王常禄医生的科普号

很多患友通过各种途径获知，激素可以用来治疗胸腺瘤，便满怀期待，对这种疗法寄予厚望，想去尝试。其实，激素疗法也像其他任何一种药物治疗一样，有它的适应症和局限性。借此机会，给大家简单介绍一下激素疗法在胸腺瘤上的适应症、服用方法、注意事项以及药物的副作用。说起激素疗法被人们认识，不得不提一下胸腺瘤的伴瘤综合症，例如重症肌无力、皮肌炎、肾病综合征等。这些疾病本质上都是一种自身免疫病，治疗上大部分都要用到激素，而在临床用药过程中，会发现经过大剂量激素冲击治疗后，胸腺瘤病灶往往会缩小，进而认识到激素对于胸腺瘤也有治疗作用，并进行了一系列的临床研究。胸腺瘤分为很多个亚型（A，AB，B1-B3等），实践证明，激素对于淋巴细胞比例高的亚型（例如B1和部分B2型）疗效比较好，对其他亚型的有效率要低一些。所以，在用药之前，最好先明确具体亚型分类，如果病理科医生能描述一下淋巴细胞的比例会更有参考意义。我们都知道，早期胸腺瘤最佳治疗手段是手术切除，治疗彻底，治愈率高。而当病变范围广泛，分期较晚时，则是以药物治疗为主。目前在各项治疗指南中，化疗仍为一线治疗，当化疗疗效不理想，而肿瘤中淋巴细胞比例丰富时，可以选择激素疗法。特别对于一些敏感的患者，经激素治疗后，肿瘤明显缩小、消退，甚至可以争取到手术的机会。激素的处方剂量主要以体重为参考，目前临床上认为有效的治疗剂量为0.5-1mg/kg体重。比方说，一个患者体重是60公斤，那么强的松的剂量应该在30-60mg，也就是6-12片。每天一次，早饭后口服。需要注意的是，大剂量激素会对胃黏膜有影响，增加胃溃疡的风险，另外长期服用激素也会造成低钾、低钙等电解质紊乱的情况，因此，在服用强的松的同时，会建议同时服用胃黏膜保护剂，并适当补钾、补钙。通常情况下，在服用激素一个月后，会建议患者复查CT以评估疗效。如果肿瘤缩小或控制稳定，则建议继续服用，并根据副反应情况决定是否减量，若需要减量，也应该不低于0.5mg/kg体重。至于激素可以服用多久，在目前已完成的临床试验中，考虑到药物的远期副作用，大部分的服药时间都是在1年之内。因此，比较理想的方法是，激素治疗后若肿瘤明显缩小，最好再配合局部治疗手段（如手术、放疗等），以期获得更长久的控制效果。1,有基础胃部疾病，比如慢性胃炎、胃溃疡2,糖尿病3,伤口未愈4,正在参加其它药物临床试验。以上内容只是粗浅介绍激素治疗的相关信息，个体化的用药选择及具体细节，请咨询专业医师。

2020年6月份发表在医学权威期刊《柳叶刀》上关于乐伐替尼（也叫伦伐替尼）治疗晚期胸腺癌的研究，这里简单介绍一下这项研究的发现。 乐伐替尼的作用原理如上图所示，之前获批用于治疗甲状腺癌和肝癌，从2017年4月到2018年2月，日本开展了一项前瞻性多中心研究，探索乐伐替尼对常规化疗失败的晚期胸腺癌的疗效。一共入组了42例患者，服药后共有16（38%）例患者肿瘤体积缩小超过30%，也就是临床上所谓的部分缓解PR。另外24（57%）例患者服药后病灶保存稳定。平均疾病控制时间为9.3个月，如下图所示。 服药后出现常见的2度以上副反应，依次为高血压（约88%）、血小板下降（约52%）、腹泻（约50%）、手足关节综合症（约69%）。 总之，对于化疗后失败的晚期胸腺癌患者，乐伐替尼可以作为一个有效的治疗选择。

复发或转移的胸腺癌，药物治疗是主要手段。当传统的化疗药物失败后，该选择何种治疗方式，目前并没有统一的共识。从2016年起，国外一些医疗机构在晚期胸腺癌患者中尝试了靶向药物治疗（其中最有代表性的是舒尼替尼：一种多靶点抗肿瘤药），并取得了不错的疗效。 在上海海河制药的发起下，由上海胸科医院牵头开 展的临床新药研究从2019年初开始了。新药的商品名是德立替尼，抗肿瘤的作用机制与舒尼替尼类似，但副反应相对要小。为了获取亚洲胸腺癌患者在靶向治疗上的数据，我们医院牵头开展了这项研究。截至目前，该试验已经启动近一年，现将临床试验中期结果分析如下： 从2019年初到11月份，该试验已入组38例患者。由于是随机对照研究，我们预估服用治疗药的患者是24例左右。其中3例患者肿瘤体积缩小超过50%, 7 例缩小超过20%, 10例缩小超过10%，已有4例患者有效时间超过5个月。 副反应上，主要有乏力，关节酸痛，血压升高。大部分患者都能耐受。 经筛选后可以进入试验的患者，所有药物以及相关检查都是免费的，由试验方承担。 有参加意向的患者可以直接在线咨询。

