杨丽姝医生的科普号

这是原文，以下是翻译缩写及专有名词：3D：三维AVM：动静脉畸形CI：适形指数DICOM：数字成像和医学通信DVH：剂量体积直方图Cybeknife：射波刀Iris：智能化可变孔径准直器系统MLC：多叶准直器Monte Carlo（MC）：蒙特卡罗剂量计算算法MU：检测单位Multiplan：射波刀的治疗计划系统MV：兆伏Precision：射波刀治疗计划系统的最新版本QA：质量控制SRS：立体定向放射外科SRT：立体定向放射治疗TPS：治疗计划系统摘要射波刀是一种图像引导的立体定向放射剂量传递系统，设计用于立体定向放射外科（SRS）和立体定向放射治疗（SRT）。该系统由一个安装在机械臂上的6-MV直线加速器和一个数字X射线成像系统组成。使用许多小射线束将高聚焦剂量一次或分成几次传递到较小的靶区。辐射剂量是通过定在患者周围多个指定或节点位置发出的多束射线束来传递的。射波刀可用于颅内和颅外疾病的治疗，而伽玛刀仅限于颅内疾病。Multiplan（加利福尼亚州桑尼维尔市Accuray Inc.）是一种治疗计划系统（TPS），旨在与这种精确、多功能的 SRS和SRT系统合作，通过微调轮廓线和计划参数，可以实现优化的逆向计划方案，充分发挥射波刀在高精度放射外科和放射治疗中的全部功能。Precision是射波刀治疗计划系统的最新版本，是对Multiplan的升级。它提供了一些新功能，如多叶准直器（MLC）的蒙特卡罗和其他模式的再治疗，为射波刀系统增加了更多技术支持。Cybeknife TPS是一个易于使用的多功能逆向计划平台，适用于立体定向放射外科和放射治疗。计划员对于TPS的知识和经验对于提高患者治疗质量至关重要。介绍射波刀是一种图像引导的立体定向放射外科（SRS）和立体定向放射治疗（SRT）系统，它通过安装在机械臂上的6-MV直线加速器将多个等中心或非等中心光子束传送到所需目标，如图1A所示。辐射剂量在患者周围球体中定义的多个节点位置进行传递。节点位置是指机械臂停止并发射电离辐射束的物理位置。此外，射波刀的设计允许对颅内（图1B）和颅外病变（图1C至E）进行照射。射波刀还集成了立体定向千伏成像系统，将千伏X射线图像中的基准标记或骨骼解剖与计算机断层扫描（CT）模拟生成的数字重建射线照片进行匹配，用于在整个放射治疗过程中监测患者的位置。位置的错误可以由机器人系统自动确定和补偿，也可以通过治疗师手动确定和纠正。作为一种独特且不同的剂量传递系统，射波刀开发了一种三维（3D）治疗计划系统（TPS），Multiplan（Accuray Inc.，加利福尼亚州桑尼维尔市），以充分利用射波刀在高精度SRS和SRT中的全部功能。下面将介绍该TPS的基本功能和先进技术，以及Multiplan TPS的最新升级，Precision。图1：射波刀立体定向放射外科和放射治疗系统及其在各种肿瘤部位的应用图像融合与轮廓计划系统可以对各种成像技术获得的影像信息同时进行解读，将解剖、形态学和功能数据结合起来用于制定治疗计划，从而能够更加准确地识别照射靶区并改善临床效果。作为现代3D TPS，Multiplan可以加载包括CT、磁共振成像（MRI）、正电子发射断层扫描（PET）、X射线血管造影（3D血管造影）和放射治疗结构集（轮廓集）在内的数字成像和医学通信（DICOM）文件，并提供有效的融合和轮廓勾画功能，以便充分利用这些数据集的信息。应始终将平扫CT成像集用作Multiplan TPS的主要图像数据集，以确保患者体位重复性和剂量计算的准确性。各种次级影像集合，如增强CT、MRI、PET和3D血管造影，可以加载并与主图像进行融合，以帮助放射肿瘤学家勾勒靶区和关键器官的轮廓。Multiplan为CT或MRI成像提供了适当的融合功能。然而，不推荐CT与PET或CT与3D血管造影成像直接融合。应使用PET或3D血管造影期间获得的共同注册CT成像集，以允许PET或3D血管造影图像与主要CT成像集融合。感兴趣区域应用于融合非刚性解剖部位（如头部和颈部）的图像。为了获得最佳融合效果，放射肿瘤学家应肉眼检查关键融合区域，即靶区和相邻关键器官所在的区域。如果自动融合功能无法提供最佳结果，也可以手动调整。Multiplan提供有用的手动和自动轮廓勾画工具，帮助医生描绘靶区和关键器官。布尔运算功能也帮助使用者根据自己的需要定义轮廓结构。大多数计划将由逆向计划技术生成，可以通过调整靶器官和关键器官的剂量限制来修改剂量分布。例如，靶区结构和危及器官结构都可以被拆分为2个部分，其相邻的部分可以通过布尔运算被定义为-mm壳（图2）。每个靶器官和关键器官都可以设置为不同的剂量限制。通过微调剂量限制，覆盖靶区的处方等剂量线可以定义到一定水平，以符合放射肿瘤医生的要求。图2. 靶区和关键器官（脑干）被分割成多个调谐轮廓，可设置为各种剂量限制（A）。等剂量线的剂量限制在脑干调谐区域逐渐严格，而对于靶区的剂量限制则逐渐宽松（B到D）。目标追踪方法Multiplan使用目标追踪方法定义与治疗坐标相关的目标位置。四种基本的追踪方法是6D头骨、基准点、X光脊柱和同步，它们与不同的目标解剖位置兼容。6D头骨追踪6D头骨追踪使用患者头骨的骨骼解剖来定位目标。虽然这是颅内病例的最佳方法，但通过适当设计患者体位固定系统，它也可用于定义靠近C1至C2椎体的靶区。投影的边缘要超出患者颅骨前/上方10~20 mm，以保持X射线成像仪的最佳追踪精度。对于头骨较小的患者，如儿科患者，由于颌骨或椎体结构等骨结构的相对运动，可能会出现较大的追踪不确定性。在这些情况下，通过在患者头骨上附加金属基准点进行基准点追踪可能是更可靠的选择。X光脊椎追踪X光脊椎追踪使用脊椎骨骼结构来定位靠近脊椎的靶区位置。为了减少X光追踪的不确定性，应选择靠近目标区域的脊椎作为中心。用于覆盖脊椎骨骼结构特征的追踪网格的大小应包含尽可能多的特征。脊椎植入物会产生CT伪影，应排除在追踪网格之外。最近，X光脊椎追踪已用于俯卧位，并采用同步追踪方法治疗脊柱病变。这种方法可以减少通过患者身体的射线束的监测单位（MU），并为不能仰卧在治疗台上的患者提供更好的选择。基准追踪因为金属基准点几乎可以植入患者身体的任何位置，基准点追踪可能是最通用的追踪方法，以便射波刀系统以合理的精度对身体任何部位的靶区进行治疗。为了获得最佳追踪结果，应在目标区域使用至少3个基准点。投影图像上基准点之间的距离应大于2 cm。成像系统可以捕捉到上下分离，所以强烈建议基准点应在上下方向上分开2 cm，以避免投影图像上的基准点重叠。基准植入同步追踪同步呼吸追踪系统（Accuray Inc.，加利福尼亚州桑尼维尔）是射波刀的一个集成肿瘤追踪组件，允许对呼吸运动进行动态补偿。千伏X射线能使基准标记物可视化，从而确定与基准标记物相邻的靶区的位置。自适应模型，使靶区位置与外部标记物的位置相关，可通过光学追踪外部标记物位置的运动，预测肿瘤位置并引导机器人进行追踪。在治疗过程中，模型通过随后的千伏成像不断更新，以验证内部标记物（靶区）的位置。在靶区附近植入基准标记可以提供最佳追踪精度。就像基准点追踪方法一样，外部标记与靶区之间的距离始终保持不变。无基准同步追踪方法近年来，无基准同步追踪方法已发展用于肺肿瘤的治疗。同步程序可通过在治疗期间在千伏成像上追踪靶区来实现。这些方法仅限于肺区域的肿瘤，靶区大小在各个方向上均应大于15mm。然而，无基准同步追踪方法为治疗肺肿瘤提供了一种侵入性手术的替代方法。治疗计划参数治疗计划受许多主观因素的影响，包括患者状态、医生的决定、计划员的经验和TPS功能。然而，可以应用一些重要的技术来创建一个好的计划。首先，在开始计划之前，计划制定者应与医生讨论靶区剂量处方、关键器官限制和特定患者的总体剂量分布。其次，计划师应熟悉治疗机和TPS。通过了解整个系统的优势和局限性，计划师可以创建一个良好的初始计划作为起点，并逐步优化计划参数。最后，由于剂量指数和剂量体积直方图（DVH）不是决定计划质量的唯一因素，计划师和医生对全面剂量分布的仔细评估至关重要。许多参数会影响最终计划的剂量分布，对每个参数及其影响的透彻理解有助于计划者通过适当的努力实现一个好的治疗计划。算法射线追踪和Monte Carlo（MC）是两种在多平面上实现的剂量计算算法。与射线追踪相比，MC算法提高了异质几何体和小型准直器剂量测量的精度。对于肺内或靠近空气组织或骨组织表面的靶点，应使用不确定度等于或小于1%的高分辨率MC剂量计算。建议进行MC剂量计算，以提高小于10 mm锥形束的剂量精度。然而，由于需要密集的计算能力，MC剂量计算也很耗时。当组织异质性不严重时，如大多数颅内病例，光线追踪算法可以以较少的治疗计划时间提供相似的剂量精度。CT密度表从合格的CT密度模型中获得的定制CT密度表应定期用于射波刀计划。如果没有定制的CT密度表，则水-空气密度表可用于非异质性组织。Multiplan还提供了密度覆盖功能，可用于减少CT伪影（如假牙或外科植入物）的影响。光束交叉Multiplan提供的光束交叉选项（仅限交叉、非交叉或出口光束交叉）可限制光束通过指定的轮廓。这些选择可能有助于避免射线束直接到达某些区域，为不应接受直接辐射的重要器官提供最佳保护。但是，此选项可能会同时限制了靶区的剂量，从而降低剂量均一性并改变等剂量分布。例如，如图3B所示，当直接通过左视神经的射线束被阻断，左视神经的剂量（对患者剩余视力至关重要）显著降低，但右眼和大脑剂量增加了。图3.射线束的阻挡减少了对左视神经的剂量：（A）没有实施射线束阻挡；(B）对左视神经实施了射线束阻挡。蓝色和红色区域分别表示减少和增加剂量的区域。射线追踪算法的剂量计算框中低分辨率剂量计算框的大小可能会影响光线追踪算法优化的准确性。由于低分辨率或中分辨率剂量计算的采样点编号是固定的，因此只有当计算框相当小时，低分辨率或中分辨率的优化剂量分布才会接近高分辨率结果。但是，优化算法中将不包括计算框外的剂量限制。因此，小剂量计算框的结果可能会导致过量使用未包括在优化计算中的关键器官。因此，仔细选择剂量计算框对于平衡剂量准确性和关键器官的剂量限制非常重要。当计划最终确定时，应使用CT图像中覆盖全身的计算框来说明剂量分布。由于MC算法将使用所有CT数据计算剂量分布，因此剂量计算框对使用MC算法的优化没有影响。智能化可变孔径准直器系统（Iris） /固定准直器的选择射波刀的智能化可变孔径准直器系统使用放在两组中的12个钨铜合金组分形成的可变孔径能够模拟固定的准直器尺寸。Iris准直器可在单个机器人路径中进行多射野尺寸的治疗。因此，Iris准直器比使用多个固定准直器更节约射线传输时间，并显著提高工作效率。然而，由于Iris准直器尺寸的不确定性，当需要小于10 mm的准直器时，应使用固定准直器。为确保靶区剂量的均一性，应使用最小靶尺寸60%~80%的准直器。与大准直器相比，小准直器可以提供更佳的适形剂量分布和靶区外的急剧剂量衰减，同时也显著增加了治疗交付时间。对于形状变化较小的靶区，建议使用不同的准直器组合来平衡剂量分布和治疗时间。如果靶区形状变化显著，如大靶区合并小靶区或多个不同靶区大小的转移瘤，则应将靶区分割成大小相似的子靶区。这样，可以为每个目标分配最佳准直器，以平衡剂量覆盖率、一致性和交付时间。检测单位（MU）限值有三个MU限制。总MU限值是可用于整个治疗的最大MU。如果限值太小，则使用的射线束很少，可能无法达到靶区的剂量一致性。如果限值太大，则治疗时间将过度增加。每个射线束的MU限值限制了每个射线束可使用的最大MU。如果限值太大，则过多的剂量将被传送到皮肤或单束剂量过高，从而降低靶区剂量分布的均一性。如果限值太小，可能需要太多射线束来提供处方剂量，从而增加治疗时间。每个节点的MU限值限制了每个节点可以使用的最大MU、每个节点可以使用的射线束数量以及每个射线束的最大MU。设计良好的MU限值组合将提供最佳剂量覆盖率和一致性，以及合理的治疗交付时间。轮廓壳Multiplan提供壳结构，以便在靶区周围获得理想的剂量衰减的同时形成适形的剂量分布。根据靶体积和形状，可使用约3-5 mm的轮廓壳限制处方剂量。可能需要第二个或第三个外壳来形成中等剂量到低等剂量区域。例如，从PTV均匀扩展的2个壳（3 mm和10 mm），最大剂量限制分别为4700 cGy和3000 cGy，将处方剂量和中等剂量适形限制在目标区域，如图4所示。图4.壳结构将剂量适形限制在靶区。剂量限制和目标顺序优化是Multiplan最常用的优化技术，它通过一队列计划目标来增强射线束。用户可以通过剂量目标或剂量限制将期望的剂量分配给靶区或关键结构，剂量限制是在优化步骤中不能违反的绝对剂量限制，对这些剂量限制进行修改可以显著改变剂量分布。精心选择和调整的剂量限制可以按照计划师的要求塑造等剂量线。顺序剂量目标则是相对较不严格的限制。第一个目标始终是靶区剂量目标，之后的目标将根据其在计划过程中的重要性排队，同时保留先前的优化结果。如果在前面的目标中给出的剂量限制较为宽松，则之后的目标在这个宽松范围内可实现进一步优化。因此，总体临床目标对于安排目标顺序至关重要。结合调谐结构和精心设计的限制条件，计划者可以将剂量分布控制到一定水平，以满足临床要求。在一个例子中，靶区和关键器官（脑干）都可以分割成多个轮廓（图1）。随着对关键器官的剂量限制增加（减少脑干上允许的剂量）和对靶区的剂量限制减少（减少分配给靶区的剂量），处方等剂量线可以逐渐远离关键器官。尽管所有3种剂量分布（图1B至D）都可能适用于治疗，具体患者的治疗方案选择仍需要由医生平衡对靶区病灶的控制和关键器官的保护后才能决定。降体积采样体积采样对于优化时间非常重要。尽管减少大体积器官（如肺）的采样可以显著缩短优化时间，但过度的降低采样可能会降低剂量限制的有效性。因此，采样的平衡对于提高计划的有效性至关重要。逆向计划技术Multiplan中包括等中心计划技术，允许计划师手动将射野中心放在靶区内。然而，等中心技术仅限于在体模质量控制（QA）计划或简单的球形靶中使用，因为当需要多个中心时，治疗时间将大幅增加，并且不能完全实现射波刀非等中心输送的优势。逆向计划具有灵活性和通用性，是Multiplan TPS中最有用的技术。通过修改轮廓集和对靶区和关键器官的剂量限制以及目标排序，逆向计划可以将最终的剂量分布优化到一定水平。定义准确的轮廓集和实用的计划参数是获得一个良好计划的必要条件。计划师的经验对于调整轮廓设计、选择初始参数以及根据测试计划结果的反馈修改调整轮廓结构和参数至关重要。训练有素、经验丰富的计划师应熟悉每个参数和轮廓调整的影响。此外，计划人员应与放射肿瘤学医生沟通，讨论治疗目标，从而创建良好的初始参数和轮廓集，以便有效地修改计划。下面描述了根据初始计划和剂量限制要求修改计划的一些技术。在靶区周围创建适形剂量创建适形剂量的目标不应限于靶区的适形指数（CI）所指示的处方剂量，中等到低等剂量水平也应考虑剂量适形性。可以通过调整多个参数来帮助创建与目标一致的剂量。首先，应选择正确的准直器尺寸，使其与靶区匹配。然后，可以创建多个壳结构来塑造剂量，使其落在靶区区域之外。此后，应检查每束/节点的最大MU，以减少在少数束中传输更高剂量的可能性。对这些参数进行适当的调整后可能获得优化结果。限制关键器官的剂量在开始治疗计划之前，应根据放射肿瘤学家的处方对关键器官做出细致的剂量限制。限制关键器官的剂量有如下几种方式。一、如果器官不能接受任何剂量，则应将其设置为非交叉轮廓，阻挡所有射线束。二、关键器官轮廓外扩生成外壳结构，并给予其与关键器官相同的剂量限制有助于保护原始器官。三、修改关键器官的剂量限制可限制对其的剂量传递。四、生成调谐轮廓，可以影响剂量的分布，将其推离危及器官。提高靶区内的剂量在靶区内设置一个协调结构可能会增加某些靶区的剂量，实现同步加量。根据医生的处方，靶区内的协调结构可以接受高于其所在PTV处方剂量的照射剂量。使用不同的处方等剂量线50%和80%之间的等剂量线能提供较好的剂量适形性，并可降低周围正常组织的毒性。另一方面，选择低剂量线后，会实现靶区内不均匀的高剂量分布。但如果靶区内有正常组织需要保护时，这种剂量分布可能并不理想。通过选择不同的准直器尺寸和调节靶区周围壳结构的剂量限制，可以调整处方等剂量线。较大的准直器尺寸和减少的壳剂量限制可以使覆盖靶区的等剂量线提高。较小的准直器尺寸和增大的壳剂量限制可以使靶区周围的剂量快速跌落。需要与医生进行有效沟通，以确保临床要求得到满足。缩短治疗时间Multiplan提供了减少治疗时间的选项，延长治疗时间会影响设备的使用效率和患者在治疗时体位的稳定性。此外，移除具有最小MU的射线束或节点，可减少治疗期间机器人的移动时间。在一个满足要求的计划完成后，计划师便可以使用这些方法将治疗时间减少到可接受的水平。人工治疗计划技术Multiplan提供对射线束靶点和MU进行手动修改的机会，从而允许计划人员对计划进行细致的调整。手动改变计划的光束并不直观，但对于像大的脑动静脉畸形（AVM）的多阶段治疗这样的特殊治疗非常有用。由于对正常组织的高毒性，闭塞较大的脑AVM（>10至15 cm3或直径≥3 cm）是放射外科的挑战。由于大分割放疗无效，人们开发出多阶段AVM治疗，将整个AVM分割成多个亚体积分别作为单独靶区进行处理。对于小于3个子靶区的相对较小的靶区，可使用正向计划，通过反复修改每个子靶区计划来迭代优化复合剂量分布。然而，对于具有3个以上子靶区的大AVM，对子靶区计划进行迭代优化的工作量将增加到不可接受的水平，因而可能无法获得良好的计划。为了简化这种处理，计划人员可以通过逆向计划为整个目标设计一个可行的总体计划。每个射线束的MU可以根据每个子靶点内射线束路径的长度手动拆分，并手动应用于每个子靶点计划（图5）。图5.（A）大面积脑动静脉畸形子靶区计划与复合计划的多阶段治疗。