范兴文医生的科普号

有些肺癌患者不幸被诊断为IV期，本以为不可治愈了，但在放疗科医生眼中，部分患者仍具潜在可根治性。这批幸运的患者为寡转移。寡，少也。对寡转移的定义还没取得广泛共识，有人认为是单个器官单发转移，有人认为少于3个转移灶，有人认为少于5个转移灶。我认为寡转移最核心的是：所有的原发灶和转移灶可以被手术切除或接受根治性剂量的放疗。在全身治疗有效的基础上，对所有病灶进行放疗，可以取得近50%的5年生存率（https://doi.org/10.1200/JCO.19.00201）。本次介绍的病例为男性，65岁，因发现颈部包块1月余就诊。PETCT显示右肺中叶肿块，伴肺门，纵隔，锁骨上，颈部淋巴结转移。因颈部淋巴结为肺癌的区域外淋巴结，根据第8版TNM分期, T3N3M1，为IV期。但经评估，所有病灶可以给与根治性放疗剂量，尽管转移淋巴结个数远大于5个，我们将他划入寡转移，甚至局部晚期病例进行治疗。 该患者的病理诊断：腺癌，EGFR/ALK等驱动基因阴性，PD-L1 95%。首先给予TPF低剂量方案化疗联合抗PD1免疫治疗2次，再给予TPF低剂量化疗同步放疗，放疗结束1个月后开始免疫治疗维持。放疗采用同期加量技术的调强放疗。放疗靶区：GTV，PETCT阳性病灶；CTV，原发灶外扩6mm, 区域内可疑淋巴结；PTV-G: GTV外扩5mm; PTV-C: CTV外扩8mm。目标剂量，PTV-G: 60Gy/30次，PTV-C: 54Gy/30次。照射8次后重新定位制作新计划（适应性放疗），使肺剂量降低20%。为降低放射性肺炎风险，实际照射次数25次，PTV-G剂量为55Gy，肺平均剂量为12.7Gy, 肺V20 为26.4%。TPF三周方案低剂量化疗：白蛋白紫杉醇，120mg/m2, 静滴; 顺铂，30mg/m2, 静滴; 氟尿嘧啶，500mg/m2，静滴+ 500mg/m2，泵24h。免疫治疗：可瑞达，200mg，静滴。化疗后仅轻微疲劳，休息2天后恢复。放疗结束时PETCT评估，所有病灶显著缩小，代谢活性全部消失，肿瘤标志物恢复正常。CheckMate 017/057研究汇总分析显示，免疫治疗后疗效达CR/PR的患者4年生存率高达58%。从目前的结果看，该患者是幸运的。祝愿他能创造奇迹，高品质的生活下去，享受天伦之乐。

中国人有种执念，生了肿瘤只有手术切除才能彻底治愈。熟不知，还有把隐形的手术刀，可以不开膛破肚就将肿瘤干掉。现代放疗技术，可以实现将X线精准聚焦于肿瘤区域。同时由于肿瘤细胞增殖快，比大部分正常组织对射线照射更为敏感。因此，放疗集合了物理和生物学上的优势，成为现代医学中治愈肿瘤的神器。X线自1895年被伦琴发现，就开始被应用于诊断和治疗肿瘤。随着科技的进步，放疗技术也实现了华丽转变，多叶光栅/4DCT/CBCT等技术不断应用使治疗精准度达到毫米级别。与药物的合理配合，增加了肿瘤的放射敏感性，放疗治愈肿瘤的机率不断刷新。以肺癌为例，放疗可应用于早/中/晚各期肺癌患者。现在由于CT筛查的普及，越来越多的肺结节被发现。早期肺癌是手术的主战场，对于因为身体原因不能耐受手术的患者，放疗已成为国际公认的标准治疗方法；对于可手术切除的患者，放疗可取得不劣于手术的疗效：一项随机对照研究的荟萃分析中，27例手术切除患者的3年生存率为79%，而31例接受放疗患者的3年生存率达到了95%。由于样本量太小，该结论还没有完全被学界接受，但给我们很好的启示。我目前的观点是：如果是纯磨玻璃或实性成分较少的亚实性结节，可以通过微创手术切除局部肺组织解决问题，5年生存率几乎达到100%，仍建议手术；而对于实性肺结节，通常是浸润性癌，需要肺叶切除加纵隔淋巴结清扫，这样的手术方式对病人的影响较大，5年生存率约为70%，这部分患者可以考虑放疗为主的综合治疗。如果有纵隔淋巴结转移，就是中晚期了。这部分患者，通常会在放疗和手术之间徘徊犹豫，因为部分患者转移淋巴结较小，技术上可以实现手术完全切除。但其实早在上世纪就有研究表明，同步放化疗的疗效与手术相当。在同步放化疗的基础上加上免疫治疗维持，目前Pacific研究的长期随访结果显示4年生存率已经达到49.6%，将近一半的患者可以通过非手术治疗治愈。对于有远处脏器转移的患者，如果转移个数比较少，我们称为寡转移。对于寡转移患者，如果全身治疗，如果化疗/靶向治疗/免疫治疗有效，再加上局部放疗，3年生存率可以达到接近70%。在免疫治疗为主的治疗模式中，放疗还可以起到助燃剂的作用，将免疫治疗的有效率提高1倍。以上主要说的是非小细胞肺癌的治疗。对于小细胞肺癌，除了偶发周围型I期小细胞肺癌，其他均不建议开刀。局限期是以同步放化疗为标准治疗方法；广泛期以化疗为主，化疗有效的患者加上胸部放疗进一步提高生存。局限期小细胞肺癌经同步放化疗后肿瘤完全消失的患者，加上全脑预防照射，可以进一步提高生存。