放疗，是放射线治疗的简称，其原理是通过高能X线或粒子线，照射肿瘤局部，杀灭肿瘤细胞。 那么胸腺肿瘤做过手术，是否需要做放疗？哪些患者需要做？放疗能起到什么作用？下面做简单介绍。 如果单靠手术，已经可以做到100%彻底切除，术后几乎没有复发的可能，那么术后无需做巩固放疗。比如：1期胸腺瘤，包膜完整，肿瘤局限于包膜内，手术切除肿瘤以及全部胸腺组织，这种情况下，复发几率几乎为零，没必要放疗。 而对于3期的患者，比如肿瘤侵犯了周围的器官（胸膜、肺、心包、膈神经、大血管等等），即使手术已经切除了所有的可见肿瘤以及整个胸腺组织，但由于肿瘤已经有向外蔓延的趋势，在手术区域可能残留一些肉眼看不见的微小肿瘤组织，成为日后复发的隐患。全球各大研究都已证实，术后放射治疗可以显著降低3期胸腺肿瘤的复发率，延长患者的生存期。 对于4a期患者，也就是伴有胸膜转移的患者，即使手术切除可见病灶，术后复发的概率也超过了60%，根据我们的研究结果，术后全胸膜腔放疗可以显著降低复发率，延长患者的无病生存期。 至于4b期患者，也就是伴有其他器官（例如肺、骨头、肝脏、脑等等）的广泛转移，原则上是不建议手术治疗的，因此不在这里讨论。 临床上争议最大的是对于2期的胸腺肿瘤，是否需要放疗。2期胸腺肿瘤包括2a期（肿瘤侵犯周围脂肪小于3mm）和2b期（肿瘤侵犯周围脂肪大于3mm）。这里我们需要分出两种情况，2期胸腺癌和2期胸腺瘤。对于2期胸腺癌，即使做了全胸腺切除，也还是有约30%的复发转移概率，术后放疗可以显著降低这一概率，因此，2期胸腺癌患者术后推荐辅助放疗。而对于2期胸腺瘤，根据中国胸腺肿瘤协作组（ChART）的回顾性研究，在做了全胸腺切除的前提下，10年随访下来复发率约3%，属于小概率事件，因此，我们不建议做术后放疗。相反，如果未做全胸腺切除，10年的复发率约13%，如果患者年纪较轻，我们还是推荐术后辅助放疗。 这里需要特别强调的一点是，准确的术后分期至关重要，这直接决定了后续的治疗方案。在现有的情况下，要做到准确分期，必须综合患者的影像资料（如CT片）、手术记录、术后病理报告，才能最终作出相对准确的分期，三者缺一不可。很多情况下，单凭一张病理报告来做分期，往往会低估了患者的病情，从而给出了错误的治疗建议，这一点尤其需要引起我们重视。

患者经常问一个问题：医生，我胸腺肿瘤做了手术，体质虚；或者刚做完放疗化疗，身体免疫力低下，我可不可以用一点增加免疫力的药物，改善体质呢？ 对于这个问题，我的回答是：不建议使用。原因如下：胸腺是一个免疫器官，胸腺上长了肿瘤以后，经常会带来一些免疫紊乱的症状，也就是通常所说的“伴瘤综合症”。总的发生概率约35-40%。常见的病症有；重症肌无力、纯红细胞再生障碍性贫血、红斑狼疮、皮肌炎等等。这些症状可以出现在治疗前、治疗过程中、治疗后的任何一个阶段，每个胸腺瘤的患者都有潜在的免疫紊乱可能。这些免疫紊乱本质上是一种免疫亢进的表现，也就是说肿瘤产生了自身抗体、攻击一些自身正常的组织器官，比如肌无力是由于抗体攻击了神经-肌肉接头的组织，纯红再障是抗体攻击了骨髓造血组织.... 在这些自身免疫病的治疗方法中，有一项很重要的治疗措施是使用激素，其原理就是利用了激素抑制免疫的作用，达到缓解症状的目的。这种情况下，如果再使用免疫促进剂（胸腺肽、白介素、干扰素等等），就会有加重病情的风险。近年来，肿瘤免疫治疗（抗PD-1、PD-L1）开展的风风火火，它的原理也是靠增加自身的免疫力来对抗肿瘤，但在对胸腺瘤的治疗上，研究结果是约有71%的患者出现了严重的免疫紊乱症状。这从一个方面也证实了对胸腺瘤的患者、免疫治疗要慎之又慎。 这里需要单独指出的是，胸腺癌的患者可以尝试免疫治疗，这是因为胸腺癌极少合并自身免疫紊乱的现象，所以增强免疫力的药物或者免疫疗法可以在胸腺癌患者身上尝试。

