上海交通大学附属胸科医院科普号

现在早期肺癌的病人越来越多了，而且越来越趋向于年轻化。最近郑医生接诊的一个右下肺结节，手术做了。混合实性腺癌，22mm，无淋巴结转移，四十出头。从分期上来说，妥妥的早期，手术切了就可以，不用做术后辅助化疗。她很纠结，在做不做基因检测的问题上。做基因检测的目的是什么？肺癌一旦突破基底膜，就存在复发的风险。打个不恰当的比方，在面对存在复发风险的肺癌时，我们每个人的处境像极了狼牙山五壮士。面对一波波爬上来的鬼子（复发的肿瘤），我们只能一波波的打压下去，才能获得喘息的机会。这时候，武器就很重要了。在2009年之前，我们只能依靠放疗和化疗，因此大抵效果不好。但是，经过多年的发展，我们已经拥有了靶向治疗和免疫治疗两个重要手段，治疗效果也比原来不知道好了多少倍。只有当小米加步枪全部变成飞机加大跑，我们的狼牙山，那个最后的高地，才有被彻底守住的可能。但是，世界就是不公平的，虽然医疗水平进步了，但并不是每个人都可以平等享受。靶向治疗或免疫治疗都是有条件的。不加选择胡乱用药，很容易在没有获得疗效的情况下，却白白遭受副作用，即被药物反噬。而基因检测的目的，就是评估每个肺癌患者具不具备这种条件。提前做好基因检测，可以提前摸好条件，一旦考虑复发，就可以有效指导用药。所以，对这部分患者来说，基因检测的目的，是指导复发后用药。简单说来，因为可能复发，所以先做个检测备着。等复发以后再做行不行？基因检测一般都是很贵的，一次动则1w+，现在最先进的MRD检查甚至要2w+，而且没得报销。因此，有很多病友心里会犯嘀咕：“那既然我现在做了也指导不了这次用药，那就我以后等复发了，需要用药的时候再做不就完了，现在做有什么用？”这个观点，在逻辑上是没什么问题的。但是，真实情况往往不如人预想的那么理想。这里有两个最关键的干扰因素：一是时间、二是复发。在时间方面，早期肺癌目前手术完治疗效果是不错的，一般控制个几年是没问题的。目前的标本基本都是由石蜡封存的。经过长时间的保存，标本中的遗传信息并不会一直保持不变，简单说，就是会降解。最近，上海一位学者比较了2010、2015和2017年经由石蜡保存的子宫肌瘤标本，并提取其DNA进行分析。结果显示，保存时间更长的标本中的DNA降解更明显，提取出来的浓度更低。因为研究是2018年开展的，因此2017、2015、2010对应的保存时间分别是1年、3年和8年。如下图显示，保存时间更长的标本中的DNA降解更明显，提取出来的浓度更低。当以保存1年的DNA浓度为参照，保存3年和保存8年的标本其DNA浓度分别只有1年状态的80%和63%。而这些降解的DNA，势必会影响基因检测结果的准确性。简单说来，最有可能导致的一种误差，就是本来存在的一些突变，因为含量少被降解了，然后测不出来了。所以，基因检测报告上，都有这么一句话：“本次检测结果，仅对本次送检标本负责”。你送来的是啥样，我测出来的就是啥样，至于这个是不是你的真实情况，真的不是我能说了算的。但是，测得不准、漏测还不是最惨的，最惨的状况就是标本直接被打回来。因为标本放太久了，不合格，根本测不了（不敢测）。在郑医生认知范围内，国内绝大部分头部基因检测公司，不接受保存3年以上的石蜡标本。所以，这一下就尴尬了。因为早期肺癌手术效果基本都比较好，三五年不复发常有的事，结果等到将来要用的时候，你却告诉我，标本不能用了。第二个关键的因素，是复发。郑医生可以负责任的告诉你，在临床上，在没有取到病理标本获得绝对的病理诊断之前，任何的复发都是基于临床诊断。什么叫临床诊断？