BNCT）与质子、重离子单纯外照射治疗略有差别，单独介绍如下：与使用电离辐射束(如X射线或碳离子)的传统放射治疗不同，BNCT是利用热中子源诱发吸收硼的肿瘤细胞发生放射性同位素的裂变反应，该疗法通过药剂将10B(硼10)定向递送至肿瘤细胞，肿瘤细胞内富含硼的物质可以吸收低能量（＜0.5eV）中子束（热中子）裂变成a（4He）粒子和反冲锂核（7Li），这些粒子在短距离（＜10μm）内释放能量。单个细胞的尺寸约为10μm;因此，在单个细胞中发生了硼中子俘获反应（如图21所示）。理论上，10B可以选择性地聚集在恶性肿瘤细胞中，BNCT用两个重粒子（4He和7Li）选择性地精确瞄准并杀死肿瘤细胞，由于α粒子和锂粒子的射程短，同时最大限度地减少对周围正常组织造成的损害（如图22所示）。图21硼中子俘获反应图22硼中子俘获疗法选择性杀伤肿瘤细胞的机制未来已来，将至已至，中国正在发生前所未有的巨变——我们的航天人正与“嫦娥”为伴，在“北斗”引领下入住“天宫”，取回月壤，遨游星辰大海；我们的潜航员正和“奋斗者号”一起漫步马里亚纳海沟，在地球最深处和万物对话，探索生命奥秘；我们的高速公路纵横神州大地，总里程超过16万公里，稳居世界第一；我们的“复兴号”动车组，正风驰电掣，连接起一座座繁华都市，一片片美丽乡村；我们的低空飞行器，引燃我们每个人心中自由飞翔的梦想变成现实……我们“山肿人”将用赤诚之心，立足山东、引领全国、面向东北亚，让更多肿瘤患者在济南就能享受到国际上最高端的肿瘤治疗技术和更高质量、更高水平、更高层次的医疗服务！参考文献：1、《改革创新｜山东省肿瘤医院质子中心开启临床治疗济南国际医学中心迎来“质”的飞跃》原载于2023年11月9日《济南日报》A8版）2、《中国肿瘤粒子治疗的最新进展与未来展望》原载于让你更懂肿瘤治疗放疗说2023-10-2506:00发表于北京3、瓦里安ProBeam质子系统技术介绍4、(美)StevenJ.Frank，(美)X.RonaldZhu主编；傅深，李左峰，周光明主译.质子治疗：适应证、技术与疗效[M].北京：人民卫生出版社，2023.55、《未来已来》诵读：雅风作者：佚名相之韵朗诵艺术团2022-11-1909:02发表于安徽6、He,H.,Li,J.,Jiang,P.etal.Thebasisandadvancesinclinicalapplicationofboronneutroncapturetherapy.RadiatOncol16,216(2021).7、孔琳,陆嘉德.突破与挑战:恶性肿瘤质子重离子放疗的临床应用与进展[J].国际肿瘤学杂志,2024,51(07):417-423.致谢：谨此致谢山东第一医科大学附属肿瘤医院放射物理技术科朱健教授提供质子治疗相关统计数据；中子重离子筹建办公室主任穆向魁教授提供中子及重离子项目相关技术数据；党（院）办公室任秀老师提供山东第一医科大学附属肿瘤医院（包括质子、重离子项目）鸟瞰图。

在2022年岁首的科普小文中曾系统介绍过《质子放疗将肿瘤的放射治疗带入更新的一个时代》，时隔20多个月之后，在经过我院领导和职工的不懈努力下终于在2023年11月质子治疗得以应用于临床病人，这意味着我们期盼的未来已来，质子治疗开启精准放疗“质”的飞跃，肿瘤治疗进入了“质子时代”！随着二期工程的重离子项目的落实，我院有望在5年内形成质子、重离子、中子“三驾马车，并驾齐驱”，从而实现放疗学科国际领先的突破性进展，也会惠及更多山东乃至全国的肿瘤患者不用出国即可享受国际最尖端的放疗技术！我中心引进的是国内首台旋转束质子肿瘤放射治疗系统，拥有超导回旋加速器技术和360度旋转机架，可以实现多角度治疗，在保证患者治疗效果的前提下，能够有效缩短患者治疗时间。为了更科学、严谨地开展治疗，质子中心成立了以于金明为组长，放疗学科、放射物理技术科专家团队组成的质子多学科诊疗小组，筛选适合接受质子治疗的适应症患者。截至12月30日，已成功筛选可行质子治疗约100例，进入治疗环节80余例患者，大多数治疗完成及治疗中的患者，其肿瘤呈现出“肉眼可见”的速度明显退缩。对普通患者来说，最关心的可能是质子治疗效果如何？具体适用于哪些肿瘤病人？于金明院士表示，质子治疗是目前国际上最先进的放疗技术，被誉为放射治疗皇冠上的明珠。它能对肿瘤病灶进行精准“定点爆破清除”，治疗效果好、副作用小，能明显提高肿瘤患者的治愈率，改善生活质量。原则上来说，适合常规放疗的患者都可以在质子治疗中获益。但是鉴于费用较高、资源有限，通常优先考虑预后更好、生存期更长的患者，如早期、局部晚期肿瘤患者，特别是儿童肿瘤患者，质子治疗能显著降低并发症风险，提升放疗后的生活质量。目前，质子中心筛选患者需要从影像、病理、生化、分子基因检测等多个渠道充分掌握病情，并结合既往病史，对照诊疗指南和行业规范，综合考虑质子可能带来的临床获益，把有限的医疗资源用精、用好。目前山东省质子中心质子治疗系统共有3个治疗舱室，预计每年治疗人数在1000例左右。我院质子治疗系统ProBeam设备概述（图文）ProBeam独特性包括：紧凑、高效的回旋加速器精确的治疗实施系统高度整合的工作流程影像系统是业内的金标准业内治疗患者量最多具体可以治疗哪些患者呢？参考美国顶级肿瘤治疗中心MDAnderson癌症治疗中心采用的质子治疗适应证如下——乳腺癌·加速部分乳房照射·左侧或右侧，早期或局部晚期乳腺癌中枢神经系统肿瘤·成人全脑全脊髓放射治疗：原发性中枢神经系统肿瘤·预期长期生存的成人低级别胶质瘤和间变性少突胶质细胞瘤·选择性的脑膜瘤和鞍区肿瘤：大体积肿瘤，年轻患者，其他合并症(神经纤维瘤病，李-佛美尼综合征等)·复发病灶：对于脑部、胸部及腹部此前已接受照射的肿瘤病灶，质子治疗可减少因治疗复发病灶而对周围正常器官间再次照射的风险·IMPT适用于颅内脑肿瘤及近颅底的肿瘤,如脊索瘤等。食管癌·Ⅰ～Ⅲ期食管癌·IMPT适用于食管癌胃肠道肿瘤·肝细胞癌、肝内胆管癌·孤立性结直肠癌肝转移·复发的，既往受过照射的疾病·任何年龄小于40岁，局部可手术治疗的疾病都有放疗指征·IMPT仅推荐与呼吸门控相结合用于以上所列的适应证头颈部肿瘤·鼻腔和鼻旁窦肿瘤·鼻咽肿瘤·口咽肿瘤·眶周肿瘤·颅底肿瘤·头颈部复发肿瘤或照射区域新发原发性恶性肿瘤的再程放疗·IMPT适用于所有的头颈部恶性肿瘤血液系统肿瘤·纵隔淋巴瘤·全脑全脊髓放疗·椎旁区淋巴瘤儿童肿瘤·儿童脑肿瘤、颅外实体肿瘤和血液系统肿瘤的根治性治疗·再程放疗保护紧邻靶区的危及结构/器官前列腺癌·局限期或局部晚期前列腺癌根治性治疗·合并单纯盆腔淋巴结转移的盆腔局部治疗·根治术后辅助或挽救性治疗·IMPT适用于高危前列腺癌胸部肿瘤·非小细胞肺癌·术后合并双侧N2期病变的肺癌患者(肺门)·胸腺瘤·间皮瘤·胸部肿瘤复发(既往接受过放疗)·IMPT适用于局部解剖复杂或再程放疗的局部晚期NSCLC的根治性治疗未来已来，将至已至，中国正在发生前所未有的巨变——我们的航天人正与“嫦娥”为伴，在“北斗”引领下入住“天宫”，遨游星辰大海；我们的潜航员正和“奋斗者号”一起漫步马里亚纳海沟，在地球最深处和万物对话，探索生命奥秘；我们的高速公路纵横神州大地，总里程超过16万公里，稳居世界第一；我们的“复兴号”动车组，正风驰电掣，连接起一座座繁华都市，一片片美丽乡村……我们山肿人将用赤诚之心，立足山东、引领全国、面向东北亚，让更多肿瘤患者在济南就能享受到国际上最高端的肿瘤治疗技术和更高质量、更高水平、更高层次的医疗服务！如果有咨询质子治疗的朋友，可以扫码联系我！参考文献：1、《改革创新｜山东省肿瘤医院质子中心开启临床治疗济南国际医学中心迎来“质”的飞跃》原载于2023年11月9日《济南日报》A8版）2、《中国肿瘤粒子治疗的最新进展与未来展望》原载于让你更懂肿瘤治疗放疗说2023-10-2506:00发表于北京3、瓦里安ProBeam质子系统技术介绍4、(美)StevenJ.Frank，(美)X.RonaldZhu主编；傅深，李左峰，周光明主译.质子治疗：适应证、技术与疗效[M].北京：人民卫生出版社，2023.55、《未来已来》诵读：雅风作者：佚名相之韵朗诵艺术团2022-11-1909:02发表于安徽

PET-CT检查的适用范围肿瘤疾病的适应症1、肿瘤的临床分期2、肿瘤的早期诊断3、检测肿瘤是否复发4、监测肿瘤治疗疗效和预后判断5、肿瘤治疗后残余或治疗后纤维化坏死的鉴别诊断6、寻找肿瘤的原发灶7、指导放疗计划，确定肿瘤放射治疗的生物靶区8、良性疾病与恶性肿瘤的鉴别诊断9、帮助确定肿瘤的活检部位10、其他心脏疾病的适应症冠心病的早期诊断、心肌梗塞后存活心肌的判断中枢神经系统的适应症老年性痴呆诊断和病情评估，癫痫病灶的探测和帕金森氏病的诊断和鉴别诊断高端健康体检实现肿瘤的早期诊断、准确诊断、快速诊断。将高端体检服务带到现实，使预防为主的健康理念深入人心，让拥有健康的愿望触手可及。PET/CT检查流程：1.请到PET/CT室递交临床医师填写的申请单。2.预约登记、划价、交费。请根据约定时间前来检查。3.由于放射性药物的特殊性,希望病人及主管医生不要更改预约好的检查日期,如不能按时前来,请提前24小时来电重新预约时间,否则药费损失由受检者承担。4.病史采集:请病人出示所有检查报告、ⅹ片、CT、MRI或超声等。医生将询问及记录病人病史、诊治经过、影像学检查资料等。进行血糖测定,向病人解释检查步骤和注意事项。5.静脉注射显像剂，根据检查目的不同，选用不同显像剂。注射后请按指定地点安静休息，不要与人交谈，避免紧张体位。检查项目不同，注射后等待时间不同。医师将告诉您具体显像时间。6.PET/CT检查前排空小便,排尿时请避免尿液污染体表和衣裤，如有污染请告知医生。7.检查前需按医嘱要求饮水或饮料，上检查床前请先取出体表的金属物品（如腰带、钥匙、项链、首饰、硬币等)。8.做全身PET/CT检查最好双臂上举,一般检查时间在10分钟左右；脑部检查不需要双臂上举,一般检查时间在6分钟左右。9.检查完毕,主管医生观察图像质量是否满意,认可后病人离开;根据病情需要,部分病人可能需要进行延迟显像或CT增强扫描,CT增强检查前需签署知情同意书。10.一般情况下三个工作日取报告。请持预约单领取报告。对诊断报告需咨询者，请有关人员解释。11.PET/CT尽管是一种高科技的检查,总的诊断准确性在90%左右,但仍有假阳性和假阴性发生。患者本人及家属已对上述情况充分知情，同意行PET/CT检查。PET/CT检查注意事项:1、检查前禁食4-6小时（预约上午检查者不要吃早饭、预约下午检查者不要吃午饭）。做心肌检查例外。2、携带好以往检查资料（包括病史、CT、MRI、病理、及治疗经过等）3、检查前2小时禁做剧烈运动，显像前需完全休息半小时。4、检查前一天晚饭进高蛋白、低碳水化合物饮食（如：肉类、蛋类、海鲜，少吃谷物类、水果）。5、糖尿病患者需提前与PET/CT中心联系，以控制血糖浓度。

