1. 蛋白酶体抑制剂:硼替佐米作为第一代蛋白酶体抑制剂已被临床广为应用。卡非佐米(carfilzomib)是第二代蛋白酶体抑制剂,2012年7月20日被美国FDA批准用于治疗复发难治MM。临床试验中对复发骨髓瘤单药治疗疗效确切,004试验中,卡非佐米20mg/m2(增加剂量组为27mg/m2),第1、2、8、9、15、16天给药,每28天一个周期,ORR为42%(增加剂量组52%),所有患者中位PFS8.3月,常见3 /4级毒性主要是血液学事件,周围神经病变发病率极低,1/2级分别为14%和19%,3/4级仅为2%和0%。另一临床试验证实,在肾功能衰竭患者卡非佐米剂量不需调整。联合化疗方面,卡非佐米+来那度胺+地塞米松组合的Ⅰ/Ⅱ期临床试验(复发难治骨髓瘤),ORR高达78%,且毒性可控。在此基础上的Ⅲ期临床试验ASPIRE已入组完成。2. 免疫调节剂:沙利度胺和来那度胺,作为第一和第二代免疫调节剂,已分别在国内外临床被广泛使用。泊马度胺(Pomalidomide)是最新的免疫调节剂, 2013年2月8日被美国FDA批准治疗复发难治MM,能克服硼替佐米和来那度胺的耐药性,且血栓栓塞事件发生率低。泊马度胺有独立的药物活性,同时在联合用药时亦有良好疗效。来自欧美国家的研究一致表明,来那度胺耐药的患者中使用泊马度胺和地塞米松缓解率是30%左右。近期有报道,泊马度胺联合环磷酰胺及强的松治疗复发难治MM安全有效,泊马度胺2.5mg/d同时隔日1次予环磷酰胺50mg和强的松50mg,ORR为51%。许多针对泊马度胺联合现有药物或开发中新药化疗的研究正在进行中。3. 组蛋白去乙酰化酶抑制剂HDACi:在浆细胞疾病中,可能的机制是抑制组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6),HDAC6的重要功能是影响蛋白质分解代谢的旁路途径包括聚集体通路和自噬通路。已有临床证实蛋白酶体抑制剂和组蛋白去乙酰化酶6抑制剂对骨髓瘤患者有协同作用。伏立诺他Vorinostat联合硼替佐米的Ⅰ期临床试验结果显示总反应率30%,尤其对那些硼替佐米耐药患者有效;但Ⅱ期研究中,与单药硼替佐米比较在PFS和OS方面并未显示优势,可能与伏立诺他的毒性限制有关。帕比司他 Panobinostat安全性优于伏立诺他,在Ⅰ、Ⅱ期临床研究中,联合硼替佐米均显示出令人鼓舞的反应率;Ⅲ期随机试验“Panoramal 研究”:比较在早期复发骨髓瘤患者中硼替佐米/地塞米松与帕比司他/硼替佐米/地塞米松,结果值得期待。4. 抗体类药物:抗MM机制主要涉及①抗体依赖的细胞毒效应(ADCC);②补体依赖的细胞毒效应;③直接抑制增殖或促进凋亡。抗体类药物单独应用抗MM作用有限,但免疫调节剂和抗体类药物联合可产生协同抗MM效应,例如,来那度胺可显著增加抗CS1单抗诱发的ADCC。Ⅰ/Ⅱ期临床研究测试来那度胺、埃罗妥珠单抗(CS1抗体)和小剂量地塞米松联合化疗疗效,缓解率高,且缓解持续时间也长,与既往的来那度胺和大剂量地塞米松治疗研究结果相比,在复发骨髓瘤患者,接受埃罗妥珠单抗治疗提高ORR和PFS. Ⅲ期随机临床研究评估来那度胺联合埃罗妥珠单抗的临床疗效正在进行中,有望明确埃罗妥珠单抗对复发患者的临床效益。其他靶向抗体:CD138抗体daratumomab,已有临床试验报告显示出早期、较高的缓解率;抗体藕联化学毒素(抗CD138-DM1免疫毒素)有望显著提高对MM的杀伤活性; DKK-1抗体,MabB3,在动物模型中促进成骨细胞的分化和钙质沉积,同时抑制破骨细胞的分化和陷窝形成能力,BHQ880,能改善骨病抑制肿瘤生长,临床试验正进行中。另外,CD56抗体、BAF抗体的研究也在进行中。