就是临床医生基于自身的临床经验以及患者的临床表现给出的诊断。这是有误差的。大专家可能大意失荆州，小医生也可能瞎猫碰上死耗子。因为，生活不是京剧，每个人都能带着脸谱上来，好人坏人可以一下子分清楚。肿瘤治疗也是一样。从理论上来说，一个复发型肺癌，在刚开始复发时就开始干预处理，那疗效应该就是最好的。但问题就是，这时候的复发病灶，它可以像炎症、像感染、像正常肺组织，但就是不像肺癌。甚至有一部分，影像学上没有明显的病灶，唯独肺癌标志物不明原因的异常升高。那怎么办？有人说，那就切下来看看。但是，一个人的肺组织都是有限、不可再生的，不可能因为一点点怀疑就去大动干戈切切切。也有人说，那就打化疗。但是，化疗药都是有反应的，有的反应还很大，盲目打化疗会严重影响个人的身体素质和免疫力。打对了，复发压下去，打错了，复发快起来。你敢赌吗？宁杀错不放过的治疗策略，在绝大多数临床医生看来，是一种很愚蠢的行为，跟自杀差不多。因此，临床上会采取一种更加稳妥的方法，就是密切随访观察。简单来说，就是复查的再频繁一些，等这些复发病灶长大了，看起来更像肺癌了，医生心里更有底了再处理。这时候，如果提前做了基因检测有靶向药吃，那就不一样了。因为绝大多数的肺癌靶向药副作用小，吃下去反应不大，但是却很有效果。因此，很多医生在面对这种模棱两可的状况，即虽然不能完全排除复发却又担心过分保守的随访导致病情进展，会推荐尝试吃一下靶向药再看，也就是诊断性治疗。这时候，那份当初看起来没什么用的基因检测报告，意义一下子就凸显起来。郑医生门诊就有一个早期肺癌术后患者，在术后3年左右出现了CT上的混合磨玻璃改变，合并有CEA不明原因升高，最高超过20，不能排除复发可能。但是，他术后做了基因检测，有EGFR突变，于是我就给他尝试吃了一段时间靶向药，结果病灶退缩，CEA回落。自此以后，这个病友就用CEA配合CT进行随访，迄今为止已经断断续续吃了快2年。所以，到底是做还是不做？可以说，早期肺癌做基因检测，为的就是给自己留一个后手。在抗击肺癌的过程中，如果每个人的手里都能多一把武器，那底气自然可以充足很多。所以，现在回到我们最初的那个问题：早期肺癌，到底要不要做基因检测？（这里的早期肺癌特指不用术后化疗的那种，即IA期及部分的IB期肺癌）郑医生有如下建议：如果本身病理类型是原位腺癌或微小浸润性腺癌，那么这类患者基本不会复发，因此基因检测是完全可以不用做的。如果本身病理类型是绝大多数的浸润性腺癌，那就要看个人的经济条件了。如果经济条件尚可，不至于做了以后影响日常生活，那就做吧，多抓一手牌，打起来更放心不是？但如果本身经济条件就不好，手术又掏掉家里的绝大部分积蓄，甚至贷款手术，再做基因检测会严重增加家庭经济负担，那就别做了吧。总结起来，基因检测做不做，看病情需要，也看经济条件。最后，那个纠结的病友结合自身拮据的经济条件，没有做基因检测。我觉得她做的对。眼前的状况都尚且自顾不暇，何必想那些几年以后才可能发生的问题呢？“白刃加胸，不计流矢”，你说对不？

在我国，风湿性心脏瓣膜病发病率高，而传统外科手术方式是心脏瓣膜置换。无论机械瓣还是生物瓣，均有其弊端，比如抗凝并发症（出血或血栓等），瓣膜衰败等，使很多患者对手术望而却步。近二十年以来，孟旭教授提出了风湿性二尖瓣修复“四步法”的最新理念，并致力于风湿性瓣膜修复手术的推广，造福了数以千计的风湿性心脏病患者。近日，我们治疗组在孟教授的主持下，2天内有4例风湿性瓣膜修复患者康复出院，其中既有70多岁的老年人，又有30多岁的年轻人，即避免了长期抗凝，又最大程度保留了左心室功能，收到了满意的临床效果。 