我们医院的数据，局限期小细胞肺癌的5年生存率达到43%，远高于国际水平（34%）；对于完全缓解后预防性脑照射患者的5年生存率更是达到了88%。通过上面的讲述，我们可以看到放疗在治愈肺癌中的关键作用。随着新技术和新药物的不断研发，将会有更高比例的肺癌患者被放疗为主的综合治疗治愈。比如FLASH放疗，又称为闪疗，如闪电般瞬间释放能量，可以加大肿瘤和正常组织对射线的敏感差异，同时0.1秒的治疗时间如同将运动的肺癌冻住一样，完美解决运动器官的运动误差。再比如抗PD1免疫治疗联合立体定向放疗在早期肺癌中的探索，局部瘤苗效应与全身免疫激活相结合，达到杀灭潜在微转移的效果。在治愈肺癌的路上，我们一直在探索。愿天下所有的患者都被治愈，愿天下无癌！

食管癌晚期二线治疗的疗效较差，化疗时代中位生存仅6个月。随着大型III期研究Keynote 181，ATTRACTION-3，ESCORT的成功，免疫单药治疗已成为食管癌的优选方案。其中帕博利珠单抗获得的适应症时PDL1 CPS评分>10%的食管癌二线治疗患者，其中位生存较化疗提高2.6个月，达到9.3个月。虽然有提高，但疗效还不够满意，有必要进一步优化治疗。 在一线治疗中，Keynote 590的结果已显示免疫治疗联合化疗可以取得更好的结果。目前已知化疗可以通过多种途径起到对免疫治疗的协同作用，如直接杀灭肿瘤细胞释放抗原，免疫源性死亡吸引淋巴细胞浸润，选择性杀灭抑制性免疫细胞。但并不是所有的化疗方案均具有上述作用。另外，化疗时代追求的最大耐受剂量化疗方案，影响了化疗的耐受性，中低剂量的剂量密集性化疗可能同时提高耐受性和疗效。我们在既往文献中，关注到TPF（紫杉醇，顺铂，氟尿嘧啶）或DCF（多西他赛，顺铂，氟尿嘧啶）2周方案，在食管癌，胃癌，肛管癌，喉癌都有不俗的表现。在机制研究中，紫杉醇可以杀灭Treg细胞，顺铂可以活化巨噬细胞，氟尿嘧啶可以杀灭髓源抑制细胞，三者联合可以促进淋巴细胞浸润。TPF方案与PD1免疫治疗的联合应用报道较少，但具有理论上的优势。 我们尝试了一例食管癌二线治疗患者。该患者男性，62岁，下胸段食管鳞癌。2016年10月于当地行食管癌根治术，术后分期：pT3N2M0，术后未行辅助治疗。术后2年余出现腹腔淋巴结转移，于我院接受同步放化疗（一线治疗），治疗后1月疗效评估为完全缓解（CR）。不幸的是，8个月后再次出现颈部，胸部，腹部多发淋巴结转移。患者PDL1 CPS评分为阴性。我们采用TPF（紫杉醇 60mg/m2 ,顺铂 30mg /m2 ,氟尿嘧啶 500mg /m2静滴+500mg /m2泵24h ）化疗+帕博利珠（100mg）免疫治疗，3周1次，3次后免疫单药维持。患者疗效评估为CR，目前已稳定8个月，仅有失眠症状，几乎无其余不适。 具体病例信息见附件。本病例给我们的启示是：采用低剂量化疗助燃免疫治疗，病人耐受性较好；在PDL1阴性情况下能取得CR的疗效，值得进一步扩大样本探索。

1.放化疗在局部晚期食管癌治疗中的重要作用复旦大学附属肿瘤医院放射治疗中心范兴文复旦大学附属肿瘤医院放射治疗中心范兴文放疗与手术一样，是食管癌的根治性治疗手段。部分患者因肿瘤侵犯大血管、气管等重要器官，因肿块位置靠上无法满足充足切缘，因身体心肺功能差等原因不能耐受手术，放疗成为这部分人群的标准治疗方法。对于可手术患者，根治性放化疗可取得与手术切除相似的疗效[1]，但放化疗保留了胃的功能，具有更高的生活质量。对于可手术的局部晚期患者，新辅助放化疗的使用较单纯手术提高患者的总生存[2]。2.食管癌根治性放化疗的研究现状RTOG 8501和RTOG 9405两项研究奠定了食管癌根治性放化疗目前的治疗模式。目前达成的共识：强调同步化疗的重要作用，氟尿嘧啶联合顺铂为最经典方案；放疗总剂量50.4Gy；累及野照射可行。最新报道的局部晚期食管癌根治性放化疗后5年生存率可达到44%[3]。目前进行过的尝试包括：提高放疗剂量、改变化疗方案、增加靶向药物等，均以失败告终。3.潜在希望①肿瘤局部加量。之前增加放疗剂量的研究多是增加整体靶区的剂量，但因照射靶区体积太大，增加剂量带来的毒性削弱了收益。研究发现，90%的复发集中于治疗前的大体肿瘤体积(GTV)[4]。随着放疗技术的进步，我们可以实现不增加心肺正常组织剂量的前提下对GTV进行同期缩野加量（SIB），II期研究也显示，SIB调强放疗技术显著提高食管癌局部控制[5]。②优化同步化疗方案。从直接杀伤肿瘤的最大耐受剂量化疗思想，转变为调控肿瘤微环境、放疗增敏的中等剂量节拍化疗，将足量的TPF三周方案，优化为中等剂量的二周方案，提高化疗耐受性[6]，依靠多种化疗药物组合实现对免疫系统调节[7]，从而提高放化疗疗效[8]。③积极营养干预。约80%食管癌患者在诊断时即存在营养不良，影响患者预后。对食管癌进行早期积极营养干预，有助于保证放化疗完成度，提高机体免疫力，降低感染风险。