【EHA 2013】传递多发性骨髓瘤治疗新理念中国医学论坛报 2013-07-26 分享 作者:陈文明6月13-16日,2013年欧洲血液病学会(EHA)年会在瑞典斯德哥尔摩举行。大会对包括多发性骨髓瘤(MM)在内的多种血液系统疾病进行了深入介绍和讨论。本文就本届年会在初治和复发/难治MM方面的进展加以摘述,以期对临床医师有所启发。一、初治MM患者的治疗进展初治适合移植患者用药近几年来移植前诱导性化疗受到广泛关注。在本届年会上,一项包含4项随机对照Ⅲ期临床研究的荟萃分析(n=1572)显示,含硼替佐米方案诱导和自体造血干细胞移植(ASCT)后的反应率显著高于不含硼替佐米组。硼替佐米诱导方案组无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)显著延长。含硼替佐米组的白细胞减少、中性粒细胞减少及贫血等不良反应与不含硼替佐米组相比更少,表明与不含硼替佐米方案相比,含硼替佐米方案治疗患者具有更明显的生存优势和更深的缓解,含硼替佐米方案是适合于移植患者的更佳诱导治疗选择。ASCT后的巩固治疗可提高缓解质量。前瞻性Ⅲ期研究GIMEMA对474例新诊断适合移植的MM患者在进行双次ASCT前,分别接受3个疗程的硼替佐米+沙利度胺+地塞米松(VTD方案,n=236)或沙利度胺+地塞米松(TD方案,n=238)诱导治疗,移植后接受2个周期为期35天的VTD方案或TD方案的巩固治疗。之后2个治疗组均接受地塞米松维持治疗。结果显示,VTD巩固方案可改善高危细胞遗传学异常患者的PFS,而TD巩固方案则不能改善细胞遗传学异常患者的PFS。另一项NMSG 15/05研究更直接明确了硼替佐米在移植巩固治疗中的作用。该项Ⅲ期研究今年4月发表于《血液》[Blood 2013,121(23):4647]杂志。该项研究的403例患者中,370例患者ASCT后随机分为硼替佐米巩固治疗组(n=187)和观察组(n=183)。硼替佐米给药方案为1.3 mg/m2静脉注射(IV),共2个疗程3周方案(第1、4、8、11天)+4个疗程4周方案(第1、8、15天)。结果显示,硼替佐米治疗组的部分缓解(PR)到≥非常好的部分缓解(VGPR)率为57%,患者疗效进一步提高。中位PFS在硼替佐米治疗组为27个月,而观察组为20个月(P=0.05),表明硼替佐米单药巩固治疗也可显著延长患者PFS。ASCT后维持治疗对生存的作用还不确定。6项沙利度胺维持治疗的研究结果显示,使用沙利度胺维持治疗后患者PFS有显著改善,但患者OS则不确定或更坏。与安慰剂组相比,来那度胺维持治疗(IFM2005-02和CALGB100104)对PFS及至疾病进展时间(TTP)有获益,但OS结果不一致,使用来那度胺维持后有增加继发第二肿瘤发生的风险 。两项硼替佐米维持治疗临床研究(HOVON 65 MM/GMMG-HD4、PETHEMA/GEM)表明,硼替佐米维持治疗可使患者PFS明显获益。GEM05/MENOS 65研究共入组<65岁新诊断有症状的MM患者共266例,患者在行ASCT后随机分为干扰素组、沙利度胺组和沙利度胺+硼替佐米(VT)组。结果显示,VT组维持治疗后的缓解程度明显优于前两组,同时VT维持治疗可显著改善患者PFS(P=0.0009),但三组间OS无显著差异(P=0.47)。需注意的是,在进行维持治疗时须警惕第二原发肿瘤(SPM)的发生,来那度胺维持治疗中显著增加SPM的发生率,在马法兰+来那度胺治疗中更为明显,马法兰+地塞米松联合方案也使SPM发生风险增加,硼替佐米维持治疗并未增加SPM发生风险。