EGFR突变是NSCLC常见的致癌驱动形式，在全球范围内，NSCLC患者的EGFR突变发生率在10%~50%之间，早期与晚期类似。驱动基因突变阳性NSCLC的治疗仍以靶向治疗为主，EGFRTKI的应用和探索已从晚期(NEJ002、IFUM、EURTAC、OPTIMAL、CONVINCE，LUX-LUNG3＆6、ARCHER1050，FLAURA、FLAURA中国、AENEAS、FURLONG等)拓展到围手术期（ADJUVANT、EVAN、ADUARA）表12023年CSCO指南关于IV期EGFR敏感突变的一线推荐表22023年中华医学会肺癌指南推荐然而，不论是一代耐药复测出现T790m突变序贯三代，或一线使用三代TKI类靶向药物，难以避免会出现耐药的问题，这一关键问题是目前难以避免的临床和科学难题。表4当前不同代别EGFR-TKI汇总基于以上背景，2023年4月重庆肺癌精准治疗协作组在中华肺部疾病杂志(电子版)发布的《第三代EGFR⁃TKI耐药后诊疗策略专家共识》虽然这一共识暂时并未得到广泛专家认可，值得我们参考——共识1：对三代EGFR⁃TKI耐药评估时，推荐对已知或高危疾病部位进行CT检查来评估疾病进展，脑部增强MRI来排除脑转移（如果条件允许，可以考虑采用PET/CT评估全身疾病状态）；血清学肿瘤标志物如CEA、SCCA和CYFRA21⁃1等可用于辅助评估疾病进展，NSE和ProGRP可用于辅助评估NSCLC是否发生SCLC转化；ctDNA或CTC动态监测可辅助提前预判NSCLC进展可能(共识级别：1A)。共识2：原发性耐药主要与治疗初始已存在对TKI治疗不敏感的其他EGFR突变或相关信号通路激活等有关，二代测序能够鉴别这些分子异常，从而有助于判断肿瘤潜在耐药分子机制(共识级别：1A，见表6、7)。表6第三代EGFR-TKI治疗耐药后的EGFR依赖性耐药机制表7第三代EGFR-TKI治疗耐药后的非EGFR依赖性耐药机制共识3：获得性耐药在第三代EGFR⁃TKI一线和二线治疗后均可发生，两者耐药谱有所差异，主要包括EGFR依赖性、非EGFR依赖性、组织学及表型转化及未知耐药机制。其中，C797X突变是最主要的EGFR依赖性耐药机制，而MET扩增是最主要的非EGFR依赖性耐药机制(共识级别：1A)。共识4：对于第三代EGFR⁃TKI治疗耐药后广泛进展的患者，强烈推荐使用一种或多种方法联合进行广谱分子检测，以明确耐药机制；首选组织样本进行检测，组织样本不可及时可采用外周血ctDNA或其他体液样本作为补充。除了分子检测之外，建议同步行组织活检以排除SCLC等组织学转化(共识级别：1A)。目前针对以奥希替尼为代表的三代EGFR⁃TKI耐药机制的探索越来越清晰，可选择耐药后治疗方案也越来越多。总体上对于原发性耐药，现阶段尚缺乏充分的循证医学证据，临床实践中通常会尝试在原EGFR⁃TKI基础上联合化疗或抗血管生成治疗；而对于获得性耐药，无论是寡进展、颅内进展还是广泛进展都有多种治疗手段可供选择，临床可根据患者疾病进展模式及不同耐药机制进行相应治疗选择。共识5：对于经第三代EGFR⁃TKI治疗耐药后出现寡进展的患者，推荐在先前EGFR⁃TKI基础上联合局部治疗，如手术或立体定向放疗(SBRT)(共识级别：1A)。共识6：对于经第三代EGFR⁃TKI治疗耐药后出现颅内进展的患者，推荐在原先EGFR⁃TKI基础上，基于肿瘤的位置、大小和患者身体情况等综合评估后联合手术和／或放疗治疗；对于进展累及脑膜的患者，可考虑第三代EGFR⁃TKI加倍剂量治疗(共识级别：1A)。共识7：对于经第三代EGFR⁃TKI治疗耐药后出现广泛进展的患者，针对不同耐药机制，推荐给予相应的联合治疗如双靶联合治疗、靶向联合化疗／抗血管治疗或免疫联合化疗／抗血管等治疗手段，同时鼓励符合条件的患者积极参加新一代EGFR⁃TKI及新型疗法如ADC药物等正在进行的临床试验(共识级别：1A)。共识8：第三代EGFR⁃TKI治疗耐药后进展的晚期EGFR突变NSCLC患者经积极治疗后无临床症状或症状稳定，应定期接受血清学肿瘤标志物及胸腹部增强CT等检查；伴有脑、骨转移者需要复查脑患者进行ctDNA、CTC动态监测有助于判断预后和制定进一步的治疗策略(共识级别：2A)。表8第三代EGFR-TKI耐药机制汇总及治疗选择对于接受三代EGFR⁃TKI治疗耐药后无临床症状或症状稳定的患者，建议每8~12周随访1次；随访项目包括询问既往病史、体格检查、血清学肿瘤标志物及胸腹部增强CT检查；怀疑伴有脑、骨转移者需要复查脑MRI和／或全身骨扫描；对于临床出现新的症状和／或症状加重者，应立即随诊，是否行血清学，病原学，体液或者CT、MRI等检查由临床根据患者个体情况进行决定。目前ctDNA及CTC动态监测等在肺癌的复发及耐药监测中有指导价值，但仍缺乏高级别循证医学相关依据。对第三代EGFR⁃TKI耐药的晚期EGFR突变NSCLC患者经再次治疗后获得完全缓解患者，进行ctDNA、CTC等动态监测有助于判断患者耐药机制及预后，制定进一步的治疗策略。作者备注：虽然还存在很多不同观点，这一共识总结了目前常见的耐药机制及处理措施，值得我们参考！部分内容引自参考文献，仅供参考，如有异议请联系我们。图3参考文献来源：1.YuankaiShietal.ELCC2022.   2.ShunLuetal.ASCO2021.Poster9013.   3.Jean-CharlesSoria,etal.NEnglJMed.2018Jan11;378(2):113-125.    4.WuYL,etal.LancetOncol.2017;18(11)1454-14.    5.YangJC,etalCancerSci.2015Sep;106(9):1202-11.   6.WuYL,etal.BrJCancer.2017Jan17;116(2):175-185    7.CaicunZhou,etal.LancetOncol.2011Aug;12(8):735-42.    8.AInoue,etal.AnnOncol.2013Jan;24(1):54-9.    9.DouillardJY,etal.BrJCancer.2014.Jan7;110(1):55-62.    10.RafaelRosell,etal.LancetOncol.2012Mar;13(3):239-46.正文参考文献：[1]李咏生，孙建国，李梦侠，等.第三代EGFR-TKI耐药后诊疗策略专家共识[J/CD].中华肺部疾病杂志(电子版),2023,16(2):145-155.[2]SsaB,JjnlA,NblA.Mechanismsofosimertinibresistanceandemergingtreatmentoptions[J].LungCancer,2020,147:123-129.[3]Piper-VallilloAJ,SequistLV,PiotrowskaZ.EmergingTreatmentParadigmsforEGFR-MutantLungCancersProgressingonOsimertinib:AReview.JClinOncol.2020Jun18.

放射治疗可以治愈哪些恶性肿瘤——牛年新春献礼之科普漫话二1 前言放射治疗，简称“放疗”，北方俗称“烤电”，老百姓往往把放疗和化疗及放射摄片混淆起来。今天我们再次明确一下关于它的具体定义，放射治疗是借助于放射线的电离辐射作用对恶性肿瘤（也可以用于良性疾病）进行治疗的一门学科。放射治疗的临床应用历史已经有120多年了，1895年伦琴发现了X线，1898年居里夫妇发现了天然放射性镭后，就开始了人类利用放射线来治疗疾病的历史。经过一百多年的发展，形成了以医用电子直线加速器产生放射线进行远距离治疗的外照射技术；和放射性粒子永久或暂时进入患者体内发出放射线进行近距离治疗的内照射技术。在全部恶性肿瘤中，约67%的患者可以被目前的治疗方法治愈，其中30%的肿瘤是放射治疗治愈的，30%是手术治愈的，7%是化疗的功劳。根据世界卫生组织2000年、2008年、2013年的多次统计，放射治疗对肿瘤的治愈率贡献越来越大，13年来上升到55%，占三大肿瘤治疗手段之首。所以说放射治疗是治愈肿瘤的功臣之一。据世界卫生组织估计，若以全部肿瘤患者计算，其中50%～70%的肿瘤患者在其病程的某一阶段需接受根治性或姑息性的肿瘤放射治疗。2放射治疗的优势相比于化疗、手术等治疗手段，放射治疗有其特有的优势：2.1 精确打击传统的化疗的特点就是全面铺开，部分正常细胞可能随着癌细胞被化疗药物一起杀死，所以杀敌一千自损八百。而放射治疗可以针对性的进行治疗，不累及其他组织。比如针对肝癌，可以专门的去照射癌组织部位，而不损伤肝的其他部位，实现精准打击。2.2 适用范围广很多癌症的发病部位特别复杂，难以采取手术或者化疗的办法，而放射治疗却可以很好的避免这一点。比如胰腺癌，由于胰腺处在非常复杂的位置，没有良好的手术空间。那么这个时候就可以采取放射治疗针对性的去治疗。根治性放疗适合绝大多数肿瘤。通常放射治疗配合外科手术和药物治疗能治愈50%的患者并提供长期生存的机会。2.3 副作用较小放射治疗是一种保守的治疗方式，相比于手术带来的身体切割损伤，化疗带来的正常细胞死亡，放射治疗的主要优点是杀灭肿瘤而无需致残或导致身体外观的改变。单独或者联合器官保留的外科手术，放射治疗能保留眼睛、喉、乳腺、直肠、膀胱和四肢，这对于患者保持良好的生活质量是非常重要的。在人口老龄化的年代，这种保守的、副作用轻微的和根治性的治疗方式尤其适用于年老、体弱及合并症较多的患者。2.4 性价比高放射治疗是一种性价比非常高的治疗方式，通过有限的花费即可达到治愈或者接近治愈目的的疾病状态，每疗程治疗以普通放疗的收费大概在几千元至1万元不等、精确放疗2万元至10万元不等，是一种非常经济且有效的治疗方式。3 放射治疗的进步3.1 放射治疗是踩在巨人肩上发展起来的与诸多诺贝尔奖有着深厚的渊源——1901年，伦琴获得首届诺贝尔物理学奖；1903年，居里夫妇获得了诺贝尔物理学奖；1911年居里夫人再次获得了诺贝尔化学奖；1934年居里夫妇因发现人工放射性而获得诺贝尔奖之后，放射疗法成为了风靡美国的最新式的抗癌方式；1946年赫尔曼约瑟夫马勒 “发现用X射线辐射的方法能够产生突变”获得诺贝尔生理学或医学奖。1946年哈佛的回旋加速器开始质子治疗，威尔森，作为一名物理学家，指出布拉格峰的治疗潜力。与此同时，中子治疗也开始在放射治疗中得到应用。利用接近3倍相对生物效应的优势，快中子主要用于治疗“放射抗拒”的肿瘤。并在一些肿瘤控制上取得了惊人的成绩，但是剂量分布不佳导致的后期严重的毒性作用使得中子治疗已经被放弃。1948年第一个外照射钴60机安装成功，在接下来的10年间，超过1000台钴60机器销售到全世界的多家医院，这些机器大多都使用了20到30年。钴60机具有1.2兆伏光子束能量，首次做到了对皮肤的保护，并能给深部肿瘤照射高达45～60Gy的剂量，还没有超过危及器官的耐受量。运用这种大野的外照射（EBRT）来治愈霍奇金淋巴瘤，也被认为是肿瘤治疗的革新。霍奇金淋巴瘤是一种以前认为不可以治愈的癌症。这种有效技术的缺陷在于难以处理废弃的放射源，辐射暴露风险增加，这使得钴60机器后来被直线加速器所取代。同样因为放射治疗防护的考虑，镭也被逐渐抛弃，更加倾向于使用后装近距离技术。后装技术包含两步：加载的放射性源的定位空心载体—手动或更好遥控的机械加载。雷达的研究推动了微波能量管技术的研发，促成了1948年第一台兆伏级直线加速器的建造。第一台Vickers建造的医用直线加速器于1953年安装在伦敦Hammersmith医院。直线加速器能产生能量在6MV至20MV之间的X射线，能实施60-70Gy剂量的照射而不超出危及器官的耐受性，甚至能照射肥胖患者非常深部的盆腔肿瘤或者胸部肿瘤。更重要的是，这些直线加速器能产生电子束，比较适合照射表浅的肿瘤病灶（深度0.5～4.0cm）。1979年科马克和豪斯菲尔德分享了诺贝尔生理学或医学奖: 计算机层析成像，中国通常称 “CT”。他们两人把电子计算机应用到医疗影像，可以更好地处理分辨人体内部结构图像，大幅提高了疾病诊断的准确性，成为20世纪医学诊断领域的第一次革命。3.2 从普通放疗到精确放疗随着计算机技术在放疗计划中的应用，放疗照射实施逐步从二维转换到了三维。基于CT的模拟和放疗计划系统能实现更好的放疗剂量分布。计算机算法和提供射束方向观的新的TPS，推动了多叶光栅（MLC）的引入，快速的革新了放射治疗技术。使得照射剂量能够准确的“雕塑”在三维靶区并成功避开危及器官。临床耐受性和剂量-效果相关性的累积数据，使通过剂量-体积直方图（DVH）来定义特定的危及器官剂量耐受性成为可能。如今CT扫描模拟成为常规放疗临床的第一步。而随着锥形束CT的进步，放射治疗全面进入了影像引导时代。2000年代早期，在适形外照射技术成功应用的基础上，技术进步的目标是进一步“调节”分次治疗光子束流强度的能力，以及应用逆向TPS放疗计划来优化治疗的能力。这个技术改进，使得临床靶区和周围的危及器官有更好的适形，因此命名为调强放疗（IMRT）。IMRT可以更好的保护腮腺、脊髓、心脏、肺和直肠等危及器官，此外，IMRT近期的技术进步，运用动态拉弧治疗，还能缩短治疗的时间。