在一项III期随机对照研究中（NCT 02399306），看到营养干预后患者总生存的获益，但该研究总生存并非主要研究终点，因此营养干预的生存获益尚需进一步验证。④加入免疫治疗。抗PD1免疫治疗在晚期食管癌II线治疗和肺癌局部晚期维持治疗中取得成功，因此局部晚期食管癌的免疫治疗参与，也有很多探索。根据免疫治疗与放化疗的时序，可分为以下几种模式：放化疗+免疫治疗维持；放化疗+同步免疫治疗+免疫治疗维持；诱导免疫治疗+放化疗+免疫治疗维持；诱导免疫治疗+放化疗同步免疫治疗+免疫治疗维持。个人更看好诱导化疗联合免疫治疗+放化疗±免疫治疗维持模式，理由是：从食管癌新辅助免疫治疗的数据看，化疗+免疫治疗可取得近40%的完全缓解率；免疫治疗放在胸部放疗前，可避免部分患者胸部放疗后出现的免疫抑制状态；根据治疗后ctDNA状态决定是否免疫治疗维持。 相信随着探索的不断深入，一定能找到适合国人的食管癌最佳治疗方案。

食管癌靶区范围的争论由来已久。争论的焦点主要集中在淋巴结区的照射范围上。一种观点认为食管癌淋巴结转移存在高危区域，应对所有病人的淋巴结高危区域进行预防性照射而不管是否已经存在淋巴结转移，即选择性淋巴结区域预防照射；另一种观点认为仅需要照射转移淋巴结，不对淋巴结区域进行预防性照射，即累及野照射。选择性淋巴结预防照射的缺点是靶区大，患者的潜在毒性增加；累及野照射的缺点是可能增加野外失败风险。尽管PETCT指导的累及野照射有被报道野外风险低，但我们在临床实践中野外复发仍时有发生。因为转移淋巴结总是从小变大逐渐发展的，而PETCT对小于5mm的转移性淋巴结的诊断敏感性极低，因此以PETCT指导的累及野照射仍存在漏照射风险。我们在前期研究中发现，几乎所有的野外复发淋巴结在治疗前均可见。因此，我们提出一个改进型累及野照射方案，结合淋巴结转移风险，对累及淋巴结进行清晰定义，以期望达到靶区最小化和漏照射风险最小化的最佳平衡。复旦大学附属肿瘤医院放射治疗中心范兴文我们建议的改进型累及野照射靶区描述（modified involved node irradiation）GTV：食管原发灶（参考胃镜+食管片+CT或PETCT）+ 转移淋巴结（短径>8mm的区域淋巴结，或短径>10mm、PETCT SUV>2.5、病理证实的非区域淋巴结）。CTV：食管原发灶四周扩5mm，上下扩30mm；转移淋巴结外扩5mm；累及淋巴结。累及淋巴结定义：高危区的可见淋巴结；次高危区短径>5mm的淋巴结。高危区定义：阳性淋巴结所在淋巴结区；食管原发灶及上下30mm范围内的区域淋巴结区；根据原发灶部位，颈部和上胸段：锁骨上、1、2、4、7；中胸段：1、2、4、7、8、9；下胸段：4、7、8、9、15、16、17、18、19、20。跨段的原发灶部位同时参考肿瘤上界和下界。次高危定义：区域淋巴结区（参考8thTNM分期）+锁骨上淋巴结区。PTV-C：CTV外扩8mm；PTV-G：GTV外扩3mm。处方剂量：PTV-G，61.6Gy/28Fx; PTV-C，50.4Gy/28Fx。

放疗是脑转移瘤最重要的治疗放疗。对于1-3个脑转移瘤，优先推荐立体定向局部治疗，预后较好的患者序贯全脑放疗可以进一步降低颅内远处转移，提高疗效；对于4个及以上脑转移瘤，全脑放疗仍然是标准治疗。 全脑放疗会导致认知功能障碍，发生率高达50%~90%，多为轻到中度，表现为短期记忆损伤，注意力和处理新问题的能力降低。近年来，保护海马的全脑放疗已被证实可以有效降低认知功能发生。RTOG 0933结果显示保护海马可以将认知功能障碍发生率降低到7%；NRG CC001结果显示联合保护海马和药物美金刚可以进一步降低认知功能障碍的发生。 海马的剂量要求(RTOG 0933)：双侧海马Dmax<16Gy，D100%<9Gy；PTV-3000：D2%<37.5Gy；D98%>25Gy；V30Gy>95%。

断食，又称辟谷，是种古老的养生方式。近年来，断食的治疗机制被越来越多的高质量研究阐明[1-6]。断食会造成机体能量代谢模式的巨大转变，断食12到24小时后肝糖原耗竭，启动糖异生，血糖浓度降低20%，脂肪来源的酮体和脂肪酸成为主要的能量来源[7]。人类断食后可以依赖酮体代谢维持生命1个月[8]。断食的持续时间可从12小时到3周，通常将断食24小时，间隔1天或数天的模式称为间歇性断食；断食48小时以上，间隔数天的模式称为周期性断食[9]。断食可提高细胞自噬水平[10-14]，改善线粒体功能[3, 10, 12, 15, 16]，其抗衰老作用已在多种动物模型中得到验证[7, 17]，前瞻性人群队列研究中也观察到断食后衰老指标改善[18]。断食还可影响机体内分泌免疫系统：预防昼夜节律错乱引起的肥胖和代谢综合征[19]；影响肠道淋巴组织内淋巴细胞的归巢和免疫反应[20]，降低外周血内炎症性单核细胞数量[5]。