李刚医生的科普号

卒中，也就是俗话说的“中风”，是由于脑血管阻塞或脑血管破裂导致大脑局部缺血而导致脑组织损伤所引起的。其中大约60-80%是由于血管阻塞而导致的脑梗死。脑梗死非常容易复发，因此，第一次脑梗死后规范的药物治疗至关重要。但是要怎样规范的进行药物治疗的呢？该吃什么药？该吃多久呢？脑梗死后最主要的三大基石药物是“抗血小板药-降脂药-降压药”，而且一般都需要长期服用，不能随意停药的。其中抗血小板药中以阿司匹林最为常用。 脑梗死后为什么要吃阿司匹林呢？脑梗死最常见的原因是血管内形成了血栓，堵住了大脑里的血管，导致局部脑组织“窒息”，进而发生了脑细胞坏死（图1）。血栓形成的过程中，血小板会聚集起来形成血栓的“先头部队”，而阿司匹林则可以抑制血小板这个“排头兵”的活动。阿司匹林抑制住了血栓的形成，也就达到预防脑梗死的目的。而且从上个世纪70年代以来，全世界的300多个临床实验已经证实阿司匹林可以有效的预防所有血栓性疾病，包括脑梗死、心梗、心绞痛等发病和死亡危险。2002年英国医学杂志（BMJ）一项研究总结了全球20万人参与的287项临床试验，结果显示阿司匹林可以使任何严重血管事件减少1/4，非致死性脑卒中减少1/4，心脑血管病死亡率降低1/6。因此，阿司匹林预防脑卒中再发的疗效毋庸置疑。 脑梗死后阿司匹林要怎么吃呢？阿司匹林最佳的剂量是每天100(75～150)毫克，长期服用。现在药片一般1片是75-100mg，所以1天1片就可以了。 为什么会是这个剂量呢？英国医学杂志（BMJ）的那项研究，同时发现每天75～150毫克阿司匹林治疗效果最好，每天低于75毫克是否有效不能确定，而剂量高于每天325毫克副作用显著增加，疗效反而降低（图2）。 因此，目前医学界已经达成一致，用于脑梗死复发的长期用药的采用每天75-150毫克的“小剂量”的阿司匹林。而脑梗急性期则可能会用到150-325mg“大剂量”的阿司匹林。 那为什么要一天吃1次呢？因为人体内每天会产生15%左右新的血小板，这些新生的血小板都需要被阿司匹林抑制，才能产生持续保护作用。一般人停用阿司匹林48小时后，抑制血小板的保护作用就丧失了。这也是为什么阿司匹林要一天吃1次的原因了。 总结来说，长期每日1片100毫克阿司匹林可以有效的降低脑梗死再发的风险。 参考文献： 1. Antithrombotic trialists' collaboration.Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ, 2002，324:71-86. 2. 《阿司匹林在动脉粥样硬化性心血管疾病中的临床应用：中国专家共识》（2016）

一、确诊癫痫后，病人和家属怎么办？ 确诊癫痫病后，无论是病人或家属首先应该正确的对待癫痫，树立长期与癫痫作斗争，战胜癫痫的信心。因此，需要学习、掌握癫痫的基本知识，学会照顾自己或家中的癫痫患者。二、癫痫病人日常生活应该注意事项 1、避免意外伤害：癫痫发作往往非常突然，容易发生意外事故如摔伤、溺水、烫伤、交通事故等。因此，应该注意工作场所和生活环境的安全性。癫痫病人不宜从事高空作业，近水作业、接触有害物品或有危险性的工作。 2、保证充足的睡眠：睡眠不足，熬夜是常见的癫痫发作诱发因素。有些病人，服药后已控制发作，但是由于工作或其他原因熬夜，或节假日玩到很晚才入睡，而且非常兴奋，常常引起发作。一定不要长时间看电视、玩电子游戏。 3、不喝酒，不暴饮暴食，避免过度疲劳。 4、保持乐观态度，不要让癫痫过分限制自己的生活。 5、积极参加各种社会活动或适当的体育锻炼，充分调动自己的主观能动性消除内心的焦虑、紧张、悲观失望的情绪，克服心理障碍，有利于身心的康复。 6、有条件的患者或家属应该记录发作的情况。发作情况的详实记录和描述对医生明确诊断、掌握病情进展和观察药物治疗效果都有重要参考价值。记录应该包括发作的日期、具体时间、发作时的表现、持续时间、严重程度以及其它伴随情况。