（B） 从逆向计划程序的合成计划中监控子靶区计划的单元拆分方案。自定义程序用于分析Multiplan数据库文件中每个射线束的主计划参数，包括射线束MU、靶区、源位置以及子靶区轮廓位置。利用该程序可以得到各射线束与子靶区轮廓的交点。因此，可以通过计算每个子靶区内的射线束路径长度来分割每个射线束的MU。然后，可以通过手动修改每个射线束的MU来获得每个子靶区的计划。通过此过程，所有子计划的射线束总数等于主计划的射线束。如果不考虑MU舍入误差，则汇总计划的剂量分布与主计划的剂量分布相同。图6显示了8个子靶区的总剂量分布与总体计划的比较。图6.总体计划（A）和8个子靶区计划（B）总和之间的剂量分布比较。在Multiplan中手动微调每个射线束对于知识渊博的计划者来说是一个强大的工具。为避免意外修改计划，应保持精心设计的QA程序，以便能够追踪变更。病人质量控制患者QA对于治疗的安全和准确性非常重要，可以通过验证模型中的剂量传递完成。Multiplan提供了患者QA功能，可以使用适当的追踪方法在模型上重叠患者计划（图7）。靶区中心会自动登记到定制的纯水QA模型中的小体积离子室中心。因此，电离室中心将位于平坦的剂量区，这是剂量测量的最佳选择。平面等剂量分布由插入固体水平板的胶片记录。为了在患者和模型之间获得更好的重叠，手动登记也可使用，以实现电离室和胶片上的最佳剂量分布。MU可以重新调节以匹配胶片的剂量响应范围。图7.胶片平面（A）和电离室平面（B）上的患者QA模型剂量登记。提供参考剂量和等剂量分布测量的其他QA模型也可与适当的追踪方法一起使用。QA模型在探测器的响应、尺寸和空间分辨率上应兼容测量放射外科和放射治疗需要。射波刀治疗计划系统的新发展InCiseTM MLC近年来，InCise MLC的引入极大地提高了射波刀 M6的工作效率。上一节介绍的基于fix/iris准直器的治疗计划中使用的常规技术也可应用于基于MLC的治疗计划。对于某些靶点，使用MLC可以比使用iris/fix准直器缩短30%~50%的治疗时间，并可能提高计划质量。与基于MLC的计划相比，基于fix/iris准直器的计划能为小体积或球形靶区提供更好的剂量一致性。对于中、大型靶区，基于MLC的计划除了在治疗时间上具有优势以外，我们没有发现与基于准直器的计划在质量上有任何显著差异。对于尺寸小于10 mm的小靶区，由于MLC叶片位置的不确定性，建议使用固定准直器。PrecisionPrecision是射波刀 TPS的最新版本，是集成了Cyberknife和Tomotherapy TPS的Multiplan的升级版，并提供了可用于支持Cyberknife系统的若干新功能。MLC剂量计算使用了MC算法，将MLC的应用扩展到了不同组织。通过使用多段图形处理单元的处理方法，内部计算方法也得到了改进，从而减少了计算时间。考虑到患者可能在其他医疗机构接受过不同方式的照射，结合既往放疗完成的照射剂量对再次放疗的治疗计划进行评估是一个挑战。Precision则包括了一个称为PreciseRTX的新功能，除当前计划之外，该功能还能对于病人先前施行的DICOM兼容的治疗计划加以说明。此功能提供患者治疗史的概述，并可将其纳入通过等剂量线生成的轮廓中，计划师可以在构建新的放疗计划时利用这个功能兼顾到患者既往放疗的情况。Precision还提供了新的轮廓勾画功能，包括可变形配准和改进的大脑自动分割。这些功能可以显著提高医生工作流程的效率。此外，Precision还提供了一种对于计划人员来说至关重要能加快优化的过程的改进的优化技术，允许在有限时间内测试更多的参数，从而可对更多的计划进行测试并可以获得更好的优化结果。讨论高精度大剂量传递辐射剂量的需求要求TPS能准确描绘靶区和危及器官，并对其周围的剂量分布进行微调。Multiplan和Precision计划系统都能完全支持射波刀的各种功能，如精确的靶区定位和位置补偿。根据我们的经验，Multiplan和Precision都是高质量的TPS，易于使用，能满足常规和高级治疗计划要求。CI（适形指数）等计划评估参数是非常有用的评估计划质量的工具。Multiplan/Precision计划系统能提供CI、新适形指数（nCI）、均一性指数（HI）、最大和最小剂量以及每个结构的目标覆盖率等参数供计划师参考。DVH是帮助评估计划质量的另一个有用工具。Multiplan不仅提供了如图8A所示的DVH图解，而且还提供了分析每个体积的数值工具。计划人员可以通过检查图8B中表格报告的关键限制来检查DVH上的任何感兴趣点。但是，这些参数高度依赖于靶区的体积和形状。计划师和医生不应将剂量指数或DVH作为评估计划质量的唯一方法，应全面评估计划，包括每次优化后的剂量分布、皮肤剂量和交付时间。图8.图形（A）和数字（B）有多个感兴趣的限制点的DVH表。随着现代技术的不断进步，TPS将不断更新，以满足不断增长的用户需求和反馈。在不久的将来，以下改进可用于帮助用户实践进行实践。The current MC commissioning for Multiplan/Precision TPS is cumbersome and dependent on user opinion. It requires itinerant user interference to modify parameters and review results. This can be done automatically by carefully designing a commissioning program with user-defined data accuracy range. Summary parameters should be offered as reference to the matching of MC calculated data to measured data.（这一段实难翻译，又觉得对于全文没有太大影响，故附上原文，望指教）尽管Multiplan/Precision提供了手动修改每个射线束的选项，但此功能并不直观，因为修改射线束将使屏幕上的剂量分布图无效。我们建议提供实时剂量分布更新功能，帮助用户微调关键区域周围的剂量分布。Cyberknife TPS是一个易于使用、适用于SRS和SRT的逆向计划平台。计划师对于该平台知识的掌握和经验对于提高患者治疗质量至关重要。

让我们先来了解一个概念——脱矿：正常的牙齿露出来的部分叫牙釉质，牙釉质最基本的组成是羟基磷灰石（Ca10(PO4)6(OH)2），釉质表面平滑、饱满有光泽，起着保护牙齿的作用。如果长期口腔卫生状况差，不及时刷牙，口腔内就会有大量细菌繁殖，分解牙缝里残留的食物，产生的酸和毒素，溶解牙釉质里的钙离子和磷离子，导致这层钙磷脱落，使釉质表面粗糙，牙齿色泽改变，呈白色或微黄的斑点，透明度显著下降，这就是“脱矿”。再矿化是指唾液中的钙和磷沉积到牙齿表面上，在正常人，牙的脱矿与再矿化是一个平衡的过程。如果病损进一步发展，最终可以使牙釉质形成龋洞，也就是我们平时说的虫牙。图片来自【科普】牙齿脱矿是怎么回事？_清华阳光口腔_新浪博客 （这里本来有链接，需要的朋友搜他名字吧）由于多种原因，头颈部肿瘤的患者放疗后口腔自洁功能降低，口腔菌落改变，使发生放射性龋齿的风险明显增加。放射性龋齿是头颈部肿瘤，尤其是鼻咽癌，鼻窦癌，口腔癌，口咽癌放射治疗后常见的严重并发症。轻者可以引起患者进食时牙齿疼痛，重者成为残冠或残根，或者牙齿全部脱落，影响患者放疗后的咀嚼功能和饮食质量，甚至出现严重的不可逆的感染。所以，预防和治疗放射性龋齿是头颈部肿瘤放疗工作中非常重要的一部分。首先了解一下放射性龋齿的发病机理：（1）牙齿受到一定剂量的放射线照射后，会出现脱矿现象，使牙齿的抗酸能力下降，增加龋齿发生的可能性。脱矿常发生在牙颈部，有时出现整个牙冠从牙颈处断掉。（2）放射线损害了唾液腺的功能，使唾液分泌减少缓冲能力下降、唾液pH值下降（正常值为6.6~7.1，放疗后将下降至6.0~6.5，甚至更低），对菌群的抵抗力降低，导致口腔菌群滋生，主要为链球菌和乳酸菌。除了以上两点还有其他影响因素，如病人的口腔卫生习惯、原有的牙周条件、牙齿状况，饮食习惯和身体的一般状况等。放射性龋齿一旦发生，进展迅速猖獗，治疗起来非常困难，应该以预防为主。那么，为了最大程度预防放射性龋齿，我们在放疗前，放疗中和放疗后要尽量做好如下的工作。1.放疗前 在放射治疗前要尽可能地治好各种牙周疾病，治疗龋坏牙齿，尽早拔除残根、残冠，拔掉无法修补龋齿，尽量避免在放疗中和放疗后因牙齿发炎而发生感染，避免在放疗后拔牙，引发放射性骨髓炎及颌骨坏死。烂牙在口腔内如发生炎症，还会牵连其他牙齿。放疗前拔牙，等于是祛除了感染源，一般拔牙后7～10天创口愈合，可以开始放疗。另外呢，由于金属对于射线具有散射作用，会干扰照射野内的放射剂量分布，还会在CT图像上形成伪影，降低CT成像质量，不利于放疗靶区的界定。所以在放疗前，还要尽量去除金属牙。2.放疗期间前面我们讲过放疗后唾液腺损伤，唾液分泌量减少，口腔干燥,易滋生细菌,不仅使口腔黏膜受到损害，也使牙齿出现不同程度的脱矿。放疗开始后，我们就需要做好下面这些功课：（1）漱口，具体的方法可以参见我另一篇文章头颈部肿瘤放射治疗患教篇之二——放射性口腔黏膜炎（2）清洁牙齿，无论手动的还是电动的牙刷都可以，一定要选择刷头小，刷毛软的，每次进食后都要把牙齿刷干净，包括牙齿的咬合面，舌面，唇面，牙缝，尤其是磨牙的后方（我们俗称大牙）不容易被刷到，要格外注意，总之，不要错过任何一个角落。含氟牙膏能通过沉积氟磷灰石使白斑再矿化，促进牙齿的“自我修复”，让轻微受损的牙齿坚固起来，减轻放射性龋齿，所以我们建议您一定选择含氟牙膏刷牙。每次刷牙时间不要过短，以便增加氟化物和牙齿接触的机会，以增加牙齿表面含氟量，提高牙釉质对龋病的抵抗能力。这里再科普一下氟斑牙，氟斑牙主要是要在儿童生长发育期摄入（也就是吃到肚子里）过量的氟才会影响到牙齿的发育。成年人一般是没问题的。含氟牙膏也是没问题的。清洁牙齿的用具还有许多，这里简单介绍一下。牙线，用于清理两颗牙齿之间的间隙，由于牙刷不能完全清理掉牙缝里的食物残渣，所以，牙线可以很好地弥补牙刷的不足。牙间隙刷，是用于清理牙缝的小刷子，适用于比较大的牙缝。冲牙器，也是用来冲洗牙缝的，可以替代牙线和牙缝刷，这个我本人没用过，没有经验。另外还有牙签，刮舌板，偶尔用一下可以，不推荐经常使用。牙间隙刷洗牙器（3）鼓腮，闭住口唇向外吹气，让腮部鼓起来，鼓腮同时可以双手轻轻按摩腮部或轻轻拍打颊部。这个动作可以预防颞颌关节（我们俗称“挂钩”）及其周围肌肉发生纤维化而引起张口困难。（4）叩齿，上下牙齿轻轻叩打，或者咬牙，每天进行2-3次，每次几十下到一百下。（5）舌的运动，用舌尖舔牙周，每次3~5圈，每天数次，可以锻炼舌肌、咀嚼肌，预防放疗后的纤维化，保持舌体的灵活性，保证日后发音，进食功能尽量不受影响或者少受影响。（6）张口运动，患者在放疗后，颞颌关节会出现不同程度的功能障碍，感觉到张口困难，如果不坚持功能训练，会逐渐张不开嘴，导致无法正常进食，有些患者甚至连面条都吸不进去，只能从齿缝间灌进一些流食。还严重影响发音，口腔的清洁也无法进行。所以，在放疗开始，我们就要求患者进行张口练习，并且永远坚持。方法是这样的，张口至最大限度，维持1~2秒钟后闭合嘴唇，然后重复上述动作，每天分数次练习，每次20下左右，每天的总数100-200下。这是很有效的运动，只要每天坚持，就不会出现因为颞颌关节纤维化引起的张口困难。放射治疗是一个相对来讲比较漫长的过程，住院期间医生会反复叮嘱患者配合做好以上功课，也需要家属能够起到支持和鼓励的作用，争取让病人的并发症的发生率和发生程度降到最低。3.放疗后 结束放疗后，勤漱口、清洁牙齿、鼓腮、叩齿、舌的运动和张口运动这些功课都需要继续，不能间断。 对于放疗后已经发生龋齿的，则以龋洞修复为主，但是放射性龋齿的充填治疗是一个很棘手的临床问题，往往是一个龋洞还没充填完，就有新的龋洞形成。有些龋损面积大，累及范围广的，充填体非常容易脱落。另外，放疗后一部分患者张口受限，也给操作带来很多困难。头颈部肿瘤的患者放疗后往往会被医生告知，放疗后尽量不要拔牙、尽量晚拔牙。为什么呢？因为放疗后的高剂量（>60Gy）照射会损伤骨组织和血管，降低组织的自我修复能力，影响创口愈合。在放疗区域，一些小的创伤或感染，如牙周疾病、牙髓感染、拔牙等都可能发生创口延迟愈合，最终发展成颌骨放射性骨坏死（英文名称叫做osteoradionecrosis of jaws，简写作ORNJ，以下我们就把颌骨放射性骨坏死简称作ORNJ）。ORNJ病变初期表现为针刺样疼痛，皮肤局部发黑，随后粘膜或者皮肤破溃、流脓，致颌骨外露。颌骨暴露后，呈现灰褐色，没有光泽，周围软组织继发感染，骨面外露的地方会长期溢脓，经久不愈。ORNJ病程发展缓慢，往往在放疗后数月甚至十余年才出现症状。因为病程较长，患者长期处于慢性消耗的状态，所以还会伴有消瘦和贫血。说到这里，我不免有些担心，我是不是把一些朋友吓住了，会不会因此拒绝放疗，耽误正常的治疗。其实颌骨放射性骨坏死（ORNJ）的发生率并不高，而且随着现代放射治疗技术不断进步，比如调强适形放疗，能够最大限度地减少下颌骨受到射线照射的体积和剂量。近年来放疗后拔牙引起的ORNJ的发病率也在呈持续下降趋势。最近一项研究统计了1950年至2010年的数据，在拔除的2766颗牙中，只有54个发生了颌骨放射性骨坏死，发生率为2%，其中下颌骨发生率为3%，上颌骨为1%。从我在放疗科上班到现在14年间，还没有遇到一个病人放疗后拔牙造成ORNJ的。朋友们千万不要因为听说了某个副作用，就轻易拒绝有意义的治疗。那么，在进行了各种预防和治疗，放疗后仍然出现了必须拔除的牙齿，我们怎么做呢？拔牙：首先需要评价一下拔牙后发生放射性颌骨坏死的风险有多大，主要和照射剂量、照射范围和放疗后时间间隔有关。（1）照射剂量，并不是所有接受放疗的患者在拔牙后都会发生ORNJ。当患者接受的剂量低于60Gy时，放射性颌骨坏死的风险是很低的甚至不发生，当照射剂量高于60Gy时，放射性颌骨坏死发生率会大幅提升。所以，对于放射剂量高于60Gy的患者，放疗后一定要定期检查口腔，防治牙周和牙体疾病。一旦照射区的患牙需要拔除，只能尽量延迟拔牙时间。（2）照射范围，统计发现拔除照射区域内的患牙，ORNJ的发生率为3%，而照射区域以外的患牙几乎不会诱发ORNJ。（3）时间间隔，目前认为放疗患者的拔牙时间应尽可能推延，离放疗后时间越长，ORNJ的发生率越低，特别是放疗后5年内应尽量避免拔牙。当然，即使在5年内，对于是否能够拔牙，也要综合考虑拔牙的利弊，如果患牙松动，容易拔除就可以及时拔除。如果不得不在放疗后拔牙，一定要选择在处理颌骨放射性骨坏死方面具有丰富经验的口腔外科医师并让他充分了解你曾经放疗的病史，让他在拔牙时能做好充分的预防措施，比如麻药的选择，尽量减少创伤，限制单次拔牙数量，抗生素的选择等。参考文献：1艾丽娟，马胤.放射性新生龋齿相关临床因素分析.北方药学2011年第8卷第11期2周稚辉，郎淼杰，王彦亮.放疗后拔牙并发颌骨放射性骨坏死的预防策略.中华口腔医学杂志2015年8月第50卷第8期3贺捷，何悦.颌骨放射性骨坏死研究进展.上海口腔医学2008年12月第17卷第6期

