赵伟医生的科普号

设计放疗计划需要时间病人太多中国医生忙不过来，质量效率难两全中国的肿瘤患者，甚至医生，对“放射治疗计划”的认识都远远不够，往往导致放射治疗得不到良好的效果，延误病人的治疗。“放射治疗计划”是在专用计算机系统的帮助下确定射线的照射方式，对不同治疗方法的剂量分布进行计算，并根据计算结果选取对肿瘤治疗最为合理的剂量分布方案，并付诸实施。放射治疗计划是放疗技术特别是精确放疗技术实现的中枢环节。放射治疗计划的制定直接影响到治疗的精度。中国对放射治疗计划普遍不够重视。放射治疗计划的重要性就好比民众通常理解的一张处方。试想如果医生开的处方中，吃药的剂量是不够的或者吃药的方式是错误的，又怎么可能治好病呢？中国的放射治疗中，有许多病例，都是由于放射治疗计划设计的不合理，延误了病人的治疗。在一些本有可能治愈的肿瘤病例中，由于放射治疗计划设计的剂量不足，根本不能根治肿瘤，病人治了等于白治；还有一些病例，是放射治疗计划设计的剂量分布不合理，导致肿瘤周围正常组织器官受损，增加了病人的痛苦。另一方面，一个优秀的放射治疗计划的设计，通常需要1至3天时间，而中国病人量非常多，医生和物理师根本忙不过来，很难在质量和效率上取得两全的结果。因此，放射治疗计划应该是中国的医院改进放疗水平乃至肿瘤治疗水平的一个最重要的环节。美国的很多医院现已采用先进的放射治疗计划软件来设计放射治疗计划，然后由医生、物理师、剂量师合作审核与执行。这种人工智能放射治疗计划软件，能够减少人为原因造成的误差，提高放射治疗计划的精度，提升病人的术后生存时间和生存质量。同时，放射治疗计划软件还能提高医院医生和物理师的工作效率，大大缓解医疗资源紧缺的问题。相信今后，先进的放射治疗计划软件也会成为一个趋势。正确认识放射治疗美国超过一半肿瘤靠放疗治愈在癌症的治疗方法中，人类已经探索出手术切除、化疗、放疗等方法。手术切除、化疗已经被广泛熟知，而放射治疗作为癌症治疗手段之一，由于从医学发展方向的起步较晚，致使包括医生在内的很多人对其认识还略显不足。常规的放疗是指光子治疗，而质子治疗相对来说更是新技术。据统计，在美国所有的肿瘤治疗当中，大概有70%的病人需要做放射治疗；当中的70%是根治性或者参与根治性的，包括在根治性治疗当中起到主要的或者辅助的（作用）；而在这70%的根治性（参与根治性）治疗当中，又有70-80%的患者是被根治的；即所有接受放射治疗的肿瘤患者中，有35-40%的患者得到了治愈。在美国，肿瘤的总体治愈率大概在60%-70%，也就是说，超过一半的肿瘤的治愈是依靠放射疗法，或者有放射疗法参与的。数据显示，在所有肿瘤治疗的开销当中，用于放射治疗的费用小于14%，即我们用小于14%的社会资源，治愈/参与治愈了40%的肿瘤病人，更不用提它在其他如姑息治疗方面的作用。可以说，在指征符合的情况下，放射治疗是效价比最高的一种治疗方法。而对许多癌症病人而言，放射治疗甚至是唯一必须用的治疗方法。很多患者对放射治疗的认识存在一些误区，例如认为放射治疗只是一种姑息性治疗，手术才是唯一的根治手段；放射会“致”癌而非“治”癌；以及恐惧放射治疗的副作用等等。这些观念其实都是错误的。首先，目前已经有很多数据显示在早期肺癌的治疗当中，立体导向治疗的放射治疗的治愈率和生存期跟手术切除相比没有差别，甚至有在一些大刊上发表的数据显示，在某些情况下，放射治疗的效果比手术切除还要好。其次，现在的放射治疗对医生和病人一般都会保护得很好，根本不会出现放射“致”癌的情况。