哈医大一院肿瘤科科普号

缩写：DHG:弥漫性半球胶质瘤，H3G34突变型MI：中线侵犯mPFS：中位疾病无进展生存期mOS：中位总生存期GTR:肿瘤全切除STR:肿瘤次全切除     图12021年第五版WHOCNS肿瘤分类将中枢神经系统肿瘤分为12类，与2016年第四版修订版的对应关系参见图1。2016年第四版修订版中的第1、2、3、4、6大类都归为胶质瘤、胶质神经元肿瘤和神经元肿瘤。新版分类将其又分为5类27型（具体见图2）。今天给大家介绍弥漫性半球胶质瘤，H3G34突变型（DHGs）。   图2DHG弥漫性半球胶质瘤，H3G34突变型是一种侵犯大脑半球的浸润性胶质瘤，于2012年首次报道，2021年世界卫生组织分类中儿童型弥漫性高级别胶质瘤中确定的一种新分类肿瘤。DHG是组蛋白基因H3F3A（H3.3）中第34位编码甘氨酸的基因发生错义突变，被取代从而编码精氨酸或缬氨酸（较少发生）（G34R/V）。变体类型包括：（1）c.103G>Ap.G35R（G34R）；（2）c.103G>Cp.G35R（G34R）；（3）c.104G>Tp.G35V（G34V）。     组织病理：大多数表现为高级别胶质瘤，如胶质母细胞瘤（GBMs）或间变性星形细胞瘤，部分表现为原始神经外胚层肿瘤，少数为低级别胶质瘤。形态学表现为胶质母细胞瘤、具有原始神经元成分的胶质母细胞瘤、上皮样胶质母细胞细胞瘤结构、发育异常的神经节细胞成分、多核肿瘤细胞和钙化。出现“二级结构”，包括神经细胞卫星现象、血管周围聚集和/或膜下浸润，这是该肿瘤的一个重要形态学特征。软脑膜播散较常见，偶尔会出现播散至中线结构。相当部分病理缺乏血管内皮增生及坏死，但组织学表现不影响分级。   DHG分子特征：ATRX突变90+%TP53突变90+%MGMT启动子甲基化40+%PDGFRA异常，可以促进胶质瘤形成和肿瘤细胞的侵袭性。70+%Syn阳性还可能伴有FBXW7突变、LRP1B突变和Rb1LOH。MAP2和FOXG1阳性；Ki-67阳性指数通常较高MAP2+,GFAP不同程度阳性（可阴性）EGFR扩增罕见90+%OLIG2表达缺失几乎检测不到IDH1、IDH2、BRAFV600E或TERT启动子的突变。H3.3p.G35（G34）突变与IDH和H3p.K28M（K27M）或p.K28I（K27I）突变相互排斥。目前已有突变特异性蛋白抗体，H3.3p.G35R（G34R）和p.G35V（G34V）。     部位：最常见于大脑半球。偶扩散至中线结构和软脑膜，MI阳性率为39.6%。发生率：在胶质瘤中占比<1%。好发于少年和青壮年（中位年龄15~19岁），该类型肿瘤占所有儿童型半球高级别胶质瘤的16%。也可发生于成人，中位年龄24岁，可发生在30岁以上的成年人中，甚至发生在老年人（51岁）中。男性患者比例为48.4%。病变最常见于大脑半球，额叶，颞叶，顶叶哪个发生率更高报道不一。     影像学特征：T1C轻微的钆造影增强，T2flair肿瘤周围水肿，扩散加权成像中的高信号或低ADC值。扩散加权成像高信号和低ADC值可能与DHG中的细胞密度大有关。   图3：成人H3.3G34突变型弥漫性胶质瘤的典型磁共振成像特征。对于患者1、7、10和23，显示了对比增强T1加权成像。对于患者1、5、16和28，显示了液体衰减反转恢复成像。对于患者5和10，显示了T2加权成像。左上：数字对应患者ID。     治疗：不到50%的病例能够做到GTR。     预后：DHG预后不佳。DHGmPFS为10个月，mOS为14个月。12个月和24个月的生存率分别为68.1%和42.0%。其中具有原始神经元成分的胶质母细胞瘤形态学特征的患者的PFS和OS比胶质母细胞癌更长（mPFS=13vs.9个月，P=0.012；OS=15vs.11个月，P=0.006）。   DHG的预后比IDH/H3野生型弥漫性神经胶质瘤患者的预后更好还是更差结论不一。可能的预后不良因素：PDGFRA和EGFR扩增；G34V基因型的预后比G34R更差；在磁共振成像上将中线侵犯（MI，Midlineinvasion）定义为对侧大脑、脑干、胼胝体、丘脑和基底神经节的侵犯；边缘不清的DHG的OS显著低于边缘明确的DHG；未能全切     参考文献：1WangL,ShaoL,LiH,YaoK,DuanZ,ZhiC,SongS,ChengY,WangF,WangW,PiaoY,GuiQ,LuD,QiX,TengL.HistoneH3.3G34-mutantDiffuseGliomasinAdults.AmJSurgPathol.2022Feb1;46(2):249-257.doi:10.1097/PAS.0000000000001781.PMID:34352809.2KegoyaY,OtaniY,InoueY,MizutaR,HigakiF,WashioK,KoizumiS,KurozumiK,IshidaJ,FujiiK,YamamotoN,TanakaY,DateI.Midlineinvasionpredictspoorprognosisindiffusehemisphericglioma,H3G34-mutant:anindividualparticipantdatareview.JNeurooncol.2024Mar;167(1):201-210.doi:10.1007/s11060-024-04587-5.Epub2024Mar1.PMID:38427132;PMCID:PMC10978637.3姚小红,侯仰昊,平轶芳,等.第5版WHO中枢神经系统肿瘤分类儿童型高级别胶质瘤解读[J].中华病理学杂志,2023,52(2):112-116.DOI:10.3760/cma.j.cn112151-20221009-00842.   

