NCCN结肠癌指南(2015.2最新版)2015-03-23月下荷花肿瘤时间NCCN于2015年3月更新了结肠癌指南,先睹为快~一.重要的更新内容:1. 检测RAS基因状态,包括KRAS外显子2和非外显子2以及NRAS,还需检测BRAF基因状态,不论是否有RAS突变。2. FOLFOX+Cetuximab作为治疗选择时需注意如下注释:对潜在可切除肝转移疾病的治疗数据仍有争议。3. 对可切除的转移性疾病,围手术期总的治疗时间不超过6个月。二.概述美国的结直肠癌诊断位列第四,癌症导致死亡位列第二,数据显示发病率和死亡率呈下降趋势。发病率与死亡率的改善是癌症预防、早期诊断、更好治疗决定的。临床医生在使用指南时要明确以下几点:1.指南中分期按TNM分期;2. 除非有特别标注,所有推荐级别均为2A。三.风险评估大约20%的结肠癌有家族聚集性,新诊断结直肠癌腺癌或腺瘤病人的一级亲属患结直肠癌风险增高。结直肠癌遗传易感性包括:明确定义的遗传综合征如林奇综合征和家族性腺瘤样息肉增生。推荐所有结肠癌病人要询问家族史及风险评估。1. 林奇综合征是最常见的遗传性结肠癌易感综合征,占所有结直肠癌2%-4%。由DNA错配修复基因(MMR)突变所致,包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2。目前检测林奇综合征的方法有免疫组化分析MMR蛋白表达和分析微卫星不稳定性(MSI)。若免疫组化MLH1蛋白缺失,还需检测BRAF突变,后者可致MLH1启动子甲基化影响蛋白表达。NCCN支持对所有小于70岁病人或是大于70岁、满足Bethesda指南的病人进行MMR检测。另外对II期病人也要进行检查。2. 结直肠癌的其它风险因素炎症性肠病患者结直肠癌风险增加,其它可能风险因素包括吸烟、红肉和加工肉类的食用、饮酒、糖尿病、体力活动少、代谢综合征、肥胖或高BMI。吸烟、代谢综合征、肥胖或红肉和加工肉类的食用可能与预后差相关,结直肠癌家族史则预后相对好,数据尚有争论。四.分期第七版AJCC分期手册对结肠癌分期作了部分调整。II期疾病根据T3还是T4,及T4侵犯程度分为IIA和IIB、IIC。N1和N2也进一步细分,反应受累淋巴结数量对预后的影响。浆膜下层、肠系膜、非腹膜的结肠周围或直肠周围组织肿瘤沉积定义为N1c。根据远处转移只局限于1个还是多个组织或器官,细分为M1a和M1b。五.病理学病理报告中应包括如下内容:癌症分级、穿透深度、向邻近器官延伸程度、区域淋巴结数量、阳性淋巴结数量、是否存在远处转移、远近端切缘及环周切缘情况、是否有淋巴血管侵犯、神经周围侵袭、结外肿瘤沉积。TNM分期中采用的“p”和“yp”分指病理分期、新辅助治疗和手术后的病理分期。1. 边缘直肠癌中环周切缘(CRM)是肿瘤浸润最深处、与肿瘤最近的外膜软组织,钝性或锐性分离后腹膜面产生。横结肠是全部由腹膜包绕的结肠,肠系膜切除边缘就是CRM。第七版AJCC中建议外科医生应对切除完整性进行评估,R0是肿瘤完全切除,边缘阴性;R1是肿瘤切除不完全,边缘有镜下阳性;R2是不完全切除,边缘有肉眼阳性。2. 淋巴结NCCN委员会推荐至少要检测12个淋巴结,对于T4损害检测更多的淋巴结会更合理。对诊断N0,但检测淋巴结数小于12个者认为是高危因素。3. 结外肿瘤沉积也称作肿瘤周围沉积或卫星结节,是肿瘤结直肠周围脂肪组织中肿瘤的分散沉积,不计入受累淋巴结总数中,沉积位置应属于原发肿瘤的淋巴引流区域。大多数沉积认为来自淋巴血管侵犯或是神经周围侵犯。结外沉积数目应录入病理报告,对DFS和OS有影响。4. 神经周围侵犯神经周围侵犯与预后差相关,是全身复发的高危因素。六.维生素D在结直肠癌中的作用有研究显示维生素D缺乏可能增加结直肠癌发生率,补充维生素D能降低结直肠癌风险。目前尚无研究检测补充维生素D是否能改善病人结果。由于尚缺乏高水平证据,委员会不推荐常规检测维生素D水平,也不推荐结直肠癌病人补充维生素D。七.小肠和阑尾腺癌由于小肠和阑尾腺癌极罕见,目前尚无专有NCCN指南。局部小肠腺癌可行手术切除,但局部和远处复发常见、恰当的围手术期治疗不明确。进展期小肠腺癌数据有限,可尝试CapeOX和FOLFOX治疗。阑尾腺癌数据也很少,多数病人接受去块手术结合全身和腹腔内治疗。有研究显示进展期病人接受联合化疗的反应率与进展期结直肠癌病人相似,含有氟脲嘧啶的方案最常采用。委员会推荐小肠和阑尾的腺癌全身化疗参考结肠癌方案进行。八.非转移性疾病的临床表现和治疗1. 恶性息肉的诊治恶性息肉定义为癌症侵犯粘膜下层,息肉若是没有侵袭粘膜下层的原位癌不会出现区域淋巴结转移。内镜切除腺瘤性息肉或腺瘤后是否需要进一步手术切除,需要对病理学结果评估并咨询病人。不论是有蒂还是无蒂息肉(腺瘤)内发现有侵袭性癌,如果切除完全,组织学特征良好,则无需再行手术。组织学特征良好包括1或2级、没有血管淋巴侵犯、切缘阴性。对完全移除、单个无蒂息肉、组织学特征良好、切缘阴性者也可行结肠切除,因为无蒂息肉负性结果的发生率明显增高,包括复发、死亡率和血行转移。如果标本破碎、边缘无法评估,或是标本组织学特征不良,推荐结肠切除、淋巴结整块切除,也可选用腹腔镜切除。不良组织学特征包括3或4级、血管淋巴侵犯、阳性切缘。阳性切缘可以定义为横切缘的1-2毫米内存在肿瘤,或是热消融横断面内有肿瘤细胞。所有切除息肉的病人应当进行全结肠镜检查以排除其它息肉,并进行内镜随访。I期病人不推荐化疗。2. 侵袭性非转移性结肠癌的诊治对侵袭性结肠癌适合切除病人需仔细分期,包括病理评估、全结肠镜检、血常规、生化、CEA以及胸腹及盆腔的基线增CT。如果CT仍不能充分评估则考虑MRI增强。PET/CT并非常规基线检查,但如果CT或MRI显示可疑异常又不能确定时可以考虑,尤其当结论可能会改变治疗策略时。小于1厘米损害不建议PET/CT检查。如果是可切除的结肠癌产生了完全性肠梗阻,应行结肠切除并整块切除区域淋巴结,如果需要转流者可于转流或支架后再行结肠切除。支架通常用于远端损害,支架可以去除近端结肠压力利于择期结肠切除术吻合治疗。如果结肠癌局部不可切除或病人不能耐受手术,则推荐化疗,争取转化为可切除状态。(1)手术治疗对可切除的非转移结肠癌,优选手术治疗是结肠切除及整块切除区域淋巴结。结肠切除的程序需根据肿瘤位置、切除肠和动脉弓包含的区域淋巴结。其它淋巴结如供养肿瘤的静脉起始部淋巴结和切除范围外可疑淋巴结也应当尽可能切除并活检。手术应尽量按治愈目的进行,阳性淋巴结未切除者为R2切除。(2)腹腔镜结肠切除委员会推荐腹腔镜结肠切除只有在经验丰富的医生操作下可行,全腹探查是手术的一部分。不推荐用于梗阻、穿孔或肿瘤明确侵犯周围结构者。对腹部粘连高危病人不建议腹腔镜手术,如果术中发现粘连应转为开腹手术。3.可切除结肠癌的辅助化疗(1)辅助化疗获益良多,化疗选择主要依据疾病分期:① I期病人不需要任何辅助治疗② 低危II期病人可入组临床试验,或是观察,或是考虑卡培他滨或5-FU/LV治疗。不推荐FOLFOX治疗没有高危因素的II期病人。③ 高危II期病人,包括T4、分化差(除外MSI-H)、淋巴血管侵犯、神经周围侵犯、肠梗阻、穿孔或穿孔位置距肿瘤很近、不确定或阳性切缘,或淋巴结不足12个,都要考虑辅助化疗,方案包括5-FU/LV、卡培他滨、FOLFOX、CapeOX或FLOX。不行化疗只进行观察也可考虑。④ III期病人推荐术后6个月的辅助化疗,化疗方案包括FOLFOX(优选)、CapeOX(优选)、FLOX、5-FU/LV和卡培他滨用于不适合奥沙利铂治疗的病人。委员会不推荐使用贝伐单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗和依立替康用于非转移疾病的辅助治疗。⑤ II期病人伴有MSI-H时预后好,不会从5-FU辅助治疗中获益,委员会推荐II期病人应行MMR检查,分化差的病理类型如果伴有MSI-H则不认为是高危因素。(2)多基因分析目前有几种多基因分析方法有希望提供预后和预测信息以助于决定II或III期病人是否行辅助化疗。Oncotype DX对7个具有复发风险的基因和5个参考基因检查,将病人分为低、中或高复发风险。试验显示对II或III期病人的复发、OS、DFS的确有意义,但不能预测辅助化疗是否获益。ColoPrint对18个基因检测将预后分为低和高风险,由ColoPrint确认的复发风险独立于其它危险因素如T分期、穿孔、淋巴结数量、肿瘤分级等。CoIDx用于检测II期结肠癌高复发风险,由CoIDx确认的复发风险独立于其它危险因素。虽然上述检查可以获得更多复发风险的评估,但委员会质疑其价值,而且没有证据能预测化疗潜在获益,所以目前不推荐多基因检查决定是否行辅助化疗。(3)老年病人的辅助化疗随着病人年龄的增长辅助化疗的使用下降,关于老龄病人化疗安全性和有效性的问题很难回答。人群研究显示老年病人可以从辅助治疗中获益,有研究显示5-FU/LV辅助治疗对老龄和年轻人的获益和毒性相似。委员会警告70岁以上II期和III期病人,5-FU/LV中加入奥沙利铂的治疗获益尚未证实。(4)辅助治疗的时间有研究显示化疗每延迟四周,OS会减少14%,因此辅助化疗应当在病人可承受情况下尽早开始。(5)辅助性放化疗放疗与含5-FU化疗共同施行只用于高度选择病人,如T4肿瘤穿透至固定结构或复发。放疗区域包括瘤床,术中放疗适合需要增量放疗病人,若不能术中放疗可利用外照射增量10-20Gy,或采用近距离照射。术前联合5-FU放疗有助于可切除性,应采用共聚焦放疗。调强放疗能减少对正常组织毒性,应在特殊情况下应用如复发病人再放疗。九.转移性疾病的治疗原则50%-60%病人会出现转移,80%-90%病人出现不可切除肝转移。转移性疾病经常在区域性治疗后出现,肝脏是最常受累部位,20%-34%病人为同时肝转移。肝转移病人若未接受手术则5年生存率低。