断食对神经系统也有保护作用，可增加脑内神经源性营养因子（BDNF）和神经肽Y（NPY）的含量[9]，也可通过影响肠道微生物促进髓鞘再生[21]。断食的抗肿瘤作用也有较多报道：断食通过降低胰岛素样生长因子（IGF-1）的含量起到化疗和PD1免疫治疗的增敏作用[22]，逆转化疗引起的免疫抑制[23]，增加瘤内淋巴细胞浸润[24]，抑制Treg细胞[25]，与二甲双胍联合运用后起到直接抑制肿瘤的效果[26]。此外，断食还具有减轻化疗毒性的作用，并在前瞻性临床研究中得到初步证实[22, 27-29]。除了断食，积极社交和适量运动也可通过刺激下丘脑分泌BDNF达到控制肿瘤的目的[30, 31]。因此，我们提出一个联合周期性断食-二甲双胍-营养支持-适量运动-自信重塑等多种因素的综合方案，旨在帮助肿瘤患者的康复治疗。具体操作：1. 周期性断食-二甲双胍-营养支持：采用2+5断食模式，即连续断食2天，自由饮食5天，每周循环。断食期间可自由饮水，可补充电解质（钠、钾、钙、锌等）和维生素，可饮参茶；断食期间早晚各服1粒二甲双胍；断食结束后第一顿饮食宜清淡，后面自由饮食；复食期间可补充口服营养制剂以保证基础营养；建议检测前白蛋白以监测营养状况；每周称体重，可略微增重。 2.适量锻炼-自信重塑：每天1小时左右锻炼，锻炼内容建议为养生气功（八段锦等）。坚持每天写抗癌日记，记录抵抗饥饿和锻炼后的感受，将饥饿感想象为肿瘤，战胜饥饿就向战胜肿瘤迈进一步。常与病友一起交流心得。注意事项： 1.下列人群不推荐断食疗法：营养不良（体重指数<20，近期体重减轻5%以上，前白蛋白指标降低超过20%）；体力状态差（一次性不能爬上三楼）；既往有自发性低血糖发作史；有需要胰岛素控制的糖尿病（担心胰岛素剂量使用不慎引起低血糖）；严重肝肾功能不全；严重骨髓抑制；怀孕、妊娠、女性生理周期、重感冒等体质衰弱期。 2.断食需要在医师指导下进行，盲目尝试可导致严重后果，特别是超过2天的长时断食。断食中途出现不适，需立即终止断食。范兴文 2020.04.14参考文献[1]Nencioni A, Caffa I, Cortellino S, et al. Fasting and cancer: molecular mechanisms and clinical application[J]. Nat Rev Cancer, 2018,18(11):707-719.[2]de Cabo R, Carmona-Gutierrez D, Bernier M, et al. The search for antiaging interventions: from elixirs to fasting regimens[J]. Cell, 2014,157(7):1515-1526.[3]Neumann B, Baror R, Zhao C, et al. Metformin Restores CNS Remyelination Capacity by Rejuvenating Aged Stem Cells[J]. Cell Stem Cell, 2019,25(4):473-485.[4]Ma S, Sun S, Geng L, et al. Caloric Restriction Reprograms the Single-Cell Transcriptional Landscape of Rattus Norvegicus Aging[J]. Cell, 2020,180(5):984-1001.[5]Jordan S, Tung N, Casanova-Acebes M, et al. Dietary Intake Regulates the Circulating Inflammatory Monocyte Pool[J]. Cell, 2019,178(5):1102-1114.[6]Gill S, Le HD, Melkani G C, et al. Time-restricted feeding attenuates age-related cardiac decline in Drosophila[J]. Science, 2015,347(6227):1265-1269.[7]Longo V D, Panda S. Fasting, Circadian Rhythms, and Time-Restricted Feeding in Healthy Lifespan[J]. Cell Metab, 2016,23(6):1048-1059.[8]Eichhorn G, Groscolas R, Le Glaunec G, et al. Heterothermy in growing king penguins[J]. Nat Commun, 2011,2:435.