该篇全文发表于核心期刊《中国医学物理学杂志》第38卷 第7期 2021年7月DOI:10.3969/j.issn.1005-202X.2021.07.018[摘要]肿瘤治疗电场（TTFields）使用非侵入式一次性传感器阵列提供低强度、中频、交变电场干扰细胞有丝分裂并发生应激、凋亡及增值抑制，达到局部治疗肿瘤的目的。TTFields通过干扰微管蛋白二聚体在微管上的正常组装和拆卸来破坏有丝分裂期肿瘤细胞的染色体分离；通过对Septin蛋白复合物、非肌肉肌球蛋白II和纤维型肌动蛋白等具有高偶极矩的蛋白质施加旋转、扭转应力等物理力破坏卵裂沟的形成和收缩；通过在有丝分裂细胞内形成的不均匀电场诱发介电泳现象破坏细胞质的分离。TTFields对于不同的细胞具有不同的敏感参数，对静止期细胞则没有作用。TTFields与化疗联合应用具有相加或协同作用，可以提高疗效。TTFields具有创伤小、副作用较小的优势，安全性和有效性在胶质母细胞瘤的III期临床试验中得到验证，在其它多种癌症也开展了临床研究。[关键词]肿瘤治疗电场；有丝分裂；胶质母细胞瘤；恶性肿瘤Micromechanism oftumor treating fields and advances inits clinical applicationAbstract:Tumor treatingfields (TTFields) uses a non-invasivedisposable sensor array to provide low-intensity, intermediate frequency,alternating electric field for interfering with cell mitosis, thereby leadingto stress, apoptosis and inhibition of cell proliferation, and finally achievingthe purpose of local treatment of tumors.TTFieldscan destroy the chromosome segregation ofmitotic tumor cells by disturbing the normal assembly and disassembly of α/β-tubulin onmicrotubules, disturb the formation and contraction ofcell cleavage furrowby applying physical forcessuch as rotation and torsion stresses on the proteins with high dipole momentsuch as Septin complex, non-muscle myosin II and F-actin, etc, and disrupt theseparation of cytoplasmic by dielectrophoresis induced by uneven electricfields in mitotic cells. The sensitive parameters ofTTFieldsfor various cells are different, butTTFieldshas no effect on quiescentcells. The combination ofTTFieldsand chemotherapy hasadditive or synergistic effect, thus further improving curative effect.TTFieldshas the advantages of lesstrauma and fewer side effects, and its safety and effectiveness have beenverified in phase III clinical trials of glioblastoma. Some clinical trials onTTFieldshave also been carried out inother kinds of cancer.Keywords：tumor treating fields; mitosis; glioblastoma; malignant tumor前言肿瘤治疗电场（Tumor Treating Fields, TTFields）是一种便携式设备，利用非侵入式一次性传感器阵列提供低强度、中频、交变电场，对细胞施加物理力，干扰肿瘤细胞有丝分裂，抑制肿瘤生长，但对于静止期细胞没有作用。TTFields由以色列理工学院Yoram Palti首倡，2004年以色列研究人员Kirson等[1]发表首篇主体论文，报道TTFields对肿瘤细胞有丝分裂的干扰作用以及对小鼠体内黑色素瘤的抑制作用；之后的多项体外、体内和临床研究则显示了其良好的安全性和可靠的抗肿瘤作用[2-6]。2007年TTFields通过欧盟CE认证；2011年美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准NovoTTF-100A系统（产品Optune）用于治疗复发胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GBM）[7]；2015年FDA批准其用于治疗新诊断GBM[8]；2019年FDA批准NovoTTF-100L系统用于治疗局部晚期或转移性恶性胸膜间皮瘤（Malignant Pleural Mesothelioma，MPM），这是15年来FDA批准的首款MPM疗法[9]。美国国立综合癌症网络[10]和我国脑胶质瘤诊疗规范均推荐TTFields用于GBM的治疗[11]。2020年5月，中国国家药品监督管理局批准TTFields产品爱普盾上市，用于新诊断和复发GBM的治疗，这是15年来中国内地首个获批的GBM疗法。本研究将对TTFields这一新的抗肿瘤治疗方式的生物学原理进行综述。1电生理学基础TTFields不是直接使用电流治疗肿瘤，而是使用电场。电场由电荷产生，场强方向从正电荷指向负电荷，而处于电场中的电荷也会受到电场力的作用。在恒定均匀电场中，带电离子可沿着电场方向流动，而极性分子（也称偶极子）则只能沿着电力线方向排布。交变电场中，电场力在相反方向上交替变换，带电粒子的运动方向也交替变换形成离子流振荡，而偶极子则会发生旋转振荡（图1a）[2]。非均匀交变电场可对极性分子施加电场力，迫使它们向高场强处移动，这个过程称作介电泳。活体细胞内的离子、带电分子、偶极子、细胞器和细胞膜均对电场和电流有反应，并可产生电场和电流，这些电活动在许多生物学过程中起着关键作用。低频电场（1 kHz以下）通过膜去极化刺激可兴奋组织，刺激骨生长并加速骨折愈合[2]；高频电场（高于1mHz）的主要生物学效应为组织加热[2]；中频电场（100 kHz～1 mHz）随着电场方向变换频率的增加，电场力对带电离子和偶极子的净效应几近于零，对于静止期细胞没有作用，而对于处于有丝分裂期的细胞，TTFields将产生不均匀细胞内电场，干扰染色体和细胞质分离[2]。2TTFields的微观机制2.1干扰细胞有丝分裂导致细胞出现应激、凋亡和增殖抑制TTFields通过干扰处在有丝分裂期细胞的染色体分离、卵裂沟（Cell Cleavage Furrow，CCF）形成和细胞质分离，阻断细胞有丝分裂并导致细胞破坏。在有丝分裂期中期，染色体均匀分布于赤道平面，后期通过纺锤体微管的活动实现染色体分离，同时中线纺锤体形成、CCF组装并激活内陷使细胞逐渐呈哑铃形；进入末期，CCF缩窄加深，胞质分离，完全分裂为两个子细胞（图2a）[12]。TTFields处理的细胞可以顺利进入有丝分裂期的中期形成赤道板，但在中期之后，电场力通过干扰微管蛋白的聚合和解聚来干扰微管的组装和拆卸，导致赤道板上的姊妹染色单体不能正常分离，无法进入有丝分裂后期，有丝分裂被迫停止[1]。在中期结束时，CCF的准确定位和收缩是胞质分裂的必要条件[12]，而TTFields能使后期中线纺锤体结构出现异常，使CCF不能在正确位置组装形成并启动收缩，大部分细胞将呈现异常膜收缩，部分细胞可短暂形成CCF但也会迅速退缩，导致尚未分离的子代细胞迅速合并成双核细胞。所以，TTFields处理的细胞在有丝分裂结束后，将会出现大量双核或多核的核异常细胞（图2b）[12]。在有丝分裂的后期和末期，细胞呈哑铃形，使得TTFields施加在细胞内的电场力呈类似沙漏样的不均匀分布，CCF处场强最高，不均匀电场会对所有细胞内离子、偶极子和胞质细胞器施加单向电场力（图1b）[2]，在几分钟内将它们拉向并堆积在CCF处（介电泳现象），从而干扰细胞质分离并最终导致细胞破坏[1-3]。TTFields暴露后，会出现许多大细胞、含有空泡的细胞和多个核细胞，并出现膜起泡、破裂和许多小的膜泡，类似于有丝分裂后凋亡细胞死亡，随后的细胞增值也会显著减少，其效应可持续到TTFields暴露终止后的72 h[1]，这表明经TTFields处理的细胞即使存活下来也将发生G0/G1期阻滞，无法再次进入细胞周期[13]。有实验观察到TTFields暴露后，P53+/+细胞的DNA合成将明显受到抑制，无法进入S期，细胞凋亡也会增加；而P53-/-细胞的DNA合成不会明显减少，凋亡增加不明显。这种P53依赖性的分子机制目前尚不清楚，但提示TTFields的疗效可能受到患者肿瘤遗传因素影响[12]。图1交流电场在静止（a）和分裂（b）细胞内及周围的分布Fig.1 Alternating electric fielddistribution in and around quiescent (a)and dividing (b) cells在静止的细胞内，电场是均匀的，振荡的电力只会导致离子和偶极子的“振动”（图1a）；相反，分裂细胞内电场强度呈沙漏样非均匀场分布，电场力将所有离子和偶极子推向卵裂沟（图1b）。其中，红色弧线表示电力线，黑白箭头表示交变的电场方向2.2TTFields作用的靶分子TTFields对于有丝分裂细胞的特异性作用依赖于其对具有高偶极矩的分子施加旋转、扭转应力的能力，参与调节细胞有丝分裂的高偶极矩蛋白质分子是TTFields抗肿瘤活性的潜在靶点[2-3]，如微管蛋白、Septin蛋白复合物、丝/苏氨酸蛋白激酶Plk1、非肌肉肌球蛋白II（Non-muscle Myosin II，NM II）和纤维型肌动蛋白（F-actin）。微管是由微管蛋白α/β-tubulin二聚体组成的极性长管状细胞[14]，TTFields处理的分裂细胞中，位于伸长的微管顶端附近的微管蛋白二聚体同时受到电场力和极性微管尖端的作用力，如果电场力小于微管尖端作用力，微管蛋白二聚体将正常排列在微管上，反之则不能，这会导致染色单体不能正常分离且变得分布无序，使有丝分裂终止于有丝分裂中期[1]。Septin蛋白复合物由Septin2、6和7组成，其偶极矩2711Debyes(D)相比蛋白质中位偶极矩542.66 D高出5个标准差，偶极矩方向垂直于蛋白质纵轴方向[15]。在有丝分裂后期，Septin蛋白复合物被苯胺招募到中线纺锤体和CCF，通过横向相互作用力自行组装成纤维网格以稳定后期中线纺锤体的微管结构，并界定CCF的收缩界限（图2a）[12]。TTFields可迫使强偶极子Septin蛋白复合物发生旋转，使其在中线纺锤体和CCF的定位明显减少[12]，并且无法彼此结合形成纤维网格，导致参与收缩的细胞膜无法被限制在赤道板周围CCF的位置，只能出现紊乱的细胞膜收缩，不能完成胞质分裂（图2b）[12]。丝/苏氨酸蛋白激酶Plk1在细胞周期进程中具有重要作用，包括中心体成熟、有丝分裂启动、染色体分离和胞浆分离等，Plk1主要定位于中心体，并可随着细胞周期变化定位于不同的亚细胞结构。Plk1在G2期和M中期富集于着丝粒上，M后期染色体分离后则易位于中线纺锤体[16]。经TTFields处理的细胞其后期中线纺锤体中Plk1水平并不发生变化，表明后期中线纺锤体结构能够形成，但Septin蛋白复合物不能定位于此[12]。NM II是驱动CCF收缩的主要成分，苯胺与上皮细胞转化序列2（ECT2）结合后，再与Septin复合物结合并招募NM II至后期中线纺锤体和CCF，当其被调控蛋白RhoA活化后可与肌动蛋白协同作用促进CCF收缩[17-18]。TTFields处理的细胞中，被招募到CCF的NMII呈无序分布，在CCF外还可见其条索状和斑点状分布，无法驱动CCF收缩[12]。F-actin束位于膜下的细胞皮层，是细胞成功分裂必需的成分，由Septin复合物招募其定位于CCF。Septin蛋白复合物在经TTFields处理的细胞中不能正确定位，这将导致F-actin无法在中线积累并驱动CCF收缩[12]。计算蛋白质偶极矩需要已知其完整晶体结构，目前除Septin蛋白复合物的晶体结构已知外，Plk1、ECT2或苯胺等调节因子的完整晶体结构尚未得知[2]。图2 TTF作用导致有丝分裂破坏的模型Fig.2 Model for TTFields action leading to mitoticdisruption在有丝分裂过程中，Septin2、6、7蛋白复合物被苯胺招募到后期中线纺锤体和卵裂沟，利用平行蛋白丝之间的横向相互作用力，自行组装成纤维网格（图2a）。TTFields能够迫使作为强偶极子的Septin蛋白在电场力中发生旋转运动，破坏其彼此结合的能力从而抑制纤维网格的形成，Septin蛋白不能在适当的位置发挥其功能，参与收缩的细胞膜无法被限制在赤道板周围的卵裂沟位置，导致有丝分裂后期出现紊乱的细胞膜收缩，有丝分裂失败（图2b）3TTFields的影响因素3.1 TTFields对不同细胞的作用由于静止期细胞内没有如微管蛋白等极性大分子，细胞也不会呈现哑铃形，TTFields在静止细胞内形成均匀的细胞内电场，不会出现介电泳现象（图1a）[2]，所以TTFields对于静止期细胞没有作用。有实验表明TTFields作用后的静止细胞的形态和功能仍保持完整[1]。接种于小鼠皮内的黑色素瘤经TTFields处理后，病理学分析可见广泛坏死、核溶解性碎片及碎片聚集，而其周围的真皮结构形态完整未见损伤[1]，提示TTFields仅作用于快速分裂的细胞。低频电场可激发神经和肌肉引起心律失常和癫痫，而在频率大于10 kHz的交变电场中其兴奋作用会显著降低，不会引起神经和肌肉的兴奋。在动物实验和临床应用中，无论短期或者长期应用TTFields，都未观察到心脏或神经活动异常的迹象[2]。对于快速分裂的正常细胞，比如骨髓造血细胞和肠粘膜细胞，理论上可能受到TTFields的破坏。骨和骨髓具有高阻抗特性，大腿骨髓腔内的场强相比其周围组织低100倍，可保护位于骨髓腔的造血细胞不受电场力影响；肠粘膜细胞复制周期相比肿瘤细胞慢得多，肠道运动不断改变小肠粘膜细胞与电场的相对方向，可进一步降低TTFields对小肠粘膜细胞的破坏力[2]。接受TTFields的患者和暴露于比有效抗肿瘤剂量高3倍场强的实验动物身上，均未发现TTFields相关的造血和消化道粘膜毒性[2]。3.2影响TTFields敏感性的因素电场频率、场强、方向和暴露时间均影响肿瘤细胞对TTFields的敏感性。细胞和动物实验表明不同细胞对不同频率TTFields敏感，有研究人员计算了分裂细胞中1 μm可极化球形粒子所受的力与细胞半径、膜厚度和细胞质电导率的函数关系发现，最佳TTFields频率与细胞大小成反比，人胶质瘤细胞的最佳频率为200 kHz，其他细胞的最敏感TTFields频率一般是100～200 kHz[9,19]。TTFields对增值细胞的破坏具有强度依赖性，即场强越大，TTFields作用越强。在最优频率下，小鼠黑色素瘤细胞和大鼠胶质瘤细胞分别在1.35V/cm和2.25V/cm电场强度下完全停止增殖[1]，人非小细胞肺癌和人乳腺癌细胞需要的电场强度则更大[2]。电场在空间任何一点都有确定的方向，与电荷和极性元件施加的电场力方向一致。细胞分裂轴方向与电场方向的夹角会影响TTFields的敏感性，夹角越小作用越强，平行时最强，垂直时最弱[1]。由于分裂轴是随机取向的，单一电场方向的TTFields抑制作用较小，每隔0.25～1.00 s按顺序应用多个电场方向可使更多细胞的分裂轴与电场力方向平行，从而受到TTFields最强的作用，使肿瘤的生长抑制增强[2]。在使用VX-2的肿瘤动物模型中以及接受连续TTFieldsTTFields治疗复发性GBM的患者和乳腺癌转移患者中均观察到，暴露于TTFields连续4周后肿瘤才开始缩小。GBM生长动力学模型也表明与化疗不同，TTFields必须连续应用至少4周，才能实现肿瘤的生长稳定和逆转[20]。3.3化疗可提高TTFields敏感性化疗药物阿霉素和环磷酰胺通过破坏细胞DNA的模板活性能杀灭增殖期内的各期细胞，以S期最为敏感，这与TTFields不同；紫杉醇使微管蛋白二聚体不易解聚从而增加微管的长度及偶极矩，TTFields作用力也随之增加，导致细胞对TTFields的敏感性提高，所以，化疗药物与TTFields同时暴露对肿瘤细胞的增值抑制可能有相加或协同作用[5]。化疗药物单独处理后的细胞其增殖率在24～48h内几乎能完全恢复，而化疗联合TTF可导致细胞增殖完全的不可逆性抑制[5]。联合暴露使剂量-反应曲线左移，IC50（50%的细胞增殖被抑制的药物浓度）降低，显著减少化疗药物剂量（低于1～3个数量级的药物浓度）后对肿瘤细胞增值仍能达到相同水平的抑制[5]。体内外实验均证实对于兔肾脏VX-2肿瘤、卵巢癌和非小细胞肺癌，TTFields联合紫杉醇化疗可提高疗效且不增加毒性[3-4]。替莫唑胺与TTFields联用能显著提高新诊断GBM患者疗效且不增加药物剂量和毒性，这已在临床试验中得到证实[5-6]。4临床试验TTFields于1998年在EF-02试验中首次用于人体，6例经过多线治疗后的晚期癌症患者在应用TTFields后没有严重的毒副反应并观察到一定的疗效[21]。EF-07是2004年开始的对10名复发和10名新诊断GBM患者应用TTFields的单臂预临床试验，两组的无进展生存期（ProgressFree Survival, PFS）和总生存期（Overall Survival, OS）与历史数据对照均显著获益[2，5]。EF-11是2006年开始的TTFields第一个随机对照III期临床试验，结果显示对于复发GBM，单用TTFields与化疗相比有提高客观有效率和降低死亡风险的趋势，并明显改善患者的生活质量[7]，进一步分析则表明每天使用TTFields超过18 h的患者有OS获益[22]。EF-14是2009年开始的针对新诊断GBM患者的随机、开放标签的多中心III期临床试验，结果显示在接受标准的手术和同期放化疗之后在替莫唑胺（Temozolomide, TMZ）维持化疗的基础上同时应用TTFields与单独TMZ维持化疗相比，联合TTF显著改善了PFS（7.1月vs 4.0月，P=0.001）和OS（20.5月vs. 15.6月，P= 0.004），5年总生存率由5%提高至13%（P=0.0037）[23]。亚组分析表明平均每日使用TTFields时间达22 h以上的患者中位OS可达24.9月，5年生存率达29.3 %[6]。TTFields在真实世界的数据中也证实了其良好的安全性、耐受性以及显著的生存获益和生活质量的改善[24]。唯一的不良反应是TTFields换能器阵列下的局部皮肤刺激，考虑为潮湿、散热受阻、毛孔阻塞、水凝胶和医用胶带的化学刺激等综合因素引起，可以通过应用类固醇软膏和周期性更换电极位置得到良好的解决[2,23]。