王常禄医生的科普号

很多患友通过各种途径获知，激素可以用来治疗胸腺瘤，便满怀期待，对这种疗法寄予厚望，想去尝试。其实，激素疗法也像其他任何一种药物治疗一样，有它的适应症和局限性。借此机会，给大家简单介绍一下激素疗法在胸腺瘤上的适应症、服用方法、注意事项以及药物的副作用。说起激素疗法被人们认识，不得不提一下胸腺瘤的伴瘤综合症，例如重症肌无力、皮肌炎、肾病综合征等。这些疾病本质上都是一种自身免疫病，治疗上大部分都要用到激素，而在临床用药过程中，会发现经过大剂量激素冲击治疗后，胸腺瘤病灶往往会缩小，进而认识到激素对于胸腺瘤也有治疗作用，并进行了一系列的临床研究。胸腺瘤分为很多个亚型（A，AB，B1-B3等），实践证明，激素对于淋巴细胞比例高的亚型（例如B1和部分B2型）疗效比较好，对其他亚型的有效率要低一些。所以，在用药之前，最好先明确具体亚型分类，如果病理科医生能描述一下淋巴细胞的比例会更有参考意义。我们都知道，早期胸腺瘤最佳治疗手段是手术切除，治疗彻底，治愈率高。而当病变范围广泛，分期较晚时，则是以药物治疗为主。目前在各项治疗指南中，化疗仍为一线治疗，当化疗疗效不理想，而肿瘤中淋巴细胞比例丰富时，可以选择激素疗法。特别对于一些敏感的患者，经激素治疗后，肿瘤明显缩小、消退，甚至可以争取到手术的机会。激素的处方剂量主要以体重为参考，目前临床上认为有效的治疗剂量为0.5-1mg/kg体重。比方说，一个患者体重是60公斤，那么强的松的剂量应该在30-60mg，也就是6-12片。每天一次，早饭后口服。需要注意的是，大剂量激素会对胃黏膜有影响，增加胃溃疡的风险，另外长期服用激素也会造成低钾、低钙等电解质紊乱的情况，因此，在服用强的松的同时，会建议同时服用胃黏膜保护剂，并适当补钾、补钙。通常情况下，在服用激素一个月后，会建议患者复查CT以评估疗效。如果肿瘤缩小或控制稳定，则建议继续服用，并根据副反应情况决定是否减量，若需要减量，也应该不低于0.5mg/kg体重。至于激素可以服用多久，在目前已完成的临床试验中，考虑到药物的远期副作用，大部分的服药时间都是在1年之内。因此，比较理想的方法是，激素治疗后若肿瘤明显缩小，最好再配合局部治疗手段（如手术、放疗等），以期获得更长久的控制效果。1,有基础胃部疾病，比如慢性胃炎、胃溃疡2,糖尿病3,伤口未愈4,正在参加其它药物临床试验。以上内容只是粗浅介绍激素治疗的相关信息，个体化的用药选择及具体细节，请咨询专业医师。

2020年6月份发表在医学权威期刊《柳叶刀》上关于乐伐替尼（也叫伦伐替尼）治疗晚期胸腺癌的研究，这里简单介绍一下这项研究的发现。 乐伐替尼的作用原理如上图所示，之前获批用于治疗甲状腺癌和肝癌，从2017年4月到2018年2月，日本开展了一项前瞻性多中心研究，探索乐伐替尼对常规化疗失败的晚期胸腺癌的疗效。一共入组了42例患者，服药后共有16（38%）例患者肿瘤体积缩小超过30%，也就是临床上所谓的部分缓解PR。另外24（57%）例患者服药后病灶保存稳定。平均疾病控制时间为9.3个月，如下图所示。 服药后出现常见的2度以上副反应，依次为高血压（约88%）、血小板下降（约52%）、腹泻（约50%）、手足关节综合症（约69%）。 总之，对于化疗后失败的晚期胸腺癌患者，乐伐替尼可以作为一个有效的治疗选择。

