甄子俊医生的科普号

睾丸生殖细胞瘤是15~35岁的年轻男性中最常见的实体肿瘤，但在15岁以下儿童中仅占恶性肿瘤的0.5~3.5%。 鉴于其在儿童中相对罕见，许多临床问题尚未明确，开展合作研究对于指导治疗至关重要。 幸运的是，大多数儿童睾丸生殖细胞瘤都无转移，手术切除干净，属于低危的，表现出良好的临床治疗结果。 一般来说，术后观察是低危睾丸生殖细胞瘤患者的推荐方法，以尽量减少过度治疗。 在观察过程中，约20%的患者会出现复发。80%的患者不复发，获得治愈，避免了化疗的毒副作用。 在成人睾丸生殖细胞瘤，已经明确了多种能预测复发的病理特征，包括肿瘤有淋巴血管侵犯、病理类型以胚胎癌为主等等。 这些从肿瘤标本中收集的信息，提示患者可能有隐匿性的肿瘤转移，或者肿瘤侵袭性较高，术后需要更积极的治疗。 然而，与成人不同的是，目前还没有可靠的临床病理特征来评估儿童低危睾丸生殖细胞瘤的预后。 有研究显示，在儿童和青少年低危睾丸生殖细胞瘤患者中，年龄≥11岁、病理为混合型、肿瘤有淋巴血管侵犯等等与复发显著相关。 为进一步明确这些问题，最近美国儿童肿瘤组（COG）利用三项连续的前瞻性临床研究的数据，包括INT-0097、INT-0106和AGCT0132，来确定儿童低危睾丸生殖细胞瘤复发的临床病理预测因素。 共有106例符合要求的患者纳入分析。其中大多数患者诊断时年龄在3岁以下，占84.9%。13~15岁的青少年占13.2%。 按睾丸肿瘤AJCC分期，其中T分期定义为： T1：肿瘤局限在睾丸，无脉管侵犯。T2：肿瘤局限于睾丸伴脉管侵犯；或肿瘤侵犯门部软组织或附睾，或穿透覆盖白膜外表面的内脏间皮层，伴或不伴脉管侵犯。T3：肿瘤侵犯精索。T4：阴囊受累。 在这106例患者中，90%的患者为T1~T2分期。全部患者肿瘤组织中均有卵黄囊瘤成分，51%的患者有淋巴血管侵犯。 全部患者术后观察，无化疗。中位随访时间为56个月，无事件生存率为75%，总生存率为100%。 经多变量分析，导致复发的高危因素包括年龄≥12岁（风险高8.87倍）、T2分期（风险高 7.31倍）、T3分期（风险高13.5倍）。这些都是独立的预后因素。 在18岁以上的成人患者中，有研究把I期睾丸生殖细胞瘤进一步细分为Ia和Ib期。Ia期患者术后观察是首选策略，单纯睾丸切除术的治愈率为85~90%，腹膜后淋巴结清扫和术后化疗并不能改善患者的生存率，相反还可能因为治疗相关副作用而降低最终疗效。 相比之下，Ib期的成人患者单纯手术复发率高达45~50%，可能是由肿瘤侵犯脉管所致。此外，以胚胎癌为主要成分的患者存在隐匿性转移的可能性较大。因此Ib期患者需要积极的手术和术后化疗。 而在儿童这种低危的睾丸生殖细胞瘤中，特定的预后因素尚未明确。原因主要是研究这一患者群体具有很大的挑战性，例如发病率低、研究周期长、复发事件少等等。 对于这些高度可治愈的患者来说，平衡一个充分积极的治疗策略，同时尽量减少过度治疗产生的长期毒性至关重要。 COG的这项研究表明，儿童低危睾丸生殖细胞瘤导致其侵袭性升高的生物学因素与成人相似。与成人不一样的是，年龄较大的患儿复发可能性较大，而在成人中年龄跟预后关系不大。 儿童睾丸生殖细胞瘤显示双峰的年龄分布，肿瘤组织为纯的卵黄囊成分的情况在年龄小的患者较多见。年龄较大的患者肿瘤组织更倾向于混合多种组织学成分，包括绒毛膜癌、胚胎癌、畸胎瘤等等，出现脉管侵犯的情况也较多。这些因素可能是导致不同年龄患儿的复发率不同的原因。 有研究在颅外的转移性生殖细胞瘤中，按年龄分为儿童（0~11岁）、青少年（11~18岁）和年轻成人（18~30岁）三组，5年无事件生存率分别为90%、72%和88%。其中青少年预后最差，建议要加强治疗。 可见，无论是早期还是晚期的儿童青少年睾丸生殖细胞瘤，年龄是一个重要的预后因素。 在预测预后的生物因子方面，近年来有研究采用血清miRNAs帮助诊断和监测成人睾丸生殖细胞瘤，是令人鼓舞的候选生物标记物。但在儿童睾丸生殖细胞瘤中的作用尚未确定。 总之，COG的研究发现，发病年龄较大和较高肿瘤T分期是预测儿童睾丸生殖细胞瘤复发的独立因素，这些患儿术后要化疗，以减少复发。 如无这些高危因素，术后观察即可，避免过度治疗。

