韩兵医生的科普号

当今社会甲状腺结节是人群中发病率比较高的一种疾病，多数甲状腺结节是良性的，可以采取保守治疗，但是大约10%的结节呈现恶性，需要尽早治疗。 鉴别甲状腺结节良恶性最常见的的检查方式就是甲状腺B超，但是受到B超医生经验、水平等主观因素影响较大，阳性率在30~80%不等。如果B超检查提示结节存在恶性的可能，就需要进行穿刺活检，穿刺样本的细胞学病理检查结果很容易解释，根据是否观察到肿瘤细胞，直接判断结节的良恶性。穿刺病理是诊断甲状腺结节良恶性的金标准，但是由于结节穿刺细胞数量有限，并且受到涂片的影响，穿刺病理的诊断对病理医生要求很高。即使是目前国际上最好的甲状腺病理诊断实验室，也有20~40%穿刺成功的结节不能判断良恶性。随着分子生物学的发展，甲状腺癌的特异性分子标志物被不断发现，因此通过细胞病理联合分子诊断可以显著增加恶性结节的确诊率，那么如何来解读甲状腺结节分子诊断的结果呢？为什么要检测BRAF基因？ BRAF是一种致癌基因，编码一种丝/苏氨酸特异性激酶，参与调控细胞内多种生理功能，如细胞生长、分化和凋亡等。在多种恶性肿瘤中，都存在不同比例的BRAF 突变。其中BRAF-V600E突变是甲状腺乳头状癌最常见的突变位点，基因突变后使BRAF蛋白激活，导致肿瘤发生。研究表明约99% BRAF基因突变阳性的甲状腺结节都是肿瘤，因此如果BRAF基因阳性，而病理提示阴性，也是需要手术治疗。除了BRAF之外，还有其他基因对甲状腺癌具有诊断作用吗？ KRAS/NRAS/HRAS 是RAS致癌基因家族成员，调控细胞存活和增殖，基因突变导致RAS致癌基因激活，导致细胞的增殖和分化异常，RAS基因是甲状腺癌的第二大常见突变。研究表明，RAS基因突变阳性的甲状腺结节通常表现为滤泡性腺瘤或乳头状癌，因此，如果RAS基因突变阳性，需要结合病理，制定最优的治疗方案。 另外，研究发现TERT基因和甲状腺癌预后相关，BRAF及TERT两个基因均无突变的甲状腺乳头状癌患者生存曲线保持平稳，单个基因突变的患者生存曲线轻微下降，同时存在两个基因突变的患者生存曲线急剧下降。如果检测到BRAF和TERT基因突变，说明该肿瘤可能侵袭性比较强，复发转移概率比没有基因突变的患者更高，所以在手术方案的选择上，就倾向于更大范围的手术方案，以保证手术彻底性，并且术后要密切随访观察。中国人群中甲状腺癌分子诊断有什么特点？ 我们对中国人群496例甲状腺乳头状癌的全外显子测序，发现5个常见的甲状腺癌致病基因，其中包括3个可能新的甲状腺癌致病基因；并发现了8个基因与其它不同基因形成的各种类型的融合基因变异。随着分子诊断纳入的基因增加，带有5个致病基因的1个以上占到样本总数的73.6%，带有致病基因突变或者融合基因至少一种变异占到样本总数的89.8%。根据中国人群甲状腺癌的研究数据，我们开发了包含5个基因突变的甲状腺癌分子诊断试剂盒（BRAF, TERT, NRAS, KRAS, HRAS），可以更好的诊断甲状腺癌。 2017美国NCCN指南提出对于细针穿刺结果不能判断良恶性的甲状腺结节可行分子诊断，具有操作客观简便、不受主观因素干扰的优势。分子诊断的开展打破“经验医学”和“循证医学”的事后分析处理模式，开启预见性的精准治疗模式。原文刊登于上海科技报