复发或转移的胸腺癌，药物治疗是主要手段。当传统的化疗药物失败后，该选择何种治疗方式，目前并没有统一的共识。从2016年起，国外一些医疗机构在晚期胸腺癌患者中尝试了靶向药物治疗（其中最有代表性的是舒尼替尼：一种多靶点抗肿瘤药），并取得了不错的疗效。 在上海海河制药的发起下，由上海胸科医院牵头开 展的临床新药研究从2019年初开始了。新药的商品名是德立替尼，抗肿瘤的作用机制与舒尼替尼类似，但副反应相对要小。为了获取亚洲胸腺癌患者在靶向治疗上的数据，我们医院牵头开展了这项研究。截至目前，该试验已经启动近一年，现将临床试验中期结果分析如下： 从2019年初到11月份，该试验已入组38例患者。由于是随机对照研究，我们预估服用治疗药的患者是24例左右。其中3例患者肿瘤体积缩小超过50%, 7 例缩小超过20%, 10例缩小超过10%，已有4例患者有效时间超过5个月。 副反应上，主要有乏力，关节酸痛，血压升高。大部分患者都能耐受。 经筛选后可以进入试验的患者，所有药物以及相关检查都是免费的，由试验方承担。 有参加意向的患者可以直接在线咨询。

放疗，是放射线治疗的简称，其原理是通过高能X线或粒子线，照射肿瘤局部，杀灭肿瘤细胞。 那么胸腺肿瘤做过手术，是否需要做放疗？哪些患者需要做？放疗能起到什么作用？下面做简单介绍。 如果单靠手术，已经可以做到100%彻底切除，术后几乎没有复发的可能，那么术后无需做巩固放疗。比如：1期胸腺瘤，包膜完整，肿瘤局限于包膜内，手术切除肿瘤以及全部胸腺组织，这种情况下，复发几率几乎为零，没必要放疗。 而对于3期的患者，比如肿瘤侵犯了周围的器官（胸膜、肺、心包、膈神经、大血管等等），即使手术已经切除了所有的可见肿瘤以及整个胸腺组织，但由于肿瘤已经有向外蔓延的趋势，在手术区域可能残留一些肉眼看不见的微小肿瘤组织，成为日后复发的隐患。全球各大研究都已证实，术后放射治疗可以显著降低3期胸腺肿瘤的复发率，延长患者的生存期。 对于4a期患者，也就是伴有胸膜转移的患者，即使手术切除可见病灶，术后复发的概率也超过了60%，根据我们的研究结果，术后全胸膜腔放疗可以显著降低复发率，延长患者的无病生存期。 至于4b期患者，也就是伴有其他器官（例如肺、骨头、肝脏、脑等等）的广泛转移，原则上是不建议手术治疗的，因此不在这里讨论。 临床上争议最大的是对于2期的胸腺肿瘤，是否需要放疗。2期胸腺肿瘤包括2a期（肿瘤侵犯周围脂肪小于3mm）和2b期（肿瘤侵犯周围脂肪大于3mm）。这里我们需要分出两种情况，2期胸腺癌和2期胸腺瘤。对于2期胸腺癌，即使做了全胸腺切除，也还是有约30%的复发转移概率，术后放疗可以显著降低这一概率，因此，2期胸腺癌患者术后推荐辅助放疗。而对于2期胸腺瘤，根据中国胸腺肿瘤协作组（ChART）的回顾性研究，在做了全胸腺切除的前提下，10年随访下来复发率约3%，属于小概率事件，因此，我们不建议做术后放疗。相反，如果未做全胸腺切除，10年的复发率约13%，如果患者年纪较轻，我们还是推荐术后辅助放疗。 这里需要特别强调的一点是，准确的术后分期至关重要，这直接决定了后续的治疗方案。在现有的情况下，要做到准确分期，必须综合患者的影像资料（如CT片）、手术记录、术后病理报告，才能最终作出相对准确的分期，三者缺一不可。很多情况下，单凭一张病理报告来做分期，往往会低估了患者的病情，从而给出了错误的治疗建议，这一点尤其需要引起我们重视。