肝母细胞瘤是儿童最常见的原发性肝脏恶性肿瘤，在婴幼儿中发病率最高。 随着诊治研究的改进，治愈率从上世纪八十年代早期的30%已提高到现在的80%，进步很大。 尽管如此，根据多数研究数据显示，那些在初次治疗缓解后复发的患者的预后仍然很差，3年无事件生存期仅为34%，3年总生存率为43%。 由于病例太少，还没有关于如何治疗复发性肝母细胞瘤的统一的共识或指南。 最近，一项来自德国HB99多中心临床试验和德国肝肿瘤登记处的研究，详细描述了肝母细胞瘤复发时的表现，以及经过挽救治疗后的生存率。 该研究回顾了1999年至2018年间接受治疗的362例肝母细胞瘤患者的记录，确定了25例复发的患者，复发率6.9%。如此低的复发率提示德国肝母细胞瘤治疗水平较高。 从首次诊断到首次复发的时间从5~66个月不等，中位时间为13个月。有2例患者在最初诊断后36个月才复发。 其中单纯在肝脏局部复发的患者占24%，转移性复发占68%，局部和转移部位同时复发的占8%。 在随访结束时，局部复发的患者有67%存活，转移性复发的患者有53%存活，局部和转移联合复发患者的存活率为0%。 与以往研究相似，初次诊断时年龄偏高、男性、有更高的临床分期、更多的预后不良因素例如肿瘤破裂、不良病理类型等等，这些病人相对容易复发。 值得注意的是，初始治疗中，保守的手术治疗方案仍然可以带来良好的效果，而积极的治疗并不一定能改善结果。因此，肝移植并不一定能防止局部复发。 研究还发现，并非所有的肺转移患者都需要进行转移病灶的切除来防止进一步的肺复发。 另外，在初始治疗期间，手术和化疗的时机可能会影响生存率。从手术到下一次化疗时间超过21天的患者复发和死亡相对较多，缩短这个间隔能改善患者预后。 值得注意的是，至少20%的患者在复发时甲胎蛋白≤10ng/mL，在正常范围。另外有20%的患者在复发时甲胎蛋白为11-100ng/mL，轻微升高。提示单独参考甲胎蛋白监测复发不一定准确，甲胎蛋白轻微上升或不上升也有可能复发。 复发特征与复发后的预后有一定关系。复发患者中68%为转移性复发，其中65%发生在肺部。 有以下这些因素的患者复发后的预后较差：• 转移性复发但不是肺转移•复发时甲胎蛋白正常•复发后只化疗无手术•初诊时手术切除不干净•挽救治疗开始后甲胎蛋白下降较慢 此外，患者复发后首先接受化疗，预后优于首先接受手术。与其他药物相比，伊立替康可能在复发中发挥较好的作用，已经有大量研究证实了伊立替康对复发患者有好处。 研究还发现，用过一种以上的靶向药的复发患者比完全不用的患者预后相对好一些。对于肝移植，尽量在一线治疗中使用。如果一线治疗中未做移植，复发后如果合适，仍然需要做肝移植。 经过积极的治疗，这批病人复发后的3年总生存率和无事件生存率分别为63%和48%，比以往很多研究都好。 总之，掌握肝母细胞瘤复发时的特征，识别影响复发后生存率的不良因素，有助于改善复发患者的预后。