缩写：rGBM：复发胶质母细胞瘤HSRT：低分割立体定向放射治疗VEGF：血管内皮生长因子PFS：疾病无进展生存时间OS：总生存时间REGOMA瑞戈非尼与洛莫司汀治疗复发性胶质母细胞瘤的比较背景：胶质母细胞瘤是血管生成最丰富的肿瘤之一，表达VEGF和其他促血管生成的细胞因子，这些细胞因子刺激内皮细胞增殖、迁移和存活。贝伐单抗是一种阻断VEGF-A配体与VEGF受体（VEGFR）结合的抗体。瑞戈非尼是几种激酶的口服抑制剂，这些激酶涉及肿瘤血管生成（VEGFR1-3和TIE2）、肿瘤发生（KIT、RET、RAF1和BRAF基因）、肿瘤微环境（血小板衍生生长因子受体[PDGFR]和成纤维细胞生长因子受体[FGFR]）和肿瘤免疫（集落刺激因子1受体）。贝伐单抗是一种阻断VEGF-A配体与VEGF受体（VEGFR）结合的抗体，用于治疗复发性胶质母细胞瘤，能够使PFS得以延长，但OS无获益。     方法：REGOMA是一项随机、多中心、开放标签的2期试验，在意大利的10个中心进行。复发GBM，随机分配（1:1）接受瑞戈非尼160mg每天一次连续3周，休息一周。或洛莫司汀110mg/m2，每6周一次，直到疾病进展、死亡、不可接受的毒性或撤回同意。        结果：mOS：瑞戈非尼组7.4个月vs洛莫司汀组5.6个月（p=0.0009）。1年OS率：瑞戈非尼组38.9%vs洛莫司汀组15.0%。mPFS瑞戈非尼组2.0个月vs洛莫司汀组1.9个月（p=0.65）毒性：瑞戈非尼相关的最常见的3级或4级不良事件是手足皮肤反应、脂肪酶增加和血胆红素增加（59名患者中各有6名[10%]）。洛莫司汀最常见的3级或4级不良事件是血小板计数下降（60名患者中有8名[13%]）、淋巴细胞计数下降（8名[13]]）和中性粒细胞减少症（7名[12%]）。没有死亡与药物有关。    图1     结论：REGOMA显示瑞戈非尼对复发性胶质母细胞瘤的总体生存益处令人鼓舞。讨论：1尽管在胶质母细胞瘤中使用抗血管生成药物有很强的理论基础，但之前评估贝伐单抗、西地尼布cediranib（一种VEGFR酪氨酸激酶抑制剂）和恩扎妥林enzastaurin（一种口服丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂）的3期试验都没有显示复发性胶质母细胞癌患者的OS有改善。2两组患者中瑞戈非尼组的病人平均年龄更小（约小4岁），MGMT启动子甲基化比例略高，基线皮质类固醇应用更少，诊断至首次复发的中位时间更长。3这个研究的OS和PFS似乎比同类研究短，作者用肿瘤异质性和病人选择的原因进行解释似乎不太有说服力。               REGOMA-OSS一项大型意大利多中心前瞻性观察性研究，评估瑞戈非尼治疗复发性胶质母细胞瘤患者的疗效和安全性     背景：在随机II期REGOMA试验中，瑞戈非尼在复发性胶质母细胞瘤患者中显示出有希望的活性。研究者进行了一项大型、多中心、前瞻性、观察性研究，以在现实世界中证实REGOMA数据。   方法：190名复发性胶质母细胞瘤患者，瑞戈非尼160mg每天一次连续3周，休息一周。     结果：mOS：7.9个月。1年OS率：32.2%mPFS：2.6个月。6月PFS率：13.4%瑞戈非尼应用周期中位数为3。毒性：22.6%的患者报告了3-4级药物相关不良事件。36%的患者因AE而需要减少剂量。没有死亡被视为治疗相关AE。      图2结论：这项大型的、真实世界的观察性研究显示，与REGOMA研究相比，复发性胶质母细胞瘤患者的OS相似，瑞戈非尼的耐受性更好。中位OS也与REGOMA相似，并与其他先前研究一致。需要对瑞戈非尼疗效的分子预测因素进行研究，以提供更个性化的治疗。讨论：2019年REGOMA研究发表后，临床医师就期待三期研究的结果，但是这个REGOMA-OSS并不是3期对照研究，这种观察性研究会提升指南证据等级吗？似乎不太可能。     安罗替尼低分割立体定向放射治疗首次复发的胶质母细胞瘤的安全性和有效性：初步报告     背景：GBM治疗主要的失效模式是局部复发，优化局部控制以提高生存率至关重要。安罗替尼是一种新型酪氨酸激酶抑制剂，靶向血管内皮生长因子受体（VEGFR）1/2/3、血小板源性生长因子受体（PDGFRA）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）1/2/3/4、c-Kit和Ret。立体定向放射的先进之处在于可以给予肿瘤更高剂量，同时限制对正常结构的毒性。射波刀（CyberKnife）是一种非共面放射外科系统，允许高度适形的图像引导放射治疗，并对中枢神经系统肿瘤显示出有希望的肿瘤控制效果。方法：对rGBM患者进行回顾性分析。HSRT处方剂量为25.0Gy/5F。在HSRT期间，安罗替尼的处方为每天12mg。辅助安罗替尼每3周给药d1-14。   结果：5名患者入选，客观有效率（ORR）为100%。3名（60%）患者部分缓解（PR），2名（40%）患者的完全缓解（CR）（图3）。一年和两年的OS率分别为100%和80%，PFS率分别为60%和40%.图3毒性：在周期8和周期10中，两名患者出现2级手足综合征。这两名患者停用安罗替尼一周。皮肤科治疗后症状得到缓解，并继续用药。无需进行与HSRT和安罗替尼急性或延迟毒性相关的手术或住院治疗。结论：挽救性HSRT联合安洛替尼对rGBM显示出良好的疗效和可接受的毒性。一项前瞻性II期研究（NCT04197492）正在进行中，以进一步研究该方案。     安罗替尼联合STUPP方案治疗新诊断的胶质母细胞瘤患者的疗效和安全性：一项多中心、单臂、II期试验       方法：33名患者，STUPP基础上，TMZ同期放化疗期间口服安罗替尼（8mg/d第1-14，每3个星期一次，共2个周期），然后最长8个周期辅助治疗，然后维持在8mg/d。不允许减少安洛替尼的剂量，但允许最大延迟2w从毒性中恢复。结果：mPFS：10.9个月6个月PFS率：97.0%12个月PFS率：为48.5%。(图4A)mOS：17.4个月，6个月、12个月和18个月的OS发生率分别为100%、81.8%和48.5%（图4B）。MGMT启动子甲基化患者的mPFS未达到，明显长于非甲基化MGTT启动子患者的10.1个月，P=0.04）。有和没有MGMT启动子甲基化的患者的中位OS没有检测到显著差异。Ki-67≤30%的患者和Ki-67＞30%的患者的mPFS，mOS没有显著差异毒性：最常见不良事件包括同时放化疗期间的高甘油三酯血症[58%（n=19）]、低白蛋白血症[46%（n=15）]和高胆固醇血症[46%[n=15）），以及辅助治疗期间的白细胞减少[73%（n=24）]、高甘油三酯血症[67%（n=22）]和中性粒细胞减少[52%（n=17）]。5名患者因不良事件停止治疗。讨论：二次分析显示HEG1和RP1L1变体都是PFS的独立生物标志物，后者与OS显著相关。HEG1在血管生成中起着关键作用，血管生成与肿瘤进展有关。HEG1缺陷可能导致血管形成不足，导致接受安罗替尼治疗的血管化程度较低的GBM患者的生存结果较差。RP1L1是光感受器纤毛的一种成分，通过与hedgehog、Wnt和PDGF信号相关而参与癌症，并在调节神经胶质瘤干细胞的命运中起关键作用。HEG1和RP1L1改变对GBM抗血管生成治疗的反应的影响和潜在的预测价值应该是必然研究的重点。   结论：安罗替尼联合STUPP方案对胶质母细胞瘤具有良好的抗肿瘤活性和可控的毒性。HEG1和RP1L1(其表达与血管生成相关基因显著相关，包括PDGFRA)的改变可能是对安洛替尼反应的新的预测性生物标志物。一项随机对照研究（NCT04959500）正在进行中，其中包括更大的样本量。