[9]Longo V D, Mattson M P. Fasting: molecular mechanisms and clinical applications[J]. Cell Metab, 2014,19(2):181-192.[10]Martinez-Lopez N, Tarabra E, Toledo M, et al. System-wide Benefits of Intermeal Fasting by Autophagy[J]. Cell Metab, 2017,26(6):856-871.[11]Bujak A L, Crane J D, Lally J S, et al. AMPK activation of muscle autophagy prevents fasting-induced hypoglycemia and myopathy during aging[J]. Cell Metab, 2015,21(6):883-890.[12]Lee J M, Wagner M, Xiao R, et al. Nutrient-sensing nuclear receptors coordinate autophagy[J]. Nature, 2014,516(7529):112-115.[13]Seok S, Fu T, Choi S E, et al. Transcriptional regulation of autophagy by an FXR-CREB axis[J]. Nature, 2014,516(7529):108-111.[14]Efeyan A, Zoncu R, Chang S, et al. Regulation of mTORC1 by the Rag GTPases is necessary for neonatal autophagy and survival[J]. Nature, 2013,493(7434):679-683.[15]Sukonina V, Ma H, Zhang W, et al. FOXK1 and FOXK2 regulate aerobic glycolysis[J]. Nature, 2019,566(7743):279-283.[16]Hartman J H, Smith L L, Gordon K L, et al. Swimming Exercise and Transient Food Deprivation in Caenorhabditis elegans Promote Mitochondrial Maintenance and Protect Against Chemical-Induced Mitotoxicity[J]. Sci Rep, 2018,8(1):8359.[17]Mitchell S J, Bernier M, Mattison J A, et al. Daily Fasting Improves Health and Survival in Male Mice Independent of Diet Composition and Calories[J]. Cell Metab, 2019,29(1):221-228.[18]Wei M, Brandhorst S, Shelehchi M, et al. Fasting-mimicking diet and markers/risk factors for aging, diabetes, cancer, and cardiovascular disease[J]. Sci Transl Med, 2017,9(377).[19]Chaix A, Lin T, Le HD, et al. Time-Restricted Feeding Prevents Obesity and Metabolic Syndrome in Mice Lacking a Circadian Clock[J]. Cell Metab, 2019,29(2):303-319.[20]Nagai M, Noguchi R, Takahashi D, et al. Fasting-Refeeding Impacts Immune Cell Dynamics and Mucosal Immune Responses[J]. Cell, 2019,178(5):1072-1087.[21]Cignarella F, Cantoni C, Ghezzi L, et al. Intermittent Fasting Confers Protection in CNS Autoimmunity by Altering the Gut Microbiota[J]. Cell Metab, 2018,27(6):1222-1235.