髓母细胞瘤是儿童最常见的恶性脑肿瘤，约占儿童所有癌症死亡原因的10%。 目前已经确定了4个分子分型，包括WNT、SHH、Group3和Group4，其中的SHH、Group3和Group4还进一步分为更细的亚群。 当代髓母细胞瘤的多模式治疗中，所有患者诊断后均需立即手术切除肿瘤。其中完整切除肿瘤叫全切除，肿瘤残留<1.5cm2叫近全切除，肿瘤残留>1.5cm2叫次全切除。 后续的放疗和化疗根据预后因素分层治疗。以往认为年龄小于3岁、次全切除、有转移等等是高危因素，近年来把大细胞/间变性病理类型、MYC扩增、MYCN扩增、TP53突变的患者也纳入高危。 以1.5厘米2的肿瘤残留作为次全切除的界限是在20世纪80年代末建立的，最初是基于低分辨率CT检查而作的定义。20世纪90年代以来核磁共振检查已成为髓母细胞瘤影像诊断的金标准，进一步验证和采纳了同样的次全切除的界限，持续至今。 研究已证实全切除和近全切除的患者的生存率是一样的，与肿瘤残留<1.5cm2的患者相比，切除得干干净净没有使病人获得额外好处，因此不建议手术过于积极，以免造成不必要的手术损伤。 然而，对于次全切除（肿瘤残留>1.5cm2）是否影响预后有争议。有学者回顾分析了已发表的50项研究结果，其中16项研究（包括1489例患者）支持将次全切除作为高危因素，20项研究（包括2335例患者）显示生存率与次全切除之间没有关联，14项研究（包括2950例患者）结果不是很明确。这些研究中的绝大多数都没有考虑到髓母细胞瘤的分子分型。 最近，英国Newcastle大学癌症中心的StevenC.Clifford教授团队开展了一项大规模的临床研究，纳入分子分型，明确次全切除对髓母细胞瘤预后的影响。 该研究共纳入了1110例髓母细胞瘤患者，包括来自英国CCLG中心的416例患者和以往研究的694例患者。 研究发现，1110例患者中，有226例手术为次全切除，发生率为20%。 其中，分子分型为非WNT性、诊断时<5岁以及有肿瘤转移的患者更容易发生次全切除。 单因素分析显示，对全部病人来说，次全切除的患者的5年总生存率低于全切除的患者（58%vs.70%）。在分子分型为3组的患者中，次全切除患者的预后也相对较差。但如果仅有次全切除而没其他高危因素，这些病人的5年总生存率与全切除的患者无显著差别（71%vs.79%）。 在多因素分析中，排除了年龄、有无接受放疗等混杂因素的干扰以后，在全组患者中，有无次全切除的病人生存率一样的，在四种分子分型包括Group3的患者中次全切除也不影响患者的预后。 对于次全切除但无转移的病人，是否按高危方案提高放疗剂量，生存率无显著差异（见下图）。  (左图为常规剂量，右图为提高剂量。黄色曲线为次全切除患者）  研究提示，虽然目前暂不能最终排除手术切除范围和所有疾病背景下的生存率之间的联系，但在没有其他高危特征的次全切除患者中，生存率并不因残留肿瘤大小而受影响，因此而加强治疗属于过度治疗。 髓母细胞瘤神经外科手术切除的主要目标仍然是最大限度的安全切除，即最大程度切除肿瘤，同时最大程度保证安全。 目前，影响髓母细胞瘤预后的高危因素仍然是年龄小、有转移、大细胞/间变性病理类型、MYC扩增、MYCN扩增、TP53突变等等。 有鉴于此，欧洲正在进行的关于高危髓母细胞瘤的前瞻性临床研究SIOP-HR-MB的纳入标准中，当没有其他高危特征时，次全切除没有被纳入高危特征之中。

急性髓系白血病是儿童常见的恶性肿瘤之一。尽管采用强化化疗和造血干细胞移植，死亡率仍然高达30%。 急性髓系白血病的发生、发展与一系列广泛的分子变异有关，包括染色体易位和驱动突变。而且这些变异可以在不同的组合中同时发生，因此针对本病的靶向治疗不容易实施。 随着分子遗传学的深入研究，现有很多新的靶向治疗药物针对急性髓系白血病的各种细胞代谢和生理组分。这些新的药物大多以蛋白质为靶点，但并非所有患者均合适。 对急性髓系白血病中蛋白质组学的全面理解将有助于更好地对患者进行危险分层，以改善靶向治疗疗效。 蛋白酶体是一种位于细胞质和细胞核中的大型多蛋白复合体，通过降解受损和不需要的蛋白质来调节蛋白质稳态。蛋白酶体可以通过多种途径促进肿瘤的生长。 有研究表明，蛋白酶体抑制剂硼替佐米会导致细胞甲基化的整体损失。另一研究表明，硼替佐米可以靶向抑制组蛋白去乙酰化酶，抑制肿瘤生长。 