去年岁末，一位忧心忡忡的年轻人小L慕名来到上海交通大学医学院附属第九人民医院内分泌甲状腺专病门诊找到宋怀东教授。他本身也是一位医务工作者，此次前来是因为被顽固性的“亚甲炎”所困扰。在就诊前一个多月，小L发现自己颈部胀痛，医务工作者的直觉告诉他，可能是甲状腺出了问题。于是，他做了甲状腺B超、甲状腺功能以及血常规、血沉等检查，被诊断为“亚急性甲状腺炎”。因为仅有疼痛，没有发热的症状，也没有甲状腺功能的异常，最初给予解热镇痛治疗。可是小L发现自己颈部肿痛不仅没有缓解，还有逐渐加重的趋势。他打听到九院内分泌科宋怀东教授是甲状腺领域的权威专家，于是慕名前来。宋怀东教授详细地询问病史和体检后，考虑这也许不是普通的“亚甲炎”那么简单，建议患者完善甲状腺细针穿刺活检（FNAC），并且电话联系内分泌科超声诊疗室的程静医生和陈颖超医生，告知病人情况。就在当天，患者完成了甲状腺细针穿刺术。穿刺后第二天，内分泌科特聘甲状腺病理专家叶廷军教授仔细读片后，说出了一个让大家惊讶的诊断——甲状腺淋巴瘤。可是具体是何种类型的淋巴瘤，还需要进一步完善粗针穿刺活检（CNB）。于是，再次联系患者，并在1天后完成了粗针穿刺检查。在九院内分泌科、病理科、分子诊断科的共同努力下，1周后，该患者最终被确诊为甲状腺伯基特淋巴瘤，并转至相关科室接受治疗。甲状腺淋巴瘤是一种罕见的恶性肿瘤，约占甲状腺恶性肿瘤的5%，占所有结外淋巴瘤的3%。甲状腺淋巴瘤好发于60～70岁，女性多于男性（男女比例约为1：3）大多数甲状腺淋巴瘤病理类型是B细胞起源，98%的甲状腺淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤，其五年生存率在45%～75%。甲状腺伯基特淋巴瘤是非常罕见的淋巴瘤类型，仅仅只占甲状腺淋巴瘤的2%。但是由于恶性程度高，进展迅速，不同分期之间治疗效果和生存率差别巨大，因此，这类疾病的早期诊断显得尤为重要。然而，甲状腺淋巴瘤的早期诊断并不容易。甲状腺彩超是诊断甲状腺疾病的常用手段，但在甲状腺淋巴瘤的鉴别诊断上常常容易出错。因此，在患者出现全身症状之前，仅仅依靠超声检查，往往容易误诊为甲状腺炎症性病变。甲状腺细针穿刺是目前鉴别甲状腺良恶性结节的有效手段，其诊断准确率可达90%以上。然而，仅仅依靠甲状腺细针穿刺诊断甲状腺淋巴瘤仍然存在困难，诊断准确性高度依赖穿刺医生以及病理医生的经验。甲状腺粗针穿刺活检（CNB）是诊断甲状腺结节，特别是细针穿刺难以鉴别的甲状腺肿瘤，如滤泡细胞癌、淋巴瘤的有效手段。但是其操作难度较大，有一定的出血风险，因此国内并没有得到广泛开展。目前，甲状腺结节的发病率呈逐年上升趋势。根据国内外指南，某些高回声结节，或者甲状腺炎症性改变并不是甲状腺细针穿刺的绝对指征，但是对于临床表现不典型、或者甲状腺超声表现不能明确、或者治疗效果不明显的患者，还是建议患者完善细针穿刺、甚至粗针穿刺活检，尽早明确诊断，以免贻误病情。九院内分泌科于2014年在陆颖理主任的带领下开展甲状腺结节穿刺技术，并已开展甲状腺粗针穿刺活检及甲状腺结节微波消融术。目前九院内分泌科年穿刺量逾1000例，培养具有超声引导下穿刺资质的医生4名，其中高级职称2名，中级职称2名 。2020年起返聘原瑞金医院脱落细胞室叶廷军教授每周定期读片，解答疑难病例；国内甲状腺领域顶尖专家宋怀东教授带领的分子诊断科团队为甲状腺疾病提供了精准的分子诊断。团队合作极大的提高了甲状腺疾病诊治水平，使之成为九院内分泌科的特色亚专科之一，吸引了来自全国各地的病人前来就诊，通过互联网医疗咨询的病人更是不胜枚举。最终，通过我们的不懈努力，使甲状腺疾病的患者得到更加精准细致的诊疗，少走弯路，改善患者预后和生活质量。