[22]Lee C, Safdie F M, Raffaghello L, et al. Reduced levels of IGF-I mediate differential protection of normal and cancer cells in response to fasting and improve chemotherapeutic index[J]. Cancer Res, 2010,70(4):1564-1572.[23]Cheng C W, Adams G B, Perin L, et al. Prolonged fasting reduces IGF-1/PKA to promote hematopoietic-stem-cell-based regeneration and reverse immunosuppression[J]. Cell Stem Cell, 2014,14(6):810-823.[24]Di Biase S, Lee C, Brandhorst S, et al. Fasting-Mimicking Diet Reduces HO-1 to Promote T Cell-Mediated Tumor Cytotoxicity[J]. Cancer Cell, 2016,30(1):136-146.[25]Pietrocola F, Pol J, Vacchelli E, et al. Caloric Restriction Mimetics Enhance Anticancer Immunosurveillance[J]. Cancer Cell, 2016,30(1):147-160.[26]Elgendy M, Ciro M, Hosseini A, et al. Combination of Hypoglycemia and Metformin Impairs Tumor Metabolic Plasticity and Growth by Modulating the PP2A-GSK3beta-MCL-1 Axis[J]. Cancer Cell, 2019,35(5):798-815.[27]Raffaghello L, Lee C, Safdie F M, et al. Starvation-dependent differential stress resistance protects normal but not cancer cells against high-dose chemotherapy[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2008,105(24):8215-8220.[28]Bauersfeld S P, Kessler C S, Wischnewsky M, et al. The effects of short-term fasting on quality of life and tolerance to chemotherapy in patients with breast and ovarian cancer: a randomized cross-over pilot study[J]. BMC Cancer, 2018,18(1):476.[29]de Groot S, Vreeswijk M P, Welters M J, et al. The effects of short-term fasting on tolerance to (neo) adjuvant chemotherapy in HER2-negative breast cancer patients: a randomized pilot study[J]. BMC Cancer, 2015,15:652.[30]Cao L, Liu X, Lin E J, et al. Environmental and genetic activation of a brain-adipocyte BDNF/leptin axis causes cancer remission and inhibition[J]. Cell, 2010,142(1):52-64.[31]Garofalo S, D'Alessandro G, Chece G, et al. Enriched environment reduces glioma growth through immune and non-immune mechanisms in mice[J]. Nat Commun, 2015,6:6623.