三、外出和独立生活的患者，不要过分隐瞒自己病情 患者应该将自己病情实事求是的告诉经常接触的亲戚、朋友，特别是在病情没有完全控制时，可以使其他人更好地理解自己，驱散人们对癫痫的误解；也使自己与亲戚朋友的关系更亲近。可以告诉亲戚朋友癫痫发作时应采取的措施。四、癫痫发作时应该采取的措施 癫痫发作是自限性的，一般短时间发作后，会自动停止。应该保持平常心态，采取以下一些措施： 1、为了防止病人气管阻塞，将病人侧卧，解开上衣纽扣，保持呼吸道通畅。 2、抽搐时不要强行限制病人的抽动，如果强行限制有可能导致骨折或损伤。 3、不要将任何东西放入病人口中。有人为了防止病人咬破舌头，错误地往病人口中塞东西，甚至撬开病人的牙齿。这往往会引起损伤或牙齿断裂，断牙可能引起窒息或吸入继发肺部感染。 4、病人神志不清，出现一些不正常的肢体活动如咂唇、撅嘴或出现精神错乱，不应该干扰它。应该和病人呆在一起，观察病情，如抽动开始部位、持续时间、表情、意识状态以及有无大小便失禁等。病人醒后，给予安慰。 5、癫痫发作持续10分钟以上不缓解时，应立即送附近医院救治。五、癫痫患者应如何面对自己的病情？ 尽管目前对癫痫的诊断治疗有了很大的进展，但由于部分患者及家属对该疾病的恐惧及抗拒，另一方面由于社会上对癫痫患者的偏见和冷漠，使相当一部分患者及家属不能面对事实。为了使癫痫患者得到更好的治疗，每一个癫痫患者应该做到以下几点： 1、积极咨询癫痫专科医生或癫痫专家。 2、积极接受有助于明确诊断的相关特殊检查，例如脑电图、头颅MRI扫描等。 3、明确诊断后应积极进行规范化治疗。如果条件允许，尽量到正规的配备癫痫专科医生和专门检查仪器的癫痫专科医疗机构就诊。 4、掌握自己的病情资料，了解癫痫病对工作及日常生活的影响。 5、育龄女性癫痫患者应该进行孕前咨询。 6、癫痫患儿的父母应该掌握儿童癫痫的相关信息。 服药过程中，一定要遵从医嘱服药，不要随意换药或突然停药。突然停药有可能引起癫痫发作，甚至发生癫痫持续状态。停药应该在医师指导下进行，先逐渐减少药量，经过一段较长的减药过程，往往需半年或更长的时间才能将抗癫痫药完全停掉。

患者，女性，66岁。患者醒后，家属发现患者言语不能，只可发简单音节，右侧肢体未见活动，由救护车送至我院急诊神经内科就诊，查体见患者混合性失语，双眼向左凝视，右侧肢体无法活动，卒中评分NIHSS16分。急诊完善头颅CT检查未见出血，考虑急性脑梗死，患者发病时间无法明确，无静脉溶栓治疗适应症，进一步完善头颅CTP检查，收入重症监护室住院治疗。 检查： CTP检查发现患者左侧大脑半球存在缺血区（图1），CTA见左侧大脑中动脉闭塞（图2）。 诊断：急性大脑中动脉闭塞型脑卒中 治疗：结合患者发病时间及组织学特征，存在血管内治疗指征，予以急诊血管内治疗。 介入手术过程：DSA造影后见左侧大脑中动脉M2段闭塞，将支架送入至闭塞病变处，顺利打开支架，负压辅助抽吸下取栓数次，复查造影显示左侧大脑中动脉血流通畅，未见血管缺失，未见造影剂外溢。 患者预后 术后患者意识好转，右侧肢体肌力好转，从重症监护室转往普通病房继续治疗。 时间就是大脑 全脑一旦血供中断5分钟以上脑细胞将发生不可逆转的损害，如果出现中风的症状，一定要立刻就医，及时治疗。无禁忌征的情况下，脑梗死患者4.5小时内可以进行静脉溶栓治疗，24小时内经过影像筛选存在大血管狭窄情况下，部分患者可以进行取栓治疗。 团队介绍 上海市东方医院神经内科介入团队，由东方医院李刚院长带领，是上海地区最早开展脑血管病的介入治疗的团队之一，所有技术均与国际接轨，尤其脑卒中介入诊治位于上海市领先水平，连续数年急性脑血管病介入治疗数量排名全上海第一。