在急性髓系白血病中，蛋白酶体的数量和活性升高。在体外实验中，用蛋白酶体抑制剂选择性抑制蛋白酶体以后，肿瘤对标准的诱导化疗药物的敏感性增加。 在成人的急性髓系白血病中，蛋白酶体抑制可增加诱导化疗后达到完全缓解的患者的比例，在老年患者中效果特别显著。 在美国的儿童肿瘤组（COG）的一项2期临床试验中，当将蛋白酶体抑制剂硼替佐米加入标准的儿童急性髓系白血病的化疗中，证实这种联合用药对儿童是安全的，并且观察到患儿有潜在的获益。 然而，COG随后进行的一项随机3期临床试验显示，急性髓系白血病患儿采用标准的ADE方案（阿糖胞苷+柔红霉苷+依托泊苷）化疗，加或不加硼替佐米，生存率没有差异。 近日，COG对这项试验中的483例患者的蛋白表达特征进行进一步的分析，识别出特定的急性髓系白血病亚群，可以从蛋白酶体抑制治疗中获益。 研究检测了染色质调控和组蛋白修饰物之间的关系，比较了ADE方案和ADE+硼替佐米治疗儿童急性髓系白血病的疗效。 研究发现，影响组蛋白和染色质修饰的总酶和激活酶水平增加的患者，采用常规方案化疗，预后较差，复发率显著高于低水平的患者(52%vs.29%)，3年总生存率也相对较低（62%vs.75%）。 （组蛋白调节酶高水平患者常规化疗复发率较高） 在组蛋白调节酶高水平的患者中，接受ADE化疗联合硼替佐米治疗的患者的复发率下降，生存率显著高于单纯ADE化疗的患者，3年总生存率分别为75%和62%。 （组蛋白调节酶高水平患者用硼替佐米获益） 进一步研究发现，与组蛋白调节酶低水平的患者相比，组蛋白调节酶高水平的患者的肿瘤细胞在启动子位点周围有更多的开放染色质区域，使这些患者从硼替佐米的治疗中获益。 对ADE+硼替佐米治疗疗效较好的组蛋白调节酶高水平患者中，wnt信号相关基因位置周围的开放染色质被解开，使化疗更有效。 此外，组蛋白调节酶高水平患者中FOXO3蛋白的表达减低，呈负相关。FOXO3表达较低的患者如果单纯用ADE化疗预后不良，但添加了硼替佐米后预后得到改善。 总之，组蛋白调节酶水平升高的儿童急性髓系白血病患者预后较差，在常规化疗基础上加硼替佐米能显著提高疗效。

髓母细胞瘤是儿童青少年最常见的颅内恶性肿瘤。 标准的治疗是先手术，然后放疗和化疗。其中标危病人术后必须先放疗后化疗，如果反过来会影响疗效。 经规范治疗，目前标危病人的治愈率已达80%以上，高危约60%。 近年来的研究发现，患者淋巴细胞的减少与很多肿瘤的复发有关。 在外周血细胞中，淋巴细胞的DNA修复机制能力较差，因此对放射性最敏感，放疗容易导致患者淋巴细胞减少。 在成人的乳腺、脑、胃肠道、头颈部、肺和胰腺等部位的肿瘤患者中，已有很多研究证实放疗继发的淋巴细胞减少会降低患者的无进展生存期和总生存期。 究其原因可能是放疗导致肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）减少，降低了抗肿瘤的效果。 与其他肿瘤相比，髓母细胞瘤组织里面的肿瘤浸润淋巴细胞本来就相对较少，放疗后更少。 最近有一项研究显示，儿童髓母细胞瘤患者在全脑全脊髓放疗的第1周和第2周发生的外周血淋巴细胞减少会增加复发风险。 但在这个研究中，有许多患者在放疗之前或放疗期间接受过化疗，不能确定其淋巴细胞减少是因为放疗还是化疗所致。 然而，当研究者排除了化疗的干扰因素重新分析时，仍然存在淋巴细胞减少和复发风险之间的相关性。 近日，美国Colorado儿童医院的HollyB.Lindsay教授团队在放疗前和放疗期间没有接受化疗的儿童髓母细胞瘤患者中开展一项研究，观察放疗期间淋巴细胞减少对预后的影响。这样就排除了化疗对淋巴细胞的影响。 该研究共纳入了79例初治的髓母细胞瘤患者，年龄为2~21岁。