病例1，游女士，73岁，上海市人。40年前发现风湿性心脏病，20年前即有医院建议做心脏换瓣手术，3年前开始心衰加重，但出于对换瓣手术的担忧，一直保守治疗。近期听说可以做瓣膜修复，所以来到我们医院住院。心超检查发现二尖瓣轻度狭窄（瓣口2.5平方厘米），中重度反流，三尖瓣中度反流。动态心电图提示，频发房性早搏，短阵房速。安排做了二尖瓣修复+三尖瓣修复+左心耳缝闭术，术后恢复顺利，复查心超，二尖瓣、三尖瓣均为轻微反流。出院后到心脏康复科进一步治疗。病例2，宋女士，43岁，四川省人。27年前发现风湿性心脏病，19年前行二尖瓣球囊扩张术，1年前因心衰症状，辗转就诊于多家医院，寻求瓣膜修复治疗未果，最后选择来我们医院做手术。术前检查二尖瓣狭窄（瓣口1.1平方厘米）伴轻中度反流，三尖瓣反流，阵发性房颤。安排做了二尖瓣修复+三尖瓣修复+房颤射频消融+左心耳夹合术，术后恢复顺利，复查心超，二尖瓣、三尖瓣均为轻微反流，心电图提示窦性心律。顺利康复出院。病例3，吴先生，34岁，福建省人。1个月前因发作性房颤，检查心超发现风湿性心脏病。为行风湿性瓣膜修复，来到我们医院。术前检查二尖瓣狭窄（瓣口1.2平方厘米），三尖瓣反流，阵发性房颤。安排做了二尖瓣修复+三尖瓣修复+房颤射频消融+左心耳夹合术，术后恢复顺利，复查心超，二尖瓣、三尖瓣均为轻微反流，心电图提示窦性心律。顺利康复出院。病例4，耿女士，47岁，山西省人。2年前出现阵发性胸闷、心悸，1月前加重，外院就诊发现风湿性心脏瓣膜病。辗转多家医院后，最终为行瓣膜修复，来我们医院住院。术前检查二尖瓣狭窄（瓣口0.9平方厘米），主动脉瓣中度反流，三尖瓣反流。安排做了二尖瓣修复+主动脉瓣修复+三尖瓣修复术，术后恢复顺利，复查心超，二尖瓣、主动脉瓣均为轻度反流，三尖瓣轻微反流。顺利康复出院。

杨先生，68岁，前两天精神矍铄地来门诊复查，高兴得对我说，现在家里基本什么活都能干，蹲下擦地板也不会觉得气短了。这让我不由得想起两年前，刚接诊杨先生的情形，当时他心绞痛，心梗，心衰都很严重，用“命悬一线”来形容，毫不过分。杨先生的病情是这样的。2009年因“急性心梗，前降支闭塞”在外院急诊行冠脉支架术，2014年因“急性心梗，心源性休克”在外院冠脉造影，发现支架内再狭窄，再次植入支架，2018年因“反复心绞痛”在外院造影发现支架内狭窄，做了球囊扩张术。2019年因“反复心绞痛”在外院再次行球囊扩张术。2020年因“反复胸痛，端坐呼吸”再次行冠脉介入术。据杨先生自己统计，在11年内，他共接受了16次冠脉造影，3次冠冕支架植入，7次球囊扩张，并且手术效果一次比一次差，发病间隔一次比一次短，病情逐渐恶化。在此期间，杨先生和家人都没有想到还有冠脉搭桥这一治疗方案。杨先生在辗转多家医院后，最后来到了上海市胸科医院，当时吃饭等轻微活动都会引起心绞痛，并且很难平卧，稍躺平就会出现呼吸困难。经冠脉造影检查，发现前降支内支架狭窄95%，回旋支内支架完全闭塞。心脏彩超提示，左心室明显扩大（70/59mm），射血分数明显下降（30%）。在完善术前准备后，很快就为杨先生安排了冠脉搭桥术，为减轻创伤，手术在避免体外循环下进行。在麻醉医生和器械护士的配合下，我们为其搭了两根桥，分别向前降支和回旋支供血，术中测桥血管流量满意（分别为30ml/分钟和90ml/分钟）。术后杨先生恢复很顺利，出院后继续遵医嘱服药治疗。这次复查心超，左心室较前明显缩小，射血分数也明显改善。在2021年美国ACC/AHA冠脉血运重建指南中，在有症状的复发弥漫性支架内再狭窄，且有血运重建指征的患者中，冠状动脉搭桥术比再次冠脉介入术（PCI）更有助于减少复发事件（2a类推荐）。像杨先生，冠脉支架内出现再狭窄，反复冠脉介入治疗，耽误了很多时间，以至于心脏情况逐渐恶化，所幸最后选择了冠脉搭桥，及时扭转了病情的发展，获得了良好的治疗效果。