青年卒中是指发生在18-45岁之间的卒中，包括缺血性卒中和出血性卒中，其中缺血性卒中更为常见。近年来的研究发现青年卒中发病率呈明显上升的趋势，2018年的一项研究显示青年卒中率在近几十年增加了约40%[1]。而青年卒中的“头号杀手”则是由颈、椎动脉夹层引起缺血性脑卒中，大约占到青年卒中10%-25%。 那么什么是脑动脉夹层？ 动脉夹层是指动脉壁层内的撕裂而导致血液成分通过破损的血管内膜进入血管壁,使血管壁分层,形成了一个假的血管腔，进一步会造成血管狭窄、闭塞或形成假性动脉瘤，就像图1里面所展示的。在之前的临床研究中发现动脉夹层80％发生于30-50岁人群，以青年和中年为高发期，而且男女发病无明显差别。 那么为什么会发生脑动脉夹层？ 除去一些有遗传疾病患者如马凡综合征，肌纤维发育不良等动脉夹层发病率较一般人高外，年轻患者发生动脉夹层最常见的病因就是非创伤性的头、颈部外伤史, 粗暴的颈部手法按摩，急刹车时头部向前甩，长时间低头玩手机，剧烈的头颈部运动，及反复的咳嗽、打喷嚏等。这些发生诱因导致的动脉夹层中又以颈、椎动脉夹层最为常见，并且会伴随着急性的缺血性卒中的症状。 那么脑动脉夹层怎么诊断和治疗？ 对于青年人突发缺血性脑卒中，颅内的动脉夹层是会被列为重要的疑似诊断，这时候配合高分辩的血管 MRI 或 DSA 等影像学检查就可以明确诊断了。再明确诊断后，目前神经介入治疗的成熟，使得微创介入治疗动脉夹层成为相对安全可靠的方法。现在针对动脉夹层形态比较好的，大小合适的采用支架将假腔压扁就可以达到很好的治疗效果。 总而言之，年轻人突发卒中，一定要考虑到动脉夹层的可能，同时平时要注意不要做颈部的手法按摩和颈部的剧烈运动。 参考文献： 1.Ekker MS,Boot EM,Singhal AB,Tan KS,Debette S,Tuladhar AM,de Leeuw FE.Epidemiology,aetiology,and management of ischaemic stroke in young adults.The Lancet Neurology 2018,17(9):790-801.

青年卒中是指发生在18-45岁之间的卒中，包括缺血性卒中和出血性卒中，其中缺血性卒中更为常见。近年来的研究发现青年卒中发病率呈明显上升的趋势，2018年的一项研究显示青年卒中率在近几十年增加了约40%[1]。而青年卒中的“头号杀手”则是由颈、椎动脉夹层引起缺血性脑卒中，大约占到青年卒中10%-25%。 那么什么是脑动脉夹层？ 动脉夹层是指动脉壁层内的撕裂而导致血液成分通过破损的血管内膜进入血管壁,使血管壁分层,形成了一个假的血管腔，进一步会造成血管狭窄、闭塞或形成假性动脉瘤，就像图1里面所展示的。在之前的临床研究中发现动脉夹层80％发生于30-50岁人群，以青年和中年为高发期，而且男女发病无明显差别。 那么为什么会发生脑动脉夹层？ 除去一些有遗传疾病患者如马凡综合征，肌纤维发育不良等动脉夹层发病率较一般人高外，年轻患者发生动脉夹层最常见的病因就是非创伤性的头、颈部外伤史, 粗暴的颈部手法按摩，急刹车时头部向前甩，长时间低头玩手机，剧烈的头颈部运动，及反复的咳嗽、打喷嚏等。这些发生诱因导致的动脉夹层中又以颈、椎动脉夹层最为常见，并且会伴随着急性的缺血性卒中的症状。 那么脑动脉夹层怎么诊断和治疗？ 对于青年人突发缺血性脑卒中，颅内的动脉夹层是会被列为重要的疑似诊断，这时候配合高分辩的血管 MRI 或 DSA 等影像学检查就可以明确诊断了。再明确诊断后，目前神经介入治疗的成熟，使得微创介入治疗动脉夹层成为相对安全可靠的方法。现在针对动脉夹层形态比较好的，大小合适的采用支架将假腔压扁就可以达到很好的治疗效果。 总而言之，年轻人突发卒中，一定要考虑到动脉夹层的可能，同时平时要注意不要做颈部的手法按摩和颈部的剧烈运动。 参考文献： 1.Ekker MS,Boot EM,Singhal AB,Tan KS,Debette S,Tuladhar AM,de Leeuw FE.Epidemiology,aetiology,and management of ischaemic stroke in young adults.The Lancet Neurology 2018,17(9):790-801.