其中83%的患者（62/75）在放疗第3周时出现≥3级的淋巴细胞减少，95%的患者在治疗期间的某个时刻出现≥3级的淋巴细胞减少。 52%的患者接受了质子放疗。在接受质子放疗和普通放疗的患者中，淋巴细胞减少比例分别为93%和97%，差别不大。 79例患者中有24例（30%）在诊断后平均27.0个月出现复发。其中在放疗第4周和第5周出现≥3级的淋巴细胞减少的患者复发风险较高，生存率差别很大（见下图）。当排除了一些干扰因素以后，确定第4周出现≥3级的淋巴细胞减少是独立预后不良因素。  淋巴细胞有或无下降的患者的生存曲线 （图A和B分别是第4周和第5周的淋巴细胞有无下降患者的生存结果。红色曲线是出现≥3级的淋巴细胞减少的患者）  由于脊椎骨含有人体25%以上的骨髓，而髓母细胞瘤必须要做全脑全脊髓的放疗，因此难免会对骨髓里面的血细胞产生损伤，外周血表现出淋巴细胞减少。 近年来质子放疗的应用使放疗的近期和远期副作用都减少，包括髓母细胞瘤放疗后的淋巴细胞减少的发生率也降低，很多研究已证实了这一点。但在本研究中没有观察到这种显著差别，可能跟病例数少有关。 髓母细胞瘤分子研究进展很多，但目前尚没有研究探讨髓母细胞瘤分子分型与放疗后的淋巴细胞减少的关系。 总之，目前资料显示，在放疗后期出现淋巴细胞减少的髓母细胞瘤预后相对较差，未来的治疗策略中需要参考这个因素。

横纹肌肉瘤和尤文氏肉瘤是儿童常见的肉瘤，经积极的综合治疗，超过70%以上的局限期患者获得治愈，有远处转移的患者则治愈率低一些。 然而，当患者复发以后，预后都很差，很少有长期幸存者。与复发有关的因素很多，包括肿瘤部位、大小、不良的基因等等，其中放疗失败也是复发的常见原因。 目前改善儿童肉瘤的放疗策略主要是优化放疗剂量和范围，没有考虑潜在的分子特征的影响。 放疗后的肿瘤组织的反应存在明显的多样性，但尚不清楚是什么原因导致了肿瘤对放疗的不敏感。 TP53是恶性肿瘤中最常见的基因异常。TP53基因本身是一种抑癌基因，其野生型能保护机体不发生肿瘤。当发生突变后，突变型的TP53不仅抑制肿瘤的功能丧失，反而获得了致癌活性，导致肿瘤的发生。 即使在没有基因突变的情况下，TP53蛋白也经常发生功能失调。例如，TP53容易被E3-泛素连接酶MDM2和MDM4靶向降解，使得TP53的活性受到抑制。 又比如，肿瘤抑制因子ARF由CDKN2A/B位点编码，能抑制MDM2-TP53的相互作用，而CDKN2A/B位点的基因缺失是TP53通路失活的常见原因。 有研究显示，TP53通路在辐射诱导的DNA修复和细胞周期中起着重要作用，TP53突变在儿童的弥漫性脑桥胶质瘤和神经母细胞瘤中已被证实与放疗不敏感相关，在成人的子宫内膜癌和头颈部肿瘤也与放射不敏感有关。 最近，美国的纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Casey教授团队在横纹肌肉瘤和尤文氏肉瘤中，分析TP53突变对患者的放疗效果的影响。 该研究对109例横纹肌肉瘤和尤文氏肉瘤患者进行了基因测序。其中的59例横纹肌肉瘤患者中有8例（14%）存在TP53突变，50例尤文氏肉瘤患者中有9例（18%）存在TP53突变。 共进行了286个部位的放疗，其中TP53突变型的肿瘤部位有40个，TP53野生型的肿瘤部位有246个。有任何TP53通路改变的肿瘤（包括TP53突变、TP53没突变但MDM2/4扩增和/或CDKN2A/B缺失）有78个，没有这些改变的肿瘤有208个。 照射肿瘤进展定义为在放射治疗范围以及周围1厘米以内出现肿瘤复发或进展。出现这种情况代表肿瘤对放疗不敏感，放疗失败。 研究结果显示，TP53突变与照射肿瘤进展的风险增加相关，发生风险比没突变的患者高2.8倍。TP53通路的任何改变包括TP53突变、MDM2/4扩增或CDKN2A/B缺失的病人放疗后肿瘤复发或进展也相对较多。 