毫无疑问，肺癌是近年来治疗进展最快的恶性肿瘤。这里面，有两个层面的意思。第一个层面，是技术层面，即出现了更多更有效的治疗手段。而另一个层面，是理论层面，即对肺癌的生物学行为研究越来越透彻。这里面最具代表性的，就是多发肺癌。在过去，人们对于多发肺癌的理解，多是转移性的。简单来说，一个肺癌发展到后期，就会在肺内进行广泛的播散转移，形成双肺多发的转移结节。比如，下面这位，双肺的转移就呈现满天星状。病例分享|从满天星到全干净，他只用了一个月。但近年来研究发现，在多发肺癌人群中，有个群体很特殊。即尽管同时长了好几个恶性结节，但每一个都是独立起源、独立发展的。单拎出来，每个结节都是早期，治疗效果也都很好。但放一起呢？是的，每个都是小鬼，都好处理。但如果一下子遇到一群，那情况又如何呢？本文描述的多发肺癌，都是多源发肺癌，即每个肺结节都是独立起源，而并非转移所致。研究分享第一项研究来自2015年的<肺癌（LungCancer)>。从2004.1到2010.12期间，研究者纳入67名接受手术治疗的多发肺癌。手术方案包括：11例亚肺叶切除、32例肺叶切除、19例肺叶+亚肺叶切除以及4例双肺叶切除。基于术前主病灶的CT表现分为两组，即磨玻璃为主型和实性为主型。磨玻璃为主型，即CTR（实性成分百分比）≤0.5；实性为主型，即CTR（实性成分百分比）>0.5（包括1）。截止研究终点，两组生存结果差异巨大：主病灶磨玻璃为主型，5年总生存率95.8%；主病灶实性为主型，5年生存率68.0%。进一步分析显示，主病灶大小直接影响这个群体的治疗效果：主病灶最大径≤25mm，5年总生存率92.4%；主病灶最大径>25mm，5年总生存率53.6%。第二个研究来自2020年的<胸外科年鉴（ATS）>。研究纳入接受手术治疗且临床评估无淋巴结转移的多发肺癌272例。基于影像学上是否合并实性结节，将全组分为三个组：组1：无实性结节组，总共153例；组2：有1枚实性结节，总共81例；组3：有2枚实性结节，总共38例。数据显示，实性结节个数显著影响治疗效果：无实性结节组，5年总生存率 97.2%，5年复发率6.3%；1枚实性结节，5年总生存率82.1%，5年复发率29.9%；2枚实性结节，5年总生存率41.0%，5年复发率63.7%。第三项研究来自北京大学人民医院的王俊院士团队，于2018年发表于<胸心血管外科杂志（JTCVS）>上。研究思路延续前篇研究，即探讨实性结节个数对多发肺癌的预后影响。最终，纳入96个接受手术切除的多发肺癌患者。其中，无实性结节24名、1枚实性结节35名、2枚实性结节37名。截止研究终点，无实性结节组，5年总生存率100%，5年复发率0%；1枚实性结节，5年总生存率68%，5年复发率19.5%；2枚实性结节，5年总生存率51.4%，5年复发率40.1%。第四项研究，来自2017年发表于<肺癌（LungCancer）>上的一项研究。研究纳入接受手术切除的临床I期多发肺癌患者，总共246例。基于影像学表现，将每个肺结节分为磨玻璃为主型（主磨）、实性为主型（主实）、以及纯实性（纯实）。