其实，放射并不可怕，我们日常生活当中每天都接触放射物质。放射自身对人体当然并不是有益的，如果不是需要大可避开，但是从肿瘤治疗的角度出发，这点剂量对肿瘤治疗的意义和其可能产生的副作用相比，其意义是大得多的。最后，而在副作用方面，其实任何事物都存在副作用。任何外科手术也有副作用。比如，肺癌病人的切除手术，在手术30天内死于手术并发症的死亡率占5%，100个当中就可能有5个病人死于并发症，但相较而言，放射治疗在肺癌早期的治疗中没有说30天内死于放疗的。人们对传统的手术方法比较容易接受，因为手术治疗已经存在一百年了，对新的治疗方法比较难接受，这可以理解，但是当中有一个知识性的交接，要患者接受新的治疗，知道在一些情况下，放射治疗的治疗效果是跟手术治疗一样，甚至一些手术治疗不能做到的事情放射治疗还能做，效果也非常明显。节选自凤凰博报《中美医疗差距有多大？》赵伟评论：在中国，很多肿瘤病人放疗效果不好，除了疾病本身的原因，还大致有以下几个原因：1.医生的选择：①在国内，很多年轻医生没有经过正规培训，往往到那个科室就是那个科室的水平，上级医生水平有限，下级医生水平也不高。②国内评审制度的缺陷:在国内，为了晋级，很多医生把主要精力放到了写文章，做课题，人的精力有限，往往把时间放到临床上的有限，在每一个大医院几乎都有这样一批医生，在国内外很出名，博士、知名教授、博导等等一系列头衔，但是就是不会看病，因为病人不了解这些，往往把这些病人作为救命恩人，反而害了卿卿性命！③医生个人学习能力的不同，例如RTOG 0617实验害了很多国内外的人，这个课题的结论是肺癌放疗74Gy和60Gy的生存期相当，于是国内外很多“专家”把60Gy作为治疗标准，这害了很多人，RTOG 73-01早有结论，60Gy，5年生存期率仅为5%.如何解读这个实验，原理上放疗的剂量和疗效是相关的，剂量高疗效好，这个实验为什么得出这个结论？细读这个实验，之所以疗效相当，是74Gy的时候一批病人死于放疗并发症，病人千差万别，每一个病人都是一个独立的个体，放疗的靶区的勾画，正常器官的受量，射野的设计，靶区的大小，都和治疗的疗效相关，对于大部分病人，副反应的提前处理也非常重要，这个实验还存在一个问题，就是74Gy没有和66Gy、70Gy等常用剂量进行对比，其实作者也没有这个意思，说病人放疗60Gy就行了，不要放疗74Gy，这是很多人的误解，NCCN2015把这个观点给纠正过来了，说这个结论是74Gy不能作为标准治疗剂量，而不是60Gy就是标准剂量。2.适形放疗还是普通放疗好？在临床实践中，我们发现，一部分食管癌的病人做普通放疗，比适形放疗或者调强放疗效果好，部分肺癌病人也是这个结论，细看了这部分放疗效果差的病人，发现是主管医生过度的依赖了影像学的病灶，肿瘤都有微浸润，过度的适行往往造成了靶区预防剂量的不足，在普通放疗中，我们射野是食管病灶上最少3cm，下面最少4cm，适形放疗中如果在影像学病灶基础上外扩1cm，甚至是0.5cm，往往造成了预防剂量的不足；还有一个原因，现在部分物理师太过讲究病区剂量均匀性，为了这个采用多野照射，导致了正常肺组织的受量过高，为了降低肺的受量，只能降低靶区的剂量，导致放疗剂量的不足，其实很多病灶的复发和剂量不足有关，为了提高剂量，我们很多时候往往需要牺牲靶区剂量的均匀性，达到病灶的治疗量。3.放疗是小靶区大剂量还是大靶区常规剂量？