图4        原文：1. LombardiG,DeSalvoGL,BrandesAA,EoliM,RudàR,FaediM,LolliI,PaceA,DanieleB,PasqualettiF,RizzatoS,BelluL,PambukuA,FarinaM,MagniG,IndraccoloS,GardimanMP,SoffiettiR,ZagonelV.Regorafenibcomparedwithlomustineinpatientswithrelapsedglioblastoma(REGOMA):amulticentre,open-label,randomised,controlled,phase2trial.LancetOncol.2019Jan;20(1):110-119.doi:10.1016/S1470-2045(18)30675-2.Epub2018Dec3.PMID:30522967.2. CacceseM,DesideriI,VillaniV,SimonelliM,BuglioneM,ChiesaS,FranceschiE,GavianiP,StasiI,CasertaC,BrugnaraS,LolliI,BennicelliE,BiniP,CuccuAS,ScocciantiS,PadovanM,GoriS,BonettiA,GiordanoP,PellerinoA,GregucciF,RivaN,CinieriS,InternòV,SantoniM,PerniceG,DealisC,StievanoL,PaiarF,MagniG,DeSalvoGL,ZagonelV,LombardiG.REGOMA-OSS:alarge,Italian,multicenter,prospective,observationalstudyevaluatingtheefficacyandsafetyofregorafenibinpatientswithrecurrentglioblastoma.ESMOOpen.2024Apr;9(4):102943.doi:10.1016/j.esmoop.2024.102943.Epub2024Mar15.PMID:38492275;PMCID:PMC10959650.3.GuanY,LiJ,GongX,ZhuH,LiC,MeiG,LiuX,PanL,DaiJ,WangY,WangE,LiuY,WangX.SafetyandEfficacyofHypofractionatedStereotacticRadiotherapywithAnlotinibTargetedTherapyforGlioblastomaattheFirstRecurrence:APreliminaryReport.BrainSci.2022Apr2;12(4):471.doi:10.3390/brainsci12040471.PMID:35448002;PMCID:PMC9032064.4.LaiS,LiP,LiuX,LiuG,XieT,ZhangX,WangX,HuangJ,TangY,LiuZ,ShenG,LiC,LuF,WangL,JiangF,SunC,ChenY,ChenM.EfficacyandsafetyofanlotinibcombinedwiththeSTUPPregimeninpatientswithnewlydiagnosedglioblastoma:amulticenter,single-arm,phaseIItrial.CancerBiolMed.2024Mar4;21(5):433–44.doi:10.20892/j.issn.2095-3941.2023.0373.PMID:38445445;PMCID:PMC11131046.  

缩写mOS中位生存期mPFS中位疾病无进展时间rGBM复发胶质母细胞瘤     每2周10mg/kg是贝伐单抗（BEV）治疗复发性胶质母细胞瘤（rGBM）的标准剂量。能延长无进展生存期（PFS）延长有关，但总体生存期（OS）没有改善。这个剂量比很多体部肿瘤的用量都要高，对于病人的体能、精力，经费负担都更重。减少剂量和频率是否会造成相应的生存的损失吗？我们看一下这个单中心回顾性研究的结果。     复发胶母BEV给药方案：SD（高剂量组）10mg/kg每2周LD（低剂量组）5mg/kg每2-3周或10mg/kg每3周     结果：96名患者。LD组55名，LD组的中位年龄明显更高（62岁对54岁，p=0.009）。LD组/SD组mPFS：5.89个月/3.22个月；p=0.0112，mOS：10.23个月/6.28个月；p=0.0010。   毒性：SD组的9名患者与LD组的18名患者报告了与BEV相关的不良事件。最常见的不良反应是疲劳，其次是关节痛和高血压，较低剂量的贝伐单抗更常见。3名接受LD治疗的患者出现严重不良事件，需要停止治疗，其中包括静脉血栓栓塞、肾病综合征、严重疲劳和关节痛。SD的一名患者患有无症状血小板减少症（最低点为51000）。停止治疗的原因是缺乏贝伐单抗的疗效。未发现4级或5级毒性。（低剂量组不良事件更多可能跟这一组年龄更高有关）。        结论：对于rGBM患者，与标准剂量方案相比，低剂量方案的贝伐单抗与OS和PFS延长有关。对于rGBM患者来说，较低剂量的贝伐单抗治疗可能是一个更好的选择。     原文：MelhemJM,TahirA,CalabreseE,GranovskayaI,AtenafuEG,SahgalA,Lim-FatMJ,PerryJR.Dose-dependentefficacyofbevacizumabinrecurrentglioblastoma.JNeurooncol.2023Feb;161(3):633-641.doi:10.1007/s11060-023-04248-z.Epub2023Feb7.PMID:36749445.   

缩写：HSRS：低分割立体定向放射外科(Hypofractionatedstereotacticradiosurgery)TMZ替莫唑胺GBM胶质母细胞瘤mOS中位生存期mPFS中位疾病无进展时间     省流版一句话结论在文末     EORTC26101洛莫司汀和贝伐单抗治疗复发胶质母细胞瘤     入组:437名患者,放疗结束后至少3个月，在组织学证实胶质母细胞瘤在放化疗后首次明确进展后。允许立体定向放射外科或近距离放射治疗，剂量不超过65Gy。方法：单药治疗组，患者每6周接受一次洛莫司汀110mg/m2（最大剂量为200mg）。联合用药组，患者每6周接受一次洛莫司汀（90mg/m2最大剂量为160mg+每2周一次贝伐单（10mg/kg）。如果进一步进展，研究者选择治疗方案。     治疗完成情况:单药治疗组患者平均接受1个周期的洛莫司汀（范围，1-8），联合治疗组平均接受3个周期的洛莫司汀（范围，4-8）和3个周期贝伐单抗的治疗（范围，1-16）。停止治疗的主要原因是疾病进展。        疗效：联合治疗未见生存优势。mOS：单药治疗组8.6个月vs联合用药组9.1个月（P=0.65）（图1A）。mPFS单药治疗组1.5个月vs联合用药组4.2个月（P<0.001）（图1B）。           图1     MGMT状态:无论肿瘤中的MGMT启动子是非甲基化还是甲基化，联合治疗组的PFS但非OS都比单药治疗组更长。甲基化患者的mOS比非甲基化者长：13.5个月vs8.0个月（P<0.001）。     结论：洛莫司丁联合贝伐单抗治疗能延长PFS，但与单独使用洛莫司汀治疗相比，并没有带来生存优势。贝伐单抗没有改善神经认知功能，但贝伐单抗和洛莫司汀联合用药也没有导致比单独使用洛莫司定更差的神经认知功能。          复发胶母在放疗同时应用贝伐单抗可改善生这是一项单中心回顾性研究，对70名接受HSRS的高级别胶质瘤患者进行了分析。研究发现，同时使用贝伐单抗（——）和HSRS的4级患者和未使用贝伐珠单抗（——）的患者在HSRS后的一年OS发生率分别为77.3%和56.0%（图2c，p=0.035）。贝伐单抗被认为可以通过减少脑水肿和放射性坏死来保护正常脑组织。但在HSRS中加入贝伐单抗的优势尚未完全阐明。   