基于此，将入组患者基于肺结节影像表现分为六组：主磨+主磨（n=73）、主磨+主实（n=54）、主磨+纯实（n=53）、主实+主实（n=12）、主实+纯实（n=20）、纯实+纯实（n=34）。预后分析显示：主磨+主磨5年总生存率：97.3%；主磨+主实5年总生存率：98.2%；主实+主实 5年总生存率：90.9%；主磨+纯实 5年总生存率：84.8%；主磨+纯实 5年总生存率：78.7%；纯实+纯实 5年总生存率：41.8%。在校正其他因素的情况下，纯实+纯实群体的死亡风险是其他患者的6.23倍。写在最后这一期，郑医生聊的是多发肺癌话题。前文中，依次列举了四项研究，涉及总样本量681例。所有研究都不约而同发现一个现象，即多发肺癌的手术效果，与术前影像表现密切相关。其中，第一项研究指出，主病灶呈磨玻璃为主型，预后最好；第二项研究和第三项研究则共同发现，当纯实性结节数量越多，效果越差；第四项研究则是在肯定前两者研究成果的基础上，对研究人群进行了进一步的细致分层，并给出了详尽的远期生存数据。2022年，北京大学人民医院胸外科陈克终教授曾在<临床肺癌（ClinicalLungCancer）>上发表了一项meta分析，汇总分析了近年来发表的多发肺癌的治疗数据。发现，当多发肺癌均表现为磨玻璃时，其5年生存率达93%，当多发肺癌均表现为纯实结节时，其5年生存率仅为45%，而混杂存在时，其5年生存率为87%。古语有云，太极生两仪，两仪生四象，四象生八卦，八卦即为众生命运。以此比喻多发肺癌的命运也是一样的。磨玻璃肺癌是天、是阳面，是希望蓬勃，是万般美好。实性肺癌是地、是阴面，是凄凄惨惨，是凶险异常。所以，如果你问我，多发肺癌患者的命数，到底在哪里？在磨，在实，在这两仪。

现在随着CT筛查的广泛开展，我们发现了各种各样的肺部结节，其中有一小部分会逐渐发展成肺癌。随着数据的积累，人们逐渐发现，尽管现有的循证医学证据都提示，早期肺腺癌的发展，可能是从非典型腺瘤样增生（AAH），逐渐过渡到原位癌（AIS）、微小浸润性腺癌（MIA），乃至浸润性肺腺癌的过程（IA）。但实际情况却是，并不是所有的非典型腺瘤样增生都会进展为浸润性肺腺癌。最直观的现象就是，同样是毛玻璃肺结节，为什么有的可以长期稳定，而有的却会在短时期内长大、实变，甚至具备高侵袭性。它们的幕后到底有什么样的神秘力量？可能是基因。研究分享2015年，在<肿瘤学年鉴（AO)>上曾刊载了这么一项研究。研究者从2012年到2014年间，筛选接受外科手术切除的肺毛玻璃结节患者。最终，从96个研究对象中，得到104个肺部毛玻璃结节。包括3个非典型腺瘤样增生（AAH），19个原位癌（AIS）、27个微小浸润性腺癌（MIA）以及55个浸润性腺癌（IA）。非典型腺瘤样增生，Atypical adenomatous hyperplasia，AAH;原位癌，Adenocarcinomainsitu,AIS;微小浸润性腺癌，Minimalinvasiveadenocarcinoma, MIA;浸润性腺癌，Invasive adenocarcinoma, IA.基因分型显示，104个肺毛玻璃结节中：有78个合并有各式驱动基因异常激活，包括67名EGFR突变、4名KRAS突变、3名ALK突变以及4名HER2突变。另有26个无驱动基因激活。首先，研究者分析了驱动基因与病理亚型的关系：无驱动基因激活的肺结节，更多地表现为非典型腺瘤样增生以及原位腺癌；AAH+AIS，在无驱动基因群体中占比46.2%，而在合并驱动基因群体中只占12.8%。