一些临床病理因素如肝外转移、超过3个肿瘤、DFS小于12个月者预后差。1. 手术治疗结直肠癌转移研究显示对选择性病人手术切除结直肠癌肝转移是可能治愈的,5年无病生存可达20%。结直肠癌还可发生肺转移,大多数推荐肝转移治疗策略也适用于肺转移,肝肺联合切除只适合高度选择的病人。还有数据显示对再次肝复发的转移病灶可再行手术切除,但5年生存率会随着每次手术而降低,手术时存在肝外疾病是独立的预后差因素。对原发和转移灶同时可切除者可行同时切除或分次切除。对不可切除转移且原发肿瘤未出现急性梗阻时,姑息性切除原发灶是极少见的适应症,化疗是首选治疗。2. 肝脏治疗尽管可切除转移性疾病的标准治疗是手术切除,也可对某此病人进行肝脏局部非手术治疗。(1)肝动脉灌注(HAI)手术肝转移切除治疗时可置入肝动脉港或是泵,以便后续通过肝动脉化疗治疗肝转移。HAI治疗的副作用包括胆道毒性。委员会认为HAI治疗适合选择性病人,而且只应在手术和肿瘤治疗经验都丰富的地方使用。(2)动脉栓塞治疗经动脉化疗栓塞(TACE)包括肝动脉插管造成阻塞利于局部实施化疗。现有证据不足以推荐TACE治疗结直肠癌肝转移,除非是临床试验。(3)放疗放疗包括动脉内置入具放射性的粒子栓塞,或是共聚焦外照射。前者只用于高度选择的病人,后者只适合有限肝肺转移的病人或病人症状明显或临床试验,而且不应照射手术部位,放疗技术应选择三维聚焦放疗、调强放疗和IMRT。(4)肿瘤消融对身体不能耐受切除手术的病人可考虑消融治疗,消融技术包括射频消融、微波消融 、冷融。委员会不推荐采用消融治疗代替可切除病人的手术治疗。不推荐手术或消融或消融联合手术治疗不能将病灶全部去除的病人。3. 腹腔转移大约17%的病人出现结直肠癌腹腔转移,2%的病人只有腹膜转移,此种病人PFS和OS通常短于无腹腔转移的病人。治疗目的多为姑息。委员会警告,使用结直肠支架的病人接受贝伐单抗治疗增加穿孔风险。已有研究阐述细胞减灭术和围手术期加温腹腔内化疗(HIPEC)治疗腹腔转移,治疗相关并发症高,死亡率达8%,似乎长期生存也没有改善,目前委员会认为采用细胞减灭术结合HIPEC治疗弥漫腹腔转移只适合用于临床试验。但委员会同时也认识到需要更多试验来证实这种治疗手段。4. 决定是否可切除病人诊断为潜在可切除结直肠癌则应接受多学科评估,包括手术咨询以评估可切除状态。确定病人转移性疾病可切除的标准是能完全切除所有疾病且切缘阴性、保有充分肝功能。对残肝功能不足者可术前门脉栓塞受累肝脏以增加肝保留。需指出的单纯肿瘤大小并不是肿瘤切除的禁忌症,切除肝脏转移目的是治愈疾病,去块手术无获益。5. 转化为可切除大部分诊断转移的病人都是不可切除的疾病;但肝脏有限转移如累及关键结构,则肿瘤退缩后可行手术切除,这种病人要高度考虑化疗以减小转移灶,使其转化为可切除;肝脏或肺脏有多个转移者,单纯化疗不能获得R0切除,这种应认为不能转化的不可切除病灶。任何用于治疗转移性疾病的化疗方案都可用于转化治疗,目的不是去除微转移灶而是试图获得肿瘤回缩。重要的是含伊立替康和奥沙利铂的方案可致肝脏脂肪性肝炎和窦性肝损伤。为减少肝毒性,推荐一旦手术可实行时要尽快执行。对初始不可切除疾病的化疗,委员会推荐再评估病情需每二个月一次。6. 可切除疾病的新辅助和辅助性治疗委员会推荐转移性病人接受切除术后应进行全身化疗,以去除残留病灶,围手术期治疗时间约6个月。术前、术后化疗方案选择依赖化疗史和反应情况、安全性,辅助和新辅助化疗推荐方案一致。如果肿瘤在新辅助化疗时继续生长,则换用其它方案或是观察。恰当的化疗顺序不清楚。可切除病人应先进行肝切除,然后行术后辅助化疗或是采用围手术期化疗。术前化疗可能优势是:更早治疗微转移疾病、确定化疗反应,避免早期疾病进展病人行局部治疗。缺点是如果治疗中进展或是完全缓解,则可能错过了手术机会。所以术前化疗病人需频繁评估,多学科专家之间及病人间要密切沟通,优化术前治疗策略,恰当时机手术介入。术前化疗其它风险为肝毒性,故新辅助化疗最好限制在2-3个月。7. 进展期或转移性疾病的化疗治疗多发转移结直肠癌的药物既可联合应用也可单独应用,包括5-FU/LV、卡培他滨、伊立替康、奥沙利铂、贝伐单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗、阿柏西普和瑞格菲尼。治疗选择依据治疗目的、既往治疗类型和时间、治疗药物毒性。若病人体力状态等能耐受较强化疗,推荐如下五个方案之一:FOLFOX、FOLFIRI、CapeOX、5-FU/LV 或FOLFOXIRI。(1)治疗顺序与时间靶向治疗时代前,有研究显示不论是先给予强化疗还是先给予较弱化疗,临床结果没有太大差别。对于转移性疾病,上述方案均等,无优先推荐,对生物制剂的初始治疗也无优先推荐。(2)不推荐采用的方案IFL方案因其毒性和降低有效性不推荐;CapeIRI方案或CapeIRI/贝伐单抗方案不推荐一线治疗转移性结直肠癌;不推荐联合应用生物学制剂,因其不改善结果却增加毒性。(3)卡培他滨的毒性委员会指出:肌酐清除率下降的病人可以产生药物累积,所以应进行剂量调整;手足综合征的发生率高于5-FU/LV;北美病人出现副作用的机会可能更高,应密切监视,根据副作用调整剂量。近期有研究显示手足综合征与改善的OS相关。(4)伊立替康的毒性主要包括早期和晚期腹泻、脱水和严重的中性粒细胞减少。伊立替康由一种称作UGT1A1的酶失活,该酶参与胆红素转化,缺乏时可导致间接胆红素升高。因此UGT1A1缺乏时或间接胆红素增高时使用伊立替康要谨慎。某些UGT1A1缺陷导致伊立替康代谢失活下降、药物累积、增加毒性。因此伊立替康剂量要依据病人UGT1A1表型确定,如下表型*1/*1、*1/28、*28/*28伊立替康最大耐受剂量分别为850mg、700mg和400mg。对已出现毒性的病人不推荐UGT1A1检测,因为无论结果怎样,病人都需减量。(5)5-FU/LV或卡培他滨治疗对不能耐受强化疗的病人,指南推荐采用5-FU/LV或卡培他滨治疗,加或不加贝伐单抗。如果此种强度较低的治疗不能改善病人的功能状态,则宜改为支持治疗;如状态改善则应选用如上推荐的较强治疗方案。(6)FOLFOXIRI这种强化疗只用于高度选择的、可能转化为可切除的病人。(7)贝伐单抗是人源化单克隆抗体,用于阻滞肿瘤血管生成。研究显示贝伐单抗一线治疗转移性结直肠癌获益,没有数据阐明是否贝伐单抗应用于可切除转移性疾病的围手术期治疗。委员会不推荐贝伐单抗用于切除术后IV期疾病的辅助性治疗,除非新辅助治疗时可见贝伐单抗治疗反应。有试验显示腹腔去块手术增加胃肠道穿孔风险,而腹腔内未处理肿块则不增加穿孔风险。FDA同意在贝伐单抗说明书上增加警告,即存在坏死性筋膜炎的风险,有时可致命,通常继发于伤口愈合并发症、胃肠道穿孔或贝伐单抗使用后瘘形成。使用贝伐单抗可能会干扰伤口愈合。委员会推荐在择期手术和最后一次贝伐单抗治疗之间至少6周间隔。前临床研究显示停止抗VEGF治疗可能会加速复发、复发肿瘤更具侵袭性、增加死亡率,但近期研究结果显示没有反弹效应。(8)西妥昔单抗和帕尼单抗二者都是单克隆抗体,作用于EGFR抑制其下游信号。治疗时可以有严重的输注反应包括过敏;还可产生皮肤毒性,皮肤毒性与治疗反应和生存相关;此外二者都可致静脉血栓以及其它严重副反应。(9)KRAS、NRAS、BRAF委员会强烈推荐转移性结直肠癌病人应对原发或转移肿瘤检测RAS、BRAF。推荐RAS检测并不意味着一线治疗中优先考虑某种方案。早期建立RAS状态对保证治疗连续性有益,如果存在突变则考虑其它治疗。抗EGFR制剂在I、II、III期病人中无作用,不推荐检测。KRAS突变是结直肠癌的早期事件,原发和转移灶中突变状态存在紧密的关联性。若只为了明确RAS状态,则不需要新活检的标本,除非原发或转移标本皆不存在。委员会推荐KRAS、NRAS、BRAF检测只应在CLIA-88授权实验室进行,无特别检测方法推荐。RAS突变的病人不应接受含西妥昔单抗和帕尼单抗的治疗。委员会推荐诊断IV期疾病时要行BRAF检测。委员会认为尚无证据表明可以根据BRAF突变状态使用抗EGFR治疗。有研究表明BRAF突变伴有特别高危的临床病理特征,与近端肿瘤、T4肿瘤和分化差之间存在一定的关联。(10)西妥昔单抗+FOLFOX根据CALGB/SWOG80405结果,委员会推荐可采用西妥昔单抗+FOLFOX初始治疗进展期或转移性疾病。委员会警告西妥昔单抗用于围手术期治疗可能有害,西妥昔单抗+FOLFOX治疗可切除转移病人及潜在可转化切除病人时要谨慎。委员会认为化疗中加入西妥昔单抗、帕尼单抗或贝伐单抗在转移癌、一线治疗、RAS野生型时是同等选择。(11)进展后治疗转移性疾病进展后的治疗依赖以前的治疗。委员会不推荐使用丝裂霉素、干扰素、紫杉醇、甲氨喋呤、培美曲塞、舒尼替尼、索拉非尼、厄洛替尼或吉西他滨,不论是单药还是联合。而且有研究显示5-FU治疗后进展病人,单用卡培他滨无客观反应存在。一线含5-FU/LV或卡培他滨方案治疗进展后推荐的治疗选择主要依据初始治疗方案:① 接受FOLFOX或CapeOX初始治疗病人,FOLFIRI或伊立替康单药或联合西妥昔单抗或帕尼单抗(RAS野生型),贝伐单抗或阿柏西普也是推荐选择。② 接受FOLFIRI方案作为初始治疗病人,FOLFOX或CapeOX或联合贝伐单抗;西妥昔单抗或帕尼单抗联合伊立替康;单药西妥昔单抗或帕尼单抗也是推荐选择。③ 接受5-FU/LV或卡培他滨单药治疗病人,二线治疗选择包括FOLFOX、CapeOX、FOLFIRI、单药伊立替康或伊立替康联合奥沙利铂。上述方案都可与贝伐单抗或阿柏西柏联合。④ 接受FOLFOXIRI作为初始治疗病人,西妥昔单抗或帕尼单抗单药或联合伊立替康是野生型RAS病人的推荐选择。