【疾病概述】甲状腺位于颈部前方，是人体重要的内分泌器官。当甲状腺出现直径超过4cm的巨大囊性结节时，可能引发严重后果。这种充满液体或半固体物质的囊性病变，在持续增大时可能压迫气管导致呼吸困难，甚至危及生命。【典型病例】32岁王先生（化姓）5年前体检发现甲状腺囊肿，初期直径仅1.5cm，医生建议定期观察。近两年结节快速增大至5.8cm，出现夜间平卧呼吸困难、吞咽受阻等症状。CT检查显示气管明显受压偏移。【危险信号】当出现以下症状时应立即就医：✓进行性加重的呼吸困难✓夜间平卧时气促加重✓吞咽时明显阻塞感✓颈部可见明显隆起【治疗方案对比】1.传统外科手术-优势：彻底切除病灶-不足：需全身麻醉、术后需留置引流管、可能影响甲状腺功能2.超声引导下化学消融术-操作流程：局麻后，在超声实时引导下将医用硬化剂精准注入囊腔-治疗优势：✓保留甲状腺功能✓无手术瘢痕✓平均住院时间＜24小时-临床数据：我院2023年统计显示，90%患者治疗后1个月囊肿体积缩小＞50%【专家提醒】1.治疗选择需考虑：-结节性质（需穿刺活检确认）-气管受压程度-患者心肺功能-是否合并甲亢2.术后管理：✓治疗后24小时避免颈部剧烈活动✓1周内避免游泳、蒸桑拿✓术后1、3、6个月超声复查✓出现发热、颈部肿胀需立即复诊【预防建议】■已确诊结节者每6个月复查超声■日常注意颈部舒展运动■控制碘摄入量（成人每日150μg）■避免颈部受伤及长期压迫

随着体检项目的完善和甲状腺超声的广泛开展，甲状腺结节目前在人群中的患病率已达到20%-70%。在进一步诊断过程中，医生可能会建议患者进行甲状腺结节细针穿刺活检，这种检查必须要做吗？对甲状腺结节治疗是否真的有帮助？带着这些问题，我们来具体聊一聊患者们关于甲状腺结节细针穿刺活检的常见疑问及顾虑。常见的甲状腺结节良恶性判断方法大部分患者发现甲状腺结节后，医生会建议进一步通过甲状腺B超来确定。甲状腺B超能够帮助医生及患者明确甲状腺结节的位置、形态、大小以及超声学特征，并根据结节的超声特点给结节进行分类。不同分类所对应的恶性风险是不一样的，根据目前我国通用的C-TIRADS分类方法：2类及以下结节几乎没有恶性风险3类结节恶性风险小于2%4A类结节恶性风险2%-10%4B类结节恶性风险10%-50%4C类结节恶性风险50%-90%5类结节恶性风险>90%6类是已经被穿刺细胞学证实为恶性的结节为什么还要进行甲状腺针穿刺活检？通过超声检查虽然可以大致评估出甲状腺结节的恶性风险，但由于超声分类报告仅仅是从超声图像特点上归纳总结，更准确的判断还应结合个体情况进行分析，比如颈部辐射暴露经历、甲状腺癌家族史、性别、年龄等都有可能影响结节的恶性风险。为了更直接地验证甲状腺结节的良恶，临床上最直接的判断方法就是甲状腺结节细针穿刺活检。甲状腺细针穿刺活检，是将合适大小的穿刺针，直接穿刺进入目标结节里，吸取细胞出来做病理检查。同时，对于一些特殊的良性甲状腺结节，甲状腺细针穿刺活检同样适用。如易引发甲亢症状的甲状腺高功能腺瘤类功能性结节，或体积较大，造成患者压迫、疼痛、吞咽困难等不适，严重影响患者外观等急需手术治疗的良性结节，甲状腺细针穿刺活检不但能够帮助患者准确判断结节性质，更有助于为其选择热消融、硬化剂注射等微创治疗以代替常规手术治疗提供直接依据。目前，结合分子诊断学，甲状腺细针穿刺活检的准确率可以达到95%以上，是手术前诊断甲状腺癌最准确、经济而有效的手段。甲状腺针穿刺活检创伤大吗？对于普通病人，由于甲状腺的位置非常表浅，而目前细针穿刺活检基本上都是在超声定位下开展的，也就是在超声影像的实时引导下，直观准确地穿刺目标结节，因此创伤非常小，穿刺时间2-3分钟，病人的痛感类似于肌肉针注射，完全可以耐受。穿刺后出血风险也是非常低的，只需要及时压迫伤口10-15分钟即可，当天只要不做颈部热疗等活血、扩张血管的操作，基本对生活没有影响。但值得提醒的是，并非所有患者都可进行甲状腺细针穿刺活检，由于该项检查属于有创性操作，有出血、感染、周围组织损伤等风险，因此术前会检查血常规和凝血功能，对于有严重血小板减少或凝血功能异常的患者不推荐开展。甲状腺针穿刺活检会加速肿瘤发展或造成肿瘤转移吗？对于大多数甲状腺肿瘤患者，甲状腺细针穿刺活检安全可靠，并不会加速肿瘤发展或直接引发针道转移。虽然有极少数研究报道甲状腺细针穿刺活检引起针道转移的病例，但其发生概率非常低，活检后5年甲状腺针道转移概率仅为0.15%左右，且研究同时指出，发生针道转移的病例本身属于恶性程度较高的肿瘤，也更容易发生淋巴结及远处转移，活检并非造成肿瘤转移的直接原因。同时，从甲状腺恶性肿瘤的治疗角度看，此类患者，相比转移风险，其恶性肿瘤发展的风险控制更为迫切，因此，建议患者理性权衡风险利弊，对于恶性风险较高，比如超声分类C-TIRADS4A类及以上的甲状腺结节，应根据医生建议，及时进行甲状腺细针穿刺活检以尽快明确结节性质，尽早制定治疗方案。对于甲状腺细针穿刺活检，患者朋友请不要过于抗拒和担忧。它是一项相对安全、有效、创伤小的检查，用好这项检查，不但对甲状腺结节的诊断、治疗方案的制定具有非常可靠的参考价值，同时更可有效避免不必要的甲状腺手术，切实减少患者痛苦，减轻社会经济负担。程静（主治医师）韩兵（主任医师）原文刊于《上海科技报》