目前对新诊断GBM患者将TTFields的应用提前到与TMZ同期放化疗，同时进行I/II期临床试验[25]。TTFields在其它癌症中的应用也开展了临床研究。在一项单臂多中心II期临床试验中，41例晚期非小细胞肺癌患者接受TTFields联合培美曲塞作为二线治疗，中位OS达13.4个月，与单药培美曲塞的历史对照相比，疗效显著提高[26]。2013年开始的EF-20试验纳入了40例新诊断的局部晚期或转移性胰腺癌患者接受TTFields联合吉西他滨或吉西他滨加紫杉醇治疗，结果显示与单纯全身化疗的历史数据相比，未观察到严重不良事件增加，证明TTFields联合全身化疗治疗晚期胰腺癌是安全、可耐受的，目前针对晚期胰腺癌的随机III期临床研究（PANOVA-3）正在进行中[27]。2014年开始的EF-22是一项多中心单臂II期临床试验，纳入31名复发卵巢癌患者，给予TTFields联合紫杉醇周方案治疗，PFS达8.9个月[28]。STELLAR是一项2015年开始的多中心单臂II期研究，纳入80名组织学确诊不能切除的MPM，在培美曲塞加铂类化疗同时联合应用TTFields，试验显示未观察到全身毒性增加，中位OS为18.2月，优于历史对照的12.1月，并因此被FDA批准用于治疗局部晚期或转移性MPM[9]。目前还有很多前瞻性随机对照的III期临床试验正在进行当中，EF-24开始于2016年，拟纳入300例组织病理为鳞癌的晚期非小细胞肺癌患者，检测TTF联合化疗在该人群中的疗效和安全性[29]；EF-25开始于2017年，拟纳入270名发生1～10个脑转移病灶的非小细胞肺癌患者，在立体定向放射外科治疗后随机给予TTFields或者观察，以测试TTFields对于非小细胞肺癌脑转移患者的疗效、安全性和神经认知结果[30]；INNOVATE-3开始于2017年，拟观察早期复发的铂类耐药卵巢癌患者使用TTFields联合紫杉醇周方案的疗效[28]。此外，还有一些II期试验正在进行中，以研究TTFields对小细胞肺癌脑转移[31]、晚期肝癌[32]、复发性脑膜瘤[33]、高危少突胶质瘤[34]、儿童高级别胶质瘤和室管膜瘤[35]的疗效。5总结与展望作为一种局部应用的非侵袭性抗肿瘤新疗法，TTFields特异性作用于有丝分裂细胞，对于静止期细胞无影响，可用于治疗多种癌症，目前的基础研究和临床研究均显示了TTFields可靠的安全性、耐受性和令人鼓舞的疗效。对其进行深入的生物学研究有助于了解不同瘤种的TTFields最优参数，从而使其发挥最大的疗效。积极开展临床试验，探索TTFields在不同病种，与放疗、化疗、免疫治疗和靶向治疗等手段联合应用的可能性和最佳方式，有助于让更多患者有机会接受这一抗肿瘤新疗法，从而增加医生和患者的抗肿瘤治疗的选择并有可能改善现有的抗肿瘤治疗疗效。参考文献：[1] 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Methods Mol Biol . 2019;2024:1-24. 这个是原文，以下是对原文的翻译摘要从广义上讲，免疫系统是一种使活的有机体能够区分“自我”和“非我”的机制。免疫系统的例子出现在多细胞有机体中，就像海绵一样简单而古老。事实上，如果没有将外部生命排除在内部环境之外的能力，复杂的多细胞生命是不可能的。这篇介绍免疫系统的文章将探讨参与免疫反应的细胞类型和可溶性因子，以及它们在发育和维持过程中在体内的位置。此外，还将对感染的先天性和适应性免疫反应期间的免疫事件的描述进行讨论，以及对自身免疫、癌症免疫、疫苗和免疫疗法进行简要介绍。1简介早期免疫系统的发现在很大程度上是由如何防止疾病传播，怎样开发更好的疾病治疗方法这个愿望推动的（图1）。早在十八世纪，微生物学家就试图给健康人接种预防疾病的疫苗。事实上，在人们能够证明微生物导致疾病，免疫细胞能够杀死微生物之前，疫苗就已经被制造出来用于对抗疾病。1890年Koch提出微生物为疾病病原体的假说，而在此之前的100多年，EdwardJenner就已经从牛痘病变的脓液中制备了一种粗疫苗，成功地为人们接种了天花疫苗。图1. “免疫”一词源于拉丁语immunis，字面意思是免除下层阶级所要求的公共服务，或者叫劳役。虽然罗马帝国能够让少数被选中的人免税，但无法特别免除致命疾病对人群的危害。（非原文：古罗马安东尼瘟疫（Antonine Plague）公元164-180年法国画家尼古拉斯·普桑「阿什杜德的瘟疫」真实描述了公元2世纪中叶，古罗马安东尼大帝在朝时期爆发的「安东尼瘟疫」。在镇压叙利亚兵变后，罗马士兵回城，除了战利品，还带回来恐怖的天花和麻疹。罗马一天就有2000人病死，相当于被传染人数的1/4，罗马彻底沦为一座死城。瘟疫肆虐，尊贵的罗马帝王和他的继承人都未能幸免。）微生物学家发现了细菌的致病性后，人们曾普遍认为是白细胞通过在宿主体内的运输帮助了病原体的传播。直到1882年，Eli Metchnikoff发现白细胞能够吞噬和破坏病原体。吞噬细胞（phagocyte）一词来自希腊语单词“噬菌体（phagein）”，吃，和“引用（cyte）”用来形容这种细胞活动。Metchnikoff所确认的这一重要的过程，是一个更大的被称为先天免疫的防御机制一部分。先天免疫innate immunity是免疫系统进化上较老的一部分，由屏障（皮肤）、小分子（补体）以及巨噬细胞和树突状细胞等细胞组成。之所以被称为先天性免疫系统，是因为它不需要经过环境预处理就可以提供病原体的防御。换句话说，当先天免疫系统遇到病原体时，它会立即做出反应，杀死或将其从宿主体内清除。除了Metchnikoff发现的细胞免疫之外，还有其他研究人员在研究体液抵御疾病的能力。1890年，在Emil von Behring和Shibasaburō Kitasato确定一个动物在接受了另一个具有某种免疫能力的动物的无细胞成分的血液时会同时被赋予这种免疫能力后，他们发现了抗体。抗体，连同细胞因子和补体，是体液免疫humoral immunity的组成部分。有趣的是，抗体的发现引发了激烈的争论，科学家们对每种免疫在宿主整体免疫中的重要性产生了分歧。1903年，科学家AlmrothWright和Steward Douglas证明体液免疫反应有助于细胞免疫反应，表明细胞免疫反应和体液免疫反应都起着重要作用。他们观察到抗体和补体通过与细菌结合来增强细菌的吞噬作用，这一现象被称为调理作用。与体液免疫不同的是，免疫系统的细胞部分通常被称为细胞介导免疫cell-mediated immunity。免疫系统对病原体产生特定细胞反应的能力被称为适应性免疫adaptive immunity。免疫系统是如何产生这种高度特异性的免疫受体的，直到二十世纪中叶，一直是免疫学界的一个谜。1965年，Dreyer和Bennet发表了一篇推测性论文，认为免疫基因的DNA重组可以产生免疫多样性。在接下来的十年里，许多研究人员的工作表明，淋巴细胞受体的V（D）J基因元件可以随机重组。通过这种重排，一个淋巴细胞库被创造出来，每个淋巴细胞都有一个独特的免疫受体基因。结果是大量高度多样化的淋巴细胞，每一个都能结合独特的病原体相关分子。淋巴细胞受体特异性的发现可以解释Emil von Behring和ShibasaburōKitasato的早期研究发现，接种免疫动物的血清可以为受到相同病原体攻击的其他动物提供保护。血清中的抗体实际上是可溶性免疫受体，是B淋巴细胞克隆的产物。虽然在现代医学的早期，免疫接种的实际应用可能已经超过了我们对免疫系统的理解，但我们现在已经洞悉了免疫背后的机制。这些知识已经转化为更好的工具来监测和管理免疫反应，并最终改善患者的预后。在这一章中，我们将进一步深入研究使我们的身体能够识别、应对和记忆挑战身体的病原体的机制。2免疫系统的两个组成部分2.1免疫器官虽然免疫细胞能够遍及全身，但免疫系统仍然有一个专门的免疫器官网络（图2）。免疫器官内的免疫系统组织支持免疫反应的调节，从而能够迅速产生大量细胞，阻止感染扩散。免疫细胞和免疫分子从这些免疫库中被释放出来，渗透到全身几乎任何组织。图2. 免疫系统依靠专门的器官产生免疫细胞，遍布全身，检测病原体，并启动免疫反应。许多免疫细胞来源于骨髓中的前体细胞。T细胞经历基因重组，在胸腺中形成T细胞受体（TCR）。受体成熟的T细胞和B细胞通过淋巴管迁移到淋巴结，等待激活信号。大的器官系统也有特殊的免疫部位，这些部位含有免疫细胞，比如循环系统的脾脏或肠道的派尔斑。虽然血液中的所有细胞来源于骨髓中相同的前体造血干细胞，但它们的成熟和驻留位置并不相同。许多不同类型的先天免疫细胞通常来源于骨髓，并存在于血液和组织中（下面将进一步讨论）。对于获得性免疫系统的T细胞和B细胞，它们分别在被称为初级免疫器官primaryimmune organs的胸腺和骨髓中重组免疫受体。在这些初级部位成熟后，T细胞和B细胞将驻留在淋巴组织中，因此它们通常被称为淋巴细胞。这些淋巴细胞的居住地被称为次级免疫器官secondaryimmune organs，它们包括淋巴结、脾脏、派尔斑、阑尾、扁桃体、腺样体和其他粘膜相关淋巴组织（MALT）。免疫细胞在全身的运输经血液循环和淋巴循环实现。淋巴液是一种透明的液体，来源于身体组织间液的蛋白质，聚集于分布于所有组织（中枢神经系统除外）的薄壁的毛细淋巴管中。与毛细血管不同，毛细淋巴管只允许淋巴液单向流入。毛细淋巴管则通向进入淋巴结的传入淋巴管。与血液循环系统不同，淋巴系统不是一个封闭的循环系统，所有的淋巴液都是在骨骼肌收缩的被动作用下进入毛细淋巴管，从毛细淋巴管到传入淋巴管，再到淋巴结，最后经输出淋巴管来到右侧颈静脉和锁骨下静脉交界处与血液混合，单向地流向心脏。利用血液和淋巴的运输，免疫细胞和病原体碎片可以进入淋巴器官产生免疫反应。一些先天性免疫细胞的任务是定位全身的病原体，并通过各种方式杀死它们。而树突状细胞等另一些先天性免疫细胞则有更复杂的任务要完成。一旦树突状细胞吞噬了病原体，它就会经血液或淋巴液的运输迁移到淋巴组织。树突状细胞迁移到淋巴组织的目的是与淋巴细胞（T或B细胞）相遇，并启动适应性免疫反应，适应性免疫反应通常在几天内发生（图3）。因此，可以设想淋巴节是先天性免疫细胞和适应性免疫细胞之间的汇合点，在此启动适应性免疫反应的激活。图3. 免疫细胞在等待和观察侵入全身的病原体。如图所示，皮肤内的树突状细胞（CD11c绿色）位于血管（CD31红色）和小静脉（DARC蓝色）附近。如果这些前哨树突状细胞检测到病原体，它们将捕获入侵者，并利用淋巴管网络（LYVE-1-white）移动到淋巴结，在那里可以激活免疫反应。2.2免疫细胞免疫系统的细胞分为两大类：即先天免疫细胞和适应性免疫细胞（图4）。先天性免疫细胞反应迅速，而适应性免疫细胞有一个延迟反应，可能需要几天才能完全激活，但可形成免疫记忆。图4.免疫系统的普通细胞免疫系统简介快速反应的天然免疫细胞包括粒细胞（多形核细胞）、肥大细胞、巨噬细胞和树突状细胞。肥大细胞最为人所知的是它们在感染时迅速释放组胺和肝素颗粒的能力。这种快速反应在引发炎症和伤口愈合方面很重要，但也与过敏反应有关。粒细胞包括一组由三种细胞类型组成的细胞，它们由粒细胞的含量来区分：中性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞。这三种细胞的寿命都相对较短（约5天），但对寄生虫、细胞外细菌和肿瘤都能产生重要的早期反应。在感染过程中，粒细胞第一时间到达，引起急性伤口炎症和周围血管的扩张，从而使其他免疫细胞迅速涌入。中性粒细胞在免疫反应中的作用尤为重要，占人类循环白细胞总数的一半左右。中性粒细胞能够分泌炎症介质如细胞因子和可溶性抗菌肽，具有吞噬并破坏入侵微生物的强烈能力。除此之外，中性粒细胞坏死或者凋亡后会形成一种特殊的结构，称为中性粒细胞胞外杀菌网络NETs（neutrophilextracellular traps），它是中性粒细胞重要的杀菌利器，存在于脓液中，中性粒细胞虽然死亡，但是它却能通过这种方式继续杀灭细菌。NETs由核酸物质组成，包括DNA和颗粒蛋白，主要由DNA组成，DNA是NETs的主体部分，构成一个骨架结构从而固定各种蛋白颗粒，提供一个物理屏障，通过这个屏障，病原体被捕获并阻止传播。与中性粒细胞相似，巨噬细胞是一种善于吞噬的细胞，能够吞噬和破坏入侵的微生物。嗜中性粒细胞是血液中的常住细胞，寿命很短，与之不同，巨噬细胞在身体的所有组织中都有存在，而且寿命相对较长。巨噬细胞通过产生细胞因子和趋化因子来诱导炎症，这些细胞因子和趋化因子可以吸引和激活其他免疫细胞到达感染部位。树突状细胞（DC）也能通过吞噬作用将入侵的微生物内化并摧毁；然而，它们更为人所知的是它们在激活适应性免疫系统细胞方面的重要作用。树突状细胞和巨噬细胞通常被称为抗原呈递细胞（APCs），因为它们具有高效的内吞病原体和在细胞表面呈递病原体肽的能力。抗原一词是指一种能引起特异性适应性免疫反应的分子，在这种情况下，抗原就是病原体的肽片段。能够呈递抗原的细胞，可以分为专业或非专业的APCs。这两类细胞都在一种称为主要组织相容性复合体Ⅱ类（MHC-II）的受体上加工并呈现病原体肽。更具体地说，在微生物或其碎片被APCs内化后，蛋白酶将其降解产生肽片段。肽片段随后与MHC-II受体结合并穿过细胞膜表达于细胞表面。在淋巴部位，APCs将与淋巴细胞接触并激活淋巴细胞。这是通过MHC-II与T细胞受体（TCR）的结合来实现的；这种相互作用通常被称为“信号1”，但它本身并不足以激活幼稚的T细胞。诸如巨噬细胞、树突状细胞和B细胞等专业的APC还表达细胞表面共刺激分子，如CD80、CD86和CD40，它们可以向幼稚的淋巴细胞提供“信号2”。重要的是，只有当淋巴细胞同时接收到信号1和2时才会被激活；否则它会进入一个被称为无能的停滞期。非专业的APCs，如成纤维细胞、胸腺上皮细胞或血管内皮细胞，在某些细胞因子存在下仅表达MHC-II，不表达共刺激分子。因此，它们不能激活幼稚的T细胞，但在重新激活记忆淋巴细胞时可以发挥作用。T细胞通常分为两类，表达细胞表面CD4或CD8受体。CD4和CD8分别在淋巴细胞TCR和MHC与靶细胞之间的免疫突触形成中起重要作用。CD8 T细胞通常被称为细胞毒性T淋巴细胞（CTL），因为一旦它们与靶细胞强烈结合，就会分泌细胞毒性颗粒和穿孔素进入免疫突触，穿透靶细胞并诱导凋亡。CD4 T细胞通常被称为辅助性T细胞，因为它们在促进细胞因子反应中发挥重要作用，从而驱动巨噬细胞和CD8 T细胞介导的细胞免疫或B细胞介导的体液免疫。当CD4 T细胞在IL-12和IFNγ存在下被激活时,它们变成Th1表型并分泌干扰素-γ(IFNγ)淋巴毒素α（LT-α)进入诱导炎症的环境，支持巨噬细胞和CD8 T细胞的功能，以杀死病原体。然而，当CD4 T细胞在IL-4存在下被激活时，它们变成Th2表型，支持B细胞产生抗体的作用。B细胞通过在血液和淋巴中循环来监测身体是否有感染的迹象。它们的抗原识别受体被称为B细胞受体（BCR），实际上是一种细胞结合抗体。一旦B细胞在靶抗原存在下被激活，它就变成浆细胞，并开始产生和分泌大量抗体，这些抗体可以与靶蛋白结合并中和它（图5）。根据B细胞的细胞表面标志物、解剖位置和免疫功能，B细胞也被分为两大类，即B1和B2淋巴细胞。B1细胞在胸膜腔和腹膜腔富集，是天然抗体，特别是IgM的主要产生者。B2细胞由边缘区B（MZ B）细胞和常规滤泡B（FO B）细胞两个亚群组成。MZ B细胞位于脾脏边缘区，参与先天性免疫反应。FOB存在于脾脏滤泡区，存在于淋巴结等其他淋巴器官。FO B细胞参与适应性免疫应答。图5.体细胞DNA重组产生淋巴细胞受体多样性淋巴细胞主要参与适应性免疫反应，但存在另一种称为自然杀伤细胞（NK）的淋巴细胞参与先天性免疫反应。NK淋巴细胞通过分泌细胞毒性颗粒进入免疫突触，执行类似于CD8 T细胞的定向细胞溶解杀伤。它们的特殊受体（NKG2D、KIR等）通过识别细胞表面MHC的缺失来扫描邻近细胞以寻找感染的迹象。病原体逃避免疫系统的一个机制是阻止MHC肽分子的表达和转移到细胞表面。NK细胞能检测到这种隐蔽性，并杀死任何不表达一定量MHC分子的细胞。由于NK细胞不需要激活来杀死，靶细胞如肿瘤或病毒感染的细胞可以在3天内被杀死，而CD8 T细胞通常需要在感染5-7天后才能开始被激活。NK细胞被认为不表达基因重排的抗原受体。然而，最近的研究结果显示，一部分肝脏NK细胞可以介导适应性免疫反应。事实上，这种肝NK细胞群可以获得多种病毒和半抗原的高度特异性记忆和长寿命。揭示这些NK细胞对抗原具有特异性的分子机制是免疫学的一个热门话题，因为它们不经历V（D）J基因重排而产生B细胞和T细胞的抗原特异性。然而，已有研究表明，肝脏是抗原特异性记忆NK细胞的家园，这些细胞曾一度表达通常用于V（D）J基因重排的RAG酶，这与抗原特异性NK细胞应答的功能改善和寿命延长相关。探索这一新发现的适应性免疫，可以为开发新疫苗打开许多大门。许多其他免疫细胞亚群在免疫应答中也起重要作用，其中包括调节性T细胞和抑制性巨噬细胞，它们在抑制过敏和自身免疫性疾病中发挥作用。还有一种独特的细胞亚群称为NK-T细胞，它具有属于NK细胞和T细胞的细胞表面受体，被认为参与抑制细胞介导的自身免疫反应。CD4 T细胞的Th-17亚群也引起了研究人员的兴趣，因为它产生的IL-17被认为是自身免疫的病原；然而，同样的细胞已被证明在肺部感染中起保护作用。虽然免疫细胞通常是根据其在免疫反应中最突出的作用来分类的，新的分泌小分子和受体的不断发现使分类过程复杂化，但也开辟了新的研究途径，以确定新的细胞和分子靶点，用于预防疾病。