(12)非一线条件下贝伐单抗的应用根据研究结果委员会在2013版指南中就将贝伐单抗加入了二线治疗,可以与任何方案组合(不包括其它生物制剂),与伊立替康联用的证据尚缺乏,但用于含5-FU/LV或卡培他滨方案进展的病人是可接受的。如果初始治疗中未应用贝伐单抗,进展后可加入贝伐单抗。(13)非一线条件下西妥昔单抗和帕尼单抗的应用委员会不推荐西妥昔单抗或帕尼单抗治疗失败后换用另一种。(14)阿柏西普该药最常见副作用是虚弱、腹泻、高血压、静脉血栓和感染。委员会认为阿柏西普联合FOLFIRI或伊立替康适合二线治疗,且病人一线治疗时未使用含伊立替康的方案。(15)瑞格非尼委员会推荐瑞格非尼用于对化疗耐药的转移性结直肠癌的三线及以上的治疗。对于突变型RAS病人,瑞格非尼用于三线治疗,野生型RAS病人接受瑞格非尼作为三线或四线治疗。最常见3级以上副作用是手足皮肤反应、疲劳、高血压、腹泻、皮疹,尚有少部分致死性的肝毒性。8. 同时转移性疾病的治疗对怀疑有结肠腺癌转移的病例应进行充分检查,包括RAS,野生型者考虑BRAF检测。不推荐常规PET/CT,某些潜在手术可治愈病人可选,目的是确定是否还有其它转移灶;也不用于评估化疗反应,因为化疗后可有暂时阴性结果,还可因为感染或手术炎症而形成假阳性。潜在手术可治愈标准中包括那些经过术前化疗转化为可手术治愈的病人。对大多数存在肝外转移的病人不存在治愈性切除可能,转化性切除更适合仅限于肝转移的病人。(1)可切除的肝肺同时转移结直肠癌肝转移可与原发灶同时切除也可分次切除,分次切除中通常先切除原发灶,但现在先切除肝转移灶再切除原发灶,再行辅助化疗则更被人们接受。另外数据显示在肝脏和原发灶切除之间化疗对某些病人很有效。如果病人同时有肝肺转移且可切除,委员会推荐如下选择:① 同时或分次行结肠切除术和肝肺切除,然后行辅助化疗,FOLFOX或CapeOX优选;② 新辅助化疗2-3个月(FOLFIRI、FOLFOX、CapeOX化疗或联合贝伐单抗,FOLFIRI、FOLFOX联合帕尼单抗,FOLFIRI联合西妥昔单抗),再行同时或分次结肠和肝肺转移切除;③ 结肠切除后行辅助化疗(方案同上)及切除转移病灶。新辅助化疗和辅助化疗总计不超过6个月。对只有肝转移病例,在有经验的中心还可行HAI治疗。(2)不可切除的肝肺同时转移对可能转化的病人要选择高反应率的化疗方案,病人应每2个月评估一次,如果加入贝伐单抗治疗则最后一次治疗与手术间隔至少6周,术后也要6-8周再重新开始贝伐单抗治疗。对转化为可切除疾病者可行同时或分次切除。在有经验的中心还可行HAI治疗。消融治疗单独或联合手术治疗所有转移性疾病都可被治疗的病人。对治疗无反应的病人应继续接受化疗,化疗方案参照转移性疾病的治疗方案;非治愈性去块手术或消融不推荐;只有肝或肺转移且不能手术切除者推荐化疗;委员会认为在不可切除情况下对无症状原发肿瘤切除的风险远超过获益。姑息性切除只适合即将发生的梗阻或急性出血。去除原发肿瘤并不减少贝伐单抗穿孔风险,因为结肠和原发灶穿孔很稀少。(3)同时伴有腹腔转移对可能很快产生梗阻的腹腔转移病人应行姑息性手术切除,包括结肠切除、转流性结肠切除、旁路或支架,然后行化疗。对非梗阻病人的治疗是化疗。9. 非同时转移性疾病的治疗对转移疾病的检查包括增强CT或MRI,PET/CT也可考虑以快速明确有无其它肝外转移灶,确定RAS状态,考虑BRAF检测。治疗非同时转移性疾病不同于同时转移性疾病,可切除者的治疗包括切除并行6个月围手术期化疗,方案根据既往化疗史选择。对无化疗史者FOLFOX或CapeOX为优选方案,FLOX、卡培他滨和5-FU/LV也可选。有一些病例不推荐围手术期化疗,特别是奥沙利铂化疗史者可切除后选择观察,对新辅助治疗中生长的肿瘤观察也是恰当的选择。对不可切除的疾病要行化疗,对只有肝转移者HAI治疗可选 。对接受姑息化疗的病人应每2-3个月进行一次CT或MRI评估。十.治疗后监测治愈性手术和辅助化疗后,应进行治疗后监测,包括评估可能的治疗并发症、发现潜在可切除的复发、鉴定新的处于非侵袭阶段的肿瘤。研究显示95%的复发发生在5年内。目前对不同分期病人采取的监测强度仍有争议。长期随访可能的危害包括放射线暴露、不停随访及假阳性结果造成的心理压力。I期病人委员会推荐1年、3年时行结肠镜检,然后每5年镜检一次,除非发现进展期腺瘤(绒毛状息肉、息肉>1厘米、或高级别异常增生)时应每年进行一次结肠镜。对II/III期成功接受治疗后的病人委员会推荐每3-6个月进行一次病史询问和体检,共2年;然后每6个月一次共3年。CEA检查推荐基线时、每3-6个月一次2年、每6个月一次3年。II/III期患者结肠镜推荐切除术后1年(或术前因阻塞未进行者应术后3-6个月进行一次)、3年,然后每5年进行一次,除非发现进展期腺瘤(绒毛状息肉、息肉>1厘米、或高级别异常增生)时应每年进行一次结肠镜。对小于50岁患者应进行更为频繁的结肠镜检。对有林奇综合征的病人镜检频度要更高。胸、腹及盆腔CT推荐每年一次,共5年,主要适用于高复发风险的II/III期患者。5年后不推荐常规监测CEA及CT检查,PET/CT不是理想的常规监测检查。结肠镜检主要鉴定和移除非同时发生息肉,因为具有结肠癌病史者发生二重癌风险增高,特别是切除后2年内。CT用于监测是否存在潜在可切除的转移性疾病,主要是肺和肝。对IV期接受了治愈性治疗的病人监测同II/III期病人,但某些检查要更频繁,委员会推荐胸、腹及盆腔增强CT在辅助治疗后的最初2年里要每3-6个月一次,然后每6个月一次3年,常规PET/CT不推荐。对病人CEA增高应进行结肠镜检,胸、腹、盆腔CT、体检,也可考虑PET/CT检查。如果影像学正常,而CEA不断升高,重复CT检查每3个月一次,至发现疾病或是CEA水平稳定或下降。研究显示R0切除后一半的CEA增高是假阳性,当CEA>35ng/ml时通常为真正阳性。十一.总结委员会认为多学科合作管理结直肠癌是必要的,支持在临床试验条件下治疗病人。可切除结肠癌的手术是整块切除和充分的淋巴结切除。对切除淋巴结进行充分病理评估很重要,至少要评估12个淋巴结。FOLFOX或CapeOX在辅助性治疗中优选;FLOX、5-FU/LV或卡培他滨可用于III期病人;辅助治疗可用于II期高危病人;具有肝或肺转移病人如果能切除应考虑手术切除,术前化疗可作为初始治疗用于同时或非同时可切除的转移性疾病;如果病人可能对化疗有反应,从不可切除转化为可切除,就应启动治疗;在肝或肺转移切除后应考虑辅助化疗。对弥漫转移性疾病应考虑连续治疗,启动治疗时要考虑的原则包括预先计划好的改变治疗时的策略。初始治疗选择要考虑病人是否能耐受强治疗,较强的初始治疗包括FOLFOX、FOLFIRI、CapeOX和FOLFOXIRI,也可加入生物制剂。术后监测包括CEA、CT和结肠镜,并应对长期副作用进行管理,便于疾病预防,促进更健康的生活方式。
急性胰腺炎(AP)是临床常见急腹症之一,其特点是起病急,进展快,并发症多,住院病人死亡率高达25%[1]。AP时,胰腺外器官的损伤主要包括肝、肺损伤,全身炎症反应综合征(SIRS)以及多器官功能障碍综合征(MODS)等。AP主要死因包括休克、呼吸衰竭以及肝衰竭[2]。因此,对于早期控制AP症状和并发症对其预后至关重要,特别是AP合并肝损伤作为评价AP疗效和预后的重要指标,其复杂的致病机制是目前AP一大研究热点及难点。本文就AP肝损伤机制作一综述。1、细胞因子在AP肝损伤中的作用 AP时,胰腺自身消化启动严重的全身炎症反应,炎症细胞被过度激活并释放大量细胞因子,研究发现过度炎症反应在AP病情进展及恶化中发挥重要作用。1.1 Kupffer细胞(KCs)产生的细胞因子在AP肝损伤中的作用 KCs是位于肝窦内的巨噬细胞,虽然只占肝脏总体积的2.1%,但占体内巨噬细胞的80%-90%,是巨噬细胞最大群体,具有强大的吞噬、分泌、免疫调节和免疫监视的作用。当机体无异常情况出现时,KCs处于休眠状态,但AP时,可使胰腺腺泡细胞凋亡、胰酶的释放,并进一步促使大量的炎症介质的释放,经血液循环到达肝脏,KCs受到刺激后被激活,通过一系列生物学反应后引起连锁和放大效应,释放大量细胞因子,如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-1、IL-6等,抗炎性因子IL-2、IL-10、Fas/FasL等,这些细胞因子均参与全身炎症反应综合征(Systemic inflaminatory response syndrome,SIRS)的发生和发展[1]。1.1.1 TNF-α 目前认为TNF-α在参与AP病理机制中是最重要的炎症因子之一。它具有广泛的生物学活性。有研究发现KCs介导p38MAPK激活NF-κB并进一步诱导肝KCs产生TNF,它与AP相关肝损伤有一定作用[3,4]。Malleo等[5]实验研究证实TNF-α是导致AP炎症反应及休克的最重要因素之一,它可使肝细胞凋亡和坏死,导致严重的肝损伤,而给予TNF-α抑制剂后,TNF-α表达水平明显下降,且AP和外周器官明显改善。TNF-α在AP发病早期其主要作用机制是:作用于胰腺及胰腺外损伤的血管内皮细胞,一方面提高粘附分子的表达水平,促进对中性粒细胞的粘附作用;另一方面诱使血管内细胞产生其它炎症介质,与白细胞产生的介质共同引起局部的炎症反应;活化的血管内皮细胞还可释放凝血第三因子,启动凝血过程,引起小血管阻塞,造成局部组织血液供给中断和出血坏死,这是TNF得以被发现的主要特征之一。此外,TNF-α还可诱导肝细胞合成急性期反应蛋白,是一个急性期反应的强力诱导剂。相反,降低TNF-α水平则可以抑制中性粒细胞在血管内皮细胞的粘附作用,降低血管通透性,减弱肝细胞急性期反应蛋白的生成,从而减少胰腺组织坏死以及肝细胞损伤。