初治不适合移植患者用药初治不适合移植的患者常见于老年人,对于老年患者的治疗要充分考虑患者间的个体差异,对合并症、虚弱程度等情况进行评估非常重要。新近4项随机对照研究的荟萃分析显示,年龄和器官功能损害是显著影响OS的因素,新药可改善老年患者的生存期。Ⅲ期研究GIMEMA共入组>65岁初治骨髓瘤患者511例(中位年龄71岁),治疗采用硼替佐米+马法兰+泼尼松+沙利度胺(VMPT方案)与VT及硼替佐米+马法兰+泼尼松(VMP方案),结果显示5年OS率在VMPT-VT组为61%,VMP组为51%。此外,硼替佐米皮下应用治疗年龄>75岁初治MM患者的研究也在进行中。在老年患者的治疗中,要根据生物学年龄/虚弱程度、合并症选择治疗方案,必要时进行剂量及方案调整。二、复发/难治MM患者的治疗进展骨髓瘤是一种异质性疾病,在其复发时可呈多种状态,如无症状性复发、症状性复发、髓外复发以及浆细胞白血病复发等。无症状的复发疾病进展缓慢、低肿瘤负荷,患者一般状态好,此类患者可先不治疗,等待观察。快速、症状性的复发则具有疾病快速进展、高肿瘤负荷、器官受累、细胞遗传学高危以及患者一般情况差等特点,此类患者应积极治疗。硼替佐米二线治疗复发MM有效一项来自荷兰的Ⅳ期注册临床研究评价了硼替佐米用于二线(A组)和二线以上(B组)复发/难治MM患者的疗效和安全性。该研究共入组患者342例,其中A组106例,B组233例,两组患者在基线特征,包括年龄、性别、风险级别等基本平衡。结果显示,A组客观缓解率(ORR)显著高于B组(61%对46%,P<0.05),且PFS也显著长于B组(P=0.0318),提示首次复发应用硼替佐米比二线以上复发应用硼替佐米更能改善患者ORR和PFS。对于ASCT后复发的MM患者,硼替佐米治疗也显示出较好疗效。一项国际、多中心、随机对照Ⅲ期MMVAR/IFM 2005-04研究比较了VTD及TD方案在挽救治疗中的疗效。该研究共纳入269例既往曾接受过至少1次ASCT的患者,或复发后需要接受挽救治疗的患者,将其随机分入试验组和对照组(VTD或TD)进行治疗。结果显示,ASCT后复发患者接受VTD挽救治疗的完全缓解(CR)率+接近CR(nCR)率为45%(P=0.001),ORR为86%(P=0.014),显著优于TD组。TTP在VTD组和TD组分别为19.5个月和13.8个月(P=0.001)。应用硼替佐米复发后再治疗亦有明显疗效对于新药治疗后复发再治疗的问题,Ⅲ期研究MM-009、010结果分析显示,既往使用沙利度胺后复发患者后续接受来那度胺挽救治疗其ORR、TTP与未曾接受沙利度胺治疗组相比明显下降;同时也对PFS产生显著负面影响(P=0.02)。研究表明,来那度胺再治疗的ORR为20%~54%,但尚需更多研究验证其有效性和安全性。一项荟萃分析纳入23项研究(n=1051),包括硼替佐米±地塞米松方案4项研究以及硼替佐米+其他联合方案19项研究,再治疗患者包括对硼替佐米耐药和不耐药的患者。结果显示,复发患者接受硼替佐米再治疗总反应率57%,复发后OS为19.7个月,即使既往对硼替佐米耐药,也有可能治疗有效。因此,对于复发/难治MM患者,应采用含硼替佐米的不同组合以提高治疗反应率。决定复发/难治MM治疗方案选择的相关因素包括疾病因素,如上次治疗的缓解质量及缓解持续时间、疾病的侵袭性等;患者因素,如既往治疗产生的相关毒性、患者其他影响预后的因素等;药物因素,如治疗方案的有效率以及治疗的耐受性和临床疗效。三、小结EHA会议是重要的血液病学会议之一,今年的EHA年会传递了有关MM治疗的新理念,优化了新药治疗策略,指出硼替佐米在MM治疗中的重要地位,进一步优化硼替佐米在MM治疗中的策略、用药方案仍是研究者需要探索的热点问题。