其他衍生的技术包括Tomo刀放疗，这种技术采用专用的CT扫描治疗方式，能很好的治疗大体积的肿瘤。4 放射治疗可以治愈哪些恶性肿瘤随着技术的发展，几乎任何部位的肿瘤都可采用放射治疗，特别是那些手术部位暴露困难或侵入重要功能区无法完全切除的肿瘤，如脑瘤、脊柱肿瘤、特殊部位的肺癌等。有些恶性肿瘤单独放射治疗就能取得很好的根治效果，如早期鼻咽癌、声带癌、早期肺癌、食管癌、霍奇金淋巴瘤、宫颈癌、皮肤癌等，都可以通过单纯的放射治疗治愈，而且器官的功能和外观保护良好。即便是不能手术的中晚期患者，或是切除困难，或有手术禁忌，或不愿手术者，都可以接受放射治疗，而且不少患者疗效很好。总之，放射治疗是大多数恶性肿瘤患者不可缺少的重要治疗手段，也是治愈肿瘤的主要方法之一。4. 1 脑瘤累及重要部位（脑干、视交叉等）的脑瘤能够通过放射治疗取得良好的效果，在累及重要部位的较小脑瘤（直径不超过3cm）利用放射治疗，不会对脑部的功能造成损坏。利用手术能保存脑部的功能区域，但是保护的效果没有放射治疗效果好，因此在累及重要部位且较小的脑瘤可以采取放射治疗来治疗，但是放射治疗的缺点就是时间非常长，一般需要治疗50多天，也就是7周左右的时间。由于头部集中了人体众多的重要器官，同时头部也集中了很多神经系统，因此晚期的头颈部肿瘤也可以采取放射治疗，但是需要综合性的采取，要利用手术和放射治疗相结合的方式来治疗肿瘤。在手术前如果进行放射治疗，能够让肿瘤缩小，减少手术的难度。4.2 鼻咽癌及其他头颈部肿瘤由于头颈部颅底解剖结构复杂，血管神经纵横交错，视觉、听觉、嗅觉、呼吸、吞咽等生命和生活相关的重要功能器官集中，同时大多数头颈部肿瘤对放化疗较敏感，使得放化疗在头颈部肿瘤的治疗和器官功能保留和保护方面发挥了不可替代的作用。鼻咽癌的手术风险非常大，由于鼻咽癌所处的部位周围有诸多重要器官，利用手术治疗会有很大的困难，同时通过手术会对头颈面部造成很大的破坏。鼻咽癌90%以上是低分化鳞状的上皮细胞癌，对于放射治疗有极大的敏感性，通过放射能够有效的对肿瘤进行治疗。早期治疗后能达到根治的目的。早期声门型喉癌在经过放射治疗后，患者的发声功能就能正常，即使是放射治疗失败的患者仍然可以利用手术进行进一步的治疗。随着放射治疗技术的进步，以及综合治疗手段的有机结合，头颈部肿瘤治疗生存率明显提高，我们治疗的目的不仅仅是治愈肿瘤，还要考虑到患者的疗后生活质量。在肿瘤发展的某个阶段采取合适最佳的治疗方案关乎器官功能的保全能否成功，而患者对治疗的理解和配合也尤为重要。4.3 胸部肿瘤胸部肿瘤也可以采取放射治疗，胸部肿瘤以肺癌，食管癌和乳腺癌为例，早期的肺癌经过放射治疗能够取得和手术治疗相同的效果。同时，发生在颈部和胸部上段的食管癌，通过放射治疗后，不仅对人体损伤较小，还能够让患者食管阻塞的症状得到缓解。乳腺癌在手术后一般要进行放射治疗，这样能够降低手术复发率，提高患者的远期生存率。因此一般的乳腺癌手术在术后都会选择放射治疗，防止复发。4.4 原发性肝癌随着原发性肝癌（肝细胞肝癌）治疗手段增多，治疗效果提高，降期治疗得到重视，尤其是配合外科手术的降期治疗，有相当一部分患者可以从姑息走向根治。降期治疗分为新辅助治疗和转化治疗，新辅助治疗是在初始能手术切除的基础上，通过非手术手段，使肿瘤进一步缩小或降期或降型，获得根治性手术切除的概率更大，根治更彻底。转化治疗是初始不能手术切除，经过积极治疗后，有可能转变为可手术切除。手术、SBRT和射频消融均是局部治疗，均能达到根治性治疗。这三者中，手术切除是最常用的手段。降期后的局部治疗，可以让患者从姑息走向根治。4.5 早期的宫颈癌和皮肤癌早期的宫颈癌也可以采用放射治疗，利用腔内和体外照射能够帮助宫颈癌进行有效的治疗，尤其是针对早期的宫颈癌，如果采取放射治疗，有很大的可能性能够治愈。中国医学院肿瘤医院五年内对8000多例的宫颈癌放射治疗效果进行了统计，发现早期的治愈系率为93.4%，中期的治愈率为82.7%，中后期的治愈率为63.6%，晚期的宫颈癌治疗成功率为26.6%，通过这些数据可以看到早期的宫颈癌通过放射治疗治愈的可能性非常大。没有转移的皮肤癌也是首先选择用放射治疗。4.6 部分恶性淋巴瘤放射治疗是恶性淋巴瘤的传统治疗方法，适应证广；对于某些类型的淋巴瘤，放射治疗甚至是主要乃至唯一的治疗方法。根据放射治疗在不同类型淋巴瘤治疗中的地位，将其分为3类：1)通过放射治疗可以获得根治的淋巴瘤，包括早期霍奇金淋巴瘤、鼻腔NK/T细胞淋巴瘤及皮肤蕈样霉菌病；2)放射治疗作为主要治疗手段的淋巴瘤，包括I～II期滤泡性(惰性)淋巴瘤、胃和其他部位结外黏膜相关淋巴瘤(MALT)；3)放射治疗作为有效治疗手段的淋巴瘤，包括I～II期侵袭性淋巴瘤、III～IV期霍奇金淋巴瘤、中枢神经系统非霍奇金淋巴瘤以及睾丸非霍奇金淋巴瘤等。5 多学科治疗策略尽管本文主要关注放射治疗的技术进展、可治愈性肿瘤，但是，我们必须强调放射治疗只是抗癌战役的一部分。赢得这场战役的主要方式还包括预防，即通过限制吸烟、酗酒、肥胖和一些传染病等的手段，能减少20%～30%因癌症导致的死亡；早期癌症筛查，即通过筛查和体检项目对于、肺癌、胃癌、肝癌、宫颈癌，乳腺癌和结直肠癌的科学筛查也能降低死亡率。对于恶性肿瘤的治疗，大多数时候采用的是多学科手段进行治疗，其中放射治疗经常配合手术治疗和/或者化疗或分子靶向、免疫治疗药物等联合治疗。所有专业的通力合作是成功的关键因素之一，近些已经通过肿瘤多学科小组的常规会议得到了诊疗效果的加强，放疗医生是多学科小组中强有力的伙伴。随着分子生物学在肿瘤管理中的作用越来越大，根据不同分子靶向路径的促凋亡或抗凋亡作用，肿瘤新的分期和亚分期出现了。为每一个新的肿瘤分期订制治疗方案已经成为日常实践，放射治疗将以更积极的方式参与到“个性化“医疗中。6 结语一个多世纪以来，放射治疗见证了持续的技术进步能快速转换成更好的临床结果。主要目标是提升治疗的比率：肿瘤部位接受最佳剂量，危及器官尽可能接受最低的剂量。近期的研究利用计算机技术革新，通过三维适形来改进放射治疗束流传递到复杂的体积空间：移动的患者、器官和肿瘤。将来，实际也就是现在，会在常规的放射治疗实践中引入新的射线粒子包括质子和可能的离子（碳和氦）。放射治疗技术的革新，已经通过临床试验得到了较好疗效的验证，正是在科学家、工程师、放疗医生和这个领域所有科学、医学人员的共同努力下，才获得了持续发展；我们期待联合所有其他领域肿瘤学家的特长和钻研精神，使放射治疗这一造福癌症患者的伟大事业取得更大的成功。声明：以上文字系通过公开发表文献、国际国内权威会议专家访谈等内容整理而来，如有不妥，敬请批评指正！

如何让晚期肺癌成为慢性病——科普漫话更新2024版1前言2024年2月1日，根据WHO下属国际癌症研究机构（英文：InternationalAgencyforResearchonCancer，简称IARC）发布的最新数据，估计2022年全球肺癌新发例数高达248万，超过乳腺癌的230万，重新夺回全球第一大癌症称号，并以高达182万死亡例数蝉联全球第一大癌症杀手，其次为结直肠癌和肝癌，乳腺癌以67万死亡例数超越胃癌成为全球第四大癌症杀手，远超子宫癌和卵巢癌等妇科肿瘤。2020年中国新发癌症病例457万例，其中男性248万例，女性209万例，2020年中国癌症死亡病例300万例，其中男性182万例，女性118万例。以中国为例，我们进行一个简单的运算，大概平均每天有8219人、每小时342人、每分钟5.7人因癌症去世，也就是说，大概10秒钟就有一位癌症患者离开人世。虽然癌症是目前威胁人类健康的重要疾病之一，大家也不必过于恐慌，早在2006年，世界卫生组织（WorldHealthOrganization,WHO）将癌症定义为可控慢性疾病，顾名思义，慢性病是指病程长且通常情况下发展缓慢的疾病，短期内不能治愈或终身不能治愈的疾病,即中位生存时间达到5年，如高血压病及糖尿病等。慢性病虽然不能治愈,但只要按规律用药就能够长期生存。2肺癌之“同病异治”或“雨伞工程”在过去的16年时间里，肺癌的治疗方式发生了巨大的变化，从“以一适百”的经验治疗，到基于生物标志物治疗，再到基于基因突变类型的治疗。美国肺癌基金会展示的一项统计结果，可以看到，存在对应靶向药物的肺癌突变，从2003年的一片空白，到2014年覆盖了接近2/3发病人群（其中包括大红大紫的EGFR和ALK，也包括一些仍然在实验中的靶向分子），而这只是人类对于癌症研究取得飞速进展的一个缩影。现代医学早已告别了“一刀切”，下药于分子水平，直指发病根源。如果我们把“证”≈“突变”，那么与中医意义上的“同病异治”也是无异了。科研工作者通常以随机控制组试验来验证一个药品是否真的如预期般有效。而对于肿瘤药物的有效性，通过常规的组织学分型去分类测试并不高明。研究者们需要设计更加精巧的试验来验证药物的有效性。正像上文所述的情况：某一靶向药物，只针对某种肿瘤其中一小部分具有特殊突变类型的患者；而针对某种肿瘤研究出的新药物或者新治疗方法，往往对于多种其他的肿瘤中也有疗效。下面我们来学习一下，机智的科研和统计学专家如何举重若轻，用雨伞和篮子两种试验来解决这一问题。雨伞试验针对某一特定类型的肿瘤进行研究，正如雨滴落在伞上会顺着伞骨下流，研究人员一般根据病理学分型依据，将患者分成若干大组（不同形状，不同trial）。在雨伞试验中，我们同时研究多种靶向药物（drug1-drug4），被选定的药物会应用到根据特定类型基因突变划分的患者小组（不同颜色）。雨伞试验可以根据试验中积累的数据和其他信息，灵活的调整研究中的患者分组或增加新的药物。早在2006年，M.D.安德森癌症中心针对非小细胞肺癌出资进行了名为BATTLE计划的一项研究，该研究计划从2006-2017共进行10年，研究中期结果于AACR发表:TheBATTLETrial:PersonalizingTherapyforLungCancer。篮子试验（BasketTrial）——研究多种癌症相同基因突变的靶向药物有效性。相比之下，篮子试验与癌症种类和其组织分类无关，药物直接按照患者的基因突变类型进行有效性测试。就像在其他领域常常提到的“一揽子”一样，只要有特定的突变（Figure3，同一颜色），就将无区别的进行同一靶向药物的治疗。篮子试验可同时对多种药物在不同癌中的有效性进行测试，这使得我们可以发现对多种癌症均可发挥作用的药物。美国第44任总统奥巴马在2015年1月30日正式推出,“精准医疗计划”中出现的NCI-MolecularAnalysisforTherapyChoice(NCI-MATCH),就是一个篮子试验，该项试验预计将对3000名癌症患者进行筛查，测试20余种药物的有效性。2.1驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌（nonsmall-celllungcancer，NSCLC）非小细胞癌包括鳞癌、腺癌、大细胞癌及其他不属于小细胞的肺癌，驱动基因阳性晚期NSCLC的诊治策略包括通过药物治疗前的驱动基因检测进行患者筛选、对特定类型患者进行药物优化、治疗期间的动态监测、耐药后的治疗策略等一系列临床实践过程。NSCLC中的驱动基因有EGFR（表皮生长因子受体，epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）、ALK（间变性淋巴瘤激酶，anaplasticlymphomakinase，ALK）、ROS1、BRAF、MET、RET、HER2、KRAS、NTRK、NRG1等，其中NSCLC中改变频率较高的驱动基因有EGFR在亚裔和非亚裔的NSCLC患者中高达40%和20%，（最常见的为19外显子缺失或21外显子L858R点突变）、以及ALK在NSCLC患者中约5%ALK基因重排，（最常见的为EML4-ALK融合基因）。下面具体从一线治疗、联合治疗以及耐药后治疗等方面简要介绍常见的EGFR突变和ALK融合基因改变类型的晚期非小细胞肺癌患者的诊治策略。