胸腺是人体的一个免疫器官，位于胸腔内前纵隔区域，通常在胸骨和主动脉弓之间的位置，在人的免疫系统发育过程中起至关重要的作用。胸腺在人进入青春期后逐渐退化，像纸一样薄，在CT上几乎看不到。 胸腺内的细胞成分主要包括上皮细胞和淋巴细胞，像人体其它器官一样，上皮细胞都有恶变成肿瘤细胞的可能，表现在胸腺上，就是形成不同恶性程度的胸腺肿瘤，从A型、B型直至C型。 胸腺肿瘤发病率比较低，根据美国的数据，人群中的总体比例约为0.15/10万人，也就是说每100万人中大概1.5个人会生这个病。中国以及亚洲人群中发病率略高，根据上海疾控中心统计，发病率约为0.3-0.5/10万人。由于这是一种少见病，所以对于其病因也不可能像肺癌那样搞得很清楚。除了一些公认的危险致癌因素，比如接触辐射、化学致癌物、高危家族遗传史等原因有可能诱发胸腺肿瘤以外，科学家们还进行了一些新的探索，并有一些很有意思的发现。比如荷兰的一些医生发现，一种人类多瘤病毒（HPyV-7）与胸腺肿瘤的发生密切相关，这种病毒DNA在胸腺肿瘤中的检出率高达57%，相反，在胎儿胸腺组织中的检出概率为零。另外，在一些特殊的胸腺肿瘤中，比如胸腺淋巴上皮瘤样癌，发现几乎全都能检测到EB病毒的DNA。这些研究都给我们提示，除了常见的致癌因素外，病毒感染在胸腺肿瘤的发生机制中也可能扮演重要角色。

2017年ITMIG国际胸腺瘤年会报道本次意大利ITMIG年会，报道了免疫治疗药物Keytruda（抗PD-1和PD-L1）在胸腺癌上的疗效。40例患者接受治疗，其中完全缓解的1例，部分缓解8例，病灶稳定不变21例，病灶进展的10例。有效的患者（完全缓解+部分缓解+稳定）疗效维持时间平均为22个月左右。 副作用主要有：乏力、腹泻、肝功能损伤、发热、心脏损伤和肌肉损伤，在亚洲患者和女性患者中副反应更加明显。

经常有患者手拿病理报告，一脸焦虑，因为上面有一个指标，ki-67,明显高于正常，让人忧心忡忡，感觉大事不妙。 这里要对ki-67指标做一个说明，它确实是反应恶性肿瘤增殖速度的一个参数，越高说明肿瘤越活跃，但这是针对大部分癌症细胞而言的，癌细胞的构成主要是上皮细胞，成分相对单一，所以ki-67的数值确实与恶性程度有相关性。 而在胸腺瘤上，情况则不同，胸腺瘤里成份复杂，最多见的是上皮细胞和淋巴细胞。其中淋巴细胞增生活跃，但它不是肿瘤的主要部分，却会造成ki-67的升高，这就是为什么我们经常看到很多病理报告中，胸腺瘤的ki-67数值明显高于胸腺癌，这显然与常理不符。因此，大家拿到报告，无需再纠结这一数值的高低，它跟疾病的预后没有关系。 本文系王常禄医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

门诊时很多患者问到新药PD-1和PD-L1抗体的疗效，今年ITMIG年会美国癌症研究所的研究结果，与大家分享。 一共有8例患者接受了默克公司抗PD-L1新药Avelumab治疗，其中7例胸腺瘤，1例胸腺癌。用药后结果：胸腺瘤中有4例缩小，约57%的有效率；胸腺癌的患者没有效果。主要副反应：肌肉无力、吞咽困难、腹泻、呼吸乏力等。 病例数较少，仅供参考。 目前国内购买不到相关药物。