Gloor等[6]在AP模型上预先给予KCs的特异性抑制剂氯化钆可以明显减少血中TNF-α、IL-1β等促炎细胞因子量的表达,减轻肺脏等胰外器官损伤,显著提高生存率,因此学者们已经认识到抑制KCs的激活,对于AP的治疗和预防、减缓AP相关的肝、肺等损伤是有益的。1.1.2 Fas/FasL Fas是I型跨膜蛋白,属于TNF神经生长因子受体超家族,而 FasL则为TNF家族成员。研究表明FasL在诱导AP合并肝损伤时肝细胞凋亡中有重要作用,即通过激活Fas相关的死亡域和暴露死亡效应结构域 随后活化p38-MAPK级联反应及其下游相关效应,最终导致DNA裂解和肝细胞凋亡,而Fas/FasL基因缺失的AP小鼠p38-MAPK磷酸化水平明显下调,且DNA裂解水平也下降60%[4,7,8], 这就说明Fas/FasL可以诱导AP介导的肝细胞凋亡。Yang等[9]研究发现AP发病初期由于淋巴系统发生炎症反应导致大量胰弹性蛋白的产生,经过体循环到达外周器官,特别是肝脏组织。在此,胰弹性蛋白酶可使KCs衍生的FasL基因表达水平上调,导致KCs及外周血清中FasL量明显增加,且两者在时间变化上具有一致性。经胰弹性蛋白酶处理过的KCs可使肝细胞受损,血清AST、LDH明显增高,肝细胞存活时间明显下降。为了进一步证明FasL来源于KCs,他们在体外实验用FasL及其特异性抗体作用于弹性蛋白酶处理过的KCs中,这就避免了其它因素的干扰,结果显示肝细胞活性明显降低,肝细胞凋亡显著增加。此外,用FasL处理后,FasL诱导的肝细胞凋亡减弱。由于胰弹性蛋白酶并不能直接致肝细胞损伤[10],这就提示KCs可通过衍生FasL诱导肝细胞凋亡,导致肝脏受损。1.2 血小板活化因子(PAF)作用 PAF是由磷脂酶A2和乙酰基转移酶共同作用于细胞膜甘油磷酸胆碱而生成的一种生物活性磷脂,是迄今为止发现的一种活性最强的脂类炎症介质[11,12]。正常情况下PAF以前体形式广泛定居于血小板、白细胞等细胞膜上。AP时PAF可从这些合成并释放出来,通过一序列生物学反应,引起胰腺严重损伤[13]。另一方面,它经过血液循环到达肝脏,可通过促进血小板聚集、活化,使微血栓形成,导致肝细胞供血不足,同时,它还可以引起其它炎症介质、细胞因子的大量产生以及诱发内毒素血症等多个环节加重AP相关的肝损伤,而应用PAF抑制剂后,肝脏KSc可显著提高杀菌能力,降低内毒素血症的发生,从而减轻肝损伤程度[14]。早期研究发现AP可致内毒素血症[15],而另有研究发现PAF可通过TGF-β、NF-κB信号转导系统诱导内毒素的生物学作用,而且还通过诱导其它介质的生成,这就构成了一个反馈网络系统,扩大内毒素的生物学效应[16,17],这就进一步促进了组织和器官损伤,导致SIRS、多器官功能衰竭甚至死亡。早期胰腺炎的研究显示,高浓度钙可导致腺泡细胞损害。高浓度钙可导致胰蛋白酶原的自我活化。钙离子的病理生理作用并不仅限于消化酶的未成熟活化,并且高钙浓度可以破坏细胞骨架并导致腺泡细胞的空泡形成。另有研究发现PAF可通过肌酸三磷酸途径使细胞内钙离子浓度大量增加,直接导致肝细胞受损、坏死。因此,PAF大量的产生在AP起病及进展过程中有重要作用[18,19]。二、血管活性物质的变化在AP肝损伤中的作用AP时,由于胰酶过早被激活,导致胰腺自身消化及过度的炎症反应,释放大量的血管活性物质,可以直接或间接引起胰腺、肝脏等器官局部血流量减少、血流速度降低、白细胞粘附、毛细血管通透性增加以及功能性毛细血管密度降低,最终导致微循环功能障碍[20]。血管活性物质主要包括舒血管介质如一氧化氮(NO)、前列环素及缩血管介质如内皮素(ET)、血栓素(TXA2)等。2.1 ET ET是迄今所知的一种最强的血管收缩介质,其缩血管效应发生慢且持久。正常情况下内皮素基因表达水平低,以维持血管张力及调节局部血流,部分内皮素释放入血充当循环激素的作用。而在AP时,由于缺氧、肠道菌群移位及炎症反应等多因素作用,体内血管平滑肌、肝脏KCs、胶质细胞等合成大量ET,使胰腺和外周组织、器官中的ET水平明显增高。ET作用于血管平滑肌引起血管收缩使微循环灌注减少;此外它还可使毛细血管通透性增加、血液粘滞度增高导致血流动力学改变以及缺血再灌注损伤等[21]。研究发现AP患者血清ET水平较正常对照组明显增高,且与包括肝损伤在内的MODS严重程度呈正相关,且肝脏病理标本提示肝脏明显充血、水肿,肝细胞坏死严重[22,23]。Forgacs [24]等研究发现,AP早期,使用ET抑制剂后肝脏微循环血流量明显增加,同时肝脏KCs功能显著增强。这就说明ET高水平表达与AP并发肝损伤相关。2.2 NO NO主要是内皮细胞衍生的舒张血管因子,肝细胞、KCs、巨噬细胞等多种细胞均能合成分泌NO,可分内源性和外源性NO。NO由左旋精氨酸在NO合成酶作用下生成。NO极易和细胞结合,穿越生物膜,通过一序列反应,最终导致血管平滑肌松弛,扩张血管。AP时,适量的NO有调节微循环、维持细胞完整性、抑制白细胞和血小板聚集、粘附作用,对AP有一定的保护作用;另一方面,过量NO则由于血管过度扩张,血流速度减慢,组织淤血,使细胞缺血、缺氧,导致胰腺及外周器官微循环障碍,从而引起组织损伤。Jaworek 等[25]应用脂多糖造小鼠动物模型时发现一有趣现象,使用NO抑制剂治疗后的小鼠死亡率高达50%,而实验组死亡率为12.5%,明显高于实验组,且外周血流量显著下降,血清TNF-a和淀粉酶均明显增高,胰腺及外周器官损伤程度增加。Zhang等[26]应用黄芩甙治疗AP后发现,治疗组中的NO显著下降,外周血内毒素、TNF-a也明显降低,病理标本提示胰腺及外周组织损伤程度均减轻。另有研究发现AP时,血清 NO表达量增加时,血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶、淀粉酶均降低,肝损伤减轻,且NO表达水平与肝脏TNF-a mRNA水平呈负相关。Liu[27]等研究表明,AP胰腺组织中NO含量降低时,胰腺从水肿向坏死转化,病例改变逐渐加重。这些研究似乎提示,AP时,过高或过低浓度NO对AP的治疗和预后均不利,而只有适当浓度的NO才能对组织起保护作用,减轻胰腺和肝脏等的其它器官损伤。三、 核因子-κB (NF-κB)在AP肝损伤中的作用NF-κB是一种多极性细胞转录因子,与机体炎症、细胞凋亡等均密切相关。正常情况下,NF-κB以二聚体或三聚体形式处于静息状态存在于细胞质中。当细胞受到外界因素刺激后,NF-κB可经一条或多条信号转导通路作用,通过磷酸化、泛酸化被活化后进入细胞核,与相应受体结合,调节细胞因子基因表达。这些基因编码的蛋白质主要包括TNF-a、IL-1、IL-6等,这些细胞因子是重要的炎症因子,TNF-a、IL-1、IL-6作为细胞外刺激信号又可激活NF-κB,进一步放大炎症反应。急性胰腺炎时NF-κB参与调控机体炎症反应[28-30]。Murr等[3]研究发现,胰弹性蛋白酶可诱导肝脏KCs产生大量TNF-a, NF-κB活性显著增加,从而导致AP相关的肝损伤。他们进一步用胰弹性蛋白酶和钆(钆是目前应用最广泛的KCs抑制剂之一)处理肝脏,结果发现钆可抑制胰弹性蛋白酶诱导的TNF-a的产生,NF-κB活性及TNF mRNA 水平均明显下降,且血清AST,ALT,LDH的浓度以及细胞死亡率均下降。这就提示AP时,胰弹性蛋白酶很可能是通过激活NF-κB作用于肝脏KCs,从而刺激各种细胞因子产生,最终导致肝损伤。四、氧自由基(OFR) 在AP肝损伤中的作用OFR为不成对电子位于氧原子上的自由基,占人体内自由基总量的95%以上。自由基一般很活泼、不稳定,很容易与其它分子反应。研究表明,人体内抗自由基损伤体系是一个可与免疫系统相比拟的具有复杂而完善的机能的体系,主要包括抗氧化酶和抗氧化剂两类。AP时受损区存在缺血,缺血可诱导OFR在AP早期就大量分泌[31],其产生量超过清除能力,使胰腺早期的抗氧化系统就严重受损。氧自由基与脂肪结合,使脂质过氧化产物增高,同时使和氧化物质活性的减低,并趋化中性粒细胞进入损伤区及肝脏、肾脏等器官,而后是巨噬细胞、单核细胞、淋巴细胞和其它细胞,从而释放大量的炎症因子,并进一步促进OFR释放。大量中性粒细胞进入这些器官被激发产生大量超氧阴离子及其引发的其它OFR,OFR通过过氧化物酶作用产生乳酸过氧化物酶,一方面它会附在细胞膜上,使细胞膜通透性增加,吞噬细胞作用增强,破坏其它细胞,促使产生更多OFR;另一方面又进攻中性粒细胞本身,导致正常肝脏实质细胞及间质细胞大量死亡,再引起溶酶体及脂溶性炎症因子大量释放,进一步损伤细胞,且血管通透性增加,导致肝脏损伤。Sevillano等[32]研究发现,AP早期使用抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸治疗后,体内OFR水平和中性粒细胞数量在发病6-12小时内会明显下降。另有临床研究也使用N-乙酰半胱氨酸治疗AP引起的多器官功能衰竭,72小时后,病人肝功能明显改善。这就说明OFR在AP发病早期及诱发肝损伤过程中有重要促进作用。五、细菌和内毒素破坏肠微生物屏障介导AP肝损伤作用机体肠道内栖居有大量细菌,其中主要是厌氧菌以及部分革兰氏阴性杆菌,它们在正常情况下保持着相当稳定的比例关系,形成一个肠粘膜微生物屏障。革兰氏阴性杆菌细菌死亡可释放内毒素,在正常情况下可被机体清除,但当肠道受到各种因素刺激肠微生物屏障时,可破坏其屏障功能[33]。临床研究发现,细菌及其释放的内毒素与AP起病、病情恶化及多器官功能损伤等并发症均有重要关系[34]。由于AP使肠道功能下降,肠粘膜屏障受损,并使肠道正常菌群分布和功能紊乱,大量革兰氏阴性杆菌如大肠杆菌产生细菌蛋白酶直接破坏上皮细胞微绒毛膜蛋白,使绒毛受损甚至消失[35],同时产生大量内毒素。由于多重因素作用导致内毒素经过肠粘膜屏障进入血液系统,通过血液循环到达全身各个器官。