2.1.1最常见的EGFR突变2.1.1.1EGFR-TKI（酪氨酸激酶抑制剂，Tyrosinekinaseinhibitors，TKI）单药治疗EGFR基因突变是非鳞状NSCLC常见的突变类型之一，EGFR突变阳性率在高加索人群中约为10%，在东亚人群中约为50%。对于伴有EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者，一线标准治疗方案为EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitor,TKI)，包括第一代EGFR-TKIs(吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼)、第二代EGFR-TKIs(阿法替尼和达可替尼)和第三代EGFR-TKIs(奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼)。研究证实，与传统化疗比较，EGFR-TKIs显著改善了客观缓解率(objectiveresponserate,ORR)和无进展生存时间(progression-freesurvival,PFS)，ORR为60%~80%，第一代、第二代TKIs及第三代TKIs治疗的中位PFS分别为9~14个月和19个月。EGFR20号外显子插入突变是发生率仅次于19del和21L858R的突变类型，约占所有EGFR突变的4%~10%，对现有第一代至第三代EGFR-TKIs均不敏感。目前，莫博赛替尼[国家药品监督管理局(NationalMedicalProductsAdministration,NMPA)和美国食品药品监督管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)批准]和埃万妥单抗(FDA批准)已获批用于含铂化疗期间或之后进展且携带EGFR20号外显子插入突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。针对初治EGFR敏感突变患者，尽管靶向治疗取得了良好疗效，但仍面临原发和继发耐药的挑战。免疫治疗可以通过激活免疫系统发挥肿瘤杀伤作用，并可获得持续的疾病控制，因此，多项基础和临床研究对EGFR敏感突变初治患者的肿瘤及免疫微环境特征和免疫治疗的临床疗效进行了探索。2.1.1.2EGFR-TKI耐药后的诊治选择多项临床研究探索了不同的免疫治疗方案，包括ICIs联合化疗和抗血管生成治疗、ICIs联合化疗、ICIs联合抗血管生成治疗以及ICIs单药在EGFR-TKIs耐药晚期NSCLC患者中的应用，为耐药EGFR突变NSCLC患者的免疫治疗提供了有效的证据和指导。根据具体的EGFR突变的情况选择治疗方案，需要评估一个阶段的治疗带来的PFS，也要注意我们的终点目标是OS，需要考虑一代TKI耐药了，或者三代TKI耐药了，后续如何治疗等问题。基于EGFR-TKIs治疗会影响肿瘤特征和TME，建议条件允许的情况下应再次活检，由临床专家和病理专家根据患者一般状况和标本情况共同制定检测方案，为后续精准治疗提供依据。检测标本优选肿瘤组织，组织标本无法获得时可以采用其他类型标本替代；检测范围优选高通量检测以获得全面的耐药信息，包括肿瘤相关和免疫微环境相关的生物标志物。目前针对耐药的EGFR突变患者，免疫治疗研究纳入的主要为EGFR敏感突变患者，多项研究分析了常见EGFR敏感突变亚型与ICIs疗效获益的关系，一项真实世界研究中观察到EGFRL858R突变患者比EGFR19del突变患者更容易从ICI治疗中获益。但是CT18研究显示EGFR突变亚型与ICIs疗效无关。此外，也有研究探索了免疫相关生物标志物与ICIs治疗获益的关系，一项真实世界研究显示，PD-L1高表达与ICI治疗获益相关，但CT18研究及另一项真实世界研究显示PD-L1表达水平与ICIs疗效无关。BGB-A317-2001-IIT研究显示，基线循环游离DNA(cell-freeDNA,cfDNA)阳性患者对比ctDNA阴性患者PFS获益不佳，进一步分析不同耐药机制与疗效的相关性，结果显示，在EGFR依赖耐药突变患者、旁路激活耐药患者和耐药机制不明的3类患者中ICIs治疗的疗效差异无统计学意义。还有多项真实世界研究回顾性分析了临床特征与ICIs治疗获益的关系，一致显示ICIs联合治疗获益大于ICIs单药治疗，EGFR-TKIs耐药后尽早应用ICIs治疗获益大于后线治疗，前线TKIs治疗的PFS与耐药后ICIs治疗获益呈正相关。综上，针对EGFR-TKIs耐药后ICIs治疗优势人群选择的初步探索结果存在争议，目前尚无明确的生物标志物及临床特征指导临床实践。2.1.2ALK融合2.1.2.1ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗ALK融合是NSCLC重要的致癌驱动因子之一。ALK融合在我国NSCLC中的发生率约为5.6%，其中在肺腺癌中的发生率为6.6%~9.06%。由于ALK融合患者有多款可选择的靶向治疗药物，且靶向治疗的疗效突出，因此ALK融合又被称作"钻石突变"。晚期伴ALK融合的NSCLC一线标准治疗为ALK-TKIs，第一代ALK-TKIs(克唑替尼)一线治疗失败后可以换用第二代ALK-TKIs(包括阿来替尼、塞瑞替尼和恩沙替尼)，第二代TKI一线治疗失败或第一代或第二代TKIs治疗均失败后可以换用第三代TKIs(洛拉替尼)；而对于TKIs治疗均失败的患者治疗选择有限，标准治疗为含铂双药化疗。因此，针对伴有ALK融合的NSCLC患者，也有研究探索其是否可以从免疫治疗中获益，但受限于患者比例较低，相关研究较少，目前不推荐初始治疗采用免疫检查点抑制剂。2.1.2.2ALK-TKI耐药后的治疗选择由于ALK融合的发生率较低，且ALK-TKIs疗效较好，目前免疫治疗临床证据较少，主要为针对耐药的ALK融合患者的回顾性分析或小样本研究。多项回顾性研究探索了真实世界中ALK融合NSCLC患者接受ICIs治疗的疗效，纳入的大部分患者既往接受过TKIs治疗且接受ICIs单药治疗，结果显示，ICIs治疗安全性良好，患者的ORR为0~3.6%，中位PFS为2.07~2.34个月，提示耐药的ALK融合患者接受ICIs单药治疗获益有限。一项帕博利珠单抗联合化疗治疗EGFR-TKI耐药或ALK-TKI耐药NSCLC的Ⅱ期研究中共纳入7例耐药的ALK融合患者，结果显示，患者的ORR为28.6%，中位PFS和中位OS均为2.9个月，较同研究中耐药的EGFR突变患者获益有限(ORR为42%，中位PFS为8.3个月，中位OS为22.2个月)。以上临床研究结果提示，耐药的ALK融合NSCLC患者从ICIs单药治疗或ICIs联合化疗中获益有限。2.1.3KRAS突变KRAS属于RAS基因家族，是NSCLC常见的致癌突变基因之一。NSCLC中KRAS基因突变在西方人群中更为常见，发生率为20%~30%，在中国患者中约为8%~12.1%。KRAS突变常发生于其编码蛋白的第12(G12)、13(G13)和61(Q61)位氨基酸对应的密码子，其中G12C突变最为常见，在中国人群中约占总体KRAS突变的29.6%。FDA已批准2种KRASG12C抑制剂(Sotorasib、Adagrasib)用于治疗既往至少接受过一线系统治疗且携带KRASG12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，但目前尚未在国内获批，因此针对KRAS突变患者的治疗主要参考驱动基因阴性NSCLC。目前已有多项基础和临床研究对KARS突变患者免疫微环境特征及免疫治疗的临床疗效进行了探索。临床前研究提示，KRASG12C抑制剂具有免疫调节作用，与免疫治疗可能具有协同作用，因此KRASG12C抑制剂与ICIs联合治疗是热点探索方向。近期有两项早期研究报道了KRASG12C抑制剂与ICIs联合治疗的安全性和初步疗效数据。CodeBreak100/101研究纳入58例既往未接受过KRASG12C抑制剂的晚期KRASG12C突变NSCLC患者，探索不同剂量的Sotorasib(120~960mg)联合阿替利珠单抗或帕博利珠单抗导入给药或同步给药的安全性和疗效，在58例疗效可评估的患者中，ORR为29%，DCR为83%，中位OS为15.7个月，联合治疗对比Sotorasib单药未观察到疗效提升，但3~4级TRAE的发生率明显增加，主要表现为肝酶升高。KRYSTAL-7研究Ⅱ期部分纳入75例KRASG12C突变的初治不可切除局晚期或转移性NSCLC患者，受试者接受了Adagasib联合帕博利珠单抗治疗，在53例疗效可评估的患者中ORR为49%，较Adagrasib单药后线治疗疗效提升有限；在75例患者中，整体安全性良好，3级以上的TRAE发生率为44%。KRYSTAL-7研究Ⅲ期部分(NCT04613596)正在开展，期待该研究结果为KRASG12C抑制剂与ICIs联合治疗提供进一步的证据。2.1.4BRAF突变BRAF基因突变在欧美肺腺癌患者中的发生率约为2%~3%，在中国肺腺癌患者中约为1%~2%，BRAFV600约占所有BRAF突变的50%，其中最常见类型为V600E突变。目前达拉非尼联合曲美替尼已获批用于BRAFV600突变晚期NSCLC一线治疗(FDA和NMPA批准)，Ⅱ期临床研究结果显示，ORR为64%，中位PFS为10.9个月，而伴有BRAF非V600突变的NSCLC患者暂无有效的靶向治疗药物，治疗需要参考驱动基因阴性NSCLC。多项基础和临床研究探索了BRAF突变患者免疫微环境特征及免疫治疗临床疗效。2.1.5Her2突变HER-2基因组改变包括HER-2突变、HER-2扩增及HER-2过表达，在NSCLC患者中的发生率分别为1.6%~3%、2%~4%和7.7%~15.4%。FDA已批准HER-2抗体偶联药物DS8201用于既往系统治疗标准失败的HER-2突变NSCLC患者，Ⅱ期研究结果显示，ORR为55%，中位PFS为8.2个月，中位OS为17.8个月。DS8201目前尚未在国内获批NSCLC适应证。HER-2突变的肿瘤免疫原性较高，免疫微环境复杂、存在异质性。多项小样本回顾性研究提示HER-2突变NSCLC可能从以ICIs为基础的治疗策略中获益，有待更多循证医学证据的验证。2.1.6MET基因异常MET基因的异常主要包括3种形式：MET14外显子跳跃突变、MET基因扩增和蛋白过表达，其中MET14外显子跳跃突变在3%~4%的肺癌中发生，尤其在肉瘤样肺癌中更为常见，发生率为8%~30%；MET基因扩增在初治患者中的发生率约为2%~4%，而在EGFR-TKIs耐药患者中为5%~20%，在第二代ALK-TKIs和第三代ALK-TKIs洛拉替尼耐药患者中分别为12%和22%。目前国内已批准赛沃替尼和谷美替尼用于治疗MET14外显子跳跃突变的NSCLC。MET-TKIs一线治疗MET14外显子跳跃突变NSCLC患者的ORR为66.7%~68%，后线治疗的ORR为41%~51.9%。而对于其他的基因异常尚未有药物获批。2.1.7ROS1融合在东亚人群中，ROS1融合的比例大约占肺腺癌患者的2%~3%。ROS1融合与ALK融合有较高同源性，一线标准治疗为克唑替尼(ORR为71.7%，中位PFS为15.9个月)或恩曲替尼(ORR为67.1%，中位PFS15.7个月)，对于靶向治疗失败的患者，标准治疗方案为含铂双药化疗联合/不联合贝伐珠单抗。2.1.8RET融合RET基因改变包括RET突变和RET融合，在肺癌中主要发生RET融合，RET融合在肺腺癌中的发生率约为1%~2%。具有RET抑制活性的多靶点激酶抑制剂疗效不佳，而选择性抑制剂近年来在肺癌治疗中取得了重大突破，国内目前已批准选择性抑制剂普拉替尼、赛普替尼用于治疗RET融合NSCLC。RET抑制剂一线治疗伴RET融合NSCLC的ORR为73%~87.5%，后线治疗ORR约为61%。