图2          AVAglio：贝伐单抗联合替莫唑胺和放疗治疗新诊断的胶质母细胞瘤的3期试验     方法：STUPP方案基础上，TMZ同步放化疗期间贝伐单抗（每2周每公斤体重10mg）或安慰剂；辅助TMZ期间贝伐单抗（每2周静脉注射10毫克/公斤）或安慰剂；6个周期TMZ辅助化疗结束后贝伐单抗单药治疗（每3周静脉注射15毫克/公斤，或安慰剂，直到疾病进展或产生不可接受的毒性作用。        结果：mPFS：贝伐单抗组长于安慰剂组（10.6个月vs.6.2个月；P<0.001）。（图3A）1年OS率：贝伐单抗和安慰剂组分别为72.4%和66.3%（P=0.49）。(图3C)2年OS率：贝伐单抗组和安慰剂组分别为33.9%和30.1%（P=0.24）。贝伐单抗组的基线健康相关的生活质量和体能状态维持时间更长。贝伐单抗组的Karnofsky评分维持在70或更高的中位时间为9.0个月vs安慰剂组为6.0个月。贝伐单抗组在没有体能状态恶化的情况下的生存期明显长于安慰剂组（中位数为9.0个月vs.5.5个月，P<0.001）。贝伐单抗组出现体能恶化的时间比安慰剂治疗的更长（中位数为14.2个月对11.8个月，P=0.02）。（图4）贝伐单抗组糖皮质激素需求更低。贝伐单抗组发生3级或以上不良事件的患者比安慰剂组多（66.8%对51.3%），3级或更高不良事件通常与贝伐单抗相关（32.5%对15.8%）。      图3           图4     不良事件：贝伐单抗组严重不良事件发生率高于安慰剂组（38.8%对25.6%），3级或更高不良事件（66.8%对51.3%）以及通常与贝伐单抗相关的3级或以上不良事件（32.5%对15.8%）的发生率也是如此。贝伐单抗组的总动脉血栓栓塞事件和3级或更高级别动脉血栓栓塞的发生率高于安慰剂组，贝伐单抗组27例动脉血栓栓塞事件患者中有19例（70.4%），安慰剂组7例动脉血栓血栓栓塞事件中有3例（42.9%）。每组记录一例致命的动脉血栓栓塞。贝伐单抗组观察到的其他更频繁的严重不良事件包括出血、伤口愈合并发症、胃肠道穿孔和充血性心力衰竭。     结论：在替莫唑胺放射治疗中加入贝伐单抗并不能提高新诊断胶质母细胞瘤患者的生存率。贝伐单抗在维持生活质量和功能状态的情况下，PFS提高了4.4个月。贝伐单抗的不良事件发生率高于安慰剂。     1.WickW,GorliaT,BendszusM,TaphoornM,SahmF,HartingI,BrandesAA,TaalW,DomontJ,IdbaihA,CamponeM,ClementPM,StuppR,FabbroM,LeRhunE,DuboisF,WellerM,vonDeimlingA,GolfinopoulosV,BrombergJC,PlattenM,KleinM,vandenBentMJ.LomustineandBevacizumabinProgressiveGlioblastoma.NEnglJMed.2017Nov16;377(20):1954-1963.doi:10.1056/NEJMoa1707358.PMID:29141164.2.GuanY,XiongJ,PanM,ShiW,LiJ,ZhuH,GongX,LiC,MeiG,LiuX,PanL,DaiJ,WangY,WangE,WangX.SafetyandefficacyofHypofractionatedstereotacticradiosurgeryforhigh-gradeGliomasatfirstrecurrence:asingle-centerexperience.BMCCancer.2021Feb5;21(1):123.doi:10.1186/s12885-021-07856-y.PMID:33546642;PMCID:PMC7863415.   3.ChinotOL,WickW,MasonW,HenrikssonR,SaranF,NishikawaR,CarpentierAF,Hoang-XuanK,KavanP,CerneaD,BrandesAA,HiltonM,AbreyL,CloughesyT.Bevacizumabplusradiotherapy-temozolomidefornewlydiagnosedglioblastoma.NEnglJMed.2014Feb20;370(8):709-22.doi:10.1056/NEJMoa1308345.PMID:24552318.省流版结论：1贝伐单抗对于复发GBM，可以延长PFS，不能延长OS。2复发GBM在应用大分割立体定向放射治疗时同时应用贝伐单抗OS获益（回顾性研究）。3新发GBM在STUPP方案基础上联合贝伐单抗不能延长OS，但可延长PFS，提高生活质量和体能状态，不良事件发生率高于安慰剂。

缩写OS，总体生存率；PFS，无进展生存期AE，不良事件TRAE，治疗相关不良事件PBO，安慰剂GBM，胶质母细胞瘤PD，疾病进展     免疫治疗在许多实体瘤都取得了可观的疗效，对于胶质母细胞瘤的疗效如何，据说学者们花费6年时间，耗资过2.5亿美元经费，下面给大家介绍一下有关的三个大型的临床研究。不是直译，而是经过思考删繁就简的呈现。省流，可直接划到文章最后两句话结论。     Checkmate143rGBMCheckmate498nGBMMGMT启动子非甲基化Checkmate548nGBMMGMT启动子甲基化          Checkmate143rGBM2014.9-2015.5 CheckMate143是一项随机、开放标签的3期试验369名复发胶质母细胞瘤患者随机分配   184名，Nivolumab3mg/kgQ2W185名，Bevacizumab10mg/kgQ2W     结果：两组之间的死亡风险没有统计学差异mOS P=0.76Nivo：9.8个月Beva：10.0个月mPFS P<0.001Nivo：1.5个月Beva：3.5个月在MGMT启动子甲基化且无基线未应用皮质类固醇的患者中，nivolumab治疗组的mOS比贝伐单抗治疗组有更长的趋势（17.0个月vs10.1个月；HR，0.58；95%CI，0.30-11.11）（图3，B和C）        结论：CheckMate143是第一项研究PD-1抑制剂在复发性胶质母细胞瘤患者中使用情况的3期随机临床研究。该研究未达到OS的主要终点。nivolumab在胶质母细胞瘤患者中的安全性与其他肿瘤类型的安全性一致。MGMT启动子甲基化胶质母细胞瘤且基线未使用皮质类固醇的患者可能从免疫检查点抑制治疗中获益。     Checkmate498   nGBMMGMT启动子非甲基化临床需求和理论依据：1．MGTT启动子非甲基化的GBM患者，从TMZ获益很小，但由于TMZ的益处和已知毒性最小，无论肿瘤MGMT启动子甲基化状态如何，TMZ都是GBM是首先药物。显然需要为该患者群体提供新的替代治疗方案。2．GBM模型的临床前研究表明，19RT可能暴露抗原突变，诱导可激活T细胞的肽表达，并将抗原呈递和免疫效应细胞募集到肿瘤微环境（TME）中，从而PD-1抑制剂的效力可通过与RT联合使用而增强。     开放标签的III期研究。患者以1:1的比例随机接受NIVO+RT或TMZ+RT。在两组中。在NIVO+RT组中，RT与NIVO240mg每2周联合应用8次，然后每4周应用480mg，直到出现不可接受的毒性或疾病进展。在TMZ+RT组中，RT与标准TMZ方案相结合，在RT期间每天75mg/m2一次，随后4周的治疗休息，然后5/28方案TMZ150~200mg/m2辅助治疗，持续≤6个周期。患者接受皮质类固醇的剂量需要限制，泼尼松≤20mg、地塞米松≤3mg，（或等效物）治疗。     结果：mOS：NIVO+RT组为13.4个月vsTMZ+RT组为14.9个月（P=0.037）（图3A）。24个月OS率：NIVO+RT组为10.3%vsTMZ+RT组为21.2%（P=0.037）（图3A）。           图3     亚组结果：mOSPD-L1≥1%患者，NIVO+RT组12.6个月vsTMZ+RT组15.5个月PD-L1<1%患者，NIVO+RT组13.8个月vsTMZ+RT组14.7个月。