甲状腺结节为人群高发疾病，其中良性结节占绝大部份，甲状腺结节的正确评估将减少盲目手术给您日后带来的困扰。下面分享一例我科收治的良性甲状腺大结节的案例。患者李，自述10年前单位体检发现甲状腺结节，2021年外院检查甲状腺超声提示有甲状腺结节故至九院内分泌科复查，甲状腺超声显示左侧甲状腺结节20.812.417.9mm图1是患者术前超声影像图片于2021年10月入院行微波消融治疗术，术后恢复期定期复查超声。图2是患者术后超声影像图片术后于2022年10月复查超声显示7.25.66.9mm较前明显缩小（结节体积缩小94%）。

小严刚刚研究生毕业，去年跟相恋多年的男友结婚了，现在怀孕1个月，就要做妈妈了，脸上时常洋溢着幸福的喜悦。但是单位的年度体检打破了平静的生活，因为发现甲状腺有多个结节，形态都比较可疑，体检机构的B超医师嘱咐小严一定要去医院复查。抱着将信将疑的态度，小严来到上海交通大学医学院附属第九人民医院内分泌科，通过穿刺确诊为甲状腺乳头状癌，而且是多发的甲状腺乳头状癌，但是淋巴结并没有看到明显的肿大。到底要不要这个孩子，一家人陷入了迷茫之中，希望医生给个明确的说法，这个孩子到底能不能要？要不要把孩子打掉，去做甲状腺癌手术？我们知道，甲状腺乳头状癌是一种偏惰性的肿瘤，而患者是多发性的肿瘤，说明肿瘤还是具有一定侵袭性的，幸运的是B超没有发现明显的淋巴结侵犯。看着小严夫妇殷切的目光，我们决定跟肿瘤赌一把，赌肿瘤的生长速度慢于胎儿的生长速度。也就是说等胎儿分娩后再处理肿瘤。因为在怀孕后，妊娠早期和晚期是不能做甲状腺手术的，在妊娠中期可以考虑手术治疗，通过密切随访B超，如果发现肿瘤呈现逐渐增大的趋势，可以在妊娠中期进行手术治疗。同时为了更好地抑制肿瘤细胞的生长，我们让患者服用了甲状腺激素，主要作用是压低促甲状腺激素(TSH)，减少对甲状腺的刺激，延缓肿瘤的生长。让胎儿的生长跑在肿瘤生长的前面。一个月、两个月，复查肿瘤的大小没有明显变化，为了减轻患者的紧张情绪，我们让患者每两个月查一次B超。在控制TSH的基础上，调整甲状腺激素用量。每次复查的时候我们的心也会不由自主地提到嗓子眼，看到患者的结果出来肿瘤没有明显长大，又会如释重负地长出一口气。日子一天天过去了，患者的预产期到了，顺利生下一个女孩，事后还专程给我们送来喜蛋，看着母女相依幸福的画面，我们非常庆幸当初的决定。分娩后1个月，患者在全麻下进行了甲状腺癌根治手术，术后顺利出院，继续服用甲状腺激素抑制治疗。根据最新的统计，甲状腺癌已经成为女性肿瘤里排名第三位的肿瘤。大多数甲状腺癌为乳头状癌，呈现惰性表现，手术切除后预后较好。当妊娠遇到甲状腺癌，首先要通过穿刺活检明确患者的病理类型，其次采取相应的治疗措施，既能让准妈妈顺利的保住胎儿，又能控制肿瘤的进展速度，保障患者的预后。