男，63岁，中午12:00发病，患者突然出现左侧肢体乏力感，但行走、持物均无异常。下午 14:42到达我院急诊，急诊神经内科医师接诊后结合患者病情及CT提示颅内无出血，考虑患者急性缺血性脑血管病，症状较轻，故给予药物保守治疗。但患者症状进行性加重，第二天 8：00 患者左侧肢体不能抬举，左手不能持物，左下肢无法站立，予以完善头颅增强CT检查。 CTP检查发现患者左侧大脑存在低灌注区（图1），CTA可见左侧大脑中动脉M1段重度狭窄（图2） 诊断：脑梗死（大脑中动脉） 治疗：结合患者发病时间及组织学特征，存在血管内治疗指征，予以急诊血管内治疗。 介入手术过程 DSA造影后右侧大脑中动脉M2段下干前向血流速度缓慢，局部重度狭窄，到达狭窄位置后打开支架，见狭窄处管腔恢复正常，支架内无充盈缺损，支架内血流通畅，颅内血流无缺失，考虑右侧大脑中动脉M2段下干原病变为夹层，故原位解脱支架，后复查造影，右侧颈内动脉血流通畅，支架贴壁良好，远端血流eTICI 3级 患者预后： 术后第二天，患者左侧肢体肌力恢复正常。 颅内动脉夹层 脑动脉夹层是卒中尤其是青年卒中的重要病因,占45岁以下缺血性卒中的20.0％,男性发病率高于女性.夹层常由于内膜与中膜剥离所致，故而，此类缺血性卒中患者往往溶栓治疗效果不佳，血管介入治疗是一种相对安全有效的方式。 团队介绍 上海市东方医院神经内科介入团队，由东方医院李刚院长带领，是上海地区最早开展脑血管病的介入治疗的团队之一，所有技术均与国际接轨，尤其脑卒中介入诊治位于上海市领先水平，连续数年急性脑血管病介入治疗数量排名全上海第一。 团队成员门诊时间 李刚主任 每周四上午 特需门诊 申浩医师 每周三上午 脑卒中门诊 肖亚平医师 每周二上午 脑血管狭窄门诊 门诊地址：上海市浦东新区云台路1800号 上海市东方医院世博园院区

抗血小板药是卒中二级预防的基础用药，其中氯吡格雷则是最为常见的一种抗血小板药。但不少患者在服用氯吡格雷后，医生总是会建议患者查一下药物代谢基因-CYP2C19。那么为什么要检测这个基因呢？ 首先，要说清楚氯吡格雷是怎么起作用的。氯吡格雷本身是没有药理作用的，它需要在体内经过肝脏酶（CYP2C19）转变为有活性的药物产物（SR263334）才能发挥出抗血小板聚集的作用。但不同人的CYP2C19的代谢能力随着基因型的不同而有差异，可分为超强、正常、中、不良代谢型。对于CYP2C19 功能较差不良代谢性的人来说，氯吡格雷讲很难被转换为活性药物，不良代谢型活性代谢产物血药浓度比正常代谢型低63-71%，这等于是说服用了氯吡格雷也不一定会有效抑制血栓的形成。 而在2017年，阜外心血管医院的一项研究近2万名患者的氯吡格雷个体化用药中则发现在中国氯吡格雷不良代谢型占中国人群的13.54%，并发现基因对心血管事件的药效确实有影响[1]。 用药建议 2010 年美国、欧盟、日本、加拿大、荷兰都相继更新了氯吡格雷的说明书，ACC/AHA 建议临床医师和患者在选择氯吡格雷之前，可以考虑做基因检测，从而指导用药。对于慢代谢型的患者可以考虑更换其他药物或者加大氯吡格雷的剂量，但目前还没有确定的推荐浓度。2015年，我国国家卫生计生委医政医管局印发的《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)》中，明确给出“常见药物代谢酶和药物作用靶点基因遗传变异检测结果对临床用药的指导建议“：根据 CYP2C19、CYP2C9、VKORC1、CYP4F2等基因的多态性检测结果，可相应调整药物(华法林、氯吡格雷)的给药方案[2]。 总结来说呢，脑卒中等心血管疾病患者，在服用氯吡格雷检测一下基因型,对于医生选择用药提供了很好的依据。 