PD-L1≥5%患者，NIVO+RT组12.6个月vsTMZ+RT组14.2个月。PD-L1<5%的患者，NIVO+RT组13.6个月vsTMZ+RT组15.2个月。     mPFS：NIVO+RT组6.0个月vsTMZ+RT组6.2个月（图3B）。12个月PFS率：NIVO+RT组5.7%vsTMZ+RT组17.7%。     疾病进展后治疗：NIVO+RT组和TMZ+RT组分别有63.6%和53.6%的患者接受了随后的癌症治疗（任何治疗），其中分别有52.9%和46.1%的患者接受随后的全身癌症治疗。在NIVO+RT组中，41.1%的患者随后接受烷化剂治疗（包括38.9%接受TMZ治疗），27.5%接受血管内皮生长因子抗体治疗。TMZ+RT组中，30.7%的患者接受烷化剂治疗，28.9%的患者接受血管内皮生长因子抗体治疗。NIVO+RT组中的3名患者（1.1%）和TMZ+RT组的7名患者（2.5%）随后接受了免疫治疗。     副反应：任何级别的治疗相关AENIVO+RT组72.7% vs TMZ+RT组75.6%。   最常见的TRAE是NIVO+RT组的疲劳（任何级别，19.1%）和TMZ+RT组的恶心（任何级别的，29.1%）。     3/4级TRAE发生率：NIVO+RT组22.0%vsTMZ+RT组25.1%。     NIVE+RT组中有三例与治疗相关的死亡：血管源性脑水肿、猝死和呼吸衰竭（各1例）。猝死患者之前曾经历过高血糖和3级皮疹，并接受过胰岛素和皮质类固醇治疗。TMZ+RT组未报告因治疗导致的死亡。     发生神经系统TRAE：NIVO+RT组6.5%（3/4级，1.8%）vsTMZ+RT组9.5%（3/4级、0%）。     结论：CheckMate498是一项随机III期研究，研究了NIVO+RT与传统TMZ+RT放化疗在新诊断为MGMT启动子未甲基化的GBM患者中的疗效。两组患者的表现都好于历史对照组。与NIVO+RT相比，TMZ+RT的OS更好（mOS，14.9个月vs.13.4个月），这表明该群体存在化疗耐药性，但NIVO免疫疗法并不是TMZ化疗的合适替代品。     Checkmate548 nGBMMGMT启动子甲基化 与498同时进行TMZ联合NIVO或安慰剂放化疗治疗MGMT启动子甲基化的新诊断的胶质母细胞瘤的III期试验        理论基础：临床前数据表明，RT诱导细胞死亡和肿瘤抗原的释放，从而促进肿瘤特异性免疫反应，这些免疫反应可以用免疫刺激剂（如免疫检查点途径抑制剂）扩增。此外，在小鼠神经胶质瘤模型中，与单独治疗相比，PD-1抑制剂与RT的组合改善了OS。     方法：新诊断GBM术后接受STUPP方案，实验组在此基础上，接受NIVO（每2周240mg），共8剂，然后每4周480mg，第二组患者按照相同的时间表和给药方案接受PBO。患者接受皮质类固醇的剂量需要限制，泼尼松≤20mg、地塞米松≤3mg，（或等效物）治疗。     结果：mPFS：独立审查中心评估：NIVO+RT+TMZ组10.6个月vsPBO+RT+TMZ组10.3个月（图4A）。研究者评估：NIVO+RT+TMZ组14.1个月vsPBO+RT+TMZ组15.2个月（图4B）。      图4：所有患者的无进展生存率。独立审查中心（A）和研究者（B）评估的PFS事件数、中位PFS和Kaplan-Meier曲线。缩写：HR，危险比；PFS，无进展生存期；放疗；TMZ，替莫唑胺。     mOS：所有患者，IVO+RT+TMZ组28.9个月vsPBO+RT+TMZ组32.1个月（图5A）。基线未使用皮质类固醇的患者，NIVO+RT+TMZ组31.3个月vsPBO+RT+TMZ组33.0个月（图5B）。      图512个月OS率：所有患者，NIVO+RT+TMZ组82.7%vsPBO+RT+TMZ组87.7%。基线没有使用皮质类固醇的患者，NIVO+RT+TMZ组85.5%vsPBO+RT+TMZ组89.9%。24个月OS率：所有患者，NIVO+RT+TMZ组55.9%vsPBO+RT+TMZ组63.3%。基线没有使用皮质类固醇的患者，NIVO+RT+TMZ组60.9%vsPBO+RT+TMZ组67.1%。     mPFS：PD-L1≥1%患者，NIVO+RT+TMZ组10.6个月vsPBO+RT+TMZ组为9.7个月（图6A）。PD-L1<1%患者，NIVO+RT+TMZ组11.2个月vsPBO+RT+TMZ组11.5个月（图6B）。PD-L1≥5%患者，NIVO+RT+TMZ组8.4个月vsPBO+RT+TMZ组9.9个月。PD-L1<5%患者，NIVO+RT+TMZ组11.5个月vsPBO+RT+TMZ组11.3个月。mOS：PD-L1≥1%患者，NIVO+RT+TMZ组29.8个月vsPBO+RT+TMZ组为31.0个月（图6C）。PD-L1<1%患者，NIVO+RT+TMZ组28.7个月vsPBO+RT+TMZ组32.1个月（图6D）。PD-L1≥5%患者，NIVO+RT+TMZ组29.2个月vsPBO+RT+TMZ组28.9个月。PD-L1<5%患者，NIVO+RT+TMZ组31.3个月vsPBO+RT+TMZ组31.8个月。这个图6下载后很模糊，不贴了。     毒性：NIVO+RT+TMZ组报告了四例与治疗相关的死亡：呼吸衰竭、呼吸窘迫、全血细胞减少和肺孢子虫肺炎（各1例）。PBO+RT+TMZ组无治疗相关死亡报告。   假性进展：NIVO+RT+TMZ组的65名患者被确定为PD患者中有假进展的风险（n=237）。根据iRANO标准，其中40名患者在PD后3个月以上进行了随访扫描，其中20人被证实有假进展，另20人有PD但没有假进展。因此，在接受治疗的PD患者中，假进展率为8.4%。在随访扫描<3个月的其余25名患者（10.5%的PD患者）中，无法确定假进展。总结：NIVO免疫疗法并没有为MGMT启动子甲基化阳性的新诊断的胶质母细胞瘤患者的标准标准治疗RT+TMZ增加临床益处。     这些结果清楚地突出了更好地理解GBM中免疫逃避机制以提高免疫治疗效果的必要性。除了PD-L1的表达外，胶质瘤免疫抑制微环境的维持还涉及多种因素。除了频繁使用皮质类固醇外，这些机制还包括肿瘤和脑特异性机制（例如，低肿瘤突变负担、其他免疫检查点的募集、T细胞反应性降低、抑制性细胞因子产生、中枢神经系统微环境和小胶质细胞之间的相互作用、髓系细胞占主导地位以及TME中淋巴细胞缺乏）。新的生物标志物还有待进一步探索。GBM的进一步免疫疗法包括替代免疫检查点抑制剂、疫苗、溶瘤病毒和细胞疗法。此外，还可以探索相互结合或与疫苗结合的免疫检查点抑制剂。     省流结论：免疫检查点抑制剂治疗，对于复发GBM，疗效逊于贝伐珠单抗。对MGMT启动子甲基化阴性新诊断GBM，不能替代TMZ；对MGMT启动子甲基化阳性新诊断GBM，在TMZ基础上连用免疫检查点抑制剂未见临床获益。     原文1. EffectofNivolumabvsBevacizumabinPatientsWithRecurrentGlioblastoma:TheCheckMate143Phase3RandomizedClinicalTrial.JAMAOncol.2020Jul1;6(7):1003-1010.2.RadiotherapycombinedwithnivolumabortemozolomidefornewlydiagnosedglioblastomawithunmethylatedMGMTpromoter:AninternationalrandomizedphaseIIItrial.NeuroOncol.2023Jan5;25(1):123-134.   3.PhaseIIItrialofchemoradiotherapywithtemozolomideplusnivolumaborplacebofornewlydiagnosedglioblastomawithmethylatedMGMTpromoter.NeuroOncol.2022Nov2;24(11):1935-1949.   

