弥漫性低和中等级别胶质瘤包括WHOⅡ和Ⅲ级星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤和少突星形细胞瘤。这些较低级别胶质瘤通常发生于成人大脑半球,由于呈明显的浸润性生长,因此手术常不能完整切除。残留的肿瘤几乎总是会导致肿瘤复发,其中一部分肿瘤易于进展到高度恶性胶质母细胞瘤(WHOⅣ级)。 弥漫性较低级别胶质瘤的临床过程和生存预后高度不一,有些肿瘤在数月内发生进展,而另一些肿瘤可在数年内稳定,对化疗或放疗反应明显。较低级别胶质瘤的组织学分类在不同观察者之间高度不一致性,而且这些组织学分类与临床结局无密切相关。 临床实践中,有些分子标记物被证实具有独立的预后意义,如IDH突变的胶质瘤预后好,而1p和19q染色体缺失与较好的治疗效果有关。虽然这些标记物被用于指导胶质瘤的预后和治疗,但对较低级别胶质瘤全面的分子基因谱分析还未研究。在本研究中,由癌症基因组图谱研究网络指导,我们应用全基因组测序、DNA拷贝数分析、mRNA测序、microRNA测序、DNA甲基化分析、TERT促进子测序和反相蛋白质裂解液阵列分析等方法对293例以前未治疗的较低级别胶质瘤进行了研究。 为了得到独特和稳定的分子亚型,研究者对这些研究方法所获得的结果进行群集并采用各种算法。结果发现根据这些算法获得的分子亚型与IDH突变和1p/19q共同缺失存在较好的相关性,但不与组织学亚型相关。 根据研究结果,这些较低级别胶质瘤可分为3组分子亚型,第1组肿瘤存在IDH突变和1p/19q共同缺失,与TERT促进子的突变活化、CIC,FUBP1和NOTCH1突变、以及PI3激酶通路的活化性改变有关。第2组肿瘤为IDH突变,但无1p/19q共同缺失,常证实有TP53和ATRX突变,TERT突变罕见。第3组肿瘤为野生型IDH,该组肿瘤比其他分子亚型具有较多的基因突变,且许多基因突变与胶质母细胞瘤中基因突变相似,这些改变包括PTEN、EGFR、NF1、TP53和PIK3CA的突变,7号染色体获得和10号染色体缺失等拷贝数改变。野生型IDH的较低级别胶质瘤患者的生存期(平均生存期为1.7年)较其他2组肿瘤患者低(平均生存期分别为8年和6.3年)。 值得注意的是,野生型IDH的较低级别胶质瘤患者的临床结局与胶质母细胞瘤相似,进一步证实了伴野生型IDH的较低级别胶质瘤与胶质母细胞瘤的生物学相似性。 总之,这些资料证实了较低级别胶质瘤存在3种分子亚型,每种也行都具有独特的分子特征和临床结局,这些分子亚型可能比组织学分类更具有临床意义
头痛 这是神经外科最常见的症状之一。临床上经常看到病人一有头痛就怀疑是不是头脑里长肿瘤了,其实日常生活中大部分的头痛都是功能性的,没有脑的器质性病变,只有下列情况要及时到神经外科就诊:(1)急性发作的头痛:病人平时无头痛症状,突然出现剧烈的头痛甚至伴呕吐,可见于颅内出血、急性炎症、肿瘤卒中等;(2)反复阵发性头痛:多见于血管性头痛、癫痫性头痛、枕大神经痛或颈椎病等;(3)逐渐加重的头痛:往往提示颅内压力逐渐增高,如果在头痛加重时视力逐渐下降,并在头痛时伴有喷射性的呕吐,则是典型的颅高压“三主征”,多为神经外科的疾病所致。面痛 包括面部、眼睛、鼻、口腔和牙齿等的疼痛。(1)如果出现一侧面部突然发作的短暂而剧烈的疼痛,感觉像刀割、电击、烧灼或针刺一样,在洗脸、刷牙、吃饭或说话时容易突然出现,那就要考虑三叉神经痛的可能。特别要指出的是,三叉神经痛有时表现为难以忍受的牙痛,患者常先到口腔科就诊,迫不及待的要求拔牙,结果往往被拔掉半边的大牙,疼痛仍无丝毫缓解,最后才到神经外科。(2)如果有面部持续隐隐作痛、钝痛或胀痛,无明显的间歇期,则要考虑三叉神经周围的病变,应到神经外科就诊。