患者经常问一个问题：医生，我胸腺肿瘤做了手术，体质虚；或者刚做完放疗化疗，身体免疫力低下，我可不可以用一点增加免疫力的药物，改善体质呢？ 对于这个问题，我的回答是：不建议使用。原因如下：胸腺是一个免疫器官，胸腺上长了肿瘤以后，经常会带来一些免疫紊乱的症状，也就是通常所说的“伴瘤综合症”。总的发生概率约35-40%。常见的病症有；重症肌无力、纯红细胞再生障碍性贫血、红斑狼疮、皮肌炎等等。这些症状可以出现在治疗前、治疗过程中、治疗后的任何一个阶段，每个胸腺瘤的患者都有潜在的免疫紊乱可能。这些免疫紊乱本质上是一种免疫亢进的表现，也就是说肿瘤产生了自身抗体、攻击一些自身正常的组织器官，比如肌无力是由于抗体攻击了神经-肌肉接头的组织，纯红再障是抗体攻击了骨髓造血组织.... 在这些自身免疫病的治疗方法中，有一项很重要的治疗措施是使用激素，其原理就是利用了激素抑制免疫的作用，达到缓解症状的目的。这种情况下，如果再使用免疫促进剂（胸腺肽、白介素、干扰素等等），就会有加重病情的风险。近年来，肿瘤免疫治疗（抗PD-1、PD-L1）开展的风风火火，它的原理也是靠增加自身的免疫力来对抗肿瘤，但在对胸腺瘤的治疗上，研究结果是约有71%的患者出现了严重的免疫紊乱症状。这从一个方面也证实了对胸腺瘤的患者、免疫治疗要慎之又慎。 这里需要单独指出的是，胸腺癌的患者可以尝试免疫治疗，这是因为胸腺癌极少合并自身免疫紊乱的现象，所以增强免疫力的药物或者免疫疗法可以在胸腺癌患者身上尝试。

胸腺是人体的一个免疫器官，位于胸腔内前纵隔区域，通常在胸骨和主动脉弓之间的位置，在人的免疫系统发育过程中起至关重要的作用。胸腺在人进入青春期后逐渐退化，像纸一样薄，在CT上几乎看不到。 胸腺内的细胞成分主要包括上皮细胞和淋巴细胞，像人体其它器官一样，上皮细胞都有恶变成肿瘤细胞的可能，表现在胸腺上，就是形成不同恶性程度的胸腺肿瘤，从A型、B型直至C型。 胸腺肿瘤发病率比较低，根据美国的数据，人群中的总体比例约为0.15/10万人，也就是说每100万人中大概1.5个人会生这个病。中国以及亚洲人群中发病率略高，根据上海疾控中心统计，发病率约为0.3-0.5/10万人。由于这是一种少见病，所以对于其病因也不可能像肺癌那样搞得很清楚。除了一些公认的危险致癌因素，比如接触辐射、化学致癌物、高危家族遗传史等原因有可能诱发胸腺肿瘤以外，科学家们还进行了一些新的探索，并有一些很有意思的发现。比如荷兰的一些医生发现，一种人类多瘤病毒（HPyV-7）与胸腺肿瘤的发生密切相关，这种病毒DNA在胸腺肿瘤中的检出率高达57%，相反，在胎儿胸腺组织中的检出概率为零。另外，在一些特殊的胸腺肿瘤中，比如胸腺淋巴上皮瘤样癌，发现几乎全都能检测到EB病毒的DNA。这些研究都给我们提示，除了常见的致癌因素外，病毒感染在胸腺肿瘤的发生机制中也可能扮演重要角色。

2017年ITMIG国际胸腺瘤年会报道本次意大利ITMIG年会，报道了免疫治疗药物Keytruda（抗PD-1和PD-L1）在胸腺癌上的疗效。40例患者接受治疗，其中完全缓解的1例，部分缓解8例，病灶稳定不变21例，病灶进展的10例。有效的患者（完全缓解+部分缓解+稳定）疗效维持时间平均为22个月左右。 副作用主要有：乏力、腹泻、肝功能损伤、发热、心脏损伤和肌肉损伤，在亚洲患者和女性患者中副反应更加明显。