——替莫唑胺辅助治疗1p/19q非共缺失间变性神经胶质瘤（CATNON；EORTC研究26053-22054）：一项随机、开放标签的3期研究的第二次中期分析     缩写：TMZ替莫唑胺mOS中位生存期mPFS中位疾病无进展时间     ●组织学3级星形细胞瘤mOS:TMZ同期治疗为66.9个月vs无TMZ同期治疗为60.4个月p=0.76。TMZ辅助治疗为82.3个月vs无TMZ辅助治疗为46.9个月p＜0.0001。5年OS率：TMZ同期治疗为52.7%vs无TMZ同期治疗为50.2%，p=0.46（图1A）TMZ辅助治疗为58.5%vs无TMZ辅助治疗为44.3%个月p＜0.0001。（图1B）   ●亚组mOS:IDH1和IDH2野生型组织学3级星形细胞瘤为19.9个月vs IDH1或IDH2突变型为98.4个月，p<0.0001。     ▼IDH1和IDH2野生型，放疗同期或辅助替莫唑胺均未提高总生存率（图2）          ▼IDH1或IDH2突变型，放疗同期TMZ较未同期未观察到生存获益；放疗辅助TMZ较未辅助提高了总生存。（图3）mOS:仅放疗组68.2个月vs放疗加TMZ组114.4个月，p<0.0001。mPFS：仅放疗组34.2个月vs放疗加TMZ组34.2个月，p<0.0001。5年OS率：放疗加TMZ辅助组：有TMZ同期治疗82.8%vs无TMZ同期治疗为80.5%，p=0.46。放疗加TMZ同期组：有TMZ辅助治疗为82.8%vs无TMZ辅助治疗为64.8%,p=0.050。   仅放疗组68.2个月vs放疗加TMZ组114.4个月，p<0.0001。 结论：关于新诊断的无1p/19q共缺失间变性星形细胞瘤的CATNON试验的初步报告显示，添加12个周期的辅助TMZ能带来生存获益。在二次中期分析中，研究者发现：在IDH1和IDH2野生型中同期或辅助使用TMZ未带来生存获益。放疗同期每日给药TMZ没带来任何生存获益。仅在具有IDH1或IDH2突变肿瘤的患者中辅助TMZ才能取得生存获益。   总之，CATNON试验表明，替莫唑胺的益处主要来源于辅助治疗阶段，且仅限于IDH1或IDH2突变间变性星形细胞瘤患者。     原文（并非逐字逐句翻译，而是根据我自己的理解删繁就简，提炼了临床最需要的内容）vandenBentMJ,TesileanuCMS,WickW,SansonM,BrandesAA,ClementPM,ErridgeS,VogelbaumMA,NowakAK,BaurainJF,MasonWP,WheelerH,ChinotOL,GillS,GriffinM,RogersL,TaalW,RudàR,WellerM,McBainC,ReijneveldJ,EntingRH,CaparrottiF,LesimpleT,ClentonS,GijtenbeekA,LimE,HerrlingerU,HauP,DhermainF,deHeerI,AldapeK,JenkinsRB,DubbinkHJ,KrosJM,WesselingP,NuyensS,GolfinopoulosV,GorliaT,FrenchP,BaumertBG.Adjuvantandconcurrenttemozolomidefor1p/19qnon-co-deletedanaplasticglioma(CATNON;EORTCstudy26053-22054):secondinterimanalysisofarandomised,open-label,phase3study.LancetOncol.2021Jun;22(6):813-823.doi:10.1016/S1470-2045(21)00090-5.Epub2021May14.PMID:34000245;PMCID:PMC8191233.   