肝脏是清除内毒素和解毒的主要器官,由于大量内毒素到达肝脏,经溶酶体降解,其毒性部分类脂A被转运至线粒体内膜,与特异性受体结合,抑制ATP合成酶,使能量生成受阻,导致线粒体受损,响肝脏能量代谢。此外,内毒素还可介导炎症因子的产生,这些炎症因子可激活凝血系统或使门静脉强烈收缩,使肝脏血灌流不足,肝细胞严重缺氧,线粒体磷酸化受阻,肝脏正常代谢和解毒功能发生严重障碍[36],其主要表现是血清ALT、AST及胆红素水平均明显增高。Shashanka等[37]研究发现AP病情越严重,尤其是合并肝脏等多器官损害同时,体内内毒素水平越高,而在急性水肿型胰腺炎体内,内毒素水平则正常或轻度增高,这就说明内毒素血症和急性胰腺炎严重程度及并发胰腺外器官损害呈正相关。六、 结语综上所述,AP并发肝损伤是一个复杂、多因素共同参与的过程。肝细胞凋亡和坏死程度与AP严重程度有直接相关性,而肝脏KCs在从胰腺损伤发展为系统性炎症反应过程中可能发挥着最关键作用。虽然目前关于AP并发肝损伤方面的动物实验研究取得了一定的进展,但毕竟动物和人类生理和病理特点上仍有很大差异。因此,在参考动物实验的基础上,还应再进行深入完全的临床研究,以更好地掌握AP并发肝损伤的发病机制,寻找出潜在的新的预防性和治疗方法。参 考 文 献[1] Working Party of the British Society of Gastroenterology: Association of Surgeons of Great Britain and Ireland. 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【摘要】 背景 便秘是消化内科常见疾病之一,与年龄有明显相关性,国内外研究发现,随年龄增长便秘发病率显著上升,且治疗难度明显增加,但对于老年性便秘治疗方法、治疗疗效以及远期复发情况说法不一。目的 回顾性探讨不同类型药物治疗老年功能性便秘临床疗效及复发情况的对比研究。方法 收集我院自2007年01月至2012年12月收治的老年功能性便秘患者173例,所有患者均行肠镜检查排除结、直肠器质性病变。根据患者治疗期间服药不同分组:A组为莫沙比利治疗组;B组为莫沙比利+乳果糖治疗组;C组为非比麸+乳果糖治疗组;D组为莫沙比利+非比麸+乳果糖治疗组;疗程为4周,观察各组服药后自行排便频率、每次排便时间、粪便性质、腹胀、腹痛、排便不尽感相关情况以及停药4周和8周后复发情况。结果 治疗4周后,A组总有效率为77.78%,B组总有效率为86.96%,C组总有效率为85.71%, D组总有效率为90%,其中D组治愈率明显高于其它各组(P<0.05)。 各组患者临床症状缓解程度不同,单药治疗出现不良反应的程度及远期复发率明显高于联合用药组。 结论 不同类型通便药物联治疗老年功能性便秘疗效和安全性优于单药使用效果,且复发率低,是治疗老年功能性便秘的理想方法。【关键词】 老年;功能性便秘;莫沙比利;非比麸;乳果糖Study on Effect of the Different Types of Drugs in Treatment of Senile Functional Constipation LI Min-li,ZHANG Xiao-hua,ZHU Ren-min,Jin Xin-xin .Geriatrics Resarch Center, Department of Gastroenterology, Nanjing General Hospital of Nanjing Military Command, Nanjing 210002,China【Abstract】 Background Constipation is one of the common diseases in department of internal medicine, which is correlating with the age and increased significantly by the domestic and foreign researches. Wile the therapeutic effect and long-term recurrence is very difficult for senile functional constipation treatment. Aim To discuss the clinical effect and the recurrence in the treatment of senile functional constipation by different types of drugs. Methods Between January 2007 and December 2012, 173 patients with functional constipation were evaluated and treated at our institution. All patients were underwent colonoscopy examination to exclude colon and rectal lesions. According to the different groups of patients during treatment with medication , all cases were divided into four groups: group A with mosapride; group B with mosapride and lactulose; group C with fiberform and lactulose; group D with mosapride, fiberform and lactulose. All the patients were treated for 4 weeks, The treatment efficiency , complications were identified and the relapse rates were also analysised after stopped the drug 4 weeks and 8 weeks later. Results After 4 weeks treatment, the total effective rate was 77.78% in group A, 86.96% in group B, 85.71% in group and 90% in group D. The obvious effect rate in group D was significantly higher than other groups (P<0.05< span="">). The relapse rate in mosapride group was significantly lower than that in combination groups. Conclusions The different types of drugs in treatment of senile functional constipation were more superior efficacy and safety than single drug and it should be effective and worth to be used.【Key words】 Eleder;Functional constipation;Mosapride;Fiberform;Lactulose 功能性便秘是指排便次数减少,伴排便困难或排便不尽感,粪便干结为主诉的肠道功能性疾病。功能性便秘的发病原因非常复杂,其病理生理机制目前尚未明确,根据流行病学调查结果和相关研究结果表明,功能性便秘与生活方式、饮食习惯、性别、年龄有关,而自主神经功能紊乱等因素也同样起重要作用[1]。随年龄增长,功能性便秘发生率逐年上升,且随时间推移症状逐步加重,部分便秘严重者影响患者正常生活。对于大部分患者功能性便秘的治疗方法目前仍以内科保守治疗为主。本研究对我院2007年1月—2012年12月消化内科病房和门诊的老年功能性便秘患者进行不同药物治疗疗效分析,现将结果报道如下。1 资料与方法 1.1 一般资料 选取2007年1月—2012年12月我院消化内科病房和门诊治疗的老年功能性便秘患者173例,其中男128例(占73.99%),女45例(占26.01%),年龄60~85岁,平均年龄(68.5±5.6)岁;病程7个月~48月,平均为(40.7±5.2)月。将患者按接诊先后顺序随机分成4组,A组:莫沙比利;B组:莫沙比利+乳果糖;C组:非比麸+乳果糖;D组:莫沙比利+非比麸+乳果糖。各组患者的一般资料情况见表1。表1 各组患者一般资料比较Table 1 The general information of patients in each group临床分组例数男/女年龄(岁)病程时间(月)A组3728/968±336±3B组4635/1265±443±4C组4937/1371+539±6D组4130/1169±641±5F值F=3.6F=0.043P值 P=0.087P=0.8391.2 纳入与排除标准 根据2006年国际会议制定功能性便秘的诊断标准,即功能性便秘的罗马III标准(RomeIII Criteria of constipation),患者均符合功能性便秘诊断标准[2];性别不限,年龄在50~85岁。所有患者均无腹部手术病史,同时排除肠道肿瘤、肠道息肉、巨结肠等器质性疾病、炎症、心脑血管疾病以及糖尿病等多系统疾病。