其实这两个观点都没有错，错的是一些医生的过度的依赖，小靶区的观点是不做预防，甚至做小的预防，显著提高局部剂量达到治愈病灶的目的，这个观点有一定道理，但是需要适合的条件，例如肺的病灶，本身肺的动度就很大，如果你采用不预防的做法，很多时候导致了脱靶，不是你预防不预防的事情，是你本身的病灶都没有达到治疗量，所以导致了部分病人的效果很差，并且由于剂量的提高，造成了放射肺炎的增多，使部分医生最后变成了小靶区小剂量，病人的治愈率进一步降低，任何理论都有它的适应条件还有质控保证，如果达不到，任何好的理论最后变成只是理论，系统误差、摆位误差，人为误差等等，导致了放疗的疗效降低。 在具体的疾病治疗中，因为病人的千差万别，个体化治疗是非常需要的，针对每个病人的具体情况，提供个体的治疗办法，是每一个医师需要思考的问题。

陈蓉唐瑞怡北京协和医院乳腺癌居女性恶性肿瘤发病之首。目前乳腺癌治疗采用的是以手术为主、其他治疗为辅的综合治疗，其中内分泌治疗在辅助中居于非常重要的地位。内分泌治疗的方案选择与卵巢功能状态密切相关，同时乳腺癌的各种辅助治疗对于卵巢功能的评估又会带来一定的影响，因此，卵巢功能的评估在临床上对于乳腺癌的治疗居于较重要的地位，有时却会成为一个难点。本文将从妇科内分泌医生的角度对乳腺癌治疗中卵巢功能的评估进行评述。生理状态下绝经判断及卵巢功能评估卵巢功能主要通过检测患者的卵巢储备功能进行评价。卵巢储备功能是卵巢皮质区卵泡生长发育形成可受精卵母细胞的能力，通常包括卵巢内存留卵泡数和卵母细胞的质量两方面。是衡量女性卵巢功能和生育能力的重要指标。当卵泡耗竭时即为绝经。1.绝经判断绝经是一个回顾性概念，一般需要在最后一次月经12个月之后方能确认。绝经的平均年龄世界各地差别并不大，多在50岁左右。调查显示，我国妇女的绝经年龄平均在49.5岁左右，美国妇女的绝经年龄平均为51.4岁。40岁以前绝经称为卵巢早衰。目前尚无妇女绝经年龄分布的大样本研究报告。根据笔者参与的一项涉及全国14家医院共计1641名妇女的调查，大部分妇女在45~55岁绝经，占调查妇女的90.2%；45岁前绝经者占8.6%；55岁仍未绝经者仅占1.2%。在该调查中，绝经的最大年龄为57岁。从把握度看，将60岁以上妇女视为绝经后是可靠的。生理状态下绝经的判断是比较容易的。适当年龄的妇女闭经12个月以上，就可以考虑为临床绝经；结合特征性的内分泌改变，即可作出绝经诊断。绝经是卵巢，这个女性特有的性腺，本身衰竭，所以卵巢分泌的雌激素下降；而指挥卵巢的上级——下丘脑和垂体功能仍然正常，由于负反馈的作用，因而表现为垂体分泌的促卵泡激素（follicle stimulating hormone，FSH）和黄体生成素（luteinizinghormone，LH）升高并以FSH升高为主。因雌激素除了卵巢来源外尚有腺外转化，受影响因素众多，如肥胖绝经后妇女的雌激素水平相对较高，所以FSH水平成为判断绝经的更可靠指标。通常将FSH>40IU/L判断为卵巢功能衰竭（绝经）。不同年龄段妇女发生闭经或月经失调的意义不同。对于45岁以上妇女，若闭经12个月并伴有绝经相关的症状如潮热出汗、失眠或情绪障碍等，很可能就是绝经而非其他疾病引起，因此建议不必做更多的诊断性评估。对于40~45岁的妇女，发生上述情况，推荐进行与任何月经稀发和闭经的女性同样的内分泌检查，如血βHCG以除外妊娠、血清催乳素以除外高催乳素血症、血促甲状腺激素以除外甲状腺功能亢进。对于40岁以下的女性，建议完整地排查月经异常的原因。