甲状腺相关性眼病（GO）是一种自身免疫性疾病，会导致眶周肌肉、脂肪和结缔组织的炎症。静脉糖皮质激素治疗是一线疗法，有效率在70-80%，剩下20-30%的患者对糖皮质激素无反应，另外有10-20%的患者停用激素后复发。因此需要寻找新的治疗方法。在2016EUGOGO指南中提出对于糖皮质激素反应不佳的患者可以采用二线治疗，其中就包含利妥昔单抗的治疗。利妥昔单抗是人融合CD20单克隆抗体，主要通过三条途径来发挥免疫抑制的效应。第一减少B细胞作为抗原呈递细胞的活性；第二可以减少炎症因子的产生；第三阻断病理性自身抗体的生成。目前主要用于类风湿性关节炎和非霍奇金淋巴瘤的治疗。在一项回顾性调查中分析了14例中重度活动性GO采用利妥昔单抗治疗的患者，其中11例是糖皮质激素不敏感的GO患者。这些患者平均年龄为60岁，治疗前CAS评分平均为4分，平均GO病程26个月。14例患者都接受了糖皮质激素治疗，平均累及剂量4.37g，最后一次糖皮质激素治疗到第一次利妥昔单抗注射间隔3到20个月。主要终点事件中24周以后5例患者CAS评分改善大于等于2分；7例患者由活动期GO转为非活动期GO（CAS<3），CAS评分平均改善1分。次要终点事件中12周以后2例患者CAS评分改善大于等于2分；4例患者由活动期GO转为非活动期GO（CAS<3）。没有患者发展为甲状腺功能不全视神经病变（DON）。10例患者出现不良反应，包括头痛、乏力、感染等，5例患者出现轻度注射反应。结果显示，利妥昔单抗治疗是一种耐受性好的安全疗法，对于病程较长中重度活动性GO可以获得有限和部分改善。利妥昔单抗在治疗中重度活动性GO特别是疾病早期活动阶段显示出很好的前景，但是还需要随机对照研究结果来证实。 原文EurJOphthalmol. 2019Apr26:1120672119845224. 

甲状腺囊肿是甲状腺结节的一种类型，在超声图像上显示为液性暗区（无回声区），囊肿的穿刺病理提示为胶质样改变，绝大部分考虑为良性结节。如果囊性结节比较小，可以嘱咐患者随访观察，半年或者一年复查一次甲状腺B超。但是如果囊性结节比较大，往往表现为颈部的肿块，影响患者美观。同时结节也会压迫气管或者食管，产生胸闷或者吞咽困难的症状。这些往往都是患者来医院就诊的主要原因。那么，遇到比较大的甲状腺囊性结节该如何治疗呢？外科医生常规推荐手术治疗，手术的优点是可以完整的切除整个囊肿，达到彻底根治的效果。但是很多患者闻手术色变，认为手术前有麻醉的风险，手术中可能会损伤血管、神经和甲状旁腺，而术后颈部常常会留下一条瘢痕。除了外科手术，有没有其他方法来治疗甲状腺囊肿？这里就要提到甲状腺囊肿也可以用微创消融的方法来治疗，包括化学消融（采用无水乙醇、聚桂醇或聚多卡醇）和热消融（射频、微波和激光）。这种方法是在B超引导下进行的，相对比较安全，术后也不会留下瘢痕。对于担心手术风险的患者提供了很好的选择，治疗前先将囊内液体抽出，化学消融主要是通过化学药物将囊壁细胞硬化贴合，达到治疗囊肿的效果；热消融主要是通过消融针针尖产热将囊壁细胞灭活，变性的囊壁组织随后会坏死，周围的巨噬细胞进入病灶吞噬坏死组织。两种方法都是治疗囊性结节很好的手段，具体采用哪种方法需要根据患者囊肿的情况来决定。接下来我们会介绍一个典型病例，患者女性，60岁，因为颈部肿块影响吞咽来到门诊，查体可以看到患者颈部明显肿胀，B超检查提示了甲状腺巨大的囊肿，大小约38*29*36mm，向患者交代病情，并且与患者沟通后采用微波消融治疗，消融治疗4个月后随访，甲状腺囊肿缩小为10*8*10mm，患者吞咽困难的症状明显缓解。（左图：微波消融前的结节；右图：微波消融后4个月的结节）

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