在治疗期间出现新增心脑血管、代谢性疾病、以及不能配合治疗等影响结果评估者均被踢出。1.3 治疗方法 所有患者根据分组给予相应药物治疗,具体药物用量为:莫沙比利(江苏豪森药业)5 mg/次,3次/d;乳果糖 (苏威制药)15 ml/次,3次/d;非比麸(通用名:小麦纤维素颗粒,瑞典Recip AB公司),15 g/次,3次/d。疗程均为4周,并均给予正常生活方式干预即饮食指导。观察各组患者排便次数、粪便性质改善情况以及治疗期间腹胀、腹痛、排便不尽感平均分值情况,及停药后4周和8周复发情况。1.4 观察指标 (1)根据粪便性状按照大便性状图谱参考Bristol分级[3]:1级为颗粒、坚果状硬球;2级为成块、腊肠状;3级为腊肠状、表面有裂缝;4级为表面光滑柔软、腊肠状;5级软团、便捷清楚;6级为糊状便;7级为水样便。(2)自主排便频率:1次/1~2 d(0分);1次/3~4 d(1分);1次/5~6 d(2分);1次/(1周以上)(3分);无自主排便(4分)。(3)排便困难程度:无需用力可自然排便(0分);需用力才能排出(1分);努力用力才能排出(2分);需要按摩肛周甚至用手抠(3分)。(4)腹痛、腹胀、排便不尽感主诉症状评估:无上述症状(0分);合并其中1项(1分);合并其中2项(3分);合并其中3项(3分)1.5 疗效判定标准 (1)服药4周进行疗效评估,根据Bristol分级以及本研究制定关于排便频率、排便困难程度评分标准进行判断:Bristol分级5~7级,自行排便频率0分,排便困难程度0分,症状评估0分为治愈;Bristol分级4级,自行排便频率0分,排便困难程度0分,症状评估1分为显效;Bristol分级3级,自行排便频率1~2分,排便困难程度1~2分,症状评估1~2分为好转;Bristol分级1~2级,自行排便频率3~4分,排便困难程度3分,症状评估3分为无效。(2)患者停药后4周和8周观察复发情况。1.6 统计学方法 采用SPSS 16.0统计软件进行数据分析,计量资料以(±s)表示,两组间比较采用t检验,计数资料采用χ2检验,多组均数之间比较采用方差分析,以P<0.05为差异有统计学意义。2 结果2.1 疗效情况 173例患者2人未完全完成制定的治疗方案,其中A组失访1人,为67岁男性患者,原因为治疗第13天突发急性脑出血;D组失访1人,为78岁女性患者,原因为治疗期间未完全按方案服药。其余171例患者完成治疗过程。A组治疗36人的总有效率为77.78%,与其它各组比较,总有效率明显低于其它各组(x2=5.394 P=0.013);B组治疗46人的总有效率为86.96%,总有效率与A组比较差异有显著性意义(P<0.05);c组治疗49人的总有效率为85.71%,与b组比较,治愈率和有效率无明显差异(P>0.05);D组治疗40人的总有效率为90%,其中治愈率明显高于其它各组(P<0.05)。(见表2)< span="">表2 各组治疗便秘疗效情况(例,%)Table 2 The effect of treatment of senile functional constipation in each group临床分组治愈显效好转无效总有效率x2PA组13114828(77.8)5.3940.013B组20137640(87.0) *C组2976742(85.7) #D组2583436(90.0) ▲注:*与A组比较,P<0.05;#与B组比较,P>0.05;▲与C组比较,P<0.05< span="">2.2 不良反应发生情况 各组间治疗前、后自主排便频率、排便困难程度、腹胀、腹痛及排便不尽感比较结果显示,各组治疗前不良反应间比较差异均无显著性意义(F=0.332 P=0.721)。治疗后A组与各组间比较差异均有显著性意义(F=96.189 P=0.000);B组与C组间比较差异无显著性意义(F=0.070 P=0.797),D组与各组间比较差异有显著性意义(F=14.41 P=0.000)。(见表3)表3 各组患者治疗前后症状具体评分情况比较(±s)Table 3 The symptoms score comparison of patients before and after treatment in each group (±s)A组B组C组D组治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后自主排便频率2.37±1.091.02±0.072.41±0.950.72±0.062.39±1.380.69±0.082.52±1.270.32±0.04排便困难程度1.98±0.470.92±0.062.04±1.020.62±0.031.85±0.790.57±0.061.96±0.640.29±0.08腹胀、腹痛、排便不尽感3.15±1.651.07±0.023.37±0.980.79±0.012.99±1.560.75±0.033.21±1.480.42±0.05Table 3 groups of patients before and after treatment symptoms specific grading comparison2.3 患者远期疗效比较 各组患者远期疗效比较停药4周和8周根据大便次数和性状判断,A组复发率与其它各组间比较明显增高,差异有显著性意义(P<0.05);b组和c组复发率比较差异无显著性差异(P>0.05);D组复发率与其它各组间比较明显减低,差异有显著性意义(P<0.05)。(见表4)< span="">表4 各组患者远期复发情况比较[例 (%)]Table 4 The comparation of late recurrence in each group临床分组治疗病例数观察时间4周8周A组368(22.2)15(41.7)B组465(10.9)9(19.6)C组496(12.2)9(18.4)D组403(7.5)5(12.5)X2值-22.8174.05P值-0.0000.0003 讨论功能性肠便秘是临床常见消化道功能性疾病,人群普遍易发,其病程发展缓慢,尤其是老年人便秘发病率明显升高[4],多数患者通过调整饮食结构、改变不良生活习惯,便秘症状可得到有效缓解。然而,对于顽固性功能性便秘,由于很多老年及老年前期患者常合并胃肠动力差、活动能力下降,单纯依赖以上方法疗效欠佳,并严重影响患者正常生活,因此,对于寻求有效的治疗顽固性功能性便秘方面显得尤为重要。有关便秘的治疗方法较多,近年来,生物反馈治疗技术在治疗功能性便秘方面取得了较好疗效,有研究表明,该方面长期缓解率可达90.5%,但该方法主要缺点是治疗疗程长、费用较高,需要专业人员操作专业仪器参与治疗,因此很多患者难以坚持[5]。因此,药物治疗仍为目前绝大多数患者的首选。目前治疗功能性便秘的药物种类很多,根据药物作用机制不同可分为泻药和促动力药物,其中泻药又分为容积性泻药、渗透性泻药、刺激性泻药。由于刺激性泻药短期疗效确切,早期服用该药物治疗功能性便秘者较多,但长期使用易致耐药、严重的电解质紊乱情况,部分患者长期服用可出现肠道黑变病甚至肠道肿瘤发生。因此,寻求更加安全、有效的药物治疗方法显得尤为重要。莫沙比利是一种全胃肠动力药,可与胃肠道相关受体结合,诱导乙酰胆碱大量释放,从而起到调节肠道环肌收缩和松弛的作用[6],同时它还具有促进食管蠕动、减少胃食管反流、加速胃排空作用[7-8]。乳果糖是一种渗透性泻药无肠道刺激性,生理情况下,小剂量乳果糖可调节肠道微生态环境,主要表现为双歧杆菌和乳酸杆菌量增加;但大剂量乳果糖则可增加肠道粪便渗透性,软化粪便、刺激结肠蠕动,促进粪便迅速排出,在成年人功能性便秘治疗中有重要作用[9]。非比麸作为容积性泻药,由瑞典ReeipAB公司研制而成的纯天然小麦膳食纤维素,目前世界胃肠病学组织推荐为防止便秘的首选药物,具有安全、有效的特点。本研究结合上述各组药物作用机制不同的特点,分组分别观察各组治疗后疗效情况。本组资料老年及老年前期患者均为本院干部消化内科住院患者及门诊患者,考虑到老年患者治疗期间的安全性和有效性,严格制定入组条件,排除入组前患有心脑血管等基础疾病患者。根据治疗后疗效评价标准,我们发现,单纯应用莫沙比利治疗效果较联合用药效果差,且出现腹痛、腹胀等不良反应比例明显高于联合用药组,分析其原因,可能与老年功能性便秘形成常同时合并多个因素共同作用致病有关[10]。B组和C组间比较结果显示,治疗疗效以及不良反应出现概率比较均无差异。据此,我们推测,由于非比麸为容积性泻药,是符合生理需求的膳食纤维制剂,有助于恢复正常肠道功能,而莫沙比利则通过增加胃肠东路,增加肠蠕动及肠排空速度,达到通便目的。另外,结合D组实验结果显示,应用三药联合治疗老年功能性便秘,疗效确切,且患者基本可以耐受,出现不良反应概率较其它各组均明显减少。总之,本研究表明,药物联合使用治疗功能性便秘非常安全、有效,对于老年患者基本可以耐受,同时明显提高患者生活质量,值得临床应用和广泛推广。参考文献1 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这几年,《舌尖上的中国》在国内掀起了美食的热潮,“吃货”一时间成了流行词。固然看到一盘盘摆盘精美、品味一道道口感绝佳的美食时,对于人的身心都是一种享受。然而,这并不意味着就可以放纵自己不健康的生活习惯。当你饥肠辘辘而后大快朵颐的时候,烟雾缭绕的烧烤伴着啤酒豪饮的时候,你是不是该问一声:“胃,你好么?”一、 胃癌年轻化的危险因素 有研究表明,国际上年龄小于30岁的胃癌患者占胃癌患者总数的2%左右,而在我国,这个数字高达7.6%。现代中国,随着经济的快速发展,人们生活节奏越来越快。胃癌年轻化的主要危险因素有以下几点:1.酗酒:近期网络上出现的“几斤哥”层出不穷,大有长江后浪推前浪之势,喝出了气势,喝出了霸气,最终拖垮的还是自己的身体。