食管癌是我国常见肿瘤之一，其发病率和死亡率分别占全部恶性肿瘤的第6位和第4位。食管癌症状包括：吞咽困难（905），体重减轻（40-70%），吞咽痛（50%），疼痛，出血，声音嘶哑和咳嗽[1]。鳞癌和腺癌是食管癌最主要的两种组织学分型，我国以鳞癌为主，约占80%，欧美国家以腺癌为主，另外还有腺样囊性癌，粘液表皮样瘤，小细胞癌，淋巴瘤，黑色素瘤等组织类型[2]。对于局限期食管癌，其治疗模式可分为以手术为主的综合治疗和以放疗为主的综合治疗两大模式。对于可手术的患者，手术仍然是最主要的治疗手段。I，IIA，IIB，III，IV期患者经Ivor Lewis食管癌根治术后5年生存率分别为94.4%，36.0%，14.3%，10%，0%，总体生存率为25.2%[3]。以手术为主的综合治疗包括：新辅助化疗／放化疗＋手术；手术＋辅助化疗／放疗／放化疗。对于局部晚期食管癌（T1N1M0或T2–3N0–1M0），术前新辅助放化疗可提高疗效。CROSS研究显示：术前放疗41.4 Gy（1.8Gy*23次）同期紫杉醇/卡铂方案化疗，可使中位生存时间从24个月提高到48个月，其中鳞癌从21个月提高到81个月，腺癌从27个月提高到43个月[4,5]。术后辅助放疗的价值尚不明确，早期的前瞻性研究提示术后放疗未提高总生存，但近期一些回顾性研究显示术后辅助调强放疗可提高疗效，中位存活时间从24.7个月提高到41.6个月（P<0.001），其中淋巴结阳性的患者5年生存率从28.4%提高到38.8%（P<0.001），III期患者5年生存率从5年生存率从24.0%提高到38.0%（P=0.001）[6,7]。颈段食管癌是一类较特殊的亚型，由于其位置靠近咽部，手术并发症和死亡率较高，放化疗是最重要的局部治疗手段[8]。对于胸段食管癌，根治性放化疗是不能手术或拒绝手术患者的主要治疗手段。RTOG8501临床试验中，单纯放疗组的5年生存率为0，同步放化疗组的5年生存率提高到26%，从而奠定了同步放化疗在食管癌中的作用[9]。因此，除了患者不能耐受化疗，同步放化疗是食管癌在标准治疗方案。多个临床研究显示，根治性放化疗可取得近似于手术的疗效。法国的FFCD 9102临床试验将完成新辅助放化疗（46Gy，卡铂/5-Fu）后有反应的可手术T3N0-1胸段食管癌患者分为两组：继续放疗至66Gy，或手术。手术组虽然局控更好（65%vs.57%,P<0.05），但两者的总生存率无差别[10]。相似在另一项德国的临床试验，也显示新辅助放化疗后加手术相比继续完成根治性放化疗，只提高局控（64%vs.41%,P=0.003），不提高生存[11]。来自香港的一项前瞻性临床研究直接比较了对于可手术食管鳞根治性放化疗（三维适形放疗50-60Gy/2Gy，同步2周期顺铂/5-FU）与手术的疗效。放化疗组的5年生存率略优于手术组（50%vs 29.4%，P=0.147），但没有达到统计学差异，对于淋巴结阳性的患者，放化疗组的5年无疾病生存率显著优于手术组（47.4%vs 5%，P=0.017）[12]。局部失败仍然是食管癌根治性放化疗后的主要失败模式。在RTOG8501中，局部失败率高达50%[9]。对根治性放化疗后局部复发部位的进行分析后发现，95.5%的局部复发位于原发灶[13]，说明原发灶部位的照射剂量相对不足。增加放疗剂量是提高局部控制的重要策略。如何加量值得思考。大野整体加量（INT 0123）和后装近距离加量（RTOG 9207）均以失败告终[14，15]。我们的前期研究表明，运用三维适形/调强放疗技术，才用累及野尽量缩小照射靶区，临床肿瘤范围照射50Gy后缩野至大体肿瘤范围加量至66Gy，2年生存率为69%[16]，5年生存率为31%（未发表数据），可以让患者取得较好的生存预后。食管癌患者的营养状况普遍较差。已有较多研究表明，贫血会显著影响患者预后。积极营养干预可以增加患者的放化疗完成度，有望改善食管癌放化疗的疗效。因此，建议食管癌患者进行积极的营养干预。对于严重进食梗阻的患者，宜尽早行胃/空肠造瘘，加强营养。参考文献[1]Lloyd,S,Chang,BW.Current strategies in chemoradiation for esophageal cancer.J Gastrointest Oncol 2014;5(3):156-165.[2]Zhang,D,Zhou,X,Bao,W,et al.Plasma fibrinogen levels are correlated with postoperative distant metastasis and prognosis in esophageal squamous cell carcinoma.Oncotarget 2015.[3]Visbal,AL,Allen,MS,Miller,DL,et al.Ivor Lewis esophagogastrectomy for esophageal cancer.Ann Thorac Surg 2001;71(6):1803-1808.[4]Shapiro,J,van Lanschot,JJ,Hulshof,MC,et al.Neoadjuvant chemoradiotherapy plus surgery versus surgery alone for oesophageal or junctional cancer(CROSS):long-term results of a randomised controlled trial.Lancet Oncol 2015;16(9):1090-1098.