与TP53野生型肿瘤相比，TP53突变肿瘤在辐照区域外的远处肿瘤进展也增加。 TP53突变患者的3年总生存率更差，只有约20%，而无突变者约70%。无论在横纹肌肉瘤或尤文氏肉瘤都看到这种差异。 CDKN2A/B缺失的尤文氏肉瘤患者的生存率较低，但与横纹肌肉瘤生存率无关。MDM2/4扩增与患者的生存率无关。 可见横纹肌肉瘤和尤文氏肉瘤中，TP53的突变确实导致肿瘤对放疗的抵抗。究其原因可能是在辐射反应中没有细胞周期G1的阻滞以及辐射诱导的肿瘤细胞死亡过程受到抑制。当然，可能还存在其他机制。 因此，建议治疗前对这些病人进行常规的TP53通路相关基因的检测，对指导治疗、估计预后有重要作用。 针对相关基因变异的治疗探索已逐渐开展相关的临床研究。

横纹肌肉瘤是儿童和青少年中最常见的软组织肉瘤，恶性度高，具有局部侵袭性和高度转移倾向。 横纹肌肉瘤可以发生在身体的任何部位，其中在头颈部和泌尿生殖系统的发生率最高，分别占35%和25%，临床表现变异性大。 目前经过现代的多模式治疗，局限性横纹肌肉瘤患者的总生存率已超过70%。 横纹肌肉瘤治疗现况 横纹肌肉瘤的治疗具体要参考肿瘤大小和局部浸润性、区域淋巴结受累、远处转移、肿瘤部位、初始手术后残留肿瘤的程度和患者的年龄等等，进行危险分层，确定治疗强度。 近年来，越来越多预后因子被发现，包括FOXO1融合、MYOD1突变、TP53突变和MYCN扩增等等，使危险分层和治疗更精细。 横纹肌肉瘤的治疗很复杂，必须有多学科参与其中。 原则上，所有横纹肌肉瘤患者在诊断时都存在微小播散病灶的风险，因此应尽快接受全身治疗，即化疗。 然而，单纯化疗不够，手术和放疗等局部治疗是多模式治疗的关键。事实上，在治疗失败的病人中，60%会出现局部进展或复发。 手术是首选的局部治疗方法，但受肿瘤部位、大小、范围等影响，手术可行性常常具有挑战性，不容易实施。 例如脑膜旁肿瘤通常因其位置特殊而无法手术。即使在尝试手术的病例中，要做到切缘干净也非常困难。而且这些部位的手术可能会对周围重要的器官造成严重的功能损伤或毁容。在这种情况下，放射治疗尤为重要，是不全手术的有力补充。 又例如膀胱或前列腺的横纹肌肉瘤，目前多采用保守手术和近距离放射治疗（即后装放疗），以尽可能保留器官功能。 因此，对这些病人来说，保守手术和放疗的结合，既能控制疾病，又能最大限度地减少器官功能丧失和远期并发症。 在这个背景下，放疗技术不断进步，促进了质子放疗的发展。 质子放疗优势 质子放疗最早在70多年前由物理学家RobertR.Wilson首次提出。上世纪90年代初期，美国首次将质子放疗应用于临床。 固有的物理和生物特性使质子以及其他离子种类包括氦、碳和氧等等在外部放射治疗中特别有效。与传统的光子相比，质子的反深度剂量曲线以及最大能量沉积后能急剧下降。与光子相比，质子束穿过的器官功能得到更好的保护。 此外，质子的生物学特性使得“细胞杀伤”效应比光子更有效。相对生物有效性为1.1，比光子高10%，在剂量分布的远端甚至更高。 主动笔形束扫描技术的应用也增加了质子束的能量。所采用的回旋加速器或同步加速器产生的质子能量范围可以有效到达许多肿瘤部位。 质子放疗已广泛用于儿童肿瘤 目前儿童肿瘤总体疗效较好，幸存者的远期副作用和生活质量已日益受到关注。 质子放疗以其独特的物理特性使放射剂量显著递增，大大提高儿童肿瘤的局部控制率和总生存。对于难以通过手术进入的解剖部位的肉瘤特别有益，可以最大限度地减少对邻近的放射敏感器官的辐射暴露。 质子放疗的近期毒性也很小，患者对治疗的耐受性和依从性也较高，有利于全部治疗方案的实施。 在过去十年中，世界各地的质子放疗中心显著增多。