青年人豪饮导致胃壁持续受到酒精的刺激,极易引起胃部慢性炎症及溃疡,最终导致癌变;2.嗜烟:年轻人中嗜烟的较多,过度吸烟会破坏胃肠道的正常活动,严重损伤胃粘膜,导致胃炎、胃溃疡等种种胃病,最终促发癌变;3饮食不当:有些青年人喜食腌制食品和熏烤食品,这些食物中含有较多的亚硝酸盐,在胃内会转变成亚硝胺,有强烈致癌性;4.精神紧张和生活无规律:现在的青年人工作和生活节奏普遍加快,竞争激烈,心理压力加重,再加上生活无规律,或过度夜生活,或饥饱无度,都容易诱发胃病,为胃癌的发生留下祸根。二、哪些症状需警惕胃癌 早期胃癌的信号有乏力、贫血、上腹不适、胃部不适、食欲减退、呕吐频繁发生、反酸、消瘦、黑便等。此外,有胃癌家族史的人群也需要密切注意。青年人胃癌以胃窦部及胃体部肿瘤多见,病理组织学检查以低分化、未分化的恶性程度最高的粘液腺癌占50-60%,转移早,进展快,病程短,预后差。确诊的年轻胃癌病例中,呕吐的临床症状占了近40%。青年人胃癌容易误诊,其中最为多见的是误诊为溃疡病,其次为慢性浅表性胃炎,也有误诊为幽门不全梗阻,确诊时多已属于中晚期,失去了根治时机。一方面因为青年人胃癌常以上腹痛和消化道出血为多,故易误诊为胃溃疡;另一方面青年人胃癌早期症状常常比较隐匿,缺乏特异性表现,易与一般消化系统疾病相混淆。三、早期胃癌的诊断及治疗 及时的胃镜检查是诊断胃癌的最好方法。对反复上腹闷胀疼痛、黑便、贫血、消瘦,经常规抗炎抗溃疡治疗无效或效果不佳的年轻人,要及早采用胃镜检查。年轻人不能因为对胃镜检查恐惧而拒绝检查,应与医生密切配合做好检查。对于疑似病人或一次检查未能确诊者,应追踪观察和定期复查,以利于及早发现可能的癌变。胃癌的癌前病变是很容易发现和诊断的,如慢性萎缩性胃炎、胃溃疡、胃息肉、残胃炎、疣状胃炎、肠化、异型增生等。因此积极治愈上述疾病也是预防胃癌的重要措施。对于无症状或仅有胃纳不佳等非特征性消化不良症状的早期胃癌,包括原位癌、小胃癌、微小胃癌等,更只有通过胃镜检查才能发现。随着医学的发展,色素内镜、超声内镜共聚焦激光显微内镜的应用,进一步提高了早期胃癌的诊断。此外还有肿瘤标志物及基因诊断等辅助诊断,可帮助诊断早期胃癌。对于早期胃癌,目前国内外主要采用内镜下治疗,包括内镜下粘膜切除术(Endoscopy mucosal resection,EMR)和内镜下粘膜剥离术(Endoscopic submucosal dissection, ESD)。对于内镜下不能完全切除的病灶,可采用常规开腹手术或者腹腔镜手术。四、远离胃癌从改变自身不良生活习惯做起 为了远离胃癌,日常生活中应该养成良好的生活和饮食习惯,保持充足的睡眠和愉悦的心情,适时缓解精神压力,避免过度劳累,经常锻炼身体;注意戒烟戒酒,嗜好者应限量;腌菜、腊鱼、腊肉等腌制和烧烤食品尽量少食或不食,常食用新鲜蔬果;细嚼慢咽,避免粗糙的食物损伤胃黏膜而引发慢性炎症;养成按时进餐的习惯,睡前不宜饱餐。
急性胰腺炎的诊断与处理:国内外主要指南的比较与解读2015-09-18TAM岭南胰腺外科中心急性胰腺炎( acute pancreatitis,AP)病情复杂多变,在给患者带来巨大创伤的同时,也给临床诊疗工作带来挑战。1992 年在美国亚特兰大制订的 AP 分类及诊断标准被誉为 AP 发展史上一座里程碑,该标准在过去的几十年中对 AP 的诊治产生了积极影响。然而随着影像学技术的进步和多学科治疗理念的发展,越来越多的临床实践发现“亚特兰大标准”在 AP 的分级、严重度、并发症定义、预后评估、治疗等方面存在不足之处。在此背景下,国际胰腺病协会( International Association of Pan-creatology,IAP)经过了 5 年的调查与讨论,于2012 年发布了《亚特兰大分类标准(修订版)》,中华医学会消化病学分会胰腺病学组也于 2012 年制订了《中国急性胰腺炎诊治指南》。美国胃肠病学会( American College of Gastroenterology,ACG)、IAP 与美国胰腺病学会(AmericanPancreatic Associa-tion,APA)依据循证医学证据,于 2013 年发布了《急性胰腺炎处理指南》(以下简称 2013 ACG)和《急性胰腺炎治疗的循证性指南》(以下简称 2013 IAP/APA)。如何评价不同指南的异同点,对我国 AP 的诊治工作和国际交流显得尤为重要。本文结合 AP 临床诊疗中的热点问题对相关指南进行比较与解读。急性胰腺炎的诊断体系的变化1. 诊断标准 国内外指南关于 AP 的诊断标准基本一致,认为确诊 AP 至少须要符合以下 3 项标准中的2 项:(1)与 AP 相一致的腹痛症状;(2)血清淀粉酶和/或脂肪酶≥3 倍正常值上限;(3)符合 AP 的影像学特征。由于胆源性胰腺炎的高发生率(约占 AP 的 40%-70%)及预防复发的重要性,2013 ACG 及 IAP/APA 均推荐对所有 AP 患者入院时行腹部 B 超检查。而《中国急性胰腺炎诊治指南》认为超声检查虽然可以初步判断胰腺组织形态学变化,并且有助于判断有无胆道疾病,但易受胃肠道积气的影响,对 AP 不能做出准确判断,因而推荐 CT 扫描作为诊断 AP 的标准影像学方法。2. AP 的并发症和严重度分级(1)主要的局部并发症既往依据胰腺周围的液体积聚情况将 AP 局部并发症分为:急性液体积聚、胰腺坏死、假性囊肿和胰腺脓肿 4 种情况,容易引起混淆。《亚特兰大分类标准(修订版)》将病程 4 周内急性液体积聚是否伴有胰腺实质或胰周组织的坏死,区分为急性胰周液体积聚( acute peripancre-atic fluid collection,APFC)和急性坏死性液体积聚(acute nec-rotic collection,ANC);在病程 4 周后,APFC 一旦形成囊壁包裹即为胰腺假性囊肿,ANC 被囊壁包裹成为包裹性坏死( walled - off necroses,WON),如果合并感染则定义为胰腺脓肿(增强 CT 提示气泡征,细针穿刺物细菌或真菌培养阳性)。区分上述局部并发症的意义在于:大多数 APFC 会自行吸收,APFC和假性囊肿仅在感染或有症状时考虑穿刺引流;无菌性的 ANC 或WON 须依据临床症状综合判断是否干预;与假性囊肿不同,ANC 或 WON 包含坏死的胰腺组织或脂肪,一旦发生感染通常须要经皮穿刺引流,必要时进行腹腔镜、内镜或手术清除,而假性囊肿为液体成分,即使感染,大多数情况下也只须引流即可。(2)AP 全身并发症及严重度分级AP 的全身并发症主要包括器官功能衰竭( organ failure,OF)、全身炎症反应综合征( systemic inflammatory response syndrome,SIRS)、全身感染、腹腔内高压或腹腔间隔室综合征、胰性脑病。其中 OF 是最重要的全身并发症。OF:依据改良 Marshall 评分系统,呼吸、循环和泌尿系统中任意一个评分≥2 分就可认为存在 OF。OF 是影响 AP 预后的主要因素。最新的国内外指南对 AP 严重度的分级均采用了《亚特兰大分类标准(修订版)》,依据 OF 是否出现及其持续的时间将 AP 分为轻症急性胰腺炎(mild acute pancreatitis,MAP)、中度重症急性胰腺炎(moderately severe acute pancreati-tis,MSAP)和重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)。MAP 为无 OF,不伴有局部或系统并发症的 AP,为临床最常见的类型;MSAP 为一过性的 OF(48 h 内可以恢复),或伴有局部或全身并发症而不存在持续性的 OF;SAP 为 OF 持续时间 >48 h 的 AP。SIRS:AP 激活了细胞因子的级联反应,在临床上表现为SIRS。若 SIRS 持续存在将会增加 OF 的风险。符合以下临床表现中的 2 项及以上可以诊断为 SIRS:(1)心率 >90 次 /min;(2)体温<36< span="">℃或>38 ℃;(3)白细胞总数<4×109>12×109/L;(4)呼吸频率 >20 次 /min 或 PCO2<32 mm Hg。腹腔间隔室综合征( ACS):AP 引起的炎症渗出和脏器体积的增加,可以引起腹腔内压力的急性升高,导致循坏障碍和组织坏死。《中国急性胰腺炎诊治指南》指出当膀胱压( UBP)≥20 mm Hg,伴有少尿、无尿、呼吸困难、吸气压增高、血压降低时应考虑为 ACS。ACS 在 SAP 发生多器官功能不全综合征(multipleorgan dysfunction syndrome,MODS)的过程中起重要作用,是判定 SAP 预后的重要指标。降低腹内压对改善症状、逆转器官功能以及提高患者的存活率有一定作用。值得注意的是,最近的国外指南对 ACS 的描述不多,可能是因为相关临床研究证据较少的缘故。目前国内外指南均不建议继续使用“暴发性胰腺炎(ful-minant acute pancreatitis,FAP)”这一概念,因该术语提及的起病时间“72 h 内”不能准确反映 AP 预后,并且其诊断标准之一的 SIRS 也只是部分 AP 的临床表现,不能反映病情的严重度。(3)AP 的临床分期依据 AP 的 2 个死亡高峰,《亚特兰大分类标准(修订版)》将 AP 病程分为 2 个可重叠的区间:(1)早期,多为发病 1 周内(<7 d)可延长至第 2 周,为胰酶的异常激活引起细胞因子的瀑布样级联反应,临床表现为 SIRS,持续存在的 SIRS 可发展为 OF。早期病情的严重程度主要由是否伴有 OF 及 OF 持续的时间决定。(2)后期,发病 1 周后(>7 d),病程可长达数周甚至数月。