在首个AI辅助治疗研究ATAC中就采用了这样严苛的绝经标准：对于60岁以上妇女，直接视为绝经后；60岁以下的妇女则需在停经时间和激素水平上均达到绝经的标准方可视为绝经。绝经年龄受遗传及其他一些因素（如吸烟）影响。2013年的一项研究发现，BCRA突变的携带者更容易发生提前绝经，这是卵巢储备功能低的一个强烈的提示指标［3］。对于接受化疗的患者，化疗将造成卵细胞损伤，BCRA突变的女性卵细胞可能更容易因化疗发生凋亡，提示BCRA突变可能是更敏感的卵巢储备功能指标［4］。超过35岁的BRCA突变携带者在乳腺癌化疗后如出现闭经，则发展为永久性闭经的风险更高，但BRCA突变并不增加化疗所致闭经的发生几率［5］。2.卵巢储备功能评价生理状态下，评价卵巢储备功能包括如下指标：（1）年龄：卵巢功能随年龄增长而下降已是共识。青春期卵母细胞数量约为300 000个，至35岁时已降至25000左右，一般认为36岁以后生育潜能明显下降。但由于个体差异性的存在以及受到多种因素的影响，女性卵巢衰老的速度不等，绝经年龄变异很大，且不可预测。年龄只能作为预测卵巢储备功能评价的粗略指标，需结合其他预测指标综合评估。（2）基础状态下的指标检测：包括FSH、LH、雌二醇（estradiol，E2）、FSH/LH值和抑制素B（INHB）等。卵巢分泌的各项性激素及其上级——垂体分泌的促性腺激素呈周期性变化，一般把月经周期第2-4天的激素水平称为基础状态。一般认为基础FSH>10IU/L是判断卵巢储备下降的标准，当基础FSH>20IU/L不再进行辅助生殖。在卵巢储备下降过程中，基础E2升高早于基础FSH升高，但具体基础E2升高的标准并不统一。有研究认为FSH/LH值升高较基础FSH更敏感，但也有不同意见。这些指标常需要综合考虑。INHB是由卵巢中的小窦状卵泡颗粒细胞分泌合成，受FSH调节，又反馈性抑制FSH。卵巢储备能力减退的妇女首先表现为INHB下降，然后才是FSH升高。因此认为INHB是预测卵巢储备的直接指标。但INHB测定开展时间并不长，尚无公认的标准。（3）抗苗勒管激素（anti-Mullerian hormone，AMH）：AMH为转化生长因子β超家族的成员，在女性仅在卵巢表达，在窦前卵泡和小窦状卵泡中的颗粒细胞上分泌最强，能够反映生长卵泡的数量，是预测卵巢储备很好的标志物。AMH随年龄增加而下降［6］，至绝经前5年已不能测及。AMH水平不受下丘脑-垂体-卵巢轴反馈调节的影响，在月经周期中较稳定［7］，在妊娠和服用避孕药等时亦可保持恒定［8］。与前述指标相比，AMH测定不受月经周期限制且在卵巢储备下降过程中，AMH下降比FSH等激素水平的变化出现更早，灵敏度高，准确性高［9］。遗憾的是，目前临床应用仍不够广泛。（4）卵巢超声检查：包括窦卵泡计数（antral folliclecount，AFC）、卵巢体积、卵巢平均直径和卵巢基质血流，其中以AFC最为常用。基础AFC为早卵泡期阴道超声下检测到的直径2~9mm的窦卵泡数目。窦状卵泡是成熟卵泡的前体，其数目能够间接地反映卵泡池中剩余的原始卵泡数。理论上，通过经阴道超声获得AFC可以相对准确地反映卵巢储备功能，但AFC仅能反映出卵泡数量，不能反映出卵泡质量，患者的妊娠结局可能更大程度上取决于卵泡质量。而且，受检查医生技术水平及不同女性盆腔环境等的影响，AFC检测的误差常较大，往往不能广泛应用于临床。（5）卵巢刺激试验：如氯米芬刺激试验（CCCT）、外源性FSH卵巢储备试验（EFORT）或称FSH 刺激试验（FCT）和促性腺激素释放激素激动剂刺激试验（GAST）。各种卵巢刺激试验优于单项基础激素测定，但是检测耗时、费用较昂贵。