参考文献 [1] Sorich M J, Rowland A, McKinnon R A, et al. CYP2C19 genotype has a greater effect on adverse cardiovascular outcomes following percutaneous coronary intervention and in Asian populations treated with clopidogrel: a meta-analysis[J]. Circ Cardiovasc Genet, 2014, 7(6):895-902. [2] 国家卫生计生委医政医管局《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)》, 2015年

67岁男性患者，无明显诱因出现言语不清伴左侧肢体乏力、疲乏感，左上肢可抬起但不能维持，迅速坠落，遂至我院就诊。急诊医生检查见患者神清，无言语，双眼向右凝视，左侧鼻唇沟浅，伸舌左偏，左侧肢体肌力Ⅲ级，卒中评分NIHSS12分，GCS11分。患者发病时间小于4.5小时，在溶栓时间窗内，予以阿替普酶静脉溶栓治疗。溶栓过程中出现恶心呕吐，言语及肌力略有改善，复查头CT未见出血，头CTP见右侧大脑半球大片低灌注，右侧颈内动脉显示不清，考虑闭塞可能，告知家属病情自发加重的风险以及介入干预的必要性、获益及风险后，经患者家属同意，拟行急诊血管内介入治疗 检查：CT提示颅内无出血，CTP检查发现患者右侧大脑存在低灌注区（图1），CTA可见右侧颈内动脉起始部闭塞（图2）。 诊断：颈内动脉闭塞性脑梗死 治疗：结合患者发病时间及组织学特征，存在血管内治疗指征，予以急诊血管内治疗。 介入手术过程：DSA造影后见右侧颈内动脉起始部闭塞，以导管负压抽吸取栓1次，取出血栓若干，复查造影，右侧颈内动脉起始部重度狭窄伴溃疡斑块，沿微导丝送入球囊，以预扩后复查造影，狭窄程度较前改善，送入Wallstent支架至病变部位，复查造影，支架贴壁良好，支架内血流通畅，未见造影剂外溢，远端血管流速较前明显改善，未见血管缺失。术后予阿司匹林+氯吡格雷双抗治疗。 患者预后 术后第二日，患者言语清晰，左侧肢体肌力明显好转，上下肢均可抬起。NIHSS评分0分。 时间就是大脑 全脑一旦血供中断5分钟以上脑细胞将发生不可逆转的损害，如果出现中风的症状，一定要立刻就医，及时治疗。无禁忌征的情况下，脑梗死患者4.5小时内可以进行静脉溶栓治疗，24小时内经过影像筛选存在大血管狭窄情况下，部分患者可以进行取栓治疗。 团队介绍 上海市东方医院神经内科介入团队，由东方医院李刚院长带领，是上海地区最早开展脑血管病的介入治疗的团队之一，所有技术均与国际接轨，尤其脑卒中介入诊治位于上海市领先水平，连续数年急性脑血管病介入治疗数量排名全上海第一。 团队成员门诊时间 李刚主任 每周四上午 特需门诊 申浩医师 每周三上午 脑卒中门诊 肖亚平医师 每周二上午 脑血管狭窄门诊 门诊地址：上海市浦东新区云台路1800号 上海市东方医院世博园院区

抗血小板-降脂-降压“是脑梗死后药物治疗的三大基石。其中用于降低血液内“坏血脂”-低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)最常用的就是他汀类药物，如辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等药物。服用他汀药物可以显著减少脑梗死等心血管疾病的再发率。 该什么时候服用他汀类药物呢？ 以往许多医生会叮嘱患者，晚上睡前服用他汀类药物。为什么原先一定要睡前吃呢？这是为他汀类药物是通过抑制肝脏内的“坏血脂”（LDL-C）发挥作用的。以前的生理学研究发现肝脏合成胆固醇最旺盛的时间是在人睡着以后[1]。原先的他汀药物半衰期比较短（比如辛伐他汀3小时，洛伐他汀＜2小时，氟伐他汀＜3小时），所以一般晚上吃最为合适[2]。 