在驱动基因激活群体中，绝大多数的有浸润行为的肺腺癌（包括微小浸润性腺癌和浸润性腺癌）则出现在EGFR突变群体中（57/68，83.8%）。随后，研究者分析了驱动基因与结节增长的关系：在入组对象中，有71枚肺结节在术前接收了长期的薄层CT随访，其中30枚出现不同程度增大，41枚则保持稳定状态。出现增长的肺结节，基本都合并有驱动基因突变，并与EGFR突变关系最为密切。30枚增长，29枚驱动基因阳性，占比96.7%，其中表现为EGFR突变肺结节27枚，占比90%。这个研究，让我不得不思考，EGFR突变和肺腺癌侵袭转移的潜在关系。于是，顺着这个思路，我又找到了这项研究：这是2018年发表在<胸部疾病杂志（JTD）>上的一项研究，探讨的EGFR突变对毛玻璃肺腺癌演进的具体影响。研究筛选接受外科手术的毛玻璃肺腺癌患者，选取其中至少在术前接受过3个月CT随访的对象纳入分析。所有对象要求至少接受3次CT随访，包括术前3个月前，术前1周内以及术后3月后。最终得到156例毛玻璃肺腺癌患者，其中75名合并EGFR突变，而81名无EGFR突变。在病理类型中，包括39例非典型腺瘤样增生/原位腺癌（AAH/AIS）、17例微小浸润性腺癌（MIA）、以及100例浸润性腺癌（IA）。分析显示：在非典型腺瘤样增生/原位腺癌群体中，出现EGFR突变机率12.8%；在微小浸润性腺癌群体中，出现EGFR突变机率10.0%；而在浸润性腺癌群体中，出现EGFR突变机率28.8%。此外，研究者通过比较术前两次CT得到结节的增长情况，比较发现，合并EGFR突变患者组的肺结节其增长势头更猛。不管是单测最大径，还是换算体积，均是如此。随后，研究者进一步分析了EGFR扩增和毛玻璃结节实性成分百分比乃至肿瘤最大径之间的关系：如下图所示，EGFR扩增在毛玻璃比例越低或结节越大的情况下更为多见。写在最后2011年，知名肺癌期刊<肺癌（LungCancer）>曾基于离体标本与镜下改变，绘制了肺腺癌发展的模拟图。即从正常肺组织，到非典型腺瘤样增生，然后癌变成为原位癌，最后进展为浸润性腺癌。并指出，从AAH到原位腺癌、以及进一步从原位腺癌进展为浸润性腺癌，是肺腺癌发展的两大核心阶段。2018年，肺癌期刊<转化肺癌研究（TranslationalLungCacnerResearch）>就此问题，提出三大假说，解释肺腺癌的发展机制：假说一指出，吸烟诱导的突变负担增加，是促使非典型腺瘤样增生（癌前病变）向浸润性腺癌转化的关键所在。假说二指出，非典型腺瘤样增生的恶性转化，往往在EGFR驱动条件下才能发生。假说三指出，肺腺癌的发生发展应该是分阶段的。在第一阶段，是正常肺组织转变为癌前病变状态，这个过程需要KRAS或BRAF异常激活发挥作用；而在第二个阶段，是癌前病变进一步转变为浸润性腺癌，这个过程则需要其他驱动基因的进一步驱使，包括EGFR、KRAS以及TP53。截至目前，既然绝大多数的毛玻璃肺腺癌患者发生在不吸烟的女性，因此假说一提出的吸烟诱导肺腺癌侵袭的假说或许并不成立。那么，假说二还是假说三到底哪个更有可能接近真实情况呢？尽管还无法定论，但从现有循证医学证据来看，EGFR突变无疑在毛玻璃肺腺癌发生发展中发挥着举足轻重的作用。这背后的数据，既有2015年<肿瘤学年鉴（AO）>数据中，90%的侵袭性毛玻璃结节合并EGFR突变，更有2018年<胸部疾病杂志（JTD）>数据中，合并EGFR突变毛玻璃肺腺癌长势更猛、侵袭性更强。所以，如果你问我，促使毛玻璃结节长大、实变的神秘力量到底在哪里？答案就镌刻在结节基因上，它的名字应该就叫EGFR。