甲胎蛋白（AFP）正常参考值：血清＜25ug／L。临床意义：①原发性肝细胞癌患者血清中AFP明显升高，约71％的患者AFP＞500ug／L。②病毒性肝炎，肝硬化患者AFP有不同程度的升高，但其水平常＜500ug／L。③生殖腺胚胎性肿瘤的患者血清中AFP可见升高。④妇女妊娠3个月后，血清AFP开始升高，7－8个月时达到高峰，一般在400ug／L以下，分娩后3周恢复正常。若孕妇血清中AFP异常升高，应考虑有胎儿神经管缺损畸形的可能性。 癌胚抗原（CEA）正常参考值：血清＜5ug／L。临床意义：①血清CEA升高主要见于结肠癌、直肠癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、肺癌、乳腺癌等，其他恶性肿瘤也有不同程度的阳性率。②CEA连续随访检测，一般情况下，病情好转时血清CEA浓度下降，病情恶化时升高。③肠道憩室炎、直肠息肉、结肠炎、肝硬化、肝炎和肺部疾病虽有不同程度的升高，但阳性的百分率较低。④98％的非吸烟健康者血清＜5ug／L。吸烟者中约有39％的人CEA＞5ug／L。 前列腺特异性抗原（PSA）正常参考值：＜40ug／L。临床意义：①前列腺癌手术后，PSA浓度可逐渐降至正常，若手术后PSA浓度不降或下降后再次升高，应考虑肿瘤转移或复发。②前列腺肥大、前列腺炎、肾脏和泌尿生殖系统疾病，血清PSA水平也可升高，但必须结合其他检查进行鉴别。③约有5％的前列腺癌患者，前列腺酸性磷酸酶（PAP）升高，但PSA在正常水平。 糖链抗原19－9（CA19－9）正常参考值：血清＜37U／ml。临床意义：①胰腺癌、胆囊癌、胆管壶腹癌时，血清CA19－9水平明显升高，尤其是胰腺癌晚期病人，血清CA19－9浓度可达40万U／ml，阳性率约为7⒋9％②胃癌阳性率约为50％，结肠癌阳性率约为60％，肝癌阳性率约为6⒋6％。③急性胰腺炎、胆囊炎、胆汁淤积性胆管炎、肝硬化、肝炎等疾病CA19－9也有不同程度升高。 糖链抗原50（CA50）：正常参考值：血清＜24U／ml。临床意义：①胰腺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌等血清CA50升高，特别是胰腺癌患者升高最为明显。②肝癌、肺癌、子宫癌、卵巢癌、肾癌、乳腺癌等也可见CA50升高。③溃疡性结肠炎、肝硬化、黑色素瘤、淋巴瘤，自身免疫性疾病等也有CA50升高现象。 癌抗原125（CA125）正常参考值：血清＜35U／ml。临床意义：①卵巢癌病人血清CA125水平明显升高，手术和化疗有效者CA125水平很快下降。若有复发时，CA125升高可先于临床症状之前。②其他非卵巢恶性肿瘤也有一定的阳性率，如乳腺癌40％、胰腺癌50％、胃癌47％、肺癌44％、结肠直肠癌32％、其他妇科肿瘤43％。③非恶性肿瘤，如子宫内膜异位症、盆腔炎、卵巢囊肿、胰腺炎、肝炎、肝硬化等虽有不同程度升高，但阳性率较低。④在胸腹水中发现有CA125升高，羊水中也能检出较高浓度的CA125。⑤早期妊娠的头3个月内，也有CA125升高的可能。 癌抗原15－3（CA15－3）正常参考值：血清＜28U／ml。临床意义：①乳腺癌患者常有CA15－3升高，但在乳腺癌的初期敏感性较低，其他恶性肿瘤，如肺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、原发性肝癌等，也有不同程度的阳性率。