(3)有舌根、口腔深部、外耳道深部的一过性剧痛,吞咽时常可诱发疼痛,则可能是舌咽神经痛,亦应及时就诊神经外科。抽搐:脑部疾病引起的抽搐,其发作有突发性,一过性和反复性的特点。常表现为突然发作的肢体抽搐,可扩展到全身,可伴意识障碍或大小便失禁,每次持续数秒到数分钟,发作间期完全正常。肢体无力:可逐渐加重或突然出现。较轻的往往早期表现为握筷子不灵、易掉,持物困难,如果是下肢无力,则表现为走路拖沓,膝盖容易发软弯曲甚至跌到,患病一侧鞋底磨损明显比健康一侧的严重。如果手或脚不能抬起,甚至意识无法控制手脚的运动,就是所谓的“瘫痪”。不自主运动(1)抽动:表现为不固定的四肢、面部或胸腹部肌肉的不自主抽动,突然发生和停止。(2)震颤麻痹:身体的一部分或全身不自主的节律性抖动,伴有肌肉的僵硬、运动迟缓。感觉障碍:人体的感觉有浅感觉和深感觉之分。浅感觉有痛觉、冷热觉、轻触觉和压力觉,深感觉是指人在闭幕时对肢体所处位置的感觉、震动的感觉和运动的感觉。神经系统的疾病可能引起这些感觉异常。视力视野障碍:视力突然或逐渐下降,视物范围缩小,如果到眼科检查没发现眼科的疾病或发现眼底有水肿表现,应到神经外科就诊,这些病症常常是颅内的病变引起的。多尿:每天尿量在4000毫升以上,尿液颜色淡或无色透明,病人感觉口渴,每天需要大量饮水。失语:主要指后天性语言功能障碍或丧失,就是说原来没有聋、哑,后来才出现语言功能的问题。多数为左侧大脑高级语言中枢受病变影响所致。可表现为下列几种情况:(1)运动性失语:表现为能听懂别人的话,能发音,但不能说话或只能说出个别单字,无法复述。(2)感觉性失语:表现为听懂别人和自己的言语,虽然发音正常,说话连贯,但经常用词错误,答非所问。(3)命名性失语:表现为知道一个东西的用途,却无法说出这个东西的名称,但当别人说出某物的名称时。(4)完全性失语:表达和理解语言的能力都丧失,既不理解别人说的话,也不能说出来话。(5)失读:视力正常,原来也识字,但现在阅读文字的能力丧失。(6)失写:手部活动正常,但不能书写。月经异常和泌乳:月经不规则,每次来的时间不固定,量少,甚至完全不来月经,在没有生育时出现乳房分泌乳汁,量少的需挤压乳房才溢出,量多者可自动溢出多为双侧性,多为垂体瘤所致,可伴有视力下降。儿童巨人症、成人肢端肥大、面容改变:为垂体生长激素腺瘤表现。生长发育异常、性发育异常:多为三脑室前部或后部病变如颅咽管瘤、畸胎瘤、生殖细胞瘤、松果体瘤等引起。走路不稳:向一侧偏斜,多为小脑受累表现。嗜睡,性格改变、智力下降等:为额叶、颞叶或下丘脑等部位病变。脑膜刺激症状:突发头痛、呕吐、颈项强直,为蛛网膜下腔出血的典型表现。颅内的急性感染。躯体疼痛:放射性,一侧或双侧肢体无力、麻木,逐渐向上或向下发展,大小便障碍,为脊髓病变的表现。颅神经麻痹症状:如看东西有重影、上眼皮抬不起来、面部麻木、口眼歪斜、口角流口水、听力下降、吃东西吞咽不下去、饮水呛咳、发音异常、声音嘶哑等,为脑干、颅神经肿瘤及颅底邻近部位病变如动脉瘤、脑膜瘤、脊索瘤、颅咽管瘤、垂体瘤、神经鞘瘤等所致。其他症状:眩晕,突发昏迷,记忆力、判断力下降等。
成人低级神经胶质瘤(LGG)首次化疗 8 大秘招最近,一项来自美国得州西顿脑和脊椎研究所(Seton Brain and Spine Institute)神经外科 Ziu M 教授等人汇总 1990-2012 年间相关研究撰写的临床实践指南,对成人弥漫性极低神经胶质瘤首次治疗中遇见的问题进行了解答。该指南就临床实践中关心的 8 个常见问题以问答的形式展开,以下内容为精简版。所适用的患者人群:符合世界卫生组(WHO)II 级神经间质瘤(少突神经胶质瘤型,星形细胞瘤型,以及混合少突神经胶质瘤和星形细胞瘤型)诊断标准的新诊成人患者。1. 化疗在新诊断低级别神经间质瘤患者辅助治疗中的作用?