——替莫唑胺联合放疗与单纯放疗治疗胶质母细胞瘤，IDH野生型：EORTC随机3期CATNON试验的事后分析      缩写：TMZ替莫唑胺WHO世界卫生组织CNS中枢神经系统GBM胶质母细胞瘤Wt野生型mOS中位生存期mPFS中位疾病无进展时间     2021WHOCNS肿瘤分类中重新定义了GBM，IDH野生型，其中组织学2级和3级IDH1/2wt胶质瘤如果具有以下分子特征：其特征是（i）端粒酶逆转录酶启动子（pTERT）突变和/或（ii）7号染色体扩增和10号染色体杂合性缺失（7+/10-特征）和/或者（iii）表皮生长因子受体（EGFRamp）扩增。由于其预后与GBM相似，也诊断为GBM，IDH野生型。大多数指南建议TMZ同期放疗和辅助TMZ治疗。多项研究证实TMZ联合放疗对GBM患者具有生存获益，尤其对于具有甲基化O6甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（MGMT）启动子的胶质母细胞瘤患者。然而，在符合GBM，IDH野生型分子标准但不符合组织学标准患者中，在放射治疗加TMZ的获益情况尚未得到证实。   CATNON试验（NCT00626990）是一项随机实验CATNON试验（EORTC研究26053-22054）链接：放疗同期和辅助使用TMZ治疗间变性胶质瘤的3期研究的第二次中期分析。利用它的的研究数据，研究者对具有GBM分子特征但组织学为3级星形细胞瘤患者进行回顾性分析，评估单独放疗，辅助和同期联合TMZ的生存获益，并评估其与MGMT启动子甲基化状态的关系。     方法研究者从参与CATNON研究的751名3级星形细胞瘤患者中确定了202名3级IDH1/2wt和H3F3Awt星形细胞瘤的患者。其中159名患者的肿瘤符合GBM、IDH野生型的分子特征。在该队列中，47名（29.6%）患者单独接受放射治疗，112名（70.4%）患者接受辅助和/或同期TMZ放射治疗。结果     生存分析这159名分子胶母患者mOS为1.4年，mPFS为0.5年。无论同期，辅助或同期加辅助TMZ，与单独放疗相比OS(图2A)和PFS(图2B)都没有显著差异。     MGMT启动子甲基化状态与存活率159名患者中的152名，肿瘤DNA甲基化数据可用。其中53个（34.9%）肿瘤MGMT甲基化的，其余99个（65.1%）非甲基化。MGMT甲基化患者的OS率较高（图3A）；MGMT甲基化mOS为1.8年，MGMT非甲基化mOS为1.4年。无论MGMT启动子甲基化与否mPFS均为0.5年，MGMT甲基化状态对于PFS没有预测作用（图3B）。无论MGMT启动子甲基化与否，TMZ对OS均无获益（图3B,C）。                   多变量分析校正年龄、手术类型和皮质类固醇应用等因素后，TMZ与放疗联合应用对于OS和PFS仍然没有临床获益。     讨论这是第一个关于TMZ治疗具有GBM分子特征，但组织学为DH1/2wt的3级星形细胞瘤患者疗效研究。这是一个回顾性研究，样本量也有限，与以往的研究结果存在冲突，只能说对于分子胶母的患者，TMZ联合放射治疗是否会获得生存获益提出了质疑，需要进一步研究。目前还不能作为改变对这类患者的临床管理的依据。考虑到其他研究的结果，研究者认为分子胶母患者应该接受放疗和TMZ化疗。     原文（并非逐字逐句翻译，而是根据我自己的理解删繁就简，提炼了临床最需要的内容）TesileanuCMS,SansonM,WickW,BrandesAA,ClementPM,ErridgeSC,VogelbaumMA,NowakAK,BaurainJF,MasonWP,WheelerH,ChinotOL,GillS,GriffinM,RogersL,TaalW,RudàR,WellerM,McBainC,vanLindeME,AldapeK,JenkinsRB,KrosJM,WesselingP,vonDeimlingA,HoogstrateY,deHeerI,AtmodimedjoPN,DubbinkHJ,BrouwerRWW,vanIJckenWFJ,CheungKJ,GolfinopoulosV,BaumertBG,GorliaT,FrenchPJ,vandenBentMJ.TemozolomideandRadiotherapyversusRadiotherapyAloneinPatientswithGlioblastoma,IDH-wildtype:PostHocAnalysisoftheEORTCRandomizedPhaseIIICATNONTrial.ClinCancerRes.2022Jun13;28(12):2527-2535.doi:10.1158/1078-0432.CCR-21-4283.PMID:35275197;PMCID:PMC9297529.   

胶质母细胞瘤(GBM)的标准治疗方法是最大限度安全切除后替莫唑胺(TMZ)同期放化疗和辅助替莫唑胺6个周期，但辅助替莫唑胺的最佳周期数一直存在争议。      为什么会存在争议1因为如果患者没有复发，TMZ持续超过6个周期可以直观地认为会带来额外的益处。2对于O6甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（MGMT）基因启动子甲基化的患者，已被发现从TMZ中获得最大的益处。3TMZ易于口服给药，毒性低。4复发后缺乏明显有效的治疗方法。5辅助TMZ在几项大型临床试验中的使用时间往往超过6个月。   CATNON研究：针对新诊断3级星形细胞瘤，放疗同期和辅助使用替莫唑胺治疗1p/19q非共缺失间变性胶质瘤的3期、随机、开放标签研究。结论是主张12个周期的辅助TMZ治疗IDH1或IDH2突变间变性星形细胞瘤。   CODEL研究：针对新诊断的3级少突胶质细胞瘤，实验设计是辅助替莫唑胺组最多应用12个周期。     西班牙神经肿瘤研究小组（GEINO）进行了一项II期随机试验（GEINO14-01），研究将辅助TMZ延长6个周期以上是否能改善胶质母细胞瘤患者的预后，这些患者已完成计划的6个辅助TMZ周期，并且没有进展，第7~12周期TMZ的剂量与每个患者在第6周期相同。这是探索这个问题的唯一的一项前瞻性研究。     研究方法：   从2014.08.22日到2018.11.27日，共纳入159名患者，对照组79名患者在第6个周期后随机停止TMZ，实验组80名患者继续进行第7至12个周期。两组进展后的治疗相似，包括TMZ再次应用、亚硝脲类、基于贝伐单抗的治疗、二次手术和再照射。     结果：所有患者的中位PFS为7.9个月。对照组7.7个月vs实验组为9.5个月（P=0.95）（图1A）。6个月PFS对照组55.7%vs实验组为61.3%。     所有患者的中位OS为20.4个月。对照组23.3个月vs实验组为18.2个月（P=0.16）（图1B）。图1对照组和实验组的PFS（A）和OS（B）。     图2根据分层因素和治疗组，（A）PFS和（B）OS的森林图风险比。     97名MGMT甲基化患者(对照组48名，实验组49名)   中位PFS，对照组8.5个月vs实验组11.4个月（P=0.99）（图3A）。中位OS，对照组27.1个月vs实验组为20.7个月（P=0.13）（图3B）。对于未甲基化MGMT患者，两组之间没有差异。   图3对照组和实验组的MGMT甲基化患者,（A）PFS和（B）OS。     是否有可测量病灶（83名有可测量病灶患者vs76名无可测量病灶患者）   中位PFS：7.7个月vs8.3个月(HR,0.7;P=0.04).。中位OS：17.9个月vs23.8个月（HR，0.6；P=0.01）。这里并没有分亚组，这个数据有什么意义？或者是我没看懂，或者作者这里糊涂了。     毒性实验组患者毒性较轻，很少出现3-4级发作。但与对照组相比，实验组的淋巴细胞减少症（P<0.001）、血小板减少症（P=0.001）以及恶心和呕吐（P=0.000）更为常见。        结论1.将辅助替莫唑胺延长至12个周期并不能改善6个月的PFS。2.延长替莫唑胺辅助并不能改善任何患者亚群的PFS或OS。3.延长辅助替莫唑胺的使用与毒性增加有关。4.开始标准治疗后只有不到50%的患者在完成6个周期的替莫唑胺辅助治疗前没有出现进展。     原文：BalanaC,VazMA,ManuelSepúlvedaJ,MesiaC,DelBarcoS,PinedaE,Muñoz-LangaJ,EstivalA,deLasPeñasR,FusterJ,GironésR,NavarroLM,Gil-GilM,AlonsoM,HerreroA,PeraltaS,OlierC,Perez-SeguraP,CovelaM,Martinez-GarcíaM,BerrocalA,GallegoO,LuqueR,Perez-MartínFJ,EsteveA,MunneN,DomenechM,VillaS,SanzC,CarratoC.AphaseIIrandomized,multicenter,open-labeltrialofcontinuingadjuvanttemozolomidebeyond6cyclesinpatientswithglioblastoma(GEINO14-01).NeuroOncol.2020Dec18;22(12):1851-1861.doi:10.1093/neuonc/noaa107.PMID:32328662;PMCID:PMC7746946.  