2.1.9NTRK融合神经营养酪氨酸受体激酶(neurotrophictyrosinekinase，NTRK)融合突变是多个实体瘤包括肺癌、结直肠癌、乳腺癌、胆管癌及儿童实体瘤的驱动突变，在高加索人群中，这一突变约占整个NSCLC驱动突变的0.2％，目前NTRK基因突变尚无基于中国人群的数据。2017年ASCO大会上报告了Larotrectinib(LOXO-101)靶向TRK融合基因治疗罕见肿瘤的数据结果。55例NTRK突变囊括了13种肿瘤类型，其中肺癌仅5例。最新数据表明Larotrectinib在12种不同肿瘤中的有效率为78％，最长的缓解时间为23个月，其中8例缓解时间超过12个月，16例超过6个月。2018年，《新英格兰医学杂志》公布了Larotrectinib治疗NTRK融合的泛瘤种临床试验，这项研究纳入了55例、18种不同的携带NTRK融合突变的实体瘤患者，0RR达75％，1年PFS率为55％，且该药在安全性方面良好，没有患者因治疗相关的不良反应而导致治疗中断。4例接受拉罗替尼治疗的NTRK基因融合的NSCLC患者中3例都出现持续反应（从8.21到>20.27个月）值得振奋的消息是，在2019年1月，美国国家综合癌症网络（NCCN）已将肺癌靶向用药相关基因由之前推荐的8个，增加为9个！而多的这个基因就是大家翘首以盼的“广谱靶向药拉罗替尼”的靶点基因--NTRK基因！拉罗替尼（Larotrectinib）是第一款FDA批准的不分年龄和癌种类型针对NTRK融合的广谱TRK抑制剂，主要抑制酪氨酸激酶的活性！TRK家族蛋白是酪氨酸激酶，如果能抑制激酶活性，就能抑制癌症生长。而本次NCCN指南更新，将拉罗替尼纳入NTRK融合阳性非小细胞肺癌一线治疗，也是基于其重磅的临床试验数据。随着NGS技术的广泛应用，NTRK基因检测率提高，相应发现NTRK融合患者的数目也明显上升，可能后期会有中国人群NTRK发生率的信息。2.2驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌2.2.1驱动基因阴性NSCLC概述Pan-negative（广泛阴性）一词最早被用于描述黑色素瘤的分子分型：无BRAF、NRAS、KIT、GNAQ、GNA11等已知驱动基因的黑色素瘤类型。在非小细胞肺癌中也存在Pan-negative的概念，非小细胞肺癌中有腺癌、鳞癌，但是驱动基因富集于肺腺癌，所以在患有腺癌且不吸烟的女性中，EGFR突变高达60%，这是在2亿人群中的百分比。仍有相当一部分患者突变类型未知/阴性。虽然肺腺癌未知的比例占比34%，肺鳞癌未知的比例占比56%，但如果乘以肺癌绝对数来讲，实际上是临床广泛存在驱动基因阴性的非小细胞肺癌的患者。我们如何定义为驱动基因阴性的非小细胞肺癌患者呢？现有分子检测条件下，无法确定驱动基因，或虽然存在罕见突变位点，但现阶段无靶向治疗方案（包括相关临床研究方案）的患者群体，均可归为驱动基因阴性NSCLC。对于驱动基因阴性的患者而言，他们的生存期更短，我们更应该规范化治疗。驱动基因阴性NSCLC患者的治疗发展，时间轴从2001年开始多种含铂类化疗方案直到2020年，有治疗飞跃的两个阶段，一个进展在2006年提出，如果对于驱动基因阴性的晚期非鳞非小细胞肺癌患者联合抗血管生成治疗，患者获益，即基于E4599研究结果，安维汀联合含铂双药化疗被FDA批准用于NSCLC一线治疗；另一个进展是在2016年免疫治疗开始应用于驱动基因阴性的非小细胞肺癌患者中，即基于KEYNOTE-024研究结果，帕博利珠单抗单药被FDA批准用于PD-L1≥50%的NSCLC一线治疗。所以对于驱动基因阴性的非小细胞肺癌患者来看，它的治疗学上仍然有进步，只是进步的不像驱动基因阳性的有靶向药物治疗的进展迅速。既往对于驱动基因阴性的患者而言，首先在医学的治疗上先革新化疗药物，把化疗药物从传统的二代药物提升到三代药物，也就是从传统的长春地辛、异环磷酰胺、丝裂霉素等提升到三代化疗药物，包括现在临床常用的紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、长春瑞滨、依立替康。使用三代化疗药物，在一定程度上提升了非小细胞肺癌的治疗效果，不论从治疗缓解，还是从1年生存率来看，第三代化疗药物优于第二代化疗药物。但是不同铂类+三代化疗方案一线疗效相近，仍不理想。中位生存期仅为1年左右，基本上在11.4~13.9个月；两年生存率不及1/3；3个月即发生治疗失败占比较大。因此，在传统化疗中，虽然我们不断在革新化疗药物，但它带给非小细胞肺癌治疗的瓶颈仍然是难以突破。随着E4599的研究证实，对于晚期非鳞非小细胞肺癌驱动基因阴性的患者，使用化疗药物联合抗血管生成治疗，OS首次突破1年。这是一个经典的实验，针对晚期非小细胞肺癌患者中非鳞癌的患者，一组是经典的化疗，另一组是化疗联合抗血管生成治疗，并且应用抗血管生成治疗进行维持治疗。主要研究终点是总生存期，次要研究终点是无进展生存期以及客观缓解率、安全性等。与单纯的化疗相比，安维汀抗血管生成治疗联合化疗一线治疗非鳞癌NSCLC，OS增加2个月（mOS12.3mvs.10.3m），PFS也增加将近2个月（mPFS6.2mvs.4.5m），P值分别为0.003和＜0.001。研究结果表明，一线治疗中，抗血管生成治疗联合化疗，患者的总生存期和疾病无进展生存期是获益的。随后在周彩存教授的引领下，2015年国内开展专门针对于中国人群的大型Ⅲ期RCT研究。在BEYOND研究中，如果用Bev+卡铂/紫杉醇，生存期可达到24.3个月。随后的SAiL研究等，对于化疗联合抗血管生成治疗的前瞻性研究的数据（mOS18.9m）越来越多，更多结果能够支持我们在临床一线的工作中，对于晚期非小细胞肺癌驱动基因阴性的患者，更应该应用化疗联合抗血管生成治疗，让患者获得更长的获益。随着Keynote407的研究结果发表在新英格兰杂志，免疫治疗成为鳞状NSCLC新选择。很高兴这几年不断有免疫治疗的新药出现，K药、O药、T药、I药这四种免疫治疗药物，正推动非小细胞肺癌的一线治疗、二线治疗，也部分实现了患者的PFS和OS的获益。2.2.2晚期基因阴性非鳞NSCLC一线治疗2023版《CSCO原发性肺癌诊疗指南》中，我们更加关注一些新药的循证医学证据，更新如下——一、不可手术切除ⅢA、ⅢB、ⅢC期NSCLC的治疗·上调GEMSTONE301模式（舒格利单抗作为同步或序贯放化疗后的巩固治疗）I级推荐；·保留Pacific模式（同步放化疗后度伐利尤单抗的巩固治疗）I级推荐；二、IV期无驱动基因、非鳞癌非小细胞肺癌一线治疗部分:·新增紫杉醇聚合物胶束+顺铂模式作为I级推荐；·上调CHOICE-01（特瑞普利联合培美和铂类）模式为I级推荐；·保留KN024、KN042、IMpower110、KN189、CameL、Orient11、Rationale304、Impower132、GEMSTONE302、IMpower150模式、CM9LA以及传统化疗±抗血管模式。二线治疗部分:·保留既往免疫/化疗单药由此可见，未来对于驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌患者来说，可选择的治疗范围越来越广，免疫单药治疗以及免疫联合治疗开始进入到临床医生的视野中。我们再回归经典，抗血管生成治疗对于中国人群的效果如何？BEYOND研究是周彩存教授牵头的一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期临床研究，安维汀联合化疗一线治疗中国患者：显著延长OS，达到24.3个月，PFS/ORR也改善：在一线治疗中，一线安维汀+化疗较单纯化疗PFS延长2.7个月、OS延长6.6个月，达到了24.3个月。并且，一线安维汀+化疗较单纯化疗ORR翻倍。如果不联合抗血管生成治疗，即使把二代化疗药物提升到三代化疗药物，总生存期也就在一年多一点的时间。所以，抗血管生成治疗在一线治疗中的循证医学证据的级别比较高。野生型人群中，一线安维汀+化疗的获益与ITT人群一致，在野生型人群的没有EGFR突变的人群中，一线安维汀+化疗的获益与ITT人群一致，同时能够把疾病的进展风险降低67%，死亡风险降低43%。BEYOND研究奠定了中国人群的数据和全球的数据一致。在一线治疗驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌患者中，标准治疗方案是化疗联合抗血管生成治疗，患者无论从OS、PFS、ORR等方面都是明显获益的。贝伐珠单抗维持治疗：可进一步延长生存获益。一线治疗后的维持治疗用什么？如果用贝伐珠单抗进行维持治疗，无论是PFS从8个月延长到10个月，还是OS都有延长的趋势，OS从17个月延长到21个月。这个数据不只来自于E4599临床RCT研究，还来自于美国社区的实践，既有临床研究，还有真实世界的数据。维持时间：贝伐珠单抗维持治疗是否存在最佳疗程数？我们知道免疫治疗可以做两年，观察四年生存期；化疗可以做4~6个周期，后面再维持治疗。那么，使用贝伐珠单抗用于维持治疗，多少个周期是一个最佳疗程数？现在没有标准答案。但是，从ARIES研究观察性队列及临床实践中发现，贝伐珠单抗+化疗诱导治疗后，在疾病控制稳定的前提下，贝伐珠单抗维持治疗时间越久，或者，维持治疗至疾病进展，OS获益越显著。因此，在临床实践中，患者如果能够耐受贝伐珠单抗的不良反应，而且经济上能够承受贝伐珠单抗带来的费用，长期使用贝伐珠单抗维持治疗，能让患者的OS、PFS和ORR更加获益。贝伐珠单抗联合ICI协同治疗机制：2006年开始使用抗血管生成治疗到现在已经15年了，近几年免疫治疗发展迅速，这两种治疗方法应该具有协同作用。理论上来说，抗血管生成药物联合免疫协同治疗机制，因为贝伐珠单抗可以通过阻断VEGF介导的对树突细胞成熟的抑制，使得结合肿瘤抗原的T细胞更有效地启动和活化（抗原识别）；并且贝伐珠单抗降低髓源性抑制细胞（MDSCs）和调节性T细胞的（Treg）活性，重塑肿瘤微环境，从免疫抑制改变为免疫许可模式（重塑微环境）；贝伐珠单抗正常化肿瘤血管结构，促进T细胞浸润进入肿瘤（细胞招募）；阿替利珠单抗通过T细胞介导的肿瘤细胞杀伤进而恢复抗肿瘤免疫功能，贝伐珠单抗的VEGF介导的免疫调节作用将进一步增强（免疫功能恢复）。从机制上讲，抗血管生成药物联合免疫治疗药物应该具有更好的叠加作用。第一个Bev+ICI的3期试验IMpower150研究显示，ICI+Bev/化疗延长野生型患者的PFS。在野生型的患者中，三药联合优于抗血管生成联合化疗的两药联合。使用三药联合（即B组:atezo+bev+CP），疾病无进展生存期是8.3个月；使用两药联合（即C组:bev+CP）的疾病无进展生存是是6.8个月。在经典化疗联合抗血管生成治疗上，再联合抗免疫治疗的话，在野生型的患者中，疾病无进展生存期是获益的。野生型人群中Teff-高表达患者的PFS更获益（B组vs.C组），并且，野生型人群中Teff-高表达患者的PFS的获益更好。B组的PFS提高到11.3个月，C组的PFS为6.8个月，而且P＜0.0001。因此，对于化疗联合抗血管生成治疗，在高表达的患者中再联合免疫治疗，患者的疾病无进展生存期是获益的。2020AACROS最终结果显示，ICI+Bev/化疗显著延长总体人群及野生型患者OS。在2020年，AACROS最终结果公布。B组和C组的OS分别为19.5个月和14.7个月，提高了将近5个月。这个实验结果比较完美，不仅患者疾病无进展生存期延长，同时患者的总生存期也实现了很好的转换。换言之，对于驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌患者中，如果能使用化疗联合抗血管生成治疗，在我们已经熟悉的一线治疗上，再去联合上免疫治疗，患者不仅有疾病无进展生存期的获益，同时还有总生存期的转换。ICI+Bev/化疗OS获益富集于PD-L1阳性人群。。