[5]van Hagen,P,Hulshof,MC,van Lanschot,JJ,et al.Preoperative chemoradiotherapy for esophageal or junctional cancer.N Engl J Med 2012;366(22):2074-2084.[6]Zhang,W,Liu,X,Xiao,Z,et al.Efficacy of intensity-modulated radiotherapy for resected thoracic esophageal squamous cell carcinoma.Thorac Cancer 2015;6(5):597-604.[7]Zhang,W,Liu,X,Xiao,Z,et al.Postoperative intensity-modulated radiotherapy improved survival in lymph node-positive or stage III thoracic esophageal squamous cell carcinoma.Oncol Res Treat 2015;38(3):97-102.[8]Zhang,P,Xi,M,Zhao,L,et al.Clinical efficacy and failure pattern in patients with cervical esophageal cancer treated with definitive chemoradiotherapy.Radiother Oncol 2015;116(2):257-261.[9]Cooper,JS,Guo,MD,Herskovic,A,et al.Chemoradiotherapy of locally advanced esophageal cancer:long-term follow-up of a prospective randomized trial(RTOG 85-01).Radiation Therapy Oncology Group.JAMA 1999;281(17):1623-1627.[10]Bedenne,L,Michel,P,Bouche,O,et al.Chemoradiation followed by surgery compared with chemoradiation alone in squamous cancer of the esophagus:FFCD 9102.J Clin Oncol 2007;25(10):1160-1168.[11]Stahl,M,Stuschke,M,Lehmann,N,et al.Chemoradiation with and without surgery in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the esophagus.J Clin Oncol 2005;23(10):2310-2317.[12]Teoh,AY,Chiu,PW,Yeung,WK,et al.Long-term survival outcomes after definitive chemoradiation versus surgery in patients with resectable squamous carcinoma of the esophagus:results from a randomized controlled trial.Ann Oncol 2013;24(1):165-171.[13]Bednarek,C,Crehange,G,Quivrin,M,et al.Mapping of failures after radiochemotherapy in patients with non-metastatic esophageal cancer:A posteriori analysis of the dose distribution in the sites of loco-regional relapse.Radiother Oncol 2015;116(2):252-256.[14]Minsky,BD,Pajak,TF,Ginsberg,RJ,et al.INT 0123(Radiation Therapy Oncology Group 94-05)phase III trial of combined-modality therapy for esophageal cancer:high-dose versus standard-dose radiation therapy.J Clin Oncol 2002;20(5):1167-1174.[15]Gaspar,LE,Winter,K,Kocha,WI,et al.A phase I/II study of external beam radiation,brachytherapy,and concurrent chemotherapy for patients with localized carcinoma of the esophagus(Radiation Therapy Oncology Group Study 9207):final report.Cancer 2000;88(5):988-995.[16]Wu,KL,Chen,GY,Xu,ZY,et al.Three-dimensional conformal radiation therapy for squamous cell carcinoma of the esophagus:a prospective phase I/II study.Radiother Oncol 2009;93(3):454-457.