PS0-2分，有限数量脑转移，最大径不超过4cm，无明显占位效应I级推荐1.      SRS（适用于最大径<3cm）或FSRT（1A）2.      手术切除+术腔SRS或FSRT（1B）II级推荐1.      全脑放疗+海马保护2.      HER-2阳性患者，局部症状可控，可以在密切随访下考虑使用具有中枢活性的抗HER-2药物治疗（2A）PS0-2分，有限数量脑转移，最大径>4cm，或有明显占位效应I级推荐1.      手术切除+术腔FSRT（1A）2.      FSRT（1B）II级推荐1.全脑放疗+海马保护2.HER-2阳性患者，局部症状可控，可以在密切随访下考虑使用具有中枢活性的抗HER-2药物治疗（2A）PS3-4分，有限数量脑转移，颅外病灶稳定，最大径不超过4cm，无明显占位效应I级推荐1.      短程全脑放疗（1B）2.      FSRT（1B）II级推荐姑息对症支持治疗PS3-4分，有限数量脑转移，颅外病灶稳定，最大径>4cm，或有明显占位效应I级推荐1.      手术切除±术腔放疗（1B）2.      短程全脑放疗或FSRT（1B）II级推荐姑息对症支持治疗弥散脑转移病灶I级推荐全脑放疗±含海马回保护（1A）II级推荐1.      HER-2阳性患者，局部症状可控，可以在密切随访下考虑使用具有中枢活性的抗HER-2药物治疗（2A）2.      姑息对症支持治疗脑膜转移I级推荐1.      全脑放疗（1B）2.      全中枢放疗（1B）II级推荐1.      鞘内注射（2B）2.      HER-2阳性患者，局部症状可控，可以在密切随访下考虑使用具有中枢活性的抗HER-2药物治疗（2B）3.      姑息对症支持治疗注：1有限数目脑转移不一定限于3个及以下，病灶分布互相独立且技术上可以对所有病灶进行FSRT或SRS，并能获得和全脑放疗一致的局部控制率的转移灶分布都可以定义为有限数目脑转移。对于单一病灶最大径超过3cm，更推荐FSRT；超过4cm，推荐FSRT。暂不鼓励对超过6cm病灶行SRS或FSRT。建议对最大直径等于或小于2cm的骨髓瘤采用20至24Gy的单次SRS；对最大直径为2.1至2.9cm的病灶采用18Gy的单一次SRS，或多次SRT，对于最大直径为3.1至4.0cm的病灶则采用多次SRT。2环海马区（5mm内）发生脑转移率<10%；海马保护的全脑放疗减少30%的认知功能下降；全脑放疗联合美金刚减少22%的认知功能下降；海马回保护联合美金刚减少58%的认知功能下降。所以，对于全身情况良好，颅外病灶控制良好，病灶距离海马回最近距离>1cm，建议考虑海马回保护的全脑放疗，酌情联用美金刚。WBRT的剂量可参考NCCTGN107C/CEC3研究（35），推荐剂量为30Gy/10Fx对于有症状的脑转移患者，可以应用短期WBRT（即20Gy/5Fx）。3脑膜转移尚未标准治疗方法，放疗、鞘内注射、全身系统治疗、支持治疗皆可。4药物治疗： T-Dxd，trastuzumabderuxtecan（注射用德曲妥珠单抗，商品名：优赫得）T-DXd是一个针对HER2的抗体偶联药物。可以提高颅内肿瘤的客观缓解率，降低颅内疾病进展风险。吡咯替尼，艾瑞妮（产品名称：马来酸吡咯替尼片）。与表皮生长因子受体[EGFR（HER1）、HER2和 HER4)]的胞内端不可逆结合，抑制受体的磷酸化，进而阻断下游信号传导。。联合放疗可降低颅内疾病进展风险。图卡替尼：HER2 的TKI ，对HER2具有高度的靶向选择性，副作用相对小。在卡培他滨、曲妥珠单抗基础上联合图卡替尼宁改善脑转移患者生存。奈拉替尼：小分子抗HER2TKI，属于不可逆的作用于泛HER家族的药物，作用靶点比较广泛，不仅仅可以抗HER2，也可以抑制于HER1和HER4，从而阻止了HER家族之间形成二聚体之后的下游传导通道。对脑转移病灶有一定疗效。上述内容主要参考：中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2024，人民卫生出版社。

随访的目的在于尽早发现转移和复发，然后积极治疗。如果患者的身体状况不能接受进一步治疗，则不主张对患者进行随访。没有高级别证据支持什么才是最佳随访策略。I期食管癌内镜术后❀随访频率：II级推荐内镜切除术后前2年：每3-6月复查一次；术后3-5年：每6-12月复查一次，若无残留复发，此后每年复查一次❀随访内容：●I级推荐：1）病史及体格检查2）（颈）胸、腹部增强CT扫描：应该使用静脉注射和口服对比增强。颈段或胸段食管癌距环咽肌<5cm应行颈部/胸部/腹部CT。如果（颈部）胸部/腹腔CT不能完成，或患者有CT静脉造影的禁忌症，可以考虑（颈部）胸部/腹腔平扫CT、颈部及腹部超声。3）颈部超声4）内镜检查、碘染色及活检：对于术后患者，如果有症状或其他检查发现可疑吻合口或胸、胃复发，可再行内镜检查，明确诊断；对于未行手术的患者，可每年复查一次内镜。●II级推荐：5）超声内镜6）PET/CT7）HER-2检测●III级推荐：肝脏超声造影：适用于普通超声或CT检查怀疑肝转移时PET/CT: 不推荐作为常规随访手段。食管癌R0切除术后/食管癌放化疗后❀随访频率：II级推荐术后/放化疗后前2年：每3-6月复查一次；第3-5年：每6月复查一次；第5年后每年复查一次❀随访内容：●I级推荐：1）病史及体格检查2）上消化道造影：术后可不作为常规，推荐用于有相关症状者，应包括残端食管及胸、胃。如果发现残端食管新发病变、吻合口狭窄（或充盈缺损），需要进行内镜检查。食管造影包括下咽及全段食管，如果发现食管病变复发，需要行内镜检查。3）（颈）胸、腹部增强CT扫描：应该使用静脉注射和口服对比增强。颈段或胸段食管癌距环咽肌<5cm应行颈部/胸部/腹部CT。如果（颈部）胸部/腹腔CT不能完成，或患者有CT静脉造影的禁忌症，可以考虑（颈部）胸部/腹腔平扫CT、颈部及腹部超声。4）颈部超声5）内镜检查：对于术后患者，如果有症状或其他检查发现可疑吻合口或胸、胃复发，可再行内镜检查，明确诊断；对于未行手术的患者，可每年复查一次内镜。●II级推荐：（颈）胸、腹部增强CT扫描颈部超声腹部超声●III级推荐：PET/CT: 不推荐作为常规随访手段。