在美国，超过50%的儿童肿瘤患者接受过质子放疗，用于治疗中枢神经系统肿瘤、骨肉瘤、软组织肉瘤（其中横纹肌肉瘤最具代表性）、脊索瘤、软骨肉瘤、视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、霍奇金淋巴瘤、辐射诱发的肿瘤以及与遗传综合征相关的恶性肿瘤等等。 虽然目前尚缺乏传统放疗和质子放疗对比的大规模的临床研究资料，但在放射治疗界已经做出了巨大的努力，建立了各种联盟和登记处，使全球数据收集成为可能。其中一个例子是小儿质子/光子联盟登记处（PPCR），建立和共享了主要的儿童肿瘤的光子和质子治疗的资料库。 目前，全球包括中国的质子治疗中心的运作成本已显著下降，质子治疗中心的数量迅速增加，选择接受质子放疗的儿童肿瘤患者也逐渐增加。 质子放疗在横纹肌肉瘤的应用 近年来，质子放疗在儿童横纹肌肉瘤的应用备受关注。美国和欧洲目前的治疗指南都包括了质子放疗，明确了质子放疗的使用规范。 为此，放疗专家已做了很多探索。 大约20年前，已有研究比较了传统放疗和质子放疗治疗眼眶和/或脑膜旁的横纹肌肉瘤，明确了两种技术在剂量覆盖率和目标体积内的均匀性相似，但质子放疗因显著降低对邻近器官的辐射剂量而表现出明显的优势，较好地保护患儿认知功能、生长发育、视觉和听力等功能（IntJRadiatOncolBiolPhys.2005）。 另一项研究在膀胱/前列腺横纹肌肉瘤的男性患者中对传统放疗和质子放疗进行比较，证明两种放疗在治疗体积剂量方面是等效的，但质子放疗在减少对膀胱、睾丸、股骨头、生长板和骨盆骨等关键器官的平均辐射剂量等等有显著优势（IntJRadiatOncolBiolPhys.2011）。 以往报道显示，在采用传统放疗治疗这些部位的横纹肌肉瘤患者中存在大量远期并发症，只有40%的患者保持正常的膀胱功能，有些病人存在长期性功能障碍和生殖功能障碍。质子放疗有效减少了这些风险。 还有研究对横纹肌肉瘤患儿进行了放射剂量学比较，证实传统放疗和质子放疗两者辐照体积覆盖率相似性。但质子放疗提高了周围健康组织的保留率，在中央和侧向病变中都观察到显著优势，尤其是在后者中。此外，与串联排列的器官（如视交叉、脑干和脊髓）相比，平行器官（如颞叶、下颌骨和骨盆骨）和对低剂量辐射敏感的器官（如下丘脑和性腺）观察到更明显的益处（RadiotherOncol.2014）。 ◆生存率和副作用：  Ladra等人于2004年启动了第一个关于质子放疗治疗儿童横纹肌肉瘤的前瞻性临床研究，共有57患者入组，包括27例脑膜旁的横纹肌肉瘤和19例眼眶的横纹肌肉瘤。研究显示质子放疗的局部控制率与传统放疗相当，3年和5年无事件生存率分别为73%和69%，3年和5年总生存率分别为81%和78%，3年和5年的局部控制率均为81%。眼眶肿瘤显示出极好的结果，5年无事件生存率和局部控制率均为92%。结果均与以往研究相似。在治疗耐受性方面，只有17%的患者出现3级急性毒性，包括皮炎、吞咽痛和粘膜炎，显著低于以往IRSG-IV试验中传统放疗的发生率。此外，只有3例患者出现3级的远期并发症，包括白内障、弥漫性视力降低的视网膜病变和慢性中耳炎（JClinOncol.2014） 有回顾性研究分析了46例接受质子放疗的脑膜旁横纹肌肉瘤患者，2年总生存率、无事件生存率和局部控制率分别为88.9%、76.9%和83.8%。放疗耐受性好，只有4.4%的患者出现远期3级并发症，包括白内障、干眼症、鼻窦炎和色素过多（IntJRadiatOncolBiolPhys.2019）。 有研究认为，对于不适合手术治疗的儿童头颈部横纹肌肉瘤患者，例如肿瘤有颅内蔓延、颈动脉包裹和神经周围扩散等等，质子放疗导致的面部不对称畸形比传统放疗减少（PediatrBloodCancer.2023）。 最近，关于儿童横纹肌肉瘤质子放疗的规模最大的一项前瞻性研究中纳入94例患者，其中有61例肿瘤长在预后不良部位，4年总生存率、无进展生存率和局部控制率分别为71%、63%和85%，与传统放疗效果相当。