对于AACROS最终结果又进行了亚组分析，发现OS获益富集于PD-L1阳性高表达人群中。这个数据是24.4个月对比16个月，换言之，高表达患者是更加获益的人群。ICI+Bev/化疗安全性可预期可耐受，总体上发生严重的不良反应事件在临床上是可以耐受的。帕博利珠单抗vs含铂双药一线治疗PD-L1TPS≥50%人群的KEYNOTE-024是一项开放性、Ⅲ期RCT研究，关键入选标准有未治疗的Ⅳ期、PD-L1TPS≥50%、除外EGFR突变或ALK融合的患者、无未经治疗的脑转移等。对于这样的病人，如果一线治疗明确不想使用三药联合，直接使用帕博利珠单抗对比经典的化疗来观察疾病无进展生存期以及OS等。试验结果显示，帕博利珠单抗一线治疗PD-L1阳性人群带来显著PFS、OS获益，总生存期可达30个月。对于非小细胞肺癌患者的新药的研发速度以及它的靶标越来越明确，患者的总生存也在不断延长。在未来的非小细胞肺癌治疗中，我们要探索更多、更准确的靶标，让患者真正能够从不同的治疗中获益，并且能让患者的医疗保险以及经济花费能够达到最低。帕博利珠单抗VS交叉调整后的化疗，降低51%死亡风险。帕博利珠单抗相比与交叉调整后的化疗，降低51%死亡风险。在临床工作中，我们对于驱动基因阴性的非小细胞肺癌患者，应该常规检测患者的PD-L1的表达，对于PD-L1高表达的患者，应该优选免疫治疗，这样优于那些化疗进展后再选免疫治疗，相比它的单药放在一线治疗可以降低到51%死亡风险。也就是说我们在临床工作中已经习惯给中晚期非小细胞肺癌患者进行EGFR、ALK等检测，甚至给患者应用二代测序来进行400多个基因的检测。随着研究的深入，还提醒我们要开始把免疫靶标的检测作为临床工作中药物治疗方案选择中的首选指标。帕博利珠单抗一线单药治疗TPS≥1%的晚期NSCLC的KEYNOTE-042研究，在既往未经治疗PD-L1表达≥1%，EGFR突变阴性和ALK阴性的晚期NSCLC患者中的Ⅲ期，随机，开放标签，对照，多中心试验。并且，在分层因素中又包括PD-L1TPS（≥50%vs1-49%）。帕博利珠单抗vs化疗，达到了主要研究终点，从研究结果中发现，当PD-L1TPS≥50%、≥20%、≥1%，HR从0.69降到0.77，再降到0.81，所以存在这样的趋势，越是高表达的患者，使用帕博利珠单抗的效果越好，对于低表达的患者也可以使用，也有获益的趋势，但没有高表达的获益那么明显。对于中国人群而言，当PD-L1TPS≥1%，最终结果显示，使用帕博利珠单抗和使用化疗的OS分别为20个月和13.7个月，延长了将近6.3个月。帕博利珠单抗+化疗一线治疗任何PD-L1状态NSCLC的KEYNOTE-189研究，采用免疫联合化疗来对比化疗。关键入选标准与上述研究类似，非鳞状NSCLC、无EGFR或ALK敏感性突变、任何PD-L1IHC状态等。研究结果显示，帕博利珠单抗+化疗对比单纯化疗可实现PFS获益。在ITT、PD-L1≥50%、PD-L1=1-49%、PD-L1＜1%人群中，帕博利珠单抗+化疗对比单纯化疗均可实现PFS获益。2020年的更新结果，在TPS≥50%人群中，两年的时候，双药联合的OS为51.9%，单药的OS为39.4%，TPS1%~49%和TPS＜1%也都有获益的趋势。2.2.3晚期驱动基因阴性鳞癌NSCLC一线治疗2023年《CSCO原发性肺癌诊疗指南》中，除了传统治疗外，对于IV期驱动基因阴性、鳞癌的非小细胞肺癌患者，一线治疗部分:·新增紫杉醇聚合物胶束+顺铂模式作为I级推荐；·新增ASTRUMO04（白蛋白紫杉醇+铂类联合斯鲁利单抗）模式作为I级推荐；·上调AK105-302（派安普利联合紫杉醇和卡铂）模式为I级推荐；·保留KN024、KN042、lMpower110、KN407、CameL-sq、Rationale304、Orient12、GEMSTONE302、CM9LA以及传统化疗模式。二线治疗部分:·保留既往免疫/化疗单药四、IV期孤立性转移非小细胞肺癌:·无更新KEYNOTE-407研究是一项双盲、安慰剂对照、3期RCT，纳入559名未经治疗的转移性鳞癌NSCLC患者，1：1随机分为2组，在卡铂/紫杉醇（或白蛋白紫杉醇）基础上，分别联用帕博利珠单抗或安慰剂。主要终点为OS与PFS。在鳞癌中，帕博利珠单抗的OS为15.9个月，安慰剂组为11.3个月，mPFS分别为6.4个月和4.8个月。换言之，对于鳞癌的一线治疗中，使用化疗联合免疫治疗优于单药组。中国扩展研究中的OS（mOS17.3m）似乎更优于全球研究结果（mOS12.6m）。在全球研究中，使用帕博利珠单抗+化疗组的HR是0.71，但在中国人群中能够达到0.44。换言之，免疫治疗可能对于中国人群来讲是一个更好的选择。中国扩展研究的PFS（mPFS8.3m）也明显优于全球研究（mPFS4.2m）。全球研究数据中使用帕博利珠单抗+化疗组的HR为0.57，中国人群中HR为0.32。除了能提高总生存期、疾病无进展生存期，还能提高中国人群的ORR（客观缓解率），可以高达36.8%，全球数据为24.1%。IMpower131试验是应用Atezolizumab+化疗一线治疗肺鳞癌3期的RCT,阿替珠单抗是针对PD-L1的药物，最终OS：总体生存获益富集于高PD-L1水平人群。最后的实验结果的趋势和前面的研究一样，无论是PD-1的药物，还是PD-L1的药物，总体生存获益富集于高PD-L1水平人群，对于中低表达的患者来说，获益的趋势没有非小细胞肺癌中非鳞癌患者的获益趋势明显。2.2.4晚期驱动基因阴性NSCLC二线治疗驱动基因阴性NSCLC二线治疗前需要再次进行个体化诊断评估，以确定二线治疗方案的选择，主要包括基础问诊、辅助影像学检查、组织学或者细胞学检查、血清学实验室检查和病理学评估。治疗前应了解患者年龄、ECOGPS评分、吸烟史、手术史、既往史、重要脏器功能、伴随疾病及自身免疫相关疾病、肺癌相关症状及其转移部位等，根据这些指标进行总体评估，确定患者能否耐受二线治疗。二线治疗方案的选择，需要根据一线治疗的反应、是否接受过免疫治疗、一线治疗的时间、是否存在自身免疫疾病等综合评定。在CheckMate078研究中，中国人群证实纳武利尤单抗二线治疗疗效。要注意的是，在二线治疗中不可以再联铂使用，因为一线治疗中已经进展了，换用二线治疗时就不要再去联合顺铂、卡铂或者奈达铂等铂类药物。使用纳武利尤单抗和单纯的化疗相比，疾病无进展生存期都是2.8个月，但它的风险比是0.77，P值是0.01。也就是说纳武利尤单抗二线治疗NSCLC具有获益的趋势，但这个趋势没有前面提到的一线治疗的趋势那么明显。从研究数据，我们可以看到使用纳武利尤单抗的OS的效果非常好，HR值可达0.68，总生存期能够达到12个月；使用多西他赛做二线治疗的总生存期只有9.6个月，两者相差将近3个月。并且，无论是对于鳞癌还是得非鳞癌来说，二线治疗中使用免疫的单药治疗，患者都是获益的。所以在临床工作中，二线治疗可选择的范围的精准程度不像一线治疗区分的那么细致。帕博利珠单抗vs多西他赛二线治疗NSCLC的KEYNOTE010研究中，关键入选标准也是PD-L1TPS≥1%。2年OS更新呈现了不同PD-L1表达水平OS情况：使用帕博利珠单抗和多西他赛二线治疗NSCLC的总生存期均获益，但是对于PD-L1TPS≥50%的患者而言，它的总生存期的获益趋势更明显，使用帕博利珠单抗能达到35%的获益人群，使用多西他赛做二线治疗的获益人群只有13%。从这些数据我们可以看到，在二线治疗中使用针对PD-1的药物，包括O药、K药，患者的获益都是优于化疗的。但是现在临床医生困惑于使用K药或者O药去做二线治疗，患者可能无法承受经济花费，同时带给国家医疗保险的负荷增加，也是临床医生非常顾及的一方面。我们也希望在每年的国家药价谈判中，这些免疫药物能够不断降价，能让更多患者获益。Atezolizumabvs多西他赛二线治疗NSCLC的OAK研究比较了ITT人群及不同PD-L1水平OS获益情况，从研究结果中发现，不同PD-L1水平的均可从阿替利珠单抗二线治疗中实现OS获益，也就是说阿替利珠单抗二线治疗的疗效优于多西他赛。使用免疫药物阿替利珠单抗做二线治疗可以达到13.8个月的总生存期，化疗则为9.6个月，并且死亡风险降低27%。换言之，针对PD-1的药物以及针对PD-L1的药物用于二线治疗，对于PD-L1TPS≥1%的人群来讲，它都是优于传统化疗的二线治疗方案。不同组织学类型包括非鳞癌和鳞癌，从这两条生存曲线看，非鳞癌的阿替利珠单抗二线治疗和多西他赛的OS分别为15.6个月和11.2个月，鳞癌分别为8.9个月和7.7个月，似乎非鳞癌比鳞癌的效果好。阿法替尼用于经铂治疗进展肺鳞癌的临床疗效的LUX-Lung8是一项开放性、国际多中心、3期RCT，纳入795名经铂治疗进展的鳞癌NSCLC患者，1：1随机分为2组，分别接受阿法替尼或厄洛替尼单药治疗。主要终点为独立中心评审PFS。生存终点：相比厄洛替尼，阿法替尼用于二线治疗可显著改善PFS及OS。2.2.5晚期NSCLC三线治疗三线治疗中纳武利尤单抗（1类证据）、或多西他赛（1类证据）、或培美曲塞（如既往未接受同一药物）；还有国产药物安罗替尼（限2个化疗方案失败后）（1类证据）。安罗替尼，不仅抑制VEGFR、PDGFR、FGFR，因此安罗替尼的抑瘤效果强。ALTER0303研究是安罗替尼用于晚期NSCLC三线及以上治疗的中国多中心、安慰剂对照、随机双盲3期临床研究，不分组织学类型，排除空腔特征中央型鳞癌、无法控制或疾病控制＜2个月的脑转移的患者。安罗替尼三线治疗带来显著生存获益，使用多靶点的抗血管生成药物安罗替尼与安慰剂相比，总生存期分别为9.6个月和6.3个月，增加3.3个月，可能大家觉得仅仅多3.3个月有意义吗？但是我们要考虑到，如果在三线治疗中还能增加3.3个月，并且再乘以肺癌患者的基数的话，真正获益的人群也很多。疾病无进展生存期增加4个月。在三线治疗中能有这样好的两组数据，给临床带来了一个非常好的选择的策略。肺腺癌亚组疗效结果:对于肺腺癌的亚组分析，无论是总生存期，还是疾病无进展生存期，相比安慰剂，安罗替尼可显著改善PFS（5.5mvs.1.4m）与OS(9.6mvs.6.9m)。肺鳞癌亚组疗效结果::对于肺鳞癌的患者也一样，三线治疗使用安罗替尼的总生存期可以达10.7个月，安慰剂为6.5个月，这是非常好的数据。使用安罗替尼相比于安慰剂的疾病无进展生存期增加了2.1个月。无论是腺癌还是鳞癌，还是从组织学类型来看，如果在三线治疗中使用多靶点抗血管生成药物，能让患者获益。这就突破了我们以前的认识，以前很多病人到了三线就放弃治疗了，用到最佳支持治疗了，但现在有药物可以去选择。安罗替尼治疗安全性:在临床工作中，我们还关注安罗替尼有这么多靶点，是否会带来严重的不良反应？安罗替尼的不良反应主要为高血压与手足综合征。在临床工作中，对于这些顽固性的高血压以及手足综合征的患者，可以通过减药或者停药以及加对症药物来把不良反应降低，并且能够让药物能起到正性的药效，而且不会因为不良反应而使患者难以耐受而终止治疗。2.3晚期小细胞肺癌（small-celllungcancer，SCLC）的管理小细胞肺癌属于肺癌中非常特殊的类型，恶性程度高，发现初期就可能发生各脏器转移，预后差，病人整体生存期短。小细胞肺癌其实是一种全身性疾病，因此，除了极早期，一般不考虑手术治疗。小细胞肺癌对放疗及化疗敏感，近期治疗效果好，肿瘤退缩比较快，所以小细胞肺癌治疗以全身化疗、结合区域放疗为原则。广泛期病人化疗方案通常一线方案使用伊立替康或者依托泊苷联合铂类（顺铂、卡铂、洛铂）。二线方案可以选择拓扑替康、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、替莫唑胺等化疗。如果经过化疗以后能够达到完全缓解或者部分缓解，可以进行胸部病灶放疗及脑部预防性照射。对于肿瘤转移引起的局部症状，比如上腔静脉综合征、脊髓压迫症、骨转移等，可以进行姑息性的放疗减轻疼痛及压迫症状。自20世纪80年代以来，以铂类为主的化疗一直是ES-SCLC的一线治疗。