经常有患者手拿病理报告，一脸焦虑，因为上面有一个指标，ki-67,明显高于正常，让人忧心忡忡，感觉大事不妙。 这里要对ki-67指标做一个说明，它确实是反应恶性肿瘤增殖速度的一个参数，越高说明肿瘤越活跃，但这是针对大部分癌症细胞而言的，癌细胞的构成主要是上皮细胞，成分相对单一，所以ki-67的数值确实与恶性程度有相关性。 而在胸腺瘤上，情况则不同，胸腺瘤里成份复杂，最多见的是上皮细胞和淋巴细胞。其中淋巴细胞增生活跃，但它不是肿瘤的主要部分，却会造成ki-67的升高，这就是为什么我们经常看到很多病理报告中，胸腺瘤的ki-67数值明显高于胸腺癌，这显然与常理不符。因此，大家拿到报告，无需再纠结这一数值的高低，它跟疾病的预后没有关系。 本文系王常禄医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

门诊时很多患者问到新药PD-1和PD-L1抗体的疗效，今年ITMIG年会美国癌症研究所的研究结果，与大家分享。 一共有8例患者接受了默克公司抗PD-L1新药Avelumab治疗，其中7例胸腺瘤，1例胸腺癌。用药后结果：胸腺瘤中有4例缩小，约57%的有效率；胸腺癌的患者没有效果。主要副反应：肌肉无力、吞咽困难、腹泻、呼吸乏力等。 病例数较少，仅供参考。 目前国内购买不到相关药物。

2024年6月，在AnnalsofOncology杂志上，在线发表了一项由意大利学者开展的前瞻性研究，探索了“常规化疗联合抗血管药物”这一新的治疗模式治疗晚期胸腺癌的有效性和安全性。结果证实，经过这一新的方案治疗后，客观缓解率可达到57.6%（由独立的第三方影像评估机构评判），平均的缓解时间达到18.1个月，这些结果都大大优于既往的紫杉醇+卡铂方案（缓解率21.7%-36%，缓解维持的时间在5-7.5个月左右。），将来有望为晚期胸腺癌患者带来更多的治疗选择。雷莫芦单抗(Ramucirumab)是一种血管内皮细胞生长因子受体2的拮抗剂。它可以特异性结合VEGF受体2，并阻断VEGF配体，VEGF-A，VEGF-C和VEGF-D的配位，从而抑制配体诱导的增殖以及人类内皮细胞的迁移。既往多项研究已证实，雷莫芦单抗+紫杉醇+卡铂的方案在非小细胞肺癌中取得了较好疗效，该研究则是为了验证在胸腺癌中的疗效而开展。从2018年11月到2023年6月，共有35例患者纳入该研究，其中30例为4b期，研究方案为6个疗程的联合方案化疗，之后雷莫芦单抗维持治疗。经第三方影像机构评估，共有19例（57.6%）患者达到了肿瘤的明显缓解。下图为肿瘤退缩后维持的时间实际上，在2022年1月份的时候，上海胸科医院王常禄医生团队就已经发表过类似研究，针对晚期胸腺肿瘤，在传统的紫杉醇+铂类化疗基础上，加用抗血管药物贝伐珠单抗（与雷莫芦单抗类似），文章如下图，发表在MedicalOncology杂志上。该项研究中，包含了28例胸腺癌患者，经治疗后，有57%患者的肿瘤得到明显缓解，这个缓解率与上述意大利研究相类似。但我们的研究中，缓解的维持时间平均在8个月左右，要短于意大利的研究，这是因为我们在联合化疗结束后，并未采取贝伐珠单抗的维持治疗。另外，我们的研究中还发现，对于合并胸水和心包积液的患者，加用贝伐珠单抗后，积液消退效果非常明显，要大大好于传统的化疗方案。需要格外关注的一点是，抗血管生成药（雷莫芦单抗或者贝伐珠单抗），有增加出血的风险，因此对于肿块侵犯到大血管或者有其他出血风险的患者，要慎用这个方案。总之，化疗联合抗血管药物不论在近期缓解率还是肿瘤控制时间上，均显示出优于传统化疗方案的趋势，可以在将来的临床实践中进一步验证这个方案的有效性。