2.3适应性免疫受体2.3.1生成自适应免疫受体库适应性免疫是免疫系统中最强大的要素之一，因为它选择最合适的免疫受体来针对感染的病原体。通过这个选择过程，适应性免疫系统还可以通过维持病原体特异性记忆细胞来“记忆”病原体。与体内其他细胞不同，T细胞和B细胞在发育过程中会在DNA水平发生变化。通过体细胞重组的机制，基因元件被切割和粘贴，导致随机重组。这创造了一个惊人的多样性的T和B细胞受体库。例如，B细胞可以潜在地产生针对多达1018个独特靶点的抗体，而T细胞可以产生约1013个不同的受体。虽然新的T细胞和B细胞在生物体的整个生命周期中都会产生，但一旦T细胞经历了体细胞DNA重组，它就会在其余生中维持这种受体。相比之下，活化的B细胞将通过体细胞超突变、基因转换和类转换经历进一步的遗传改变。这种基因变化进一步使已经能够结合靶点的特异性B细胞受体呈现多样化，通过连续几轮的突变和选择，抗体亲和力可以提高几倍。2.4细胞因子细胞因子包括多种用于细胞间通讯的信号肽、蛋白质和糖蛋白（表1）。由于现有细胞因子的新特性不断被发现，将细胞因子分类成整齐的组一直是一个挑战。在历史上，细胞因子或以其细胞起源被命名或以其作用于细胞的靶点而命名，例如，白细胞产生白细胞介素，肿瘤坏死因子（TNF）抑制肿瘤的发生。自从发现一些先前鉴定的白细胞介素也由其他类型的细胞产生以来，白细胞介素一词已经转而到定义一组更广泛的细胞因子，并且经常被用来标记新发现的细胞因子。细胞因子也根据其不同的功能进行分类，可分为以下几类。白细胞介素（Interleukins）是迄今为止最广泛的一类细胞因子，因为术语白细胞介素（Interleukins）来源于拉丁语“发生在白细胞之间”，这个定义可以解释几乎所有细胞因子的作用，也可能是新发现的细胞因子被赋予这个名称的原因。趋化因子很小（8-10 kDa），因其吸引其他细胞的能力而得名。淋巴因子包括由淋巴细胞产生的细胞因子，因此，一些细胞因子如IL-2、IL-6和IL-10可以同时作为淋巴因子和白细胞介素。干扰素（IFN）是细胞因子的一个子集，具有共同的抗肿瘤和病毒感染的能力。它们是糖蛋白，分为两类，Ⅰ型（IFNα和干扰素β）和II型（干扰素γ）。肿瘤坏死因子（TNF）家族的原始成员包括TNFα肿瘤坏死因子β，后者现在被称为淋巴毒素α（LTα）。肿瘤坏死因子家族成员（CD40L、FasL等）最初以其介导肿瘤细胞毒性的能力命名，现在根据序列和结构的相似性来鉴定，并介导从调节细胞分化到细胞存活的多种功能。表1总结了常见的细胞因子，它们的细胞来源，功能和分子量。a除非另有说明，否则尺寸适用于未加工的前体蛋白。b亚型c糖基化d活性，裂解蛋白使用细胞因子来对抗癌症和自身免疫已经被大量研究，因为许多细胞因子的功能已经得以明确，并且可以相对容易地进行精准的合成。一些细胞因子，包括干扰素α, IL-2和GM-CSF，被证明通过支持先天性和适应性免疫反应来对抗癌症，已被批准用于癌症治疗。然而，由于肿瘤细胞因子的高毒性和在肿瘤中不能达到有效浓度，肿瘤细胞因子治疗的成功率通常是有限的。细胞因子目前正被研究用于癌症的联合治疗，包括与免疫检查点抑制剂、病毒治疗和单克隆抗癌抗体等的联合治疗。用于治疗自身免疫性疾病的细胞因子通常具有抗炎性质，包括干扰素β可以治疗多发性硬化，IL-10可以治疗银屑病和克罗恩病。细胞因子治疗的新方法包括利用抗体靶向性地将细胞因子递送到组织中或将细胞因子缓慢释放到脂质体中，以应对许多细胞因子的静脉给药相关毒性。近年来，随着生物样品检测灵敏度和处理量的不断提高，血清和组织中细胞因子浓度的测定可作为某些疾病的诊断标准。临床研究人员发现，在心力衰竭和肝毒性等疾病状态下，存在独特的细胞因子谱。虽然细胞因子的存在不能像单一抗体那样指出特定的疾病，但细胞因子环境可以提供一个人健康状况的指纹，可以用来诊断疾病。3炎症与先天性免疫反应对人类来说，皮肤和粘膜是抵御病原体的第一道防线。当被感染或损伤破坏时，皮肤中的固有免疫机制几乎立即开始激活。免疫系统作用最快的机制之一是补体反应。当血液中的非活性补体蛋白遇到病原体时，它们会通过直接相互作用或与病原体特异性抗体协同作用迅速与病原体结合。当与病原体结合后，一系列的蛋白水解将激活补体蛋白；这导致大的多聚体复合物的形成，进而破坏细菌胞膜，直接杀死入侵的病原体。在由补体形成的无细胞机制的免疫反应之后，巨噬细胞、树突状细胞和中性粒细胞将形成又一波免疫反应。这些先天免疫细胞能够感知和识别与损伤和/或感染相关的危险信号。此外，它们还会通过吞噬作用不断采集局部微环境样本。病原体相关分子模式（PAMPS），如脂多糖（LPS）、鞭毛蛋白、单链RNA和非甲基化CpG等，与天然免疫细胞的细胞表面Toll样受体（TLRs）结合，导致细胞被激活。活化的天然免疫细胞将开始产生促炎细胞因子和干扰素，进一步放大炎症反应。炎性细胞因子也可能具有阻断病原体传播的作用；例如，干扰素α和干扰素β可以使附近的细胞对病毒病原体的感染更有抵抗力。除了结合PAMPs以识别和启动对病原体的反应外，最近还定义了一类新的免疫激活分子，称为损伤相关分子模式（DAMPs）。这组免疫刺激物主要由细胞内分子组成，一旦释放到细胞外环境中，就可以激活固有免疫细胞并诱发炎症。DAMPs的免疫激活功能在癌症中可能特别重要，因为这些改变的细胞缺乏诱导免疫反应所必需的任何外来分子模式。癌细胞不受调控的生长所引起的细胞损伤可以促使天然免疫细胞（如NK细胞）的募集，而NK细胞可以靶向并消除癌症。在许多情况下，感染病原体被上述先天免疫反应的迅速作用杀死。然而，在某些情况下，需要采取更多的行动。当一些固有免疫细胞参与病原体的直接攻击时，巨噬细胞和树突状细胞也会将病原体和/或病原体碎片运输到淋巴结中。T细胞和B细胞通过特殊的微血管，即高内皮微静脉（HEV），不断地从血液循环到淋巴结。HEV表达多种粘附分子，如选择素、整合素、免疫球蛋白超家族成员，以及一些介导与淋巴细胞相互作用的粘蛋白样分子，这些分子允许淋巴细胞迁移到淋巴结（图6）。淋巴组织中的抗原特异性淋巴细胞被APCs激活，这标志着一个缓慢但更有针对性的适应性免疫反应的开始。图6.免疫系统依赖于特殊的器官，如上面所示的淋巴结，在那里先天免疫细胞和适应性免疫细胞聚集在一起。巨噬细胞（CD169绿色）和树突状细胞吞噬病原体并将其消化成小块。树突状细胞在其细胞表面呈现病原体的小肽片段。T细胞（TCRβ—蓝色）依次被抗原呈递树突状细胞激活并开始增殖。此外，B细胞（CD19白色）可以被T细胞激活，并开始产生病原体特异性抗体。血管显示为红色.4免疫激活和获得性免疫反应与天然免疫细胞对病原体的广泛抵抗性不同，适应性免疫细胞是抗原特异性的，这意味着在人体内约10亿个T细胞和B细胞中，只有少数（约10-100个）对某个特定的病原体蛋白具有特异性。为了增加APC与其抗原特异性T细胞的相互作用的机会，T细胞将在淋巴器官中不断循环，最终与靶细胞相遇。如前所述，APC利用降解途径将吞噬碎片分解成肽片段。这些肽与MHC分子结合，然后穿行到细胞表面，在那里它们可以遇到相邻T细胞的TCR。MHC受体有两种类型：MHCⅠ类和MHCⅡ类。通常，来自细胞内病原体（病毒和细菌）的蛋白质会与MHC-I结合，而那些来自细胞外环境（细菌和寄生虫）的蛋白质会与MHC-II结合。虽然所有有核细胞都表达MHCⅠ类，但只有少数细胞能够表达MHCⅡ类。在所有能够表达MHC分子的细胞中，DC被认为是最善于激活和诱导原始T细胞和B细胞增殖的细胞，因为它们拥有共刺激分子，并且通过淋巴组织更有效地迁移以遇到T细胞。绝大多数TCR/MHC肽间的相互作用亲和力低，持续时间短，不会导致T细胞活化。然而，当T细胞遇到APC且其TCR对MHC肽复合物具有高亲和力时，粘附受体/配体相互作用（共受体）增强了细胞间的相互作用，并且细胞可保持较长时间的接触。值得注意的是，只有当APC从炎症细胞因子接收到足够的激活信号和/或通过刺激自身TLRs直接接收到激活信号时，APC才会表达这些共受体。除此之外，APC或其他炎性细胞释放的炎性细胞因子可对T细胞产生直接影响。因此，一个T细胞只有在其具有针对病原体肽的TCR以及来自与感染相关的炎症的细胞因子信号时才能被激活。图7.适应性免疫反应依赖于不同类型免疫细胞的连续激活。抗原呈递细胞（绿色）在遇到病原体时被激活。病原体衍生的肽与抗原呈递细胞上的MHC分子结合，并与T细胞上的T细胞受体结合。只有强烈的受体-配体相互作用才会引起T细胞的活化。T细胞和抗原呈递细胞之间的相互作用点称为免疫突触。在T细胞活化后，许多生化信号复合物可引起T细胞的快速克隆增殖，T细胞分泌IL-2也支持其增殖。在这种快速扩张过程中，活化的T细胞经过分化成为“活跃”细胞，能够在7天内发挥直接的细胞溶解杀伤作用或快速产生细胞因子。根据T细胞所属的亚型，不同的“活性”功能被执行。CD8 T细胞移动到外围，在那里他们扫描他们的同源配体，即MHC-I受体结合肽。MHC-I受体存在于所有有核细胞上，因此，几乎任何类型的细胞都要经历CD8 T细胞扫描。如果活化的CD8 T细胞与靶细胞紧密结合，就会释放出细胞溶解颗粒进入细胞突触，穿透靶细胞导致其死亡。这样就可以通过杀死被感染的细胞来清除细胞内的病原体。“辅助性”CD4 T细胞根据其所接受的活化类型，它们可能具有不同的作用。如果在IL-12和IFNγ存在下被激活, CD4 T细胞将通过激活CD8 T细胞帮助清除病原体。这种细胞特异性反应称为Ⅰ型辅助性T细胞（Th1）反应，通常由病毒、细菌和原生动物引起的细胞内感染引起。当CD4 T细胞在IL-4存在下被激活时，它们引起B细胞介导的抗体反应的激活。这种类型的CD4 T细胞反应称为Ⅱ型辅助性T细胞（Th2）反应（图8）。图8.T细胞亚群具有不同的功能。活化的CD8 T细胞（左）进入外周器官，扫描所有细胞呈现的MHC-I-肽复合物。如果CD8细胞检测到它的目标抗原，那么它将与细胞形成一个牢固的结合，并传递一个死亡信号，杀死被感染的细胞。活化的Th2 CD4 T细胞（右）将与淋巴结中B细胞呈现的MHC II抗原复合物结合。如果CD4 T细胞检测到它的靶抗原，那么它将与B细胞强烈结合并向其传递激活信号。活化的B细胞将开始产生抗体。淋巴结中的原始B细胞会在其细胞表面显示一种细胞结合抗体，称为BCR。通过向细胞外环境显示BCR，细胞不断地扫描，等待某种东西与受体结合。一旦BCR结合，受体/配体复合物就会被B细胞内化。在某些情况下，整个病原体与受体复合物一起内化。然后B细胞消化病原体的抗原，并将抗原肽呈现在MHC-II受体上。如果B细胞随后遇到具有同源TCR的活化CD4T细胞，它将与CD4T细胞形成突触。通过释放多种细胞因子（如IL-4），B细胞被激活。活化后，B细胞将经历大规模的扩张和分化，类似于T细胞活化。然而，与T细胞不同的是，B细胞会改变其特定受体的表达方式。B细胞不会在细胞表面显示BCR，而是释放其受体作为抗体。在这一点上，B细胞被称为浆细胞，它将产生大量的抗体，这些抗体将被释放到血液中，在那里它可以特异性地结合和灭活病原体抗体。病原体表面的蛋白质、糖蛋白和多糖都是抗体的潜在靶点。抗体靶向的大分子的特定区域称为表位。从未遇到抗原的B细胞最初只以膜形式表达IgM和IgD同种型。一旦细胞通过与CD4 T细胞（如前所述）的相互作用而被激活，它将首先以五聚体形式释放IgM抗体到血清中。随着时间的推移，B细胞可能会经历额外的遗传变化，这一过程被称为类转换或同型转换。通过转换，VDJ重组产生的可变区与新的恒定区相匹配，改变抗体的功能。根据活化过程中B细胞所接受的特定细胞因子混合物，它可能产生IgG、IgA或IgE抗体类型（表2）。table 2与T细胞不同，活化的B细胞可以通过进一步的突变和选择，进一步提高其免疫受体的亲和力。那些带有增强受体的B细胞将能够更好地与目标病原体结合，更好地招募相关的T细胞，并最终接收更多的激活信号。因此，通过连续几轮的靶结合、激活和突变，亲和力显著提高的B细胞被筛选出来。在淋巴细胞被激活，感染的病原体被中和后，大部分淋巴细胞将死亡，约5%的淋巴细胞将继续形成免疫记忆。这些记忆淋巴细胞居住在淋巴结区，可以在那里存活几十年。在再次感染相同或类似病原体的情况下，记忆细胞的反应要比原始淋巴细胞快得多，并且可以在2-3天内产生保护性反应，而不是在7天或更长时间内产生主要反应。适应性免疫反应的细胞拥有能够与几乎无限数量的病原体分子结合的受体，但也可能导致自身免疫中出现的方向错误和有害的免疫反应。在某些情况下，T细胞可以被激活，对宿主细胞表达的抗原作出反应。自然，针对自身抗原的免疫反应是非常不可取的；因此，免疫系统已经发展出阻止这种情况发生的机制。这方面的一个例子是，当T细胞发育时，胸腺中会对作用于自身的T细胞进行负向选择。尽管有这种和其他的保护机制，免疫反应有时仍然会被误导。以风湿热为例，针对链球菌菌株产生的抗体可以与心脏中的抗原发生交叉反应，从而导致严重的心脏损伤。5武装免疫系统对抗疾病随着我们对免疫系统的了解不断加深，我们利用免疫系统产生更有效的癌症治疗和疫苗佐剂的能力也在不断增强。第一批疫苗由减毒或杀灭的病原体组成，这些病原体能够有效地刺激我们的免疫系统，以抵抗未来的感染，但它们本身造成全面感染的能力是受损的。亚单位疫苗由病原体的特定碳水化合物/蛋白质部分组成，随着该行业朝着更好的特性和更安全的疫苗方向发展，亚单位疫苗得到了更广泛的应用。然而，这些亚单位的免疫原性比其全细胞对应物低，需要添加佐剂以刺激免疫系统对疫苗抗原产生足够强的免疫反应。铝盐（明矾）是最初的佐剂，在20世纪30年代早期首次在针对破伤风和白喉的疫苗。将其包含在疫苗制剂中可在体内诱导对疫苗抗原的更强烈的抗体反应。当时，人们对明矾的作用机制缺乏深入了解，但现在普遍认为明矾具有一定的免疫调节活性。最近，在模式识别受体与PAMP结合时发生的免疫激活的引导下，科学家设计了合成的PAMP类似物，如单磷酰脂质A（MPLA）和CpG，作为更有效的疫苗佐剂。佐剂（见表3）使新型疫苗的开发成为可能，这种疫苗可以预防新的病原体，并且对某些免疫系统较弱的患者群体更有效。在过去的十年中，随着免疫肿瘤学的迅速发展，癌症治疗经历了一场快速的革命。现在被视为癌症治疗的第四个支柱（联合化疗、手术和放疗），免疫疗法通过重新激活机体自身抗癌免疫反应已促使多种类型癌症的生存率显著提高。癌症免疫疗法中应用最广泛的例子是所谓的检查点抑制剂，它的功能是阻断抑制信号，而抑制信号通常阻止T细胞攻击肿瘤。2010年，首个阻断CTLA4的检查点抑制剂抗体（ipilimumab）被批准用于治疗晚期黑色素瘤；当被证明存活率几乎可以增加一倍时，它被添加到标准治疗方案中。2014年，FDA批准了一种针对PD-1检查点受体的抗体，用于治疗晚期黑色素瘤。PD-1和CTLA4治疗现已成为晚期黑色素瘤的标准治疗方法，并正在成功地推广用于治疗其他难治癌症，包括但不限于肾细胞癌、肺癌、头颈癌、膀胱癌和霍奇金淋巴瘤。除了令人兴奋的检查点抑制剂的引入，一种尖端的基因改造细胞疗法现在已经治愈了数千名以前无法治疗的B细胞白血病患者。这些疗法被称为嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T），其工作原理是分离患者的免疫细胞，并进行基因修饰，使其能够靶向并杀死癌细胞，然后将细胞重新回输回患者体内。CAR-T治疗的基础是创造一种新的受体，包括特异性靶向癌症的抗体（B细胞白血病为CD19）和T细胞受体的信号域CD3和CD28或4-1BB的组合。在CAR的抗体部分与其抗原结合后，会诱导出一个信号作用于T细胞的信号，激活T细胞增殖和T细胞释放细胞毒蛋白，从而杀死靶细胞。CAR-T疗法代表了过去十年许多基础研究的高潮，包括HIV和慢病毒研究、基因治疗、自体T细胞治疗和癌症免疫治疗，最初被认为不太可能奏效。而令癌症治疗界震惊的是，报告显示，在以前无法治疗的复发性和药物难治性B细胞白血病病例中，完全缓解率超过50%，随着临床医生对这些治疗方法越来越熟悉，治愈率也在提高。相比之下，CAR-T细胞疗法在治疗侵袭性实体瘤方面并不成功，但世界各地的研究人员正在利用CRISPR基因组编辑等其他先进技术，试图提高这些疗法的成功率。在未来，也有可能设计出CAR-T样细胞来治疗多种疾病，如自身免疫性疾病或退行性疾病。6结论尽管免疫学领域有大量的基础科学研究，但它仍然是一门与实际医学利益密切相关的科学。疫苗的开发被认为是免疫学最大的成功，拯救了数百万人的生命就是明证。然而，在估计的500种已知人类传染病中，我们积极接种疫苗的只有26种。虽然免疫学家在过去取得了巨大的成功，例如消灭了天花和几乎消灭了脊髓灰质炎，但许多更复杂的疾病仍然在挑战我们。为了与流感和抗药性结核病等快速演变的病原体竞争，我们需要最先进的技术来快速识别病原体和免疫反应中的分子变化。随着质谱等现代蛋白质组学技术的发展，在实验室和临床上快速鉴定免疫分子已成为可能。这项技术可以快速生成完整的蛋白质组结果，为科学家提供数据，以便更好地理解成功免疫应答背后的机制，从而将其转化为成功的疫苗。它还提供了一种方法，通过生成一个人健康状态的完整蛋白质组图片来改进临床诊断。我们越快完善我们的研究方法，揭示人类的保护性免疫机制，我们就越有可能为未来开发成功的治疗方法和疫苗。Dr.Jules A. Hoffmann (top), Dr. Bruce A. Beutler (middle) and Dr. Ralph M. Steinman (bottom)，split the Nobel Prize in Physiology or Medicine in 2011.对先天免疫系统和适应性免疫系统之间相互作用的研究带来了免疫学的重要发现。一个重要的例子是发现树突状细胞是T和B细胞活化的主要来源。随着对树突状细胞如何运作的更清楚的理解，可以设计新的治疗方法来靶向这些细胞，从而有可能刺激对以前难以治疗和预防的疾病的强大免疫反应，例如由病毒、细胞内细菌和癌症引起的疾病。因Bruce A. Beutler医生和Jules A. Hoffmann医生发现了负责先天性细胞活化的toll样受体，Ralph M. Steinman医生发现了连接先天免疫和适应性免疫的细胞，树突状细胞，2011年的诺贝尔生理学或医学奖由他们共同获得。RalphM. Steinman博士毕生都在为树突状细胞在抗击结核病、艾滋病和癌症等慢性感染方面的应用开辟道路。当Hoffmann博士和Beutler博士发现细胞表面toll样受体负责结合病原体碎片并激活树突状细胞，驱动引导T细胞和B细胞活化的细胞因子产生时，制造出免疫调节设计疫苗就成为可能。新疫苗现在可以加入toll样受体配体作为佐剂（LPS或ssRNA），以可控的方式激活树突状细胞以刺激T或B细胞反应。这些发现也导致了一种新的癌症治疗方法，称为树突状细胞免疫治疗。2007年3月，Ralph M. Steinman医生被诊断出患有胰腺癌时，他与世界各地的研究者合作，设计了一种以树突状细胞为基础的针对自己癌症的疗法。Ralph M. Steinman博士将自己的树突状细胞与细胞因子进行体外培养，并暴露于他的肿瘤提取物中。经细胞因子和来自自身肿瘤的抗原肽修饰的树突状细胞，则以定制疫苗的形式被送回来。理想情况下，这将刺激形成一个强大的抗肿瘤T细胞反应。不幸的是，斯坦曼博士于2011年10月去世，就在宣布他获得诺贝尔奖的3天前。虽然不知道树突状细胞疗法是否延长了Ralph M. Steinman博士的寿命，但他对科学的贡献无疑推动了癌症免疫治疗领域的发展。2010年，第一种树突状细胞免疫疗法Sipuleucel-T被批准用于治疗前列腺癌。德克萨斯州达拉斯贝勒的拉尔夫·斯坦曼癌症疫苗中心将利用Ralph M. Steinman博士的贡献，继续对癌症疫苗进行新的研究。