③肝脏、胃肠道、肺、乳腺、卵巢等非恶性肿瘤性疾病，阳性率一般低于10％。 鳞状细胞癌抗原（SCC）正常参考值：血清＜5ug／L。临床意义：①子宫颈癌、肺癌、头颈部癌，血清中SCC升高，其浓度随病期的加重而增高。②肝炎、肝硬化、肺炎、肾功能衰竭、结核等疾病，SCC也有一定程度的升高。 组织多肽抗原（TPA）正常参考值：血清＜55U／L。临床意义：①血清TPA升高主要见于膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌和消化道恶性肿瘤。特别是对膀胱转移细胞癌的诊断敏感性高。由于TPA的水平与肿瘤细胞的增殖分化相关，如果TPA水平降至正常，说明肿瘤治疗有效。②急性肝炎、胰腺炎、肺炎和胃肠道疾病也可见到血清中TPA升高。③妊娠的最后3个月可见TPA升高。 神经元特异性烯醇化酶（NSE）正常参考值：血清＜15ug／L。临床意义：①可用于鉴别、诊断、监测小细胞肺癌放化疗后的治疗效果。治疗有效时NSE浓度逐渐降低至正常水平，复发时NSE升高，用NSE升高来监测复发要比临床确定复发早4－12周。②可用于监测神经母细胞瘤的病情变化，评价疗效和预报复发。③神经内分泌细胞肿瘤，如嗜铬细胞瘤、胰岛细胞瘤、甲状腺髓样癌、黑色素瘤、视网膜母细胞瘤等的血清NSE也可增高。 人绒毛膜促性腺激素（hCG）正常参考值：血清男性＜5mIU／ml，非妊娠妇女＜7mIU／ml，妊娠妇女孕6－8周530－180000mIU／ml；孕9－12周10000－320000mIU／ml；孕6－9月1000－190000mIU／ml。临床意义：①是诊断早孕，监测先兆流产，异位妊娠的良好指标。②早期绒毛膜上皮细胞癌、葡萄胎时，血中hCG明显高于早孕的水平。经过化疗或刮宫治疗后，如果hCG下降不明显，提示治疗效果不佳。治疗后hCG下降，以后又见升高，提示复发。③畸胎瘤、睾丸非精原细胞瘤、胚胎性肿瘤可见hCG升高。 β2微球蛋白（β2M）正常参考值：血清＜24mg／L，尿＜160ug／L。临床意义：①恶性肿瘤如肝癌、肺癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病等，都有血清β2M明显升高，尿中β2M也可增高。可作为恶性肿瘤病情发展的监测指标。②肾脏疾病如急慢性肾盂肾炎、肾小管炎症、先天性肾小管酸中毒、肾小管药物性损害、肾小管重金属中毒性损害等，尿中β2M升高。③肾移植排斥反应时，尿中β2M升高。④免疫性疾病如系统性红斑狼疮、干燥综合征、类风湿性关节炎、爱滋病等，血清中β2M升高。 综上所述，虽然各种标志物有其各自的临床意义，但需通过综合分析才能得出正确诊断意见。一般肺癌查CEA、NSE、TPA、SCC(我们医院鳞癌的标志物一般查cyfra21-1)；肝癌查CEA、AFP；乳腺癌查CEA、CA15－3、TPA；胃癌查CEA、CA19－9(我们医院鳞癌的标志物还包括CA724)；前列腺癌查PSA、PAP（前列腺酸性磷酸酶）；结肠直肠癌查CEA、CA19－9、CA50；胰腺癌查CEA、CA19－9、CA50；卵巢癌查CA125；睾丸肿瘤查AFP、Hcg；宫颈癌查SCC；膀胱癌查TPA；骨髓瘤查β2M。 因为标志物的增高有很多原因，不一定是肿瘤，患者千万不可在没有病理细胞学诊断依据时，见到某项指标轻度增高就疑心患了癌症，造成不必要的心理负担。