CREST3期试验表明，一线化疗基础上序贯胸部放疗与2年生存率提高相关；RTOG09372期试验显示预防性颅脑照射(PCI)加巩固性放疗在1年时延缓疾病进展；两项研究患者入组前都接受了一线化疗。2007年，欧洲癌症研究与治疗组织开展一项随机试验发现PCI降低了脑转移的风险，并提高了生存率；最近一项日本研究表明，用磁共振成像进行密切监测可以替代PCI，生存率相似，生活质量更好。基于IMPOWER133和CASPIAN3期临床试验结果，阿替利珠单抗和度伐利尤单抗可作为ES-SCLC一线治疗。IMPOWER133是一项双盲研究，患者随机接受EP联合阿替利珠单抗或安慰剂，中位随访13.9个月，阿替利珠单抗组OS为12.3个月，安慰剂组为10.3个月（HR为0.70；95%CI为0.54-0.91；P=0.007）；阿替利珠单抗组和安慰剂组分别有39.9%和24.5%患者发生免疫介导的不良事件。Caspian研究患者随机接受度伐利尤单抗+EP（最多4个周期）、度伐利尤单抗+tremelimumau+EP（最多4个周期）或单用EP（最多6个周期和PCI）三组，中位随访14.2个月，度伐利尤单抗+EP较单纯EP明显改善OS(13.0vs10.3个月；HR，0.73；95%CI，0.59-0.91；P=0.005)；3年生存率分别为17.6%和5.8%。Keynote-604中，帕博利珠单抗联合EP一线治疗可显著改善ES-SCLC患者的PFS，同时总生存期（OS）也表现出获益趋势，但是未达到统计假设的临界值。ECOG-AcrinEA5161研究显示纳武利尤单抗联合化疗一线治疗显著改善ES-SCLC患者PFS和OS。对Impower133、Caspian、Keynote-604和EcoG-AcrinEA5161进行荟萃分析，联合免疫治疗显著提高患者生存率24%(HR,0.76；95%CI,0.68-0.85；P<0.001)；然而，中位OS的改善并没有带来疾病的持久控制。与单纯化疗比较，抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)抗体伊匹木单抗联合标准化疗未改善生存率(HR,0.94；95%CI,0.81-1.09；P=0.38)，但增加了相关的毒性效应。具有其他机制的药剂也正在研究中。尽管2期试验的结果令人鼓舞，但3期研究未能显示贝伐珠单抗（一种抗血管内皮生长因子（VEGF）抗体）作为SCLC一线治疗可显著改善生存获益。虽然ES-SCLC已经全面进入免疫时代，然而与非小细胞肺癌相比，治疗效果仍相差较大，这可能与免疫微环境有关，小细胞肺癌似乎更容易削弱免疫系统，导致对免疫治疗反应更少。小细胞肺癌的治疗，未来还需要更多的研究。国产抗血管生成的靶向药安罗替尼对于小细胞肺癌具有一定的疗效，尤其是对于脑转移患者，作为小细胞肺癌三线治疗列入中国肺癌诊疗指南。相对于化疗，安罗替尼副作用小，且口服方便，但中央型小细胞肺癌且有痰中带血等症状者有较大的咯血风险，尽量避免使用。尽管随着烟草使用的减少，SCLC的发病率缓慢下降，但SCLC仍然是一种难以治疗的癌症，OS方面的进展微乎其微。新疗法的批准，包括一线使用免疫药物和后线鲁比卡丁，以及正在进行的研究，包括CD3/DLL3导向的双特异性T细胞吞噬者抗体，PARP抑制剂的2期维持研究，以及其他药物，正在改变SCLC的治疗格局，希望能改善SCLC患者的生存。3结语随着靶向治疗、免疫治疗的发展日新月异，近几年新代靶向药、免疫药物的研发及介入大大提高了疗效，对于驱动基因阳性的病人，通过不同抑制剂的单药疗法、联合化疗或靶向药物，及合理更换药物，EGFR突变阳性患者的中位总生存率可以达到50多个月，ALK基因突变阳性患者的中位总生存时间超过了70个月；对于驱动基因阴性病人，通过免疫疗法，给这部分病人带来了非常大的生存可能性以及生活质量的改善，以前这些晚期肺癌的病人5年生存率非常低，晚期非小细胞肺癌病人5年生存率仅有5%左右，近年来，随着靶向治疗和免疫治疗的发展，5年生存率提高到了15%～16%；对于小细胞肺癌，随着更多的靶向药物和免疫治疗药物的开发，将会有越来越多的晚期患者从中受益，一小部分病人生存期超过5年也指日可待。声明：以上文字系通过公开发表文献、国际国内权威会议专家访谈等内容整理而来，如有不妥，敬请批评指正！

门诊时间：1、山东省肿瘤医院质子中心（位于济南市槐荫区烟台路2999号）2层2047号胸部放疗六病区门诊，自2024年3月起始，周一上午半天；2、山东第一医科大学附属肿瘤医院，即山东省肿瘤医院（济南市槐荫区济兖路440号）门诊楼2层3通道8诊室胸部放疗六病区门诊，周二上午、周三下午、周四下午；周末门诊的周六、日上午，或根据医院公告调整！病房时间：1、山东第一医科大学附属肿瘤医院，即山东省肿瘤医院（济南市槐荫区济兖路440号）胸部放疗六病区医生办（地点：7号病房楼3层东区医生办）周一下午、周二下午、周三上午、周四上午、周五全天工作时间（上午8：30-11：30；下午2：00-5：00）。如果需要安排检查，建议患者空腹并带全资料前来！咨询患者请带全资料，如果需要办理住院的患者除了带全资料外、可以提前挂号并等待（上午10：00能来到的患者建议空腹前来，以便安排血液学等检查）！特别声明：周一至周三早上办理住院手续的患者较多，请大家挂号后耐心排队等候，我会依次办理，感谢配合！也可以扫描上图的好大夫在线二维码，和我联系！感谢您的信任和托付！个人职业宣言：护佑生命、精益求精，平等仁爱、慎思笃行，为患者带来最大收益！

尊敬的患者朋友及家属：首先，感谢您的信任，我们将竭尽全力为您提供优质的放射治疗医疗服务，同时，为了更好的完成放射治疗，请您和您的家属认真阅读以下温馨提示：大孔径CT定位须知：a.送定位申请单至大孔径CT按照预约（由主管医师开立大孔径CT医嘱及相关申请单，大孔径CT模拟定位申请单）。按时去等候定位，按照放疗医师要求进行定位（例如，胸部患者需要空腹或配合呼吸辅助设施、鼻咽或头颈部肿瘤患者需要口含器压舌、胃部肿瘤患者需要空腹饮牛奶、盆腔患者需要憋尿并测量等）。b.建立静脉通道，留置针。注：平扫患者不需要此步骤。c.根据不同部位，应用小面罩、大面罩、乳腺托架、负压袋、腹盆固定器、体膜或发泡胶等固定，胸部及上腹部一般采用两套激光系统标记体位，并采用增强CT技术进行平静呼吸状态下扫描，同时，也可采用呼吸辅助控制设施（C-RAD、ABC）或4D-CT扫描。（备注：CT增强剂--碘海醇、碘克沙醇；不需要过敏试验；偶见皮疹等不良反应，罕见急性过敏性休克等严重不良反应；肾功能正常者，口服二甲双胍类药物不需要提前停药处理）。MR定位：按照要求，避免携带含铁的金属物品，该类物质的体内植入物则为禁忌。扫描完成后行CT图像传输至计划系统。d.定位完毕后面见放疗科主管医师（或会诊医师）并提供详尽的影像学资料（包括CT、MR或PET/CT等），温馨提示：用划痕液描体表定位标记点和（或）线，并保持其清晰，如果标记不清或脱落应及时加固。注：如因上述原因导致重复定位延误治疗时间的患者，由此产生的损失需本人承担。e.待放疗科主管医师（或会诊医师）勾画靶区并给予放疗处方后，由放射物理师完成计划制定，经主管医师（或会诊医师）确认计划后送至放射治疗区（一区至十五区）等候通知（治疗时间一般在定位后1-2个工作日的17：00以后，如有特殊情况请提前说明，请勿反复前来询问，否则耽误大家的时间，还不利于治疗流程的顺利进行）。f.尽量安排时间每周面见放疗科主管医师（或会诊医师），了解病情变化并复查血常规等检查，做出相应对症处理。放疗（首次处方剂量，总次数可询问放疗技术工作人员）完成前2～3个工作日，面见放疗科主管医师（或会诊医师）安排复位事宜(送复位申请单及确定复位时间)或结束全部治疗。大孔径CT复位须知：G。放疗（首次处方剂量）完成前1个工作日告知放射治疗区技术员下一次治疗完成后复位（放疗科医生嘱咐安排早做治疗，最好于放疗复位当天上午8：00前完成治疗）。H。放疗完成后携带固定装置（大面罩、小面罩、负压袋或体膜等）前去大孔径CT等待复位。i.待工作人员把治疗袋从放射治疗区送至大孔径CT即可完成复位，并再次到放疗科医生办公室完成体表标记确认，并提供详尽的影像学资料（包括CT、MR或PET/CT等），等待医生安排后续治疗（同大孔径CT定位须知部分步骤B）。注：如因个人因素造成治疗延误的患者，由此产生的损失需本人承担。感谢您的配合，请扫描下列二维码进行后续交流与咨询！山东大学附属山东省肿瘤医院韩大力副主任医师副教授硕士研究生导师联系地址：山东省济南市槐荫区济兖路440号山东省肿瘤医院胸部放疗六病区医生办（7号病房楼3层东区302房间）

《2020年CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》更新要点抢“鲜”看！原创 ONCO前沿今天 自2016年起，中国肿瘤临床学会（CSCO）发布了一系列恶性肿瘤指南，有效地指导了我国肿瘤医生的临床实践，成为最具影响力的诊疗指南。而在2019年，肺癌治疗取得了革命性的进展，多项免疫治疗和靶向治疗的临床研究已获得阳性结果，优质的循证医学证据推动了第五版肺癌诊疗指南的更新。5月23日，《2020年CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》发布会在线发布，同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授、中国医学科学院肿瘤医院王洁教授和吉林省肿瘤医院程颖教授为大会主席，中国医学科学院肿瘤医院王志杰教授和同济大学附属上海市肺科医院任胜祥教授分别就早期和驱动基因阳性NSCLC、局部晚期和驱动基因阴性NSCLC的指南更新进行了解读，以下为更新的主要内容。早期和驱动基因阳性NSCLC指南更新解读讲者：中国医学科学院肿瘤医院王志杰教授0影像和分期诊断1.影像分期中，I级推荐增加“颈部/锁骨上淋巴结B超或CT”；2.文字注释部分中添加“不建议通过胸部X片进行筛查”。0分子分型“组织标本采用免疫组化法检测PD-L1表达（1类证据）”由II级推荐上升为I级推荐。0可手术IIIA或IIIB（T3N2M0）期原发性NSCLC的治疗1.度伐利尤单抗“作为同步放化疗后的巩固（1A类证据）”由II级推荐上升为I级推荐；2.EGFR-TKI、免疫治疗作为新辅助治疗，在“文字注释部分”描述；3.围手术期免疫治疗疗效具有前景，在“注释”部分加以描述。0IV期驱动基因阳性非小细胞肺癌的治疗1.根据进展部位和是否寡进展分为两种类型：寡进展/CNS进展型和广泛进展型。2.EGFR突变· 一线治疗推荐中，增加“达克替尼（1A类证据），奥希替尼（1A类证据）”；· 二线治疗，新增阿美替尼，II级推荐用于经一代或二代EGFR-TKI治疗失败且存在T790M突变的晚期NSCLC患者；· 厄洛替尼联合贝伐珠单抗的治疗方案为II级推荐，并在“注释”部分增加相应描述。3.ALK阳性· 增加Brigatinib作为一线治疗III级推荐，一线TKI失败后二线治疗III级推荐；· 增加Lorlatinib作为二代TKI一线治疗或一/二代TKI治疗均失败后治疗的III级推荐。4.ROS1阳性Entrectinib作为一线治疗III级推荐。5.BRAF V600E突变/NTRK融合· 新增BRAF V600E突变/NTRK融合非小细胞肺癌的治疗推荐，基于BRAF V600E突变/NTRK融合的靶向治疗循证医学证据级别偏低，均为单臂研究，且药物可及性较差。因此，主要推荐参考IV期无驱动基因非小细胞肺癌的一线治疗；· BRAF V600E突变NSCLC，达拉非尼+曲美替尼/达拉非尼(3类证据) 一线治疗III级推荐；· NTRK融合NSCLC,Larotrectinib (拉罗替尼)或Entrectinib(恩曲替尼) (3类证据) 一线治疗III级推荐。局部晚期和驱动基因阴性NSCLC指南更新解读讲者：同济大学附属上海市肺科医院 任胜祥教授0不可手术的IIIA/IIIB/IIIC期NSCLC治疗度伐利尤单抗“作为同步放化疗后的巩固（1A类证据）“由II级推荐上升为I级推荐。