该指南认为(III 级推荐)对于新诊断 LGG 患者,化疗是一种可被推荐的治疗方法,可以推迟放疗的使用,可延缓肿瘤生长,并改善患者的 PFS,OS 以及临床症状。2. 在这些新诊断 LGG 患者人群中,哪些患者会从化疗中获益?该指南(III 级推荐)指出,对于所有不能行全部切除手术(GTR)的初诊 LGG 患者,推荐化疗单独或联合放疗用于辅助治疗。术后 MRI显示患者残留的肿瘤大小>1 cm,直径>4 cm 或年龄超过 40 岁,就应该考虑辅助治疗。3. 是否有可以预测哪些患者会从首次化疗中获益明显的肿瘤标记物?该指南认为(III 级推荐)化疗与标准放疗联用被推荐用于 IDH 突变的 LGG 患者(编者注:IDH 是指一种新陈代谢基因异柠檬酸脱氢酶,目前认为 IDH 突变是低级别胶质瘤和继发性胶质母细胞瘤(GBM)的重要标记物),此外,替莫唑胺(TMZ)也被推荐作为一种治疗选择,以延缓先天 1p/19 均缺陷患者的肿瘤生长。4. 一旦确诊 LGG,何时开始化疗?对于新诊断 LGG 患者开始化疗的时机,由于相关临床证据不足,该指南并未给出确切时间。不过,指南建议以 12 周作为开始化疗的最晚时间。该指南同时建议进行相关临床研究以评估新确诊患者人群开始化疗的时机。5. 针对新确诊 LGG 患者,可以使用哪些化疗药物?鉴于目前的询证医学证据,尚不足以推荐某种化疗药物。应进行相关「头对头」临床研究以评估某些药物的疗效优越到足以被推荐。6. 对于初始治疗的 LGG 患者,化疗的周期和剂量如何确定?针对新诊断 LGG 患者,尚无足够证据表明化疗的确切周期。应进行相关临床研究以评估最优的化疗周期。7. 对于 LGG 患者的初始治疗,化疗可以单用或联用放疗吗?基于现有临床证据,尚不足以做此推荐。应进行相关临床研究以评估单独化疗,单独放疗,以及化疗联用放疗的疗效优劣。8. 对于新确诊 LGG 患者,化疗可联用其他辅助治疗吗?该指南推荐(II 级推荐),化疗联用放疗用于不利的 LGG 患者的治疗,以改善其 PFS。由以上内容可以看到,有关 LGG 治疗的许多问题目前仍然没有确切答案,尚需要更多临床研究来验证、证实。我们期望未来有更多的设计合理的前瞻性随机对照临床研究针对以上临床实践中比较重要的 LGG 问题来展开。
菠萝| “热肿瘤”与“冷肿瘤”:为什么免疫疗法只对部分人有效?转自健康不是闹着玩儿 功能介绍顶尖名校毕业的生物医学博士们,明明白白地把健康和疾病讲给您听 健康君说今天这篇我们邀请菠萝的好朋友图南mm为文章配了插图,健康君觉得很酷,希望大家也能喜欢。文 | 菠萝肿瘤分类有很多方法,按照良性、恶性程度可以分为1期、2期、3期、4期;按照是否转移可以分为原位肿瘤和转移性肿瘤;按照发生部位分为肺癌、直肠癌、肝癌等等。而随着免疫疗法,尤其是“免疫检验点抑制剂”的流行,最近科学界又搞出了一个新的分类:“热肿瘤”和“冷肿瘤”,你如果没听过,就out了,那这是个什么玩意儿呢?难道不同肿瘤温度还不同吗?“冷热肿瘤”乍听起来有点像是中医里面的“阳盛阴虚”的说法, 但这是地道的西方癌症研究领域中出现的新名词。所谓的热和冷,主要反映的是一个肿瘤里面免疫细胞的数量,类型和状态。和大家想象的不同,肿瘤并不是一大团癌细胞无规则聚集在一起,而是一个复杂的系统,里面不仅仅有癌变的细胞,还有很多共生的正常细胞,比如血管细胞、免疫细胞等,正常细胞和癌细胞之间相互作用、互相影响。免疫细胞就是常见的、与癌细胞共生的正常细胞类型。如果癌细胞周围识别癌细胞的免疫细胞多,那这个肿瘤就是“热肿瘤”,反之则是“冷肿瘤”。我们之所以关心癌细胞的冷热,是因为现在很受追捧的“免疫检验点抑制剂”对大量“热肿瘤”有非常好的效果,而对“冷肿瘤”则基本无效。为什么肿瘤分“冷热”?肿瘤的发生一定需要躲开免疫细胞的监控。