山东省肿瘤医院放疗科科普号

本周一名老患者来院复查，患者孩子非常孝顺，知道我会在报告出之前给患者看看片子，能提前大半天知道结果。因为各种原因，患者已有半年未来复查，打开CT片的过程中，家属满脸都是忐忑。最后确认没有肿瘤，脸上的开心溢满我整个办公室，让我回想起老人的治疗过程。2020年1月无明显诱因出现咳嗽、咳少量白色粘痰，四肢骨关节肿胀及疼痛，右侧坐骨疼痛不适，无痰中带血，无胸闷、憋气，无寒战、发热。CT检查：“1.考虑左肺上叶癌，左肺门、纵隔淋巴结肿大，考虑转移；2.右肺小结节灶，建议观察。MRI检查：“结合临床，考虑骶骨右侧侧、右侧侧髋臼转移；病理检查：“（肺穿刺活检）腺癌”。基因检测无敏感突变。IV期腺癌，不能靶向治疗，家属非常焦虑，觉得没有治愈希望了。我跟他沟通，虽然有骨转移，但属于寡转移（不超过3-5个转移灶），仍有治愈的希望，他那时候将信将疑，跟我确认了很多遍是不是真的还能治好。结合当时的治疗指南，制定了全身治疗为主，局部放疗的模式。因为骨转移有症状，给予骨转移部位放疗，同时给予双磷酸盐及补钙。全身治疗，无敏感突变，给予“培美曲塞+顺铂”化疗，同时给予“PD-1单抗“”免疫治疗。很快患者骨转移部位疼痛症状明显减轻，第一次复查CT病变就显著好转。2020年9月肺部病灶不再缩小，和家属商讨，是胸部放疗介入的时机，于是给予根治量的放疗。2021年12月见肺内有炎症，考虑患者无明显肿瘤负荷，暂停免疫，患者无发热胸闷不适。2021年1月炎症好转，继续PD-1单抗。后因各种原因于2021年8月停用免疫治疗，患者进入定期复查阶段。2022年6月，患者自患病至今已达2年4月余，复查没有肿瘤，且心情好、生活如同正常人。我真心的和家属一样高兴，能和患者及家属同频共振的就是我们医生了，希望每个患者都能治愈，复查都没有肿瘤进展。分享这个患者故事，是想和大家沟通3个方面：1.肿瘤治疗迈入多元化治疗时代，新的治疗方法极大的延长了生存，并不是IV期患者发生远处转移，就没有治疗价值。2.很多研究证实放疗和免疫有协同作用，能给予更好的治疗效果。3.免疫治疗有记忆作用，部分患者停药后，有持续的免疫应答。