0IV期无驱动基因的非鳞癌NSCLC治疗一线I级推荐：新增帕博利珠单抗单药[限PD-L1 TPS≥50%（1A类证据），PD-L1 TPS 1%-49%（2A类证据）]；帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类（1A类证据）。一线II级推荐：新增卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和铂类（1A类证据）；紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗+阿替利珠单抗（1A类证据）；白蛋白紫杉醇+卡铂+阿替利珠单抗（1A类证据）。文字注释部分：贝伐珠单抗注释更新为包括原研贝伐珠单抗和经NMPA批准的贝伐珠单抗生物类似物；新增信迪利单抗联合含铂化疗治疗非鳞NSCLCIII期临床研究。二线II级推荐：新增阿替利珠单抗（1A类证据）。文字注释部分:新增卡瑞利珠单抗单药二线及以上治疗晚期非小细胞肺癌的II期伞式临床研究，ORR达18.5%，OS达19.4个月；新增卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线及以上治疗晚期非鳞非小细胞肺癌II临床研究,，ORR达30.8% ，PFS达5.9个月。0无驱动基因、IV期鳞癌的治疗一线I级推荐：新增帕博利珠单抗单药[限PD-L1 TPS≥50%（1A类证据），PD-L1 TPS 1%-49%（2A类证据）]；帕博利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇和铂类（1A类证据）。二线II级推荐：新增阿替利珠单抗（1A类证据）。原文链接：https://mp.weixin.qq.com/s/H1VydyAx8wZu6wNrsAlVhQ

贾刚 河南省人医医学界肿瘤频道6月8日2020年中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌（SCLC）指南诊断、外科、内科及放疗部分更新要点。2020年6月7日，《2020年CSCO小细胞肺癌诊疗指南》（下称：指南）通过网络直播形式发布，这是CSCO第一次把“SCLC”作为独立的瘤种编写指南。该指南是目前国内，乃至国际上首个针对“SCLC”这一相对独特的肺癌类型的诊疗指南，内容全面、细致，兼顾最新进展和国情民意，对临床实践和临床研究均具有很好的指导意义，非常值得关注和学习。本文指南的部分内容进行摘要，以飨读者。诊断部分首先，来自解放军总医院第五医学中心的刘晓晴教授对指南的诊断部分进行了详细的解读。主要包括以下几个方面：SCLC的MDT诊疗模式：由于SCLC异质性、侵袭性强，诊治过程中应更重视多学科会诊及全程管理的作用，在对患者的病情进行全面分析、一般情况进行充分评估的前提下，结合最新的国内外诊疗指南、高级别循证医学证据和药物可及性及患者的治疗意愿，制定个体化、整体的治疗策略，以最大化延长患者的生存期、提高治愈率、改善生活质量。影像和分期诊断：提倡对SCLC高危人群（重度吸烟者）进行低剂量螺旋CT（LDCT）筛查。诊断方面，推荐胸部、腹部、盆腔增强CT，头部增强MRI或增强CT及全身骨显像作为用于分期和诊断的主要方法。关于FDG-PET-CT，虽然可以改善SCLC患者的分期和治疗计划，乃至降低17%-20%患者的开胸率，但由于价格昂贵，且在发现脑转移方面不如MRI和CT，因此并不作为常规推荐，可根据病人的实际情况进行选择。当纵膈淋巴结或浆膜腔积液影响治疗决策时，可进行超声支气管镜（EBUS）、浆膜腔积液穿刺等有创手段明确纵膈淋巴结或浆膜腔积液性质。分期方面，建议采用AJCC-TNM分期方法和VALG二期分期法相结合的模式。其中VALG分期法的局限期相当于AJCC（第8版）I-III期（任何T，任何N，M0），其中排除T3-4由于肺部多发结节或肿瘤体积过大而不能被包含在一个可耐受的放疗计划中；广泛期则相当于AJCC（第8版）IV期（任何T，任何N，M1a/b/C），或T3-4由于肺部多发结节或肿瘤体积过大而不能被包含在一个可耐受的放疗计划中。病理学诊断：根据不同特征，将神经内分泌肿瘤分为类癌（典型类癌和不典型类癌）、高级别神经内分泌癌（大细胞肺癌和SCLC）。对于细胞学标本，根据肿瘤细胞的大小和形态，可分为：燕麦细胞型和中间细胞型，如果为浆膜腔积液和细针吸取标本，细胞学蜡块切片中肿瘤细胞的镜下形态与组织学相似，免疫细胞化学抗体选择与组织学也基本相同，包括：TTF1、CD56、Syn、CgA、Ki-67、CK等。对于组织学标本，病理诊断时需注意以下几点：a）由于TTF-1在85%-90%的SCLC中呈阳性表达，所以当少数SCLC不表达神经内分泌标记物时，结合形态、TTF-1弥漫阳性、CK核旁点状阳性颗粒特点及高Ki-67指数（一般为50%-100%），也可谨慎地做出小细胞肺癌的诊断；b）在小活检标本中，建议增加Ki-67检测，以防止样本有机械性损伤的类癌、不典型类癌诊断为SCLC；c）复合型SCLC为SCLC同时伴有其他任何非小细胞肺癌成分，如：腺癌、鳞癌、大细胞神经内分泌癌等（需占比10%以上）。生物标志物：常用的有两个：胃泌素释放肽前体（proGRP）和神经元特异性烯醇化酶（NSE），二者均通过血清检测，联合检测可以提高SCLC的诊断率，并可用于早期疗效判断。其他有前景的有：可以预测免疫检查点抑制剂疗效的肿瘤突变负荷（TMB），有助于预测替莫唑胺对复发性SCLC（尤其是伴有脑转移者）疗效的MGMT基因检测（甲基化状态），可预测部分化疗药物和PARP抑制剂敏感性的SLFN11蛋白，以及能够实时、动态、无创监测SCLC患者病情的CTCs。外科部分第二位登场的是来自北京大学人民医院的杨帆教授，他对指南的外科部分进行了解读。在SCLC的治疗史中，手术治疗的地位经历了几番起伏，近年来，随着手术技术的进步和治疗理念的更新，外科手术又逐步扮演起重要的角色。从2004年以来，越来越多的I-IIA期SCLC患者进行了手术治疗，并且从中获益，IIB-IIIA期似乎也有获益趋势，但证据级别较低，仍存在较大争议，尚未成为真实世界中的主流选择，亟需大型前瞻性随机对照临床研究来证明其确切价值。根据现有的回顾性数据分析和研究结果，结合相关共识，本指南建议，对于T1-2N0者，如果患者无手术禁忌，首先考虑：肺叶切除术+肺门、纵膈淋巴结清扫术。术后pN0者，选用EP/EC方案辅助化疗；术后pN1者，建议辅助化疗±纵膈淋巴结放疗；术后pN2者，则建议辅助化疗+纵膈淋巴结放疗。对于根治术后的脑预防照射（PCI），目前没有明确的证据证明能够使患者总生存（OS）获益，因此不作常规推荐。表4. 外科治疗相关建议内科部分第三位出场的是来自吉林省肿瘤医院的柳菁菁教授，她分享了关于内科治疗部分的解读，内容如下。局限期SCLC的初始治疗：除了前面外科部分提到的能够手术的部分外，对于超过T1-2、N0者：如果患者的PS评分较好（0-2），优先推荐EP/EC方案化疗同步或序贯放疗，治疗后完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者，推荐PCI；如果患者PS评分3-4（SCLC所致），推荐EP/EC方案化疗，并酌情考虑联合或不联合放疗，对于CR或PR的患者同样可以进行PCI；如果患者PS评分3-4分（非SCLC所致），不建议化放疗，仅建议最佳支持治疗。表5. 局限期SCLC的初始治疗广泛期SCLC的初始治疗：这部分的内容更新较多，主要体现在以PD-L1单抗（阿替利珠单抗/度伐利尤单抗等）为代表的免疫治疗与化疗、放疗等传统治疗手段的联合正在成为一线治疗的新选择。对于初始无局部症状且无脑转移的广泛期SCLC患者：如果PS评分0-2或3-4（由SCLC所致），优先推荐“EC+阿替利珠单抗 4周期后序贯阿替利珠单抗维持治疗”的模式。对于无症状的脑转移者，也是优先推荐“先EC+阿替利珠单抗 ”治疗，再全脑放疗”的治疗模式；对于有症状的脑转移者，可以先行全脑放疗，待症状稳定后再采用“EC+阿替利珠单抗 ”治疗。在上述所有情况中，阿替利珠单抗可以替换为：度伐利尤单抗，只是由于国内获批适应证和药物可及性等限制，推荐级别暂时为III级。表6. 广泛期SCLC的初始治疗复发SCLC的治疗：对于二线治疗，一般按照末次化疗至复发的时间进行分层：如果≤6个月复发，优先推荐“拓扑替康”解救治疗或参加临床试验（I级推荐）；也可选择：伊立替康、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、长春瑞滨、替莫唑胺、口服依托泊苷，基于现有的证据级别，均为II级推荐；苯达莫司汀为III级推荐。如果＞6个月复发，则建议重新应用一线治疗的方案。根据ALTER1202研究结果，对于三线及以上治疗，优先推荐“安罗替尼”作为解救治疗，其他可选的药物有：纳武利尤单抗和帕博利珠单抗，由于获批适应证和药物可及性等原因，被列为II级推荐。表7. 复发SCLC的二线治疗放疗部分最后，来自中国医学科学院肿瘤医院的毕楠教授对指南的放疗部分进行了系统的解读。局限期SCLC：在上面的外科治疗、内科治疗部分均已提到，对于T1-2N0且适宜手术者，如果术后证实为pN＋，建议加用辅助胸部放疗，具体为：pN1：术后化疗±纵膈放疗；pN2：术后化疗+同步或序贯纵膈放疗。其中辅助放疗总剂量为：50Gy，靶区须包括同侧肺门、同侧纵膈和隆突下等局部复发高危区域。而对于T1-2N0不适宜手术者，推荐：a）化疗+同步/序贯放疗；b）立体定向放射治疗（SBRT/SABR）+化疗。对于超过T1-2N0者，标准的治疗方案为：同步/序贯化放疗。既往的研究表明，同步化放疗优于序贯化放疗，建议：胸部放疗应在化疗的第1-2个周期尽早介入；同步化疗方案推荐使用EP方案；尚未确定最佳的放疗总剂量和分割方案，推荐：45Gy/1.5Gy，bid/3w或60-70Gy/1.8-2.0Gy，qd/6-8w。该期患者，对于前期放化疗后达PR/CR者，建议行PCI治疗；对于接受了根治性手术和系统性化疗的I期SCLC者，可酌情进行PCI；而对于高龄、PS＞2，存在神经认知功能障碍者，则不建议行PCI。PCI的推荐剂量为：25Gy/10F，建议在放化疗结束后3-4周开始，推荐进行海马保护的调强放疗。表8. 局限期SCLC放疗概述广泛期SCLC：根据CREST研究结果，对于前期治疗达CR/PR者，可考虑行胸部放疗，可降低胸部复发风险，对于前期治疗后胸部有残余病灶和远处转移病灶体积较小者，加用胸部放疗可有所获益。推荐的放疗剂量为：30Gy/10F至60Gy/30F。该期患者，对于前期治疗后达PR/CR者，因为生存获益尚不明确，建议慎重考虑PCI。该期患者，转移灶有局部症状者，推荐：个体化姑息放疗+化疗。如：脑、脊髓、纵膈淋巴结、骨等。对于合并上腔静脉综合征（SVCS）者，先行即期放疗，PS评分差（≥3）者，不推荐常规采用同步放化疗。对于脊髓压迫症和骨转移者，首先考虑局部放疗，常用的放疗方案为：30Gy/10f/2w或40Gy/20f/4w。对于单个椎体转移导致脊髓压迫者，PS评分差，不能耐受多次放疗，可给予大剂量少分割方案（20Gy/5f或8Gy/1f）。当出现脊髓压迫、重症SVCS、症状性脑转移及重度疼痛的骨转移时，应考虑急诊放疗。对于脑转移广泛期SCLC：初诊出现脑转移，如果是无症状脑转移，建议先系统化疗3-4个周期后，择期进行全脑放疗（WBRT）（30Gy/10f），如果是有症状脑转移，应尽快WBRT（30Gy/10f）。对于PCI后出现的脑转移：首选：立体定向放射外科（SRS）/立体定向放射治疗（SRT），可考虑：重复WBRT。表9. ED-SCLC放疗概述放疗并发症：放疗并发症主要包括：a）放射性肺损伤；b）放射性食管损伤；c）放射性心脏损伤等。均需根据RTOG分级进行处理（详见下表）。