但现在市场上的阿托伐他汀、瑞舒伐他汀及普伐他汀半衰期已经比较长了（比如阿托伐他汀的半衰期为14小时，瑞舒伐他汀19小时），所以这些药物原理上已经不需要晚上睡前服用了，可以在一天中的任意时间服用了，他们的降低胆固醇的作用和不同服用时间间已经没有明显的区别了[3]。 所以，如果医生给你开的降脂药是阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等长效他汀，那么一天中固定在什么时候吃都可以；但如果是辛伐他汀、洛伐他汀等短效他汀类降脂药，还是晚上睡前吃，但都要长期吃。 参考文献 [1] Parker, TS, McNamara, DJ, Brown, et al. Mevalonic acid in human plasma: relationship of concentration and circadian rhythm to cholesterol synthesis rates in man. Proc Natl Acad Sci USA 1982; 79: 3037–3041. [2] Plakogiannis, R, Cohen, H, Taft, D. Effects of morning versus evening administration of atorvastatin in patients with hyperlipidemia. Am J Health Syst Pharm. 2005; 62(23):2491 [3] Martin, PD, Mitchell, PD, Schneck, DW. Pharmacodynamic effects and pharmacokinetics of a new HMG-CoA reductase inhibitor, rosuvastatin, after morning or evening administration in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 2002; 54:472-7.

抗血小板、降脂和降压是治疗脑梗死的三大基石。其中降脂类药物多采用他汀类药物（阿托伐他汀等）。那么脑梗死后为什么要吃降脂药呢？ 首先，从导致脑梗死最常见的病因-动脉粥样硬化斑块破裂导致脑血栓说起吧。动脉粥样硬化是一种血脂沉积在血管壁形成粥样斑块导致血管壁狭窄的疾病。动脉粥样硬化是年轻时便已经开始发生，随着年龄逐渐恶化的一种疾病，到老的时候血管壁脂质斑块突然破裂就在原地会“召唤”血小板形成血栓，把血管堵住。这时候堵在哪里就是哪里梗死，堵在心脏就是心梗，堵在脑子里就是脑梗。 加速动脉粥样硬化，导致脂质斑块不稳的重要因素就是血里的“坏血脂”-低密度脂蛋白胆固醇。而他汀类降脂药就是针对低密度脂蛋白胆固醇而研发的药物[1]。它可以可以有效的降低血里面的的“坏血脂”，从而稳定动脉粥样硬化的斑块，研究显示每降低1%的低密度脂蛋白胆固醇，心脑血管疾病的风险降低1%。2006年的一项3280人的的临床试验显示，脑梗后每天服用阿托伐他汀80mg，可以显著降低脑梗复发率达16% [2]。 其实，他汀类药物不仅可以降低“坏血脂”-低密度脂蛋白胆固醇，还可以提高血里的”好血脂“-高密度脂蛋白胆固醇。“好血脂”能够预防和控制斑块的加重，对人提是有好处的，高密度脂蛋白胆固醇的增高可以显著减少心血管疾病的发病率。 总结来源，脑梗后吃他汀可以有效的稳定动脉粥样硬化的斑块，减少脑梗死的再发。 参考文献： [1] 张利军,白宇.他汀类药对脑梗死的临床疗效和作用机制[J].中国临床神经科学,2008(02):217-221. [2] High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. Amarenco P,Bogousslavsky J,Callahan Ard,et al. The New England Journal of Medicine. 2006