肿瘤的发生、发展和转移基础是血管的生成，血管为肿瘤的生长提供氧和营养肿瘤细胞的不断增殖导致体积增大，当瘤体体积大于2mm3，原有血管不能提供足够的氧，肿瘤组织内处于低氧环境需要发展独立的血管系统维持肿瘤自身生长，开始分泌VEGF等因子促使血管生成，使其迅速生长，并提供转移途径，VEGF是已知的唯一在整个肿瘤生命周期中表达的血管生成因子，VEGF持续表达，始终是血管生成的重要介导因子。VEGF在多种恶性肿瘤中高表达：肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、肾癌、膀胱癌、卵巢癌、宫颈癌、胶质瘤、血管瘤、中枢神经系统肿瘤等。抗血管靶向贝伐珠单抗、阿帕替尼、安罗替尼能够使血管正常化，达到抗肿瘤的作用。然而具有显著疗效的同时，和其他肿瘤药物一样，也有一定的不良反应。1.高血压定义：高血压指以体循环动脉血压（收缩压和/或舒张压）增高为主要特征（收缩压≥140mmHg，舒张压≥90mmHg），可伴有心、脑、肾等器官的功能或器质性损害的临床综合征。发病特点：高血压多在服药后2周内出现，为持续性，且不随用药连续2周停药1周的给药周期波动。防治建议：既往罹患高血压的患者开始治疗前应充分控制血压，治疗过程中应常规监测血压。用药6周内每天监测血压，后续用药期间每周监测血压2～3次，发现血压升高或出现头痛、头晕症状时，应及时就诊并接受降压药物治疗，当血压（收缩压大于等于160mmHg，舒张压大于等于100mmHg）时应暂停盐酸安罗替尼治疗或进行剂量调整。多数使用噻嗪类利尿剂如氢氯噻嗪，也可考虑血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）如贝那普利、卡托普利，血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）如缬沙坦、厄贝沙坦，β受体阻滞剂如比索洛尔、美托洛尔，钙离子拮抗剂（鉴于药物相互作用原因，对ACEI类不能控制的高血压可酌情选择钙离子拮抗剂）如（左旋）氨氯地平、非洛地平、硝苯地平。严重者建议联合用药控制。2.手足皮肤反应定义：手足皮肤反应指服药后手掌和脚底出现皮肤变红、肿胀、剥落、水泡、皲裂或出血等复合表现，常伴有疼痛，肿胀。发病特点：手足皮肤反应多在给药2周内出现，出现以上症状进行对症治疗后常可减轻或缓解处理建议：如果出现痛性皮肤改变（如剥落，水泡，出血，肿胀，角化过度）；影响工具性日常生活活动，建议加强皮肤护理，保持皮肤清洁，避免继发感染；避免压力或摩擦；使用润肤霜或润滑剂，局部使用尿素乳膏/软膏、维生素A/B/E、卤米松乳膏、双氯芬酸二乙胺乳膏等治疗3.出血抗血管生成药物引起的出血事件常见于两种不同形式，一类是轻度的黏膜相关出血，另一类是严重的肿瘤相关出血。发病特点：目前各项研究报道的出血事件包括——咯血、鼻衄、牙龈出血、喉出血、消化道出血、肺出血、脑出血、指（趾）甲下出血、阴道出血等，其中咯血发病率最高，在肺癌治疗中应加以重视。防治建议：对于高危出血患者应慎用盐酸安罗替尼。研究中常用止血药物为氨甲环酸、垂体后叶素、酚磺乙胺、维生素K1以及云南白药等。常用提升血小板计数药物为复方皂矾丸、生血丸、重组人白介素-11等。4.蛋白尿定义：由于肾小球滤过膜的滤过作用和肾小管的重吸收作用，健康人尿中蛋白质（多指分子量较小的蛋白质）的含量很少(每日排出量小于150mg)，蛋白质定性检查时，呈阴性反应。当尿中蛋白质含量增加，普通尿常规检查即可测出，称蛋白尿。发病特点：蛋白尿是抗血管生成药物治疗较为常见的不良反应，大约40%的患者会产生无症状性蛋白尿。防治建议：建议患者每6周检查尿常规，对连续2次尿蛋白≥++者需进行24h尿蛋白测定，根据不良反应严重程度进行用药策略调整。24小时尿蛋白定量检测≥3.5g，延迟给药。2周能恢复至＜2级，后续用药降低一个剂量水平用药5.高脂血症发病特点：高甘油三酯血症是一种异族性甘油三酯蛋白合成或降解障碍。防治建议：建议调整为低脂饮食。2级或更高级别的高胆固醇血症（≥775mmol），或2级或更高级别的高甘油三酯血症（≥2.5×正常值上限），应在专科医师指导下使用降血脂类药物治疗。常用治疗药物为阿托伐他汀以及瑞舒伐他汀等6.牙龈口腔肿痛防治建议：针对牙龈口腔肿痛，应保持口腔清洁、进食后刷牙，注意控制疼痛，减少多重感染，阻止口腔黏膜炎进一步加重。推荐使用包括含利多卡因、碳酸氢钠或氯己定等含漱剂或相应的涂剂对症处理，促进愈合。注意均衡营养和水的摄取，个性化膳食，避免热、辛辣食物，禁烟酒，禁用含酒精的含漱剂。必要时可到口腔科就诊。发生牙龈口腔肿痛时，可采取包括暂停用药、下调1个剂量直至永久停药措施。尽管抗血管生成药物有这些副作用，但大多经过处理可缓解，在应用之前要严格筛查患者的一般情况，患者若有溃疡、恶性高血压、出血倾向不用或减量应用，出现不良反应及时告知主管医生。使用抗血管生成药物后监测血液，若出现头痛头晕应立即联系医生。

今天有个患者家属找我咨询临床试验的事情，心情很迫切。我觉得应该提醒几句。临床试验之所以是试验，就是有不完整的地方，有一定风险。入临床试验可以，但是一定要做好筛选，选择最合适的试验。我觉得主管医生很关键，因为病人不懂不同的临床试验的优缺点，但是医生懂，所以要慎重选择，做好沟通交流，选一个合适的临床试验，希望有更好的效果。莫盲目，不要忙中出错。