哈尔滨医科大学附属第一医院肿瘤科二病房杨丽姝脑膜瘤是起源于蛛网膜脑膜上皮细胞（meningothelial cells）的颅内和椎管内肿瘤，是中枢神经系统最常见的原发性肿瘤之一。哈维库欣于1922年发明了这个术语，但是在之前的几个世纪里就已经有了对脑膜瘤的详细描述。 流行病学 据组织学报道，脑膜瘤占原发性中枢神经系统肿瘤的36.6%，占美国非恶性原发性中枢神经系统肿瘤的53.2%。，脑膜瘤的总发病率从1998-2002年的4.52/10万人上升到2010-2014年间的8.3/10万人。目前尚不清楚脑膜瘤总发病率的增加是真的，还是由于较过去更为频繁的神经影像学检查使诊断增多或疾病报告的准确性提高了。脑膜瘤的发病率与年龄有关，从0-19岁儿童为0.14/10万，75-84岁年龄组为37.75/10万。数据还显示，女性比男性发病率高（2.27:1），生育期更高（3:1），被认为至少部分与内源性女性激素水平相关。有WHO分级记录的脑膜瘤中，81.1%为Ⅰ级（典型），16.9%为Ⅱ级（非典型），1.7%为Ⅲ级（间变性）。头部电离辐射被认为是脑膜瘤发生的危险因素，相对危险度为6到10倍，但目前对于剂量-反应关系未知。此外，流行病学调查未见头部外伤史、吸烟史和手机使用增加脑膜瘤发病风险，但这类研究经常存在回顾性偏倚，并经常缺乏病理证实。有几个家族综合征易导致脑膜瘤的发展，最常见的遗传原因是2型神经纤维瘤病（NF2），一种常染色体显性遗传疾病。在一般人群中，NF2表型很少见，在脑膜瘤病例中出现率低于1%，其他与脑膜瘤相关的综合征包括Li Fraumeni、Gorlin、von Hippel Lindau、Cowden病和1型多发性内分泌瘤病（MEN）。 临床表现 脑膜瘤的表现与其他中枢神经系统肿瘤一样，取决于它们的位置。脑膜瘤可见于颅内或脊膜表面,很少发现脑室内脑膜瘤。脑膜瘤通常缓慢地非浸润性生长，症状隐匿。许多是在脑成像中偶然发现的。颅内压升高能够引起头痛、肿块压迫引起的局灶性神经（包括颅神经）功能缺失，全身性和部分性癫痫。还可以看到人格改变、思维混乱和意识障碍，尤其是位于前（额叶）或矢状窦旁的脑膜瘤，易被误诊为痴呆或抑郁症。有这种症状的病人需要与其他颅内病变（如胶质瘤或转移瘤）进行鉴别。 疾病自然进程与预后 当一个肿瘤被偶然发现的时候，对于病人和临床医生来说一个重要的问题是它的自然过程。虽然活检或切除并进行组织病理学分析是唯一确定诊断的方法，但通过典型的放射学表现通常是足够诊断脑膜瘤的，并且仍然是诊断脑膜瘤最常用的技术。一些观察研究显示无症状脑膜瘤的增长呈线性，增长率为每年2-4毫米。然而，也有些肿瘤呈非线性指数增长或根本没有生长，所以强调对未经治疗患者的影像学监测是重要的。此外，人们认为，较大的，有症状的脑膜瘤有不同的自然病史和更具侵袭性的生长方式，但由于这些肿瘤很少未经治疗，它们真正的自然进程并不清楚脑膜瘤的10年总生存率估计为57.1%，年轻患者（20-44岁）的10年总生存率为77.7%。II级和III级脑膜瘤具侵袭性，五年复发率II级约为50%，III级约为90%。这些复发在这些患者中转化为脑膜瘤特异性死亡率，尽管进行了积极的治疗，II级患者的10年总生存率为53%，III级患者为0%。脑膜瘤复发或进展的定义很复杂。讨论脑膜瘤时,“进展”可用于描述残留肿瘤的生长，也可用于描述从低级别肿瘤到高级别肿瘤的转变（例如，从WHO I级到II级）。虽然脑膜瘤在放射治疗后常表现出稳定性（不再生长），但也很少表现出体积缩小（放疗反应）。对于脑膜瘤的治疗反应或进展还没有一个一致的定义，但是神经肿瘤（RANO）工作组目前正在寻求建立一个供临床医生和临床试验使用的定义。已经评估了评估肿瘤生长的各种策略，如线性2D与体积3D的生长和生长率（这两种方法在神经肿瘤学中都有先例），但没有一种被认定是标准的。横截面积的改变通常用于高级胶质瘤，体积缩小已成功用于室管膜下巨细胞星形细胞瘤的系统治疗试验。未完待续……参考文献见下图

脑膜瘤是起源于蛛网膜脑膜上皮细胞（meningothelial cells）的颅内和椎管内肿瘤，是中枢神经系 统最常见的原发性肿瘤之一。哈维·库欣于1922年发明了这个术语，但是在之前的几个世纪里就已经有了对脑膜瘤的详细描述。流行病学据组织学报道，脑膜瘤占原发性中枢神经系统肿瘤的36.6%，占美国非恶性原发性中枢神经系统肿瘤的53.2%。脑膜瘤的总发病率从1998-2002年的4.52/10万人上升到2010-2014年间的8.3/10万人。脑膜瘤的发病率与年龄有关，从0-19岁儿童为0.14/10万，75-84岁年龄组为37.75/10万。目前尚不清楚脑膜瘤总发病率的增加是真的，还是由于较过去更为频繁的神经影像学检查使诊断增多或疾病报告的准确性提高了。数据还显示，女性比男性发病率高（2.27:1），生育期更高（3:1），被认为至少部分与内源性女性激素水平相关。有WHO分级记录的脑膜瘤中，81.1%为Ⅰ级（典型），16.9%为Ⅱ级（非典型），1.7%为Ⅲ级（间变性）。头部电离辐射被认为是脑膜瘤发生的危险因素，相对危险度为6到10倍，但目前对于剂量-反应关系未知。此外，流行病学调查未见头部外伤史、吸烟史和手机使用增加脑膜瘤发病风险，但这类研究经常存在回顾性偏倚，并经常缺乏病理证实。有几个家族综合征易导致脑膜瘤的发展，最常见的遗传原因是2型神经纤维瘤病（NF2），一种常染色体显性遗传疾病。在一般人群中，NF2表型很少见，在脑膜瘤病例中出现率低于1%，其他与脑膜瘤相关的综合征包括Li Fraumeni、Gorlin、von Hippel Lindau、Cowden病和1型多发性内分泌瘤病（MEN）临床表现脑膜瘤的表现与其他中枢神经系统肿瘤一样，取决于它们的位置。脑膜瘤可见于颅内或脊膜表面,很少发现脑室内脑膜瘤。脑膜瘤通常缓慢地非浸润性生长，症状隐匿。许多是在脑成像中偶然发现的。颅内压升高能够引起头痛、肿块压迫引起的局灶性神经（包括颅神经）功能缺失，全身性和部分性癫痫。还可以看到人格改变、思维混乱和意识障碍，尤其是位于前（额叶）或矢状窦旁的脑膜瘤，易被误诊为痴呆或抑郁症。有这种症状的病人需要与其他颅内病变（如胶质瘤或转移瘤）进行鉴别。疾病自然进程与预后当一个肿瘤被偶然发现的时候，对于病人和临床医生来说一个重要的问题是它的自然过程。虽然活检或切除并进行组织病理学分析是唯一确定诊断的方法，但通过典型的放射学表现通常是足够诊断脑膜瘤的，并且仍然是诊断脑膜瘤最常用的技术。一些观察研究显示无症状脑膜瘤的增长呈线性，增长率为每年2-4毫米。然而，也有些肿瘤呈非线性指数增长或根本没有生长，所以强调对未经治疗患者的影像学监测是重要的。此外，人们认为，较大的，有症状的脑膜瘤有不同的自然病史和更具侵袭性的生长方式，但由于这些肿瘤很少未经治疗，它们真正的自然进程并不清楚脑膜瘤的10年总生存率估计为57.1%，年轻患者（20-44岁）的10年总生存率为77.7% 。II级和III级脑膜瘤具侵袭性，五年复发率II级约为50%，III级约为90%。这些复发在这些患者中转化为脑膜瘤特异性死亡率，尽管进行了积极的治疗，II级患者的10年总生存率为53%，III级患者为0%。脑膜瘤复发或进展的定义很复杂。讨论脑膜瘤时,“进展”可用于描述残留肿瘤的生长，也可用于描述从低级别肿瘤到高级别肿瘤的转变（例如，从WHO I级到II级）。虽然脑膜瘤在放射治疗后常表现出稳定性（不再生长），但也很少表现出体积缩小（放疗反应）。对于脑膜瘤的治疗反应或进展还没有一个一致的定义，但是神经肿瘤（RANO）工作组目前正在寻求建立一个供临床医生和临床试验使用的定义。已经评估了评估肿瘤生长的各种策略，如线性2D与体积3D的生长和生长率（这两种方法在神经肿瘤学中都有先例），但没有一种被认定是标准的。横截面积的改变通常用于高级胶质瘤，体积缩小已成功用于室管膜下巨细胞星形细胞瘤的系统治疗试验。脑膜瘤概述2组织病理学脑膜瘤是起源于蛛网膜脑膜上皮细胞（meningothelial cells）的颅内和椎管内肿瘤，是中枢神经系统最常见的原发性肿瘤之一。根据WHO分类，大部分为Ⅰ级良性肿瘤，生长缓慢，手术完全切除后不易复发，预后良好。２０％ ～２５％脑膜瘤为Ⅱ级非典型性肿瘤，复发率达２９％ ～５２％。１％ ～６％为Ⅲ级恶性肿瘤，复发率为５０％ ～９４％。这两种类型脑膜瘤具有较强的侵袭能力，生长迅速，术后易复发。因此，组织病理学诊断和分级是脑膜瘤选择治疗方案及评估预后的重要依据。（这里由于参考文献不同导致文字版和PPT里的百分比略有不同，可能是不同的学者做出的统计数字略有不同。）2016年WHO 中枢神经系统肿瘤分类对脑膜瘤分级标准及发生率见PPT（PPT上有中英文对照）。2016年WHO 中枢神经系统肿瘤分类中脑膜瘤有15个亚型，其中I级脑膜瘤有9个亚型，II级和III级脑膜瘤各有3个亚型。I级脑膜瘤有较低复发危险性和侵袭能力II、III级脑膜瘤有较高的复发危险性和侵袭能力分子遗传学特征由于脑膜瘤的组织学分型和分级不能完全评估和预测肿瘤预后，故长期以来一直在寻找能够反映脑膜瘤生物学行为、预测肿瘤复发的分子遗传学标记物。在不同组织学亚型和级别的脑膜瘤中,已经检测到了众多的分子遗传学特征，但如何应用这些分子标记物进行脑膜瘤预后评估和治疗方案与治疗时机的选择还没有达成共识。分子遗传学标记物并没有像脑胶质瘤那样彻底改变脑膜瘤的诊断和分类。已知可能与脑膜瘤预后有关的分子标志物1染色体９p２１的缺失，特别是CDKN２A 基因改变与间变型脑膜瘤密切相关并与较短的生存期有关。2有TERT 启动子突变较无突变者的无瘤生存期明显缩短（10.1 个月vs．179 个月）。故对于WHO I级脑膜瘤，检测TERT 启动子突变可能是预测其复发风险的重要指标。3有学者发现脑膜瘤的甲基化分级比组织学分级更能预测脑膜瘤的复发，甲基化水平越高复发风险越高。此外，CpG甲基化能准确区分脑膜瘤与其他影像学和组织学类似的肿瘤，如孤立性纤维瘤、肉瘤和神经鞘瘤。总结：脑膜瘤组织学亚型种类多、分级复杂、涉及的鉴别诊断繁杂多样，但又缺乏与生物学行为相关的特征性分子指标。已知的分子标记目前都不能取代传统的WHO分级。但是随着研究的进一步深入，表观基因组分析有可能最终取代传统的基于光学显微镜的脑膜瘤的诊断和分级。也可能找到与脑膜瘤具有侵袭性行为有关的驱动基因，并可能提示新的治疗靶点。如果对于具体的病理表现和分子标志物感兴趣，建议阅读文末参考文献原文。影像学特征磁共振成像（MRI）是脑膜瘤放射诊断和监测的标准方法，对于不能进行MRI检查的患者，可以行增强CT检查。对脑膜瘤的钙化和肿瘤引起颅骨的改变，CT 显示更好。MR 能多个方向成像，软组织分辨率高，对较小的、顶部位置的脑膜瘤，相对显示较好。要强调的是，由于脑膜瘤大多为等密度／等信号（与脑组织密度／信号相似），增强扫描对发现病灶和对肿瘤的诊断是必要的，仅做CT 或MR 平扫容易漏诊。典型脑膜瘤（WHO I级）的影像学表现 CT 表现为等密度或稍高密度，瘤内钙化（发生率约１５％）；MR T１WI 呈稍低或等信号，T２WI 呈稍高信号或等信号，大多与脑皮质信号相似。无论在CT上还是MR上，都可见明显的脑组织外肿瘤占位效应，肿瘤与硬脑膜广基相连、邻近的颅骨出现骨质增生。增强扫描呈边界清楚、光滑，圆形或半圆形（宽基底紧贴颅骨）的病灶，均匀并明显强化。这种典型的脑膜瘤影像学表现在术前不难诊断。左顶部凸面脑膜瘤（A）：CT 平扫左侧顶部紧贴颅骨内板下密度稍高半圆形肿块（B&C）：T１ WI 肿块信号稍低、T２ WI 信号稍高，周边无水肿（D）：增强MR上呈明显均匀强化，边界光滑清楚，局部脑膜增厚强化呈“脑膜尾征”“脑膜尾征”是肿瘤侵犯临近脑膜的继发反应，高度提示脑膜瘤的诊断，但因为无特异性，还需要和其他疾病鉴别，如转移瘤或血管外皮细胞瘤。非典型性脑膜瘤（WHO II级）的影像学表现非典型性脑膜瘤约占脑膜瘤类型中的４.７％ ～７.２％。非典型脑膜瘤肿瘤体积较大，形态不规则、分叶并有一定的侵袭性，WHO 分类为II级。其CT 及MRI 表现多样，易误诊。左顶部非典型脑膜瘤（A）：CT 平扫肿瘤稍高密度（B、C）：T１WI 等低信号为主、T２WI 也呈等低信号，信号不均匀，周边水肿明显（D）：增强后肿瘤明显强化，内见少量坏死，外后部与颅骨内板相贴，但无明确脑膜增厚由于转移瘤在CT平扫上肿瘤实体密度低于脑组织，在增强后呈现不均匀强化、坏死较多，所以本例可以和转移瘤在影像学上进行鉴别。要注意的是非典型脑膜瘤更易复发，预后不佳。恶性脑膜瘤（WHO III级）的影像学表现这类肿瘤的发生率约占脑膜瘤的５％，肿瘤进展较快，易坏死或囊变，肿瘤轮廓呈结节状或形态不规则，出现局部脑浸润，肿瘤侵及邻近颅骨并向颅外蔓延，甚至发生颅外远处转移。出现如下征象时，要考虑恶性脑膜瘤可能：（１）肿瘤形态不规则、边界不清、包膜不完整，甚至穿破包膜向脑内浸润，高度提示为恶性脑膜瘤（２）T１ WI、T２ WI 均呈混杂信号，增强扫描肿瘤强化不均匀（３）肿瘤向颅内外浸润生长，可见颅骨内外板破坏，形成跨颅骨肿块，甚至颅外形成皮下软组织肿块（４）脑膜瘤周边的水肿程度与肿瘤的生长速度、恶性程度有一定的相关性，肿瘤浸润脑组织后可使能导致水肿的大分子物质可深入瘤周正常脑组织形成水肿。另外，脑膜瘤的瘤周水肿与肿瘤的压迫造成的静脉回流受阻也会加重瘤周水肿。右颞部恶性脑膜瘤（A）：平扫CT紧贴颞骨肿瘤实体呈等密度，深部囊变坏死（B）：增强CT肿瘤实质强化，宽基底与颅骨内板相贴（C、D）：T１ WI 肿瘤实体呈低信号、T２ WI稍高信号，囊变坏死明显高信号（E、F）：增强后明显强化并见穿破颅骨形成颅外软组织肿块脑膜瘤的鉴别诊断１ 淋巴瘤密度和信号与脑膜瘤相似，但多发生在脑组织内，淋巴瘤较少引起脑膜的增厚和“脑膜尾征”。２ 孤立性纤维瘤属于脑膜来源非脑膜上皮组织肿瘤，密度和信号与脑膜瘤相似，同样也较少引起脑膜的增厚和“脑膜尾征”。３转移瘤单发转移瘤信号或密度多不均匀，肿瘤合并出血较常见，尽管肿瘤可以靠近脑表面，但引起脑膜增厚的不多，若身体其他部位有原发恶性肿瘤，首先考虑转移瘤可能。脑膜瘤的术后评估神经外科和影像科的共识：建议术后24h内行MRI增强扫描复查。依据1术后１～２d 内术区正常脑组织出现反应性强化的概率比较低，若术后肿瘤残留可表现为术区边缘与硬脑膜相连的软组织结节。2术后２周至２个月，术后反应性强化便可出现，硬脑膜多呈光滑的线样或条索形强化，这种现象受手术方式、手术范围的影响，可在手术多年后仍存在。有时术后反应性强化与肿瘤残存不易鉴别。术区邻近脑膜局限性增厚（ ＞２mm）或出现结节状硬脑膜强化，则提示肿瘤残留或复发的可能。3约39.1％肿瘤复发发生在术后3～6个月内。术后至少３个月左右应进行复查，这个时间既能避开术后反应性强化的干扰，又能减少了术后其他并发征象的影响，易于观察肿瘤复发。脑膜瘤术后影像（A）：右额部脑膜瘤术后第１天平扫，术区残腔形成，边缘损伤出血T１ WI 高信号（B）：增强扫描，邻近脑膜不强化（C、D）：术后３个月复查，术区局部脑软化萎缩，邻近脑膜增厚强化（E）：右侧桥小脑角－中颅窝鞍旁脑膜瘤术前（F）：术后复查示桥脑前结节强化，为肿瘤残留正电子发射断层扫描（PET）价值与MR相比，使用18-氟-乙基-酪氨酸（18-FET）PET可能有助于颅底脑膜瘤的可视化。（A） 1例右眶后及左海绵窦脑膜瘤的MR增强扫描（B） 18F-TYR PET图像显示肿瘤两个所在部位的高摄取（C） 融合PET/CT图像。（A）放射治疗后60mo右海绵窦脑膜瘤的MR增强扫描（B） PET图像显示18F-TYR高摄取（C） PET图像与MRI融合显示肿瘤高活性区位于蝶窦，而不位于海绵窦（箭头）。虽然还不是标准的临床实践，但使用68镓标记的生长抑素受体类似物（68 Ga DOTATE）可在监测先前受照脑膜瘤的复发以及在外科活检不可行时发挥辅助诊断作用。（A）复发性蝶骨眼眶脑膜瘤术前MR扫描（B） 相应的PET/CT融合扫描（128·128像素）显示脑膜瘤广泛浸润骨性颅底。68Ga DOTATOC PET/MRI（A-C）和PET/CT（D-F）。颅底脑膜瘤，病变广泛且不均匀，已经浸润至鼻腔。DOTATOC-PET可区分有活性的脑膜瘤和其他组织，如术后瘢痕或反应组织。（A） 增强T1加权成像（B） DOTATOC-PET 30分钟p.i.（C） A和C融合（D）平扫CT（E）DOTATOC-PET 2小时p.i.（F） D和E融合。参考文献：[1]李智. 脑膜瘤的组织病理学诊断与鉴别诊断要点[J]. 广东医学, 2017, 38(24):3713-3719.[2]罗柏宁. 脑膜瘤的影像学征象分析和诊断[J]. 广东医学, 2017, 38 （24）：3708-3712 [3]Rutten I, Cabay J-E, Withofs N et al. PET/CT of skull base meningiomas using 2-18F-fluoro-L-tyrosine: initial report. J. Nucl. Med.48(5), 720–725 (2007).[4]Rachinger W, Stoecklein VM, Terpolilli NA et al. Increased 68Ga-DOTATATE uptake in PET imaging discriminates meningioma and tumor-free tissue. J. Nuc. Med. 56(3), 347–353 (2015).[5]Afshar-Oromieh A, Wolf MB, Kratochwil C et al. Comparison of 68Ga-DOTATOC-PET/CT and PET/MRI hybrid systems in patients with cranial meningioma: initial results. Neuro-oncology 17(2), 312–319 (2015).未完待续