在日常诊疗工作中，经常会被患者问道一个问题：“王医生，我的这个胸腺肿瘤可以做消融治疗吗？听说这种方法是微创的，效果好，副作用也小..."。因为介入治疗不是我的专业范畴，因此本着学习新知识、并为患者答疑解惑的目的，我抽时间查阅了相关资料，并简单整理了一下。毕竟效果究竟如何，要靠临床数据来说话。这方面相关的研究报道不多，大致内容如下：对于纵隔原发病灶的消融治疗：一）2019年，广州中山大学附属肿瘤医院报告了13例早期胸腺瘤接受射频消融（radiofrequencyablation）治疗的研究，治疗方法和过程如下图所示：在CT扫描的引导下，将消融探针经皮穿刺，针头置入肿瘤内部中心，随后进行射频消融治疗。根据这个研究报道的结果，13例患者中，1例患者因穿刺操作损伤血管，造成大出血，需要输血治疗及血管栓塞术来止血。3例患者并发气胸，另有2例出现少量胸腔积液。从远期控制效果来看，中位随访时间80.5个月，除了1例患者在3年左右复发，其他12例控制良好，没有复发。（评论：这13例患者虽然经消融治疗后获得了比较理想的长期控制率，但这些患者都是早期病灶，按照治疗指南的推荐，应该首选更为彻底的手术疗法，即使因各种条件限制不适合手术，也可以选择根治性放疗，同样能获得比较理想的根治效果，而且放疗属于无创治疗，也不会有大出血之类的并发症）二）冷冻治疗较大的纵隔原发肿瘤：2013年，广州复大肿瘤医院发表了一项研究，报道了19例胸腺瘤患者接受冷冻消融的情况。对于较大的纵隔肿块，从下图可以看出，即使置入3-4根消融探针，也无法保证肿瘤的边缘都被覆盖到。肿瘤周边会遗留一部分活性组织，增加日后复发风险，所以，研究者对19例中的11例患者，补充做了放射性碘125粒子植入术。该研究的时间跨度为8年，随访下来，中位的无进展生存期为18（14-29）个月，也就是1年半左右肿瘤会再进展，这还是在增加了粒子植入的情况下。（评论：对于较大的纵隔肿瘤，单独的消融治疗无法全面覆盖肿瘤，即使增加了粒子植入，无进展生存期也就在1年半左右）对于胸膜转移病灶的消融治疗一）2012年，台湾阳明医院报道了1例靠近膈肌转移病灶的冷冻消融治疗。一个52岁男性，确诊胸腺瘤合并肌无力，手术切除12年后发现左侧膈肌处复发病灶，因肺功能欠佳无法再次手术，遂行局部冷冻消融治疗。该例患者治疗后近期疗效比较好，肿瘤明显消退，但随访时间较短（18个月），所以长期疗效如何尚未可知。另外，作者也强调了一点，对于靠近膈肌或胃肠等消化管道的病灶，消融治疗有造成脏器穿孔的风险。二）这方面最有代表性的研究，是2015年由加州大学洛杉矶分校（UCLA）医学中心的学者完成的。这个研究共纳入5位患者，都是胸腺瘤术后发生胸膜播散转移的。每个患者转移病灶的个数多少不一（1-16个不等），5个人总计有25个胸膜转移病灶。这25个病灶都接受了冷冻消融治疗。在CT扫描引导下，把消融探针经皮肤穿刺，插入到肿瘤内部，通过产生-20°以下的低温“冻死”肿瘤。具体的操作方法可以看上面的示意图。治疗效果：根据这个研究的报道，总的平均随访时间不到1年（331天左右），25个病灶中，有20个是可以评价的，其中2个病灶经治疗后出现进展增大，另外18个未增大，有8个（25%）病灶体积有缩小。安全性方面：2例出现气胸，2例出血，1例肋骨骨折，还有1例发生肌无力危象（4级）。结论：冷冻消融虽然能使一部分（25%）胸膜肿瘤缩小，但总体来说，体积退缩的幅度不大，而且该研究的随访时间太短，至于长期（例如3年以上）控制的效果任何，还很难下结论。另外，合并肌无力的患者接受冷冻消融要格外慎重，有引起危象的可能。消融作为综合治疗后的补充治疗2012年东京庆应大学报道了一例29岁女性患者，前纵隔B3型胸腺瘤，无法手术，经放化疗（50Gy放疗+EPx2化疗）后肿块控制不理想，气管压迫症状加重，于是对右前纵隔病灶行冷冻消融治疗。1个月后复查CT可见肿瘤有明显缩小。41个月后该患者去世，病因为肺转移。从该患者的病程可以看到，消融后病灶局部控制时间超过3年（41个月）（评论：需要注意到，前纵隔病灶在消融前曾接受过50Gy放疗，所以也不能说这个局部控制效果完全是消融的作用）。综合以上资料：介入消融治疗，由于其剂量分布的局限性，对于体积较大的肿瘤、或者胸膜上分散的转移灶，很难做到完整覆盖，以此肿瘤的局控时间较短，这可能是为什么至今都没有继续开展大样本的前瞻性研究的原因。至于无法手术或无法放疗的早期病灶，介入消融或许有助于局部控制肿瘤，但需警惕创伤性操作的并发症。另外，对于常规治疗控制不理想的局部病灶，消融可以作为一种补充治疗手段。