肿瘤患者由于种种原因不能到原就诊医院治疗，患者和家属不知道怎么办，会不会影响病情变化，甚至产生焦虑情绪。以我们医院患者为例，如果是病情较重，比如有胸闷、气短、呼吸困难等，以解除症状、对症处理为主，时间就比较重要，需要及时治疗，那么比较合理的选择是就近治疗。病情没有危急情况，但需要定期（周期性）治疗，这时候如果是免疫治疗，其有记忆和长效免疫应答，有研究显示，短时间内暂缓用药，不影响聊下。因此，如果短期内有希望来医院，可暂缓来院。如果是化疗，尽量在当地就近按时治疗。如果治疗是口服药物，可联系能否将药物邮寄，在家口服，近几日陆续有患者请朋友帮忙拿药情况。但有一点需重视，口服药物可引起肝损伤、肾损伤、间质性肺炎等，一定要密切观察有无头痛、头晕、恶心、呕吐、腹泻、发热等情况，如出现异常，尽快跟主管医师沟通，及时就诊。如果是到了复查时间，不需要做特殊治疗，也无不适，复查可暂缓进行。如果有不适，建议就近复查，可将结果发给主管医生，我最近几个患者都在当地复查，我将当地结果与我院结果进行对比，给出建议。但也有复查只有报告，没有片子，这种情况只能凭报告判断，有时会不准。和主管医生保持联系非常重要，可以给予及时有效的建议，但部分患者情况需要面诊和查体，这时候可能还是就近到当地医院治疗为佳。

作为肿瘤科医生，心总是硬不起来。我是农村出来的，经历过贫穷，尤其是父母为了几十块钱而四处求人，那种感觉，我此生难忘，所以看到经济条件不好的，总是不由自主地想帮助他们。患者只有50岁，丈夫和孩子带着来看病，一家三口衣服看上去应该是非常便宜的，还起了球。明确诊断是肺腺癌四期，丈夫和孩子眼中闪着泪光希望给患者治疗。而患者本人趁着丈夫和孩子不在“悄悄”到我办公室，问我病情重不重，如果重就不治疗了。我能理解患者为什么这么想，家中肯定是非常拮据，患者比较年轻，丈夫和孩子需要举债为她治疗，但肿瘤IV期，治疗不是一朝一夕，时间长了普通家庭经济都会有压力，不用说这样的家庭。心中非常难过，给她找了一个免疫联合化疗的临床试验（两个组都能用到免疫），项目组承担了剩余检查的费用，但2天后基因检测结果出来是EGFR21外显子858R突变，意味着这个临床试验筛选失败。我心情很是沮丧，在国家大力扶持下，吉非替尼大幅度降价，但复查费用还是很高，患者很可能后续不能治疗，而且当前指南优先推荐三代药物。但EGFR突变的项目暂停筛选了。不知道怎么跟患者的丈夫和孩子沟通，更担心患者本人知道要花钱放弃治疗，那等于放弃生命。抱着争取一下的心态，跟项目组讲了具体情况，申请能否把上周筛败的名额调剂一个给她，项目组需要层层申报，等了大概4个小时，终于申请到这个名额，我大大松了一口气。赶紧告知患者丈夫和孩子，非常好的项目，一个组是阿美替尼，一个组是阿美替尼联合化疗，两个组都能用到针对EGFR858R突变效果很好的靶向药，他们满满的感动。CRC看到患者和家属，一下子就理解我为什么要大费周章申请这个名额，非常快的安排了补充检查，期间丈夫和孩子，几乎2个小时去我办公室问我一遍进度，既希望能入组成功，也希望患者能得到尽快治疗。患者完成血液检查、心功能检查、入组前评估、入组审核，仅仅两天患者就吃上了靶向药，也曾经努力为其他患者争取入组的机会，但我这次心情却格外不一样，患者既能接受好的治疗，家庭又没有了经济压力，为他们争取到了生的希望。希望她后续治疗顺利，希望肿瘤防治取得重大进展，早预防、早发现，取得好的预后。更新一下患者后续治疗情况，患者一家一直非常配合治疗，在42天后第一次复查肿瘤体积就退缩了80%以上，效果非常好。大家可以看一下CT图片。