仅 MSAP 或 SAP 才有后期,临床表现为局部并发症和/或全身并发症的持续存在,局部并发症的性质和OF 持续的时间决定病情的严重程度。以非手术治疗为主体的早期治疗体系的形成国内外指南在 AP 早期诊治方面的意见不尽相同:2013ACG、2013 IAP/APA 强调了初始评估与风险分层、及时转诊、早期复苏与静脉补液的重要性,提出了经内镜逆行胰胆管造影( ERCP)在 AP 中的应用指征;《中国胰腺炎诊治指南》则从内科的角度强调了脏器功能(早期液体复苏、肺功能、肾功能、肝功能、以及肠道和凝血功能等)的维护,提及了抑制胰腺外分泌和胰酶抑制剂的应用。综合相关指南,目前以非手术治疗为主体的 AP 早期诊治体系正在逐步形成:强调动态评估病情变化,有效的早期液体复苏,脏器功能的维持及替代,必要时多学科协作诊治。1. 动态评估病情发展许多病情严重的 AP 患者在初诊时尚未表现出 OF 和胰腺坏死,从而导致了一些临床治疗措施的延误。如何在患者入院的第一个 48 h 内准确的判断 AP 患者的严重程度显得尤为重要。胰腺坏死常在人院 48 h 后才出现,因此早期的腹部 CT 和磁共振成像(MRI)并不能准确评估 AP 的严重程度。同样 C 反应蛋白(CRP)也须要 72 h 才可测定准确值,因而也不能作为早期评价指标。2013 IAP/APA 认为持续性 SIRS 是预测 SAP 的最佳指标。对早期液体不足、低血容量性休克、器官功能障碍等症状进行动态评估,不仅有助于早期反映 OF 的发展趋势,区分 MSAP 与SAP,更有助于 SAP 患者及时转诊,获得更有效的液体复苏以及脏器功能保护。2. 早期液体复苏液体复苏是 AP 早期治疗的基石,有效的液体复苏可以维持患者血流动力学,改善胰腺的微循环。2013 ACG 和 2013 IAP/APA 推荐的早期补液原则可概括为:(1)早期补液:人院12-24 h 内大量补液;(2)晶体补液:推荐使用等渗的乳酸林格氏液;(3)快速补液:250-500 ml/h,严重容量不足的患者必要时可静脉加压输注;(4)评估补液:入院最初的 6h 和24-48h 反复评估患者补液是否充分,在降低血尿素氮( BUN)水平的同时,须要防治积极补液引起的并发症(如容量超负荷、肺水肿、腹腔间隔室综合征等)。国外指南推荐早期补液选择乳酸林格氏液的原因是:等渗平衡液能够减少 SIRS 的发生率,同时一项随机对照试验( RCT)研究证实,对伴有严重脓毒血症的 AP 患者,选用羟乙基淀粉会增加肾功能衰竭的发生率和病死率。3. 脏器功能的维持与替代由于 SAP 患者合并OF,因此在入院的 48 h-7 d 内须要对发生衰竭的器官予以支持。肺脏、心血管和肾脏功能是 SAP 患者最易受累的器官,也是治疗的重点。建议以下患者转入重症监护病房( ICU)进行治疗:(1)持续性呼吸困难或心动过速者;(2)入院 6~8 h 内对初始复苏无应答的呼吸衰竭或低血压者;(3)呼吸衰竭须要机械通气者;(4)肾功能不全须要透析者。4. 抑制胰腺外分泌及胰酶抑制剂的应用 是否使用生长抑素和胰酶抑制剂,国内外指南存在差异:《中国急性胰腺炎诊治指南》认为生长抑素及其类似物(奥曲肽)可以通过直接抑制胰腺外分泌而发挥作用,对于预防 ERCP 术后胰腺炎也有积极作用。H2 受体拮抗剂或质子泵抑制剂可通过抑制胃酸分泌而间接抑制胰腺分泌,还可以预防应激性溃疡的发生。均主张在 SAP 时应用。蛋白酶抑制剂(乌司他丁、加贝酯)能够广泛抑制与 AP 发展有关胰蛋白酶、弹性蛋白酶、磷脂酶 A 等的释放和活性,还可稳定溶酶体膜.改善胰腺微循环,减少 AP 并发症,主张早期足量应用。由于缺乏多中心大样本临床研究的数据,2013 ACG、2013 IAP/APA 并未就此给出明确建议。营养支持国内外指南均推荐 MAP 患者在症状缓解后即可经口进食,并且低脂固体食物和流食一样安全;对于 SAP 患者,早期肠内营养( EN)同样可以减少感染并发症发生率,降低病死率。2013 ACG 推荐 ICU 内的患者首选鼻胃管喂养,因为其放置容易且经济实惠,而我国的指南则认为鼻空肠营养管优于鼻胃管,因为其能够降低肠道通透性,降低内毒素血症及感染的发病率。此外,《中国急性胰腺炎诊治指南》还给出了停止或减量 EN 的指征:(1)肠道出血、机械性肠梗阻、腹痛、腹胀明显加重;(2)伴有一般情况恶化;(3)膀胱压 >20 mm Hg。抗生素的应用AP 病程中抗生素的应用可分为预防性和治疗性。国内外指南对于治疗性抗生素的应用指征基本一致,但预防性抗生素的应用存在较多争议。1. 预防性应用抗生素SAP 和非胆源性胰腺炎预防性应用抗生素的疗效一直存在争议。日本 AP 诊治指南推荐预防性应用抗生素;我国《重症急性胰腺炎诊治指南》也提出针对肠源性革兰氏阴性杆菌易位,可考虑预防性应用能够通过血胰屏障的抗生素。然而,近期发表的多篇高质量荟萃分析显示,预防性应用抗生素不能显著降低患者病死率、胰腺坏死感染发生率及外科手术率,仅能降低胰腺之外的感染发生率。进一步分析发现 2000 年以前的研究显示预防性使用抗生素可以降低患者病死率,但 2000 年以后的研究则显示预防性使用抗生素不能降低患者病死率,这提示 2000 年以前的研究可能存在较大的偏倚。基于上述循证依据,《中国急性胰腺炎诊治指南》、2013ACG、2013 IAP/APA 均不建议预防性使用抗生素。2. 治疗性应用抗生素2013 ACG 提出了 AP 患者应用抗生素的指征:(1)有证据表明存在胰腺或胰腺外的感染;(2)对于怀疑存在感染性坏死的 AP 患者,可在 CT 引导下行细针穿刺( CT - FNA)进行细菌染色加培养,或在获取必要的感染物培养后,依据药敏结果使用抗生素;(3)在等待培养结果的同时,可谨慎使用抗生素,若培养结果为阴性则及时停药。《中国急性胰腺炎诊治指南》则明确了 AP 患者使用抗生素的“降阶梯”治疗策略:即初始治疗选用的抗生素要广谱、强效,随后根据药敏结果尽快调整抗生素。推荐使用的初始治疗方案包括:(1)碳青霉烯类:亚胺培南、美罗培南、多尼培南;(2)青霉素 +B - 内酰胺酶抑制剂:派拉西林一他唑巴坦;(3)第三代头孢菌素 + 抗厌氧菌:头孢吡肟 + 甲硝唑或头孢他啶 + 甲硝唑;(4)喹诺酮 + 抗厌氧菌:环丙沙星 + 甲硝唑或左氧氟沙星 + 甲硝唑。急性胆源性胰腺炎( acute biliary pancreatitis,ABP)的内镜治疗胆管结石的持续存在可使部分 AP 患者胰管和胆道梗阻,ERCP一方面可以解除结石导致的梗阻,降低相关并发症的发生率,另一方面也可能导致术后胰腺炎等严重并发症。因此,ABP 患者行 ERCP 的时机一直是讨论的焦点。《中国急性胰腺炎诊治指南》认为对于怀疑或已经证实的 ABP 患者,如果符合重症指标,和/或有胆管炎、黄疸、胆总管扩张者,应行鼻胆管引流或内镜下十二指肠乳头括约肌切开术( EST),胆源性 SAP 发病的48-72 h 内为行 ERCP 最佳时机,而胆源性 MAP 于住院期间均可行 ERCP 治疗。2013 ACG 和 2013 IAP/APA 则严格限定了AP 患者行 ERCP 的指征及时间:仅推荐合并急性胆管炎的AP 患者住院后 24 h 内行 ERCP 检查。同时提出非甾体抗炎药和胰管支架能够降低 ERCP 术后严重胰腺炎的风险。AP外科干预的治疗原则外科干预的时机和方式始终是 AP 临床诊治的热点,也是外科医师亟待解决的问题。多学科联合和微创化是目前 AP 患者外科治疗的新亮点。各国专家一致认为 ABP 患者在胰腺炎恢复后应“尽早”行胆囊切除术,但具体的手术时间却存在争议。一部分学者认为应待患者出院后 1-3 个月再行手术治疗,以降低 AP 水肿、黏连引起的手术风险和并发症发生率。另一部分学者建议轻症 ABP 在行 ERCP 的基础上,于本次住院期间行胆囊切除术,以减少恢复期间出现胰腺炎或急性胆管炎的风险。《中国急性胰腺炎诊治指南》并未就 ABP 患者行胆囊切除术的时机达成共识,而 2013 ACG、2013 IAP/APA 均推荐轻症 ABP 患者在本次住院期间行胆囊切除术,以减少胆源性胰腺炎复发可能;对于重症 ABP 患者则推荐延迟胆囊切除术(≥发病后 6 周),待急性炎症消退、胰周积液吸收、病情稳定后再行胆囊切除术,以减少患者发生感染的机会。对于无症状的无菌性坏死,国内外指南均推荐保守治疗。2013 IAP/APA 指出对于特定的无菌性坏死也可以考虑介入或外科干预:(1)包裹性坏死,占位效应引起的进行性胃肠、胆道梗阻;(2)坏死性积液虽无感染征象,但伴有持续的疼痛,考虑胰管离断综合征。对于高度怀疑感染或已证实感染的坏死性胰腺炎患者,首先使用抗生素保守治疗一段时期,可能有效清除感染源或为手术提供过渡,对患者有利。《中国急性胰腺炎诊治指南》、2013ACG 均提出外科引流应推迟至发病 4 周后,以给坏死灶液化和周围纤维囊壁形成留出时间,并且认为微创方式优于开放手术。2013 IAP/APA 则给出了详细的治疗策略:认为外科干预应遵循 step - up 原则,首选经皮或后腹膜穿刺置管引流或内镜下的透壁引流,如有必要再采取内镜或手术清除坏死组织。须要指出的是:胰腺坏死物周围毗邻复杂,大血管密布,如不能够一次性彻底清除将会增加术后胰瘘、感染、出血、甚至死亡的风险。对于面积大、坏死病灶多的患者,微创治疗常难以达到理想效果,此时选择直视下的开放手术可能存在优势。因此,微创治疗仍要充分考虑坏死物的范围和液化状态。小结循证性指南的推出为 AP 的临床诊治提供了有力的指导,也为临床交流和科学研究提供了帮助。但仍须客观评价、正确理解国外的指南意见,因为任何指南均带有一定的局限性和时效性。我国的学者参与了国际性指南的制订,这标志着中国的胰腺炎诊治水平已位于国际前沿,有必要进一步完善我国《重症急性胰腺炎诊治指南》的更新工作。 信源:临床肝胆病杂志