一般有两种情况:第一种情况是免疫细胞已经识别并包围了肿瘤细胞,但肿瘤细胞进化过程中启动了免疫抑制,阻止了免疫细胞杀死癌细胞。如果我们在显微镜下面看这类肿瘤,会发现癌细胞周围其实有很多“充满正义感”的免疫细胞,但它们没能发挥作用,这就是“热肿瘤”。第二种情况是肿瘤细胞装正常细胞装得特别好,隐藏得很深,免疫细胞完全没有发现异常,在显微镜下看,这类肿瘤中间很少有肿瘤特异性免疫细胞的影子,这就是“冷肿瘤”。对“热肿瘤”患者使用免疫检验点抑制剂疗法,就会帮助已有的肿瘤特异性免疫细胞启动,起到杀伤并清除癌细胞的效果。而对“冷肿瘤”,由于免疫细胞几乎不能识别肿瘤细胞,简单靠免疫检验点抑制剂启动免疫系统几乎无效,因此免疫疗法效果很差。这就像社会上的流氓有两种,一种隐藏得很好,外界看起来完全是善良人士,比如岳不群,大家平时根本就认不出来; 另一种则是地方一霸,比如西门庆,和官府勾结,大家都知道是坏蛋,却也拿他没办法,但是这个时候如果中央反腐,从外面调个集团军过来,千夫所指之下,西门庆就得完蛋,而岳不群还是可以继续伪装下去!冷肿瘤就像岳不群,热肿瘤就像西门庆,现在的免疫疗法只能搞定西门庆,暂时拿岳不群没办法。肿瘤细胞“长啥样”才能被免疫细胞识别?免疫细胞(这里仅指T细胞)绝对是“外貌协会”的:它们特异性地识别和杀死细胞,主要靠的是这个细胞表面呈现的特征。癌症是内源性疾病,癌细胞在绝大多数方面和正常细胞长得非常像,虽然我们知道它有问题,但免疫细胞要靠外表差异找出癌细胞来还真不容易。但如果能满足两点,免疫细胞就能特异识别癌细胞:1、如果癌细胞里面有一些突变基因制造出了突变蛋白;2、如果突变蛋白片段被呈现到了细胞表面。这个呈现过程由“抗原呈现细胞”完成,癌细胞自己和它周围别的细胞都可以呈现癌细胞的突变蛋白片段,这个免疫生物学有点复杂,大家不用太纠结,只需要记住有两个关键步骤:1)要有突变蛋白,2)突变蛋白得呈现到细胞表面。可惜,绝大多数的癌症突变都不会造成突变蛋白,而绝大多数突变蛋白都不会被呈现到细胞表面,因此免疫细胞识别癌细胞基本靠碰运气。最近的研究表明,一个癌细胞平均要有100多个突变,才会出现一个能被免疫细胞识别的表面特征。这就让癌细胞能否被识别成了概率问题:癌症细胞的突变数量越多,被免疫系统识别的机会就越大,免疫检验点抑制剂能起作用的机会就越大!从现在已有的数据来看,热肿瘤几乎都是突变多的肿瘤,比如黑色素瘤,比如肾癌,比如遗传性直肠癌。这些癌症对免疫检验点抑制剂,如PD1抑制剂响应非常不错。知道了这个,大家就会更明白为什么菠萝上次说免疫疗法对吸烟肺癌患者的效果更好,因为抽烟肺癌患者的癌细胞平均突变超过了200个,有些还高达1000多个,所以抽烟肺癌患者“热肿瘤”相对比较多,这些患者很可能是现在免疫疗法的最大受益者之一。相反,对儿童癌症或者不抽烟的肺癌患者,肿瘤的突变数目少,很多都是“冷肿瘤”,看起来目前免疫疗法对他们效果有限,而更适合用靶向药物等其它策略。需要指出的是,肿瘤的“冷”“热”对免疫疗法效果有一定的预测作用,但肿瘤的“冷” “热”并不是决定免疫疗法效果的唯一因素。由于未知的原因,现有免疫疗法不是对100%的“热肿瘤”都有用,而有一些看似比较“冷”的癌症对免疫疗法也有响应。其中一个原因是在临床上,如何判断肿瘤的“冷”和“热”还没有一个固定的标准,常见的有PD-L1染色,肿瘤侵润免疫细胞分析,肿瘤综合免疫分数,基因突变分析等办法。目前看来,单一方法都无法准确预测免疫疗法效果,以后很可能需要多个检测结果综合分析。免疫疗法是近年来癌症研究领域最热的话题,大家的终极目标是让更多患者从这类疗法中受益。因此,1)如何让更多的“热肿瘤”响应免疫疗法,2)如何把大量“冷肿瘤”变“热”,3)如何治疗始终无法变 “热”的肿瘤,都是科学家最为关注的问题。很多大咖科学家和药厂都投身其中,非常值得关注和期待。