患有鼻咽癌、鼻腔癌、鼻窦癌、齿龈癌和上腭癌的患者在放疗时鼻腔在照射区内。放疗中病人会感到鼻腔干燥，鼻腔粘膜的分泌物粘稠结痂，不仅不舒服，还会使鼻窦腔引流不通畅，导致鼻窦炎，强行去除结痂会造成鼻腔粘膜溃疡、疼痛甚至出血。另外，坏死的肿瘤组织可能会干燥结痂，不仅有诱发出血的风险，影像学上还不易与肿瘤组织鉴别，给准确判断疗效带来干扰。 鼻腔冲洗，是借助一定压力将生理盐水送入鼻孔，流经鼻前庭（露在头部外面的部分鼻腔）、鼻窦、鼻道绕经鼻咽部，从另一侧鼻孔排出，少部分从口腔排出。借助水流的冲击力，稀释软化和清除过多的分泌物和坏死结痂组织，并将鼻腔内已聚集的致病菌和污洉排出，有助于保持鼻腔湿度，有助于受损的鼻黏膜绒毛恢复正常的运动能力，恢复鼻腔的自我排毒功能，达到保护鼻腔的目的。从而有效地降低鼻腔鼻窦感染机会，减少出血风险，提高病人的舒适度。 那么鼻腔冲洗怎么做呢？病人取半坐位，头稍向前倾，前面放一个弯盘，其实不一定非得坐着，也不一定非要个弯盘，很多患者是躬身站在洗手盆前面洗鼻的。将装有溶液的鼻腔冲洗器的前端，轻轻插入一侧鼻孔，病人张口呼吸，用手轻轻挤压鼻腔冲洗器，使冲洗液缓慢流入鼻腔，再由另一侧鼻孔流出，两侧交替进行。 这个洗鼻器在市面上就可以买得到，同时还配有洗鼻用的盐溶液。动力方面可以分为电动的和手动的，或者依靠水流自身重力的。冲洗液进入鼻腔的方式有水柱式的和喷雾式的。水柱式的压力可以稍大，喷雾式的压力小，更适合小孩使用，但是清洁鼻腔的力度差一些。另外我个人比较提倡鼻腔冲洗器的设备尽量简单实用，带有较长连接管的冲洗器由于连接管的清洁也是一个问题，所以不太推荐。最简单，最便宜的设备是50-60ml的医用注射器，抽吸0.9%的注射用生理盐水后拔去针头，把注射器前方连接针头的小突起插入鼻孔，突起周围的平面正好堵住鼻孔，然后缓慢推注。这样呢不需要自己配置洗鼻液，直接使用注射用生理盐水，浓度最合适，也最卫生，另外，不需要专业复杂的设备，洗鼻就不受环境和条件限制了。 鼻腔冲洗可以每天做1～2次，每次每侧鼻腔至少50-60ml洗鼻液。还要做到以下几个不要： （1）不要用清水洗鼻，清水会损伤鼻腔粘膜，让鼻腔粘膜感到灼热和疼痛。一定要用生理盐水或者专用洗鼻液。也不要随便在洗鼻液中加入其它药物。如果一定要自己配置盐溶液，配比方法是500毫升清水里加4.5克盐，配成0.9%的盐水。不要直接使用自来水，因为自来水里会含有一些消毒剂，对于粘膜有一定的刺激性。不要使用碘盐，因为鼻腔粘膜血管丰富，碘吸收能力较强，长期使用有碘过量的风险。 （2）冲洗时压力不要过大，尤其使用注射器洗鼻时，一定要注意掌握力度，以免呛咳，以免损伤鼻腔粘膜。另外，鼻腔与鼻窦、咽鼓管、鼻泪管相通，压力过大有可能诱发急性鼻窦炎、急性中耳炎、结膜炎和泪囊炎，而正确的洗鼻方式会大大降低这些部位感染的风险。如果鼻腔阻塞，水流不能通过，要先明确阻塞的原因。如果是由于分泌物结痂阻塞，可以先使用喷雾洗鼻器或者一些滴鼻液将阻塞物软化后排出。 （3）不要使用温度过低或者过热的洗鼻液，否则容易损伤鼻腔粘膜，一般凭手感接近体温就行，不需要控制的非常精确。 （4）冲洗时不要说话，不要用鼻子呼吸，要张口呼吸，以免引起呛咳。 （5）冲洗后不要用力擤鼻涕，以免用力过大引起鼻咽腔出血。 （6）鼻腔冲洗器要个人专用，不能共享，否则很容易发生交叉感染。 鼻腔冲洗可减少鼻腔内过敏原存在的数量，降低致病菌的数目，对于患有过敏性鼻炎，慢性鼻窦炎的患者也是很好的物理治疗方法，所以鼻腔冲洗并不是头颈部放疗患者的专属治疗。鼻腔冲洗，对于没有做过的患者看似复杂甚至会有些恐惧，建议您鼓起勇气只要操作过一次就会发现鼻腔冲洗差不多和刷牙洗脸一样简单，做完后也挺舒适的。网上也能很容易找到鼻腔冲洗的视频，也不妨找来学习一下。 滴鼻剂，头颈部放疗的病人最常用的是滋润类滴鼻剂，比如复方薄荷脑石蜡油滴鼻液。薄荷脑、樟脑都属于皮肤粘膜刺激剂，可促进局部血液循环，改善病变部位的组织代谢和营养供给，从而减轻局部病理反应，有消除不适、止痛、消炎、减轻水肿的作用。樟脑还有轻度的局部麻醉作用，使鼻腔粘膜感到舒适。石蜡油可以润滑鼻腔粘膜，在一定程度上缓解鼻腔干燥。但是由于薄荷、樟脑对于粘膜毕竟有轻微的刺激作用，所以不建议常年应用。可以用其他一些油剂替代，比如香油，橄榄油，或者维生素E胶丸刺破后滴鼻。还可用一些消炎软膏代替，如四环素眼膏、金霉素眼膏、红霉素眼膏之类，但是由于含有抗生素的成分，也不宜长期使用。 除了滋润类滴鼻剂，还可能应用到减充血剂，消炎滴鼻液，激素类喷鼻液等，由于各自具有不同的适应症和副作用，使用时需要根据患者的具体情况由医生决定用法和用量，在此就不一一详述了。 滴鼻液的使用方法，坐位头向后仰，仰卧位，侧卧位都可以，肩下垫枕，使头下垂，将药液由鼻翼侧滴入鼻内。这样药液能充分作用于鼻甲，鼻窦口，不容易流入口腔。每次每侧鼻孔1-2滴，滴药后轻压鼻翼，头向滴药侧倾斜，维持2-3分钟。如果是油剂，滴鼻后适当捏几下鼻翼，以使油剂分布开，膏剂也一样。如果粘膜干燥引起鼻出血，一般出血点都在鼻中隔前下方的易出血区，这样的患者使用滋润类滴鼻剂时，应将药液顺着鼻孔内侧慢慢流下，以起到润滑鼻中隔粘膜的作用。 放疗后的鼻腔粘膜干燥，到目前还没有有效的治疗方法，只能尽量减轻干燥的程度，提高病人的舒适感，降低鼻炎鼻窦炎甚至更严重的并发症的发生几率。除了坚持鼻腔冲洗，适当使用滴鼻剂，还要注意改善居室的空气湿度。如果家里过于干燥，可以使用空气加湿器，睡觉的床旁悬挂湿的浴巾，来增加空气湿度。另外，仍然要强调戒烟戒酒，避免辛辣刺激性食物，每日进食新鲜蔬菜水果，增加营养，多饮水，适当锻炼身体，提高机体免疫力。

放射线主要作用于分裂增殖快的细胞，可以直接损伤增殖相对较快的口腔黏膜细胞。同时，放射线还可使放射野内微血管的管壁发生肿胀、变窄、堵塞，使局部黏膜供血不良。从而发生放射性口腔黏膜炎。放射治疗过程中3对唾液腺（腮腺，颌下腺，舌下腺）受到不同程度的照射，使唾液腺萎缩，唾液分泌量减少，导致口腔干燥、pH值下降，对口腔黏膜的保护作用减弱。味蕾，绝大多数分布在舌头背面，尤其是舌尖部分和舌侧面，舌的腹面，口腔的腭、咽等部位也有少量的味蕾。放射治疗对于味蕾会有损伤，造成味觉的异常和逐渐缺失。味觉异常一般在放射治疗4～5月后有所缓解。放射性口腔黏膜炎一般在放射治疗后6-10次（将近2周）时出现，常伴有味觉改变，口干，唾液粘稠，这时属于1级粘膜反应。随着放疗进行，上述症状会逐渐加重，15-20次（3-4周）时会出现粘膜充血、疼痛和伪膜形成，这些伪膜是由纤维蛋白和白细胞等渗出物形成的点状或小片状假膜，这时属于2级黏膜炎，患者进食会受到影响，只能吃软食或者半流食。到放疗完成25次（5周）左右时，有可能出现大片伪膜，口干和咽喉疼痛加剧，这时属于3级粘膜反应，患者因为咽痛进食困难会更加明显。这以后如果护理治疗得当，口腔粘膜自身开始修复，上述症状开始逐渐减轻。如果处理不当，也会进一步加重，出现粘膜大面积深度溃疡，出血，甚至坏死。放射治疗结束2年后，又可能出现因唾液腺广泛萎缩而引起的继发性慢性放射性口腔黏膜炎。放射性口腔黏膜炎是放疗过程中必然发生的副反应，但是也会因为个体差异，护理和治疗的不同而表现出严重程度的不同。那么，我们需要采取哪些措施尽量减轻口腔黏膜的反应，保障放疗的顺利进行呢？总体原则是：减轻症状、促进愈合、防治合并感染。1保持口腔卫生，照射的副反应使口腔粘膜的屏障功能破坏，易于发生感染，进食后留下的食物残渣可以给口腔致病菌提供大量营养，非常有利于细菌的繁殖，从而加重口腔黏膜的炎症反应。所以，我们要求患者从放射治疗一开始就要准备小头的牙刷，每次吃完东西都要认认真真把牙齿刷干净。还要勤漱口，漱嗓子，就是仰着头漱的那种，每天至少3-5次，不能走形式。睡觉前还要喝几口清水，目的是冲刷掉咽喉和食道壁的食物残渣。上面这些习惯最好能够在放疗后依然保持，因为在放疗后，涎腺（腮腺、颌下腺、舌下腺、还有口腔和口咽的小涎腺）会受到不同程度的损伤，使唾液分泌量减少而且粘稠，原有的冲洗杀菌作用也减弱。2漱口液，除了让病人通过刷牙漱口保持口腔卫生，我们会给病人配制一些漱口液，用来减轻口腔黏膜的反应。（1）最常用的是B组维生素含漱液，一般是维生素B1、B6、B12各10支加入250ml生理盐水。由于维生素B12是粉色的，所以配制出来的液体也是粉色的。B组维生素的作用是促进口腔黏膜的愈合。每天可以使用3-5次。含漱后可以吐出去，也可以咽下去。（2）如果口腔黏膜反应很严重，我们会给病人配置细胞因子即粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子漱口液，作用也是促进口腔黏膜的愈合，效果要比B族维生素明显。每次用100ml的生理盐水配置，需要保管在冰箱的保鲜层里，每天使用4次。（3）地塞米松含漱液，地塞米松是糖皮质激素，主要用来抑制炎症反应，减轻炎症反应对于口腔黏膜的破坏，必要时还要通过静脉应用，也就是点滴。激素对于减轻放疗的副反应作用最快最明显，但是也有很多副作用，比如增加真菌感染的风险。不适合长期应用。（4）碳酸氢钠含漱液，由于口腔黏膜破坏，唾液分泌减少，口腔PH值下降（也就是口腔的酸碱度偏酸了），龋齿的风险明显增加。再加上糖皮质激素的使用，真菌（比如白色念珠菌，但是不仅限于白色念珠菌）感染的机会大大增加。而碳酸氢钠漱口液是碱性溶液，可以降低龋齿的风险，还能够抑制真菌繁殖，要知道，真菌是非常喜欢在酸性环境下生长的。一般使用3%--5%的碳酸氢钠溶液，如果觉得使用以后口腔黏膜烧灼不适可以用生理盐水或者蒸馏水适当稀释后再用。每天可以使用3-5次。（5）利多卡因含漱液，口腔黏膜的疼痛是导致进食困难的一个重要因素。利多卡因含漱液可以对口腔黏膜进行表面麻醉，在吃饭之前含漱，可以有效减轻吃饭时的疼痛。（6）奥硝唑含漱液，有些肿瘤组织放疗后坏死感染，伴有难闻的气味，这时我们会让患者使用抗厌氧菌、抗杆菌活性都比较强的药物奥硝唑注射液含漱。每天使用3-5次。但是具有杀菌抗菌成分的漱口液不宜长期应用，包括市面上可以买到的各种漱口水，否则容易造成口腔菌群失调，反而容易导致真菌感染。究竟使用多久一定要听从医生的意见。应先用清水漱口，方法为：先将清水含在口内，鼓动两腮与唇部，使清水在口腔内能充分与牙齿、牙龈接触，并利用水力反复地冲洗口腔各个部位，尽可能清除掉存留在各个角落的食物残渣和软垢，使口腔内的细菌数量相对减少，从而达到清洁口腔的目的。然后仰头，让液体在口咽部反复震荡清洗。再然后，含10-20毫升的含漱液，用上述方法漱1-3分钟。漱完后不要立即再用清水漱口，否则漱口水里的成分被被清水冲掉了，起不到应有的作用。最好能保持半小时后再用清水漱口和进食。3放化疗的相互作用，有些化疗药物可以增加放射治疗的敏感性，提高放疗的治疗效果，同时也会加重放疗的毒副作用。所以，在放疗期间是否同期进行化疗，需要考虑到患者的体力和副反应，保证放疗能够顺利完成，以免因为严重的毒副作用中断或者终止放疗，影响放疗的治疗效果。4饮食（1）种类，提倡三高饮食：及高热量、高蛋白、高维生素。要尽量保证营养的摄入。西医一般没有中医那么多的禁忌，海参、鱼肉、鸡肉、鸡蛋、瘦肉、牛奶、豆类等优质蛋白食物都可以吃，要细嚼慢咽，要保证每天都吃到新鲜的蔬菜水果。避免煎、炸类食物，粗硬带刺食物，不要吃辛辣刺激和太热的食物，强烈提倡戒烟戒酒，这些食物会加重口腔黏膜的损伤。（2）形式，放疗开始时开可以吃米饭，馒头，炒菜等固体食物，随着放疗次数增多，口腔黏膜反应逐渐加重，进食困难也会逐渐加重。需要给患者准备软食和半流食，比如炖烂的面条，米粥，菜粥，最好能准备一个食物料理机，将各种食材打碎成泥，便于患者吞咽。有些反应严重的患者连半流食也吃不进去，就需要准备流食，各种营养素营养粉可以帮助患者度过暂时的难关，各大医院的营养科可以提供科学的指导。如果流食也吃不下就需要静脉营养了。一般护理得当，患者的体质不是特别差，不会长期完全依赖静脉营养的。5放疗后 放疗后，唾液分泌量减少而且粘稠，原有的冲洗杀菌作用也减弱，使口腔酸度增加，有利于细菌繁殖，再加上射线可以导致放射性龋齿，出现口干、牙痛、口臭、咀嚼困难等。因此，出院后病人还需要随身携带饮用水，经常喝水和漱口。坚持定期口腔清洁治疗，使用软毛牙刷和温和的牙膏刷牙。为避免张口受限，每日进行张口训练及颈部运动，这方面以后我们还会有专门详细讲述。还要适当锻炼身体，提高机体免疫力，定期复查，2～3年内杜绝拔牙，以免发生下颌骨坏死。放射治疗时间较长，还伴随各种痛苦的副反应，是一个相当难熬的过程，但是绝大多数患者都能积极配合医生，做好各种清洁和功能训练，都能坚持下来，最终取得良好的治疗效果。相信你也可以。注：本文为原创患教文章和音频，初衷为方便患头颈部肿瘤接受放疗的患者反复学习并更好地配合治疗，也方便广大放疗工作者对患者进行宣教。个人转载请不要隐晦出处，公众号转载请联系本人。

这个是原文，以下是翻译。内容挺好，有个别术语可能翻译有误，欢迎指正。 摘要 神经瘤是颅内无痛性良性肿瘤。手术是治疗的主要手段，只有在引入单次立体定向放射外科（SRS）后，放射治疗才成为另一种可行的选择。这篇综述集中讨论SRS或传统分割立体定向放射治疗（FSRT）方法。我们描述了SRS和FSRT不同剂量的结果、现状以及两种放射治疗方法之间的比较。立体定向放射治疗技术的目的是以最小的毒性控制肿瘤的生长。使用钴装置或直线加速器的SRS具有较高的肿瘤控制率和颅神经功能保留率，边缘剂量范围为12-14Gy。分割立体定向放射治疗（FSRT）是治疗大于3cm肿瘤的最佳方法。低至50.4 Gy的剂量提供了极好的控制率和低发病率。总的来说，对于不需要立即手术减压的神经瘤患者，SRS和FSRT都是同样有效和安全的选择。 介绍 听神经瘤是起源于第八颅神经（听神经）前庭支的良性颅内神经鞘肿瘤。占所有颅内肿瘤的6-10%。散发病例的发病率在每年每10万人口0.6-1.2之间。唯一确定的听神经瘤发生的危险因素是神经纤维瘤病-2（NF-2）。大多数患者表现为进行性和单侧听力丧失或单侧耳鸣、共济失调、眩晕、面部感觉改变和头痛。目前的影像学检查方法能够在听神经瘤出现症状之前发现它。在一项前瞻性队列研究中，945名患者接受对比增强磁共振成像（MRI）扫描，其中2.1%偶然发现听神经瘤。根据MRI扫描结果，大多数听神经瘤都有一个管内成分。 目前听神经瘤的治疗方法包括观察、显微外科切除、立体定向放射外科或分次立体定向放射治疗（FSRT）。治疗的选择取决于多种因素，包括大小、位置、先前的治疗和肿瘤进展速度。由于小病变的年生长率最小，无症状的患者可以选择观察。治疗干预适合伴随症状恶化的生长的肿瘤。肿瘤体积的增加意味着手术可能性的增加，而对于老年人保守治疗的可能性会增加。 方法 为了进行文献回顾，我们使用关键词神经瘤、神经鞘瘤、立体定向、放射外科和放射治疗搜索Pubmed数据库。我们收录了2005年以后以英文发表的文章。我们还评估了部分论文引用的参考文献，并收录了早期的历史性的和有价值的文章。论文的选择是基于患者数量和随访时间，本综述包括了对局部控制和毒性结果进行了分析的文章。对于SRS，我们包括使用钴单位或直线加速器的研究。对于FSRT，我们包括常规分割或低分割方案的研究。包括回顾和荟萃分析，但不包括病例报告。 结果 立体定向放射外科 SRS于1969年由卡罗琳斯卡医院的神经外科医生LarsLeksell引入，作为听神经瘤手术切除的替代选择。中位随访3.7年，局部控制率超过80%，三叉神经和面神经损伤率分别为18%和14%。最初，使用SRS治疗神经瘤被考虑用于老年人或医学上不能手术的、双侧肿瘤和术后复发的患者。尽管缺乏比较两种治疗方法（SRS和手术）治疗听神经瘤的随机研究，但最近的meta分析显示，两种治疗方法的长期肿瘤预后相似，SRS治疗患者的长期听力保护效果显著优于手术治疗。 目前，一些评估放射外科疗效和毒性的研究已经证实SRS是一种可行的非手术治疗选择，适合于经过选择的神经瘤患者（表1）。 钴单位（伽玛刀）或直线加速器（x刀）都可以进行立体定向放射外科治疗，效果相当。 在较早的系列中，SRS使用的剂量范围为10–25 Gy，实现了较高的局部控制率，代价为听力损失和神经毒性的高发生率。Flickinger等人对这些早期SRS进行了一项参考研究，其中134例听神经瘤患者接受伽玛刀SRS治疗，剂量范围为12–20 Gy（中位数17 Gy），剂量为40–70%等剂量。作者报告，4年肿瘤控制率89.2%±6.0%，有效听力保留率仅为35%，面神经和三叉神经病变发生率分别为29.0%和32.9%。对56例听神经瘤患者进行的基于直线加速器的SRS的第一个队列研究报告，5年的控制率为95%，规定的剂量范围为10-22.5Gy。参考等剂量取决于使用的等中心数。对于36名使用一个等中心治疗的患者，剂量指定在80%等剂量线，其余两名患者指定在88%和90%等剂量线。对于使用2-3个等中心治疗的患者，指定剂量在68%线（1名患者）、70%线（13名患者）和80%线（4名患者）。三叉神经或面神经病变的发生率为73%，有效听力的保护率为51%。 Kondziolka等人评估了1987年至1992年间162名连续接受听神经瘤放射外科治疗的患者，并报告了长期随访结果。每个患者的特定剂量考虑到了肿瘤体积、手术史、听力状况和面部运动功能等因素。在这些患者中，肿瘤边缘的平均剂量为16.6gy（范围12-20），大多数患者（78%）的剂量为50%等剂量线。在1年的评估中，73.8%的肿瘤没有变化，25.5%的肿瘤变小。术后3年，38.1%的肿瘤没有变化，和58.8%的肿瘤变小，3.1%的患者影像学呈现肿瘤增大。这种变化与肿瘤生长或肿瘤边缘坏死相关的扩张有关。进一步的影像学随访可发现肿瘤进展的患者。在接受至少5年评估的患者中，72%的患者肿瘤体积缩小，28%的患者病情稳定。经5年随访，79%的患者面神经功能正常，73%的患者三叉神经功能正常。51%的患者听力没有变化。放射手术后28个月以上未出现新的神经功能缺损。 在多变量分析中，除肿瘤体积外，边缘放射剂量与三叉神经病变和面神经病变的发病风险显著相关。这些结果与使用更高剂量的其他治疗系列一致。 尽管SRS具有较高的局部控制率，但颅神经毒性和听力保护仍需改善，剂量降低是可能的选择。 许多对使用12-13Gy的边缘肿瘤剂量对听神经瘤进行SRS治疗的系列的考察报告了这种方法的有效性和安全性的长期结果。 在一个小系列的25例经50-60%等剂量线治疗的12 Gy的管内听神经瘤患者中，长期随访（平均7.4年）后报告了良好的结果。5年和10年的肿瘤控制率为96%，听力保留率为64%。无放射手术后颅神经毒性的报告。 一项对接受SRS治疗的神经瘤患者进行的回顾性研究表明，所有接受14Gy或以下肿瘤边缘剂量治疗的患者都具有良好的听力保护，而接受14Gy更高剂量治疗的患者中只有五分之一的患者具有良好的听力保护。在随后的回顾性研究中，216例听神经瘤患者接受伽玛刀SRS治疗，肿瘤边缘剂量为12–13 Gy。肿瘤边缘剂量为50%等剂量组199例，55%等剂量组12例，60%等剂量组4例，65%等剂量组1例。10年无手术切除控制率为98.3%，面神经和三叉神经10年保存率分别为100%和94.9%。听力保存率为44.0%，10年听力正常率为44.5%。一项对46例听神经瘤患者进行的队列研究表明，73.8%的患者肿瘤得到了控制。此外，66.7%的患者保留了有用的听力，新的三叉神经和面神经病变仅分别发生在2.4%和4.8%的患者中。最近，长谷川等人报道了他们在伽玛刀治疗听神经瘤后肿瘤控制和不良事件的长期结果。1991年至2000年间，共有440名患者接受了治疗和评估。79%的患者接受了SRS的初步治疗，其余的患者在手术前接受了SRS治疗，中位随访时间为12.5年。5年和≥ 10年无进展生存率分别为93%和92%。治疗后10年内无患者出现治疗失败。高剂量组（>13Gy）面神经10年保存率为97%，低剂量组为100%(≤ 13 Gy）。肿瘤边缘的等剂量线范围为40~95%（中位数50%）。10例（2.3%）出现迟发的囊肿形成。 在一项前瞻性研究中，对神经瘤患者采用SRS12Gy治疗，至少95%覆盖率（113例）或观察（124例）。中位随访55个月后，两组的有效听力损失情况类似（74%对64%）。此外，SRS组随着时间的推移，肿瘤体积显著减少，而症状的发展和生活质量在两组之间没有显著差异。 我们先前发表的基于直线加速器的SRS治疗听神经瘤患者的长期随访的经验显示肿瘤局部控制良好。此外，经55个月的中位随访，58%的病灶缩小，42%的病灶稳定。由于研究患者缺乏有效的听力，因此未对听力保留进行评估。所有患者均未发生SRS后相关的面神经或三叉神经病变。 总的来说，在现代SRS的情况下，使用12–14 Gy的剂量肿瘤控制率>90%。听力保护率在41–79%之间。此外，使用12-14Gy的边缘剂量可以实现5年高比率的三叉神经（79-99%）和面神经（95-100%）保存，并且不应因为颅神经毒性排除SRS作为治疗选择。 分次立体定向放射治疗 常规分割立体定向高剂量放射治疗（剂量>54Gy，1.8Gy/次）已用于神经瘤患者。 Combs等人报道了在一个机构治疗的106例听神经瘤患者的长期结果。患者接受57.6Gy的放疗，每次1.8Gy，肿瘤体积中位数为3.9ml（范围为2.7-30.7ml）。90%等剂量线包围了PTV。术后随访48.5个月，5年局部控制率93%，非NF-2患者听力保留率98%。除听力损伤外，颅神经毒性很少见。辐射对三叉神经和面神经的毒性率分别为3.4%和2.3%。 在Selch等人发表的一项研究中，48例接受FSRT治疗的听神经瘤患者中，5年局部肿瘤控制率为100%，面神经和三叉神经功能保留率分别为97.2%和96.2%，每天1.8Gy的总剂量为54Gy。 稍低低剂量（50.4–52.5Gy，1.8Gy/次）在肿瘤控制和毒性分析方面也显示出优异的结果。单一机构的试验中使用平均剂量在5周内为50 Gy/25次，治疗60例神经瘤患者，认为是有效和安全的，平均肿瘤体积为4.9 cm3（范围为0.3–49.0 cm3）。5年局部控制率为96.2%，5年无进展生存率（PFS）为92.8%。听力保存率为77.3%。FSRT后无新的颅神经毒性病例。 常规FSRT治疗158例神经瘤总剂量50.4Gy。平均随访60个月后，三叉神经和面部损伤率分别为3.2%和2.5%。54%的病例可以保留可用的听力。3年局部控制率为99.3%，7年以上随访局部控制率为95.2%。 剂量进一步降低（46.8Gy，1.8gy/次）与良好的听力功能和有限的颅神经毒性相关，而不影响肿瘤的局部控制。 低分割也用于FSRT。在383例神经瘤患者的回顾性研究中，90%的患者接受了3次18Gy治疗。3年和5年的局部控制率分别为99%和96%，较大的肿瘤和NF-2相关肿瘤与较低的控制率相关。70%的患者在治疗后仍能保持正常听力，较小的肿瘤与较好的听力保护有关。无面部无力病例报告，而三叉神经功能障碍低至2%。 117名接受射波刀治疗的患者（18 Gy/3次）的肿瘤控制良好（99.1%），等剂量线归一到72–90%（平均79.4%），肿瘤覆盖率平均97.1%。随访达61.1个月。80%的患者保留了听力。听力下降与较大的肿瘤体积、较小的耳蜗大小和较高的耳蜗剂量有关。 立体定向放射治疗的低分割方案，4Gy 乘5次或4Gy 乘5次，肿瘤控制率高（>97%），听力保存良好，面部或三叉神经毒性也可接受（≤ 3%）。在80%等剂量线下，Meijer治疗了12名20 Gy分至少5次的初始患者和68名25 Gy分至少5次的随访患者。随访33个月，肿瘤控制率为94%，面神经和三叉神经保留率分别为97%和98%。这些结果与Anderson等人的结果一致，他们治疗了37例20Gy的患者，肿瘤控制率约为91%，面神经毒性有限。最近，Patel报告了383名神经瘤患者在中位随访72个月后，按80%等剂量线分5次接受25 Gy治疗的结果。需要显微手术治疗的失败率为2.3%，50%以上的患者听力正常，颅神经毒性可接受。 质子束立体定向放射外科也被证明是一种有效的肿瘤控制技术。韦伯等人报道了在哈佛回旋加速器实验室接受质子束立体定向放射外科治疗并平均随访38.7个月的88名患者。中位剂量为12Gy钴当量（10–18Gy钴当量），等剂量线为70%至108%（中位数为70%）。2年和5年肿瘤控制率分别为95.3%和93.6%。3例（3.4%）因脑积水行分流术。在21例有功能性听力患者中，7例（33.3%）保留了正常听力。5年面神经和三叉神经功能正常保存率分别为91.1%和89.4%。 由于质子放射治疗与光子放射治疗相比具有剂量分布一致性好的优点，因此质子被用来降低正常组织的毒性，而不是达到更高的肿瘤控制率。然而，因为病人数量少，随访时间短。关于质子束SRT优越性的明确结论不应被安全安全性淹没，在提出强有力的建议之前，需要更大的系列和更长的随访期。 总的来说，常规FSRT和低分割技术都能获得较高的控制率，分别达到81–98%和96–100%。常规或低分割两种方法的颅神经毒性结果也令人满意。常规方案5年面神经保存率为91～98%，三叉神经保存率为89～97%，低分割方案分别为100%和99～100%。听力保留率在常规方案为50-54%，低分割方案为70-76%。 如今，现代技术使得放射外科和分次立体定向放射治疗具有类似的剂量覆盖率。然而，如果没有达到最佳适形指数，两种放射治疗方法都可能产生较高的毒副作用的发生。 立体定向放射外科与分次立体定向放射治疗 在听神经瘤患者的治疗中，没有对SRS和FSRT进行比较的随机试验。但基于五个非随机研究报告的疗效和毒性还是给出了有价值的结论（表2）。 最近，Combs等人报道了451例听神经瘤患者接受SRS或FSRT治疗的结果。SRS组中位剂量为13Gy，FSRT组中位剂量为57.6Gy，每日1.8Gy。中位随访67个月后，SRS和FSRT在肿瘤控制方面同样有效，3年和10年局部控制率分别为97%和94%。同样，两组之间在毒性方面没有显著差异。此外，SRS和FSRT之间的面神经和三叉神经毒性发生率相似。FSRT组有14%的患者和SRS组有16%的患者出现可用听力丧失。 一个来自单一机构的100名听神经瘤患者的回顾性研究，比较了SRS和FSRT的临床结果和毒性。在SRS组中，规定的中位剂量为12.5 Gy（范围9.7–16 Gy），在FSRT组中，规定的剂量为45–50.4 Gy，每次1.8 Gy，或20 Gy/5次。5年局部控制率SRS为97%，低分割FSRT为90.5%，FSRT为100.0%。SRS、低分割FSRT和FSRT患者的有效听力保留率分别为60%、63.2%和44.4%。不同立体定向放射治疗技术的5年颅神经毒性无差异。 一项前瞻性队列研究比较了SRS与FSRT治疗听神经瘤患者的疗效。SRS组平均单次剂量为12.5 Gy，FSRT组为50 Gy/25次，或30-40 Gy/10次。作者报告在局部控制、听力保护或三叉神经病变方面没有差异。然而，与FSRT组相比，SRS组的面神经毒性显著增加。在对115名接受SRS或FSRT治疗的听神经瘤患者进行的类似前瞻性队列研究中，两种放疗技术的临床结果类似。作者报告SRS组局部控制率为98.5%，FSRT组为97.9%。SRS组听力保存率为85%，FSRT组为79%。放射治疗相关的三叉神经病变SRS组达13%。Puataweepong等人进行的回顾性研究比较了SRS和FSRT，并报告了两种放疗技术的5年局部控制率没有差异。此外，在听力保护方面也没有差异。 总的来说，五项比较SRS和FSRT的非随机研究中，没有一项报告显示分割立体定向放射治疗和单次放射外科治疗的5年局部控制率存在显著差异。此外，对听力保存率以及面部和三叉神经功能障碍的综合分析证实，两种放疗方法之间没有显著差异。 讨论 目前治疗听神经瘤的方法包括观察、显微手术、SRS和FSRT。 对于无症状或症状轻微的患者，通过一系列影像学检查进行观察是可行的选择，因为生长缓慢被认为是这些肿瘤的特征。“静观其变”避免了手术或放疗等治疗方法的并发症，代价是增加肿瘤进展和神经功能恶化的风险。积极监测的一个缺点是丧失可用听力的患者比例很高。Smoutha等人在一项平均随访时间为3.2年的回顾性研究中报告，51%观察的患者出现听力障碍。此外，在随访5年和10年后，与显微手术或放射手术相比，与观望政策相关的听力损失、耳鸣或眩晕发生率较高，生活质量得分较低。由于高达24%的患者最终需要在随访期间接受治疗，因此延迟治疗干预可能会对治疗成功和并发症产生负面影响。 当听力受到威胁，症状开始影响生活质量或肿瘤生长迅速时，治疗的选择取决于多种肿瘤相关因素以及患者的偏好。对于需要立即减压的大型神经瘤，手术是必须的，而放疗对于生长缓慢、症状无威胁的肿瘤是有效和安全的。 手术切除是听神经瘤传统的标准治疗，局部控制率高达90-95%的，尽管要以治疗相关的毒性和并发症率为代价。在Lars-Leksell引入SRS后，放射外科被用于治疗较小（最大直径

1急性损伤放射性皮肤损害在头颈部肿瘤患者的放射治疗中一定会发生。发生的区域为照射野区域，包括颜面部和颈部皮肤。一般放射治疗完成10次左右开始出现皮肤充血，这时皮肤看上去发红，患者会有轻度的灼热感，逐渐出现色素沉着，看上去皮肤发黑。这些反应会逐渐加重，放疗完成20次左右时开始出现照射野区域皮肤的刺痒感，同时会出现薄薄的白皮，医学术语叫做干性脱皮，以上这些都属于1级急性放射性损伤，不影响放疗继续进行。但是，如果这时护理不当很可能出现，皮肤疼痛，伴有组织液渗出的大面积的脱皮，皮肤水肿，甚至皮肤溃疡、出血和坏死，尤其在皮肤薄嫩和多皱褶的部位，这时放射治疗就必须停止了。那么肿瘤患者放疗过程中，需要注意哪些问题，保护放射区的皮肤呢？（1）内衣要宽松、柔软，无领，最好是棉、毛或真丝的，避免化纤类内衣或围脖。切忌暴晒和抓挠，暴晒会加重皮肤反应，抓挠会加重皮肤损伤并增加感染机会。（2）避免皮肤潮湿很关键，在放疗十几次以后就不能洗脸洗脖子了，这个确实很难熬，但是目前还没有更好的办法。在夏天皮肤的褶皱处容易存留汗液，容易增加感染机会，加重皮肤反应，可以尽量待在凉爽的房间，准备一个小扇子，帮助保持放疗局部的皮肤干燥。（3）注意保护放射区皮肤的完整性，不要在照射野内粘贴胶布，以免随胶布撕下一大块最外层的死皮使下面还没有长好的娇嫩的皮肤直接暴露，增加感染机会。这在喉癌术后的患者比较常见，他们往往需要使用胶布帮助固定气管套管，在放疗开始以后到放疗完成后皮肤还没有恢复的一段时间一定要避免使用胶布固定。（4）如果出现放射野皮肤瘙痒难耐，可以考虑拍打局部皮肤，手一定要洗净擦干。或者局部喷涂一些药物，我个人的经验是使用赛肤润，这是一种油性的液体辅料，可在皮肤表面形成脂质保护膜，通过覆盖隔离保护皮肤，并限制表皮水分流失，防止皮肤干燥，还有促进受伤皮肤或风险区域皮肤修复的作用。一般的药店都能买到。可以在患处局部喷涂1~2滴，每天3~4次。一定不要使用酒精擦拭，或者其他刺激性药物。这里所讲的皮肤干燥指的的皮肤本身含有的水分丧失，我们前面提到的保持干燥指的是避免皮肤表面的潮湿。（5）放疗期间要定期检查放射野内的皮肤反应，一旦出现皮肤水肿或湿性脱皮，需要暂时停止放疗2-3日以避免皮损进一步加重。如果渗液增多，甚至出现糜烂，溃疡时，必须停止放疗。患部保持清洁，严防感染。必要时局部或者全身要应用抗生素，比如金霉素软膏，红霉素软膏，糖皮质激素能够有效地减轻放射反应，有时也是免不了要应用的。2慢性损伤放疗后结束一个月左右，原来的黑色的皮肤会逐渐脱落，恢复皮肤本来的颜色。但是，面颊、颏下、上颈部会出现软组织水肿，特点是局部不红、不热、不痛，也没有功能障碍。水肿可以随体位变化，早晨起床时较重，活动后减轻，这种情况一般在水肿发生10个月左右开始缓解，1~2年左右症状可以消失。这主要是颈部淋巴回流不畅造成的，与肿瘤复发没有关系。这种现象在鼻咽癌放疗的患者更为常见。另外，随着时间的进展，放疗后受照射区域的软组织会发生纤维化，皮肤会逐渐丧失正常的弹性，原有的皮脂腺分泌功能和皮肤保护功能都会遭到破坏，出现皮肤干燥、变薄、血管和淋巴管管壁增厚甚至闭塞，皮肤的愈合能力下降。这时，要特别注意保持放疗区域皮肤的清洁，避免化学、物理刺激，比如刺激性的药物，清洁剂，化妆品，长时间吹冷风，暴晒，热敷，衣物摩擦，搔抓等。还要预防感冒，防止发生急性蜂窝织炎。如果不幸发生放疗区域皮肤的破溃，一定要尽早就诊，以便得到及时正确的治疗。严重的放射性皮肤损伤如果长期不愈，可能需要外科医师手术帮助，但是这种情况很少发生，一般见于同一部位二次或者多次放疗后的患者。注：本文为原创患教文章，初衷为方便患头颈部肿瘤接受放疗的患者反复学习并更好地配合治疗，也方便广大放疗工作者对患者进行宣教。个人转载请标明出处，公众号转载请联系本人。文中图片来自网络，如有不妥请联系公众号“洋洋锝铱自盈耳”，如果需要上述内容的音频请关注“洋洋锝铱自盈耳”。公众号链接：https://mp.weixin.qq.com/s/jeTlARWJ-QNG7GkzLQhxhQ