而且接受质子放疗的患者没有放射野边缘的复发，并没有因为肿瘤边缘放射剂量骤降而增加局部复发率（IntJRadiatOncolBiolPhys.2021）。 有一项研究采用质子放疗治疗37例2岁以下的局限性横纹肌肉瘤（预后不良部位的肿瘤占76%），5年局部控制率、无进展生存率和总生存率分别为83%、78%,和83%，与年龄较大的儿童效果相似。质子放疗的应用使得幼小年龄不再是横纹肌肉瘤的不良预后因素（RadiotherOncol.2021)。 ◆这些患儿最适合质子放疗： 尽管已发表的研究仍存在例数少等局限性，但现有的数据表明，质子放疗在横纹肌肉瘤患者的局部治疗中的有效性和安全性已得到证实。 目前普遍认为，以下这些横纹肌肉瘤患儿最适合采用质子放疗。 【3岁以下幼儿】 这些年幼患儿的器官功能极不成熟，应被视为质子放疗的第一批候选者，以最好地保护肿瘤周围的器官功能。 【特殊部位肿瘤患儿】 肿瘤长在头颈部区域尤其是脑膜旁、泌尿生殖道、盆腔和椎旁区域，这些部位的肿瘤大多数情况下手术不太可能切除干净，而且周围器官对辐射特别敏感。使用质子放疗可以增加肿瘤部位剂量并最大限度减少对附近器官的辐射暴露。 此外，减少对周围组织（即粘膜）的照射，使近期毒性也减少，有利于提高患者的依从性，以顺利完成全部治疗。 其中膀胱、女性的生殖道、男性的前列腺等部位的肿瘤最具有挑战性，以往近距离放射治疗（后装放疗）是主要治疗方式，但往往受限于患儿年龄而无法操作。这种情况下，质子放疗是较好的替代选择。但目前尚无近距离放疗和质子放疗的全面比较的研究。 总之，质子放疗已成为横纹肌肉瘤患儿的绝佳治疗选择，特别是幼儿和各种特殊部位肿瘤的患者，可以利用质子独特的深度剂量特性来实现正常组织剂量的显著减少，允许肿瘤部位剂量的增加和正常组织的最大的保护。既能改善局部控制，又能降低近期和远期毒性，改善患者的生活质量。

髓母细胞瘤是儿童最常见的颅内恶性肿瘤。多发生于小脑，可侵犯到第4脑室,沿脑脊液播散到脊髓和颅内。 髓母细胞瘤的标准治疗是手术、放疗、化疗的综合治疗。手术要最大程度地切除肿瘤，同时要最大程度地保存正常的脑组织功能。放疗要进行全脑全脊髓的放疗。化疗可以采用“DDP+VCR+CCNU”或“DDP+VCR+CTX”方案，疗效相近，副作用有所差别。 经过规范治疗，目前标危患者的5年生存率超过80%，高危约60%。 尽管髓母细胞瘤疗效较好，但仍有一部分病人会复发。 复发病人特征 ◆复发率： 复发率大小跟患者诊断时的年龄有关。3岁以上发病的患者复发率约20%，3岁以下则30~40%。 不同年龄复发率的差异非年龄本身所致，而是因为不同年龄的一线治疗不同所致。 ◆复发时间： 髓母细胞瘤患者复发的中位时间是诊断后的1~2年。其中3岁以下比3岁以上的相对较早，高危早于标危。 复发时间还与分子分型有关，G4型复发较晚，G3型进展迅速。 此外，远期复发少见，但10年以上复发的病例也有报道。 ◆解剖特征： 髓母细胞瘤患者复发时，约60%在原来肿瘤的部位复发，约80%会发生转移。转移常为多灶性，多累及软脑膜、软脊膜和蛛网膜下腔。 复发部位还与分子分型有关，SHH型在原来部位复发多见，G3和G4型则转移复发多见。 ◆复发后生存： 髓母细胞瘤复发后的中位生存期仅约1~2年。与分子分型也有关，G4型及WNT型复发后生存时间更长。 最近有研究报道了93例复发的髓母细胞瘤，尽管经过积极的治疗，5年总生存率仅约8%，预后很差（Cancers,2022）。 复发后治疗进展 髓母细胞瘤复发后的治疗也是以手术、放疗、化疗为主，根据首次治疗及复发情况来选择。 ◆手术： 总的来说，复发后再次手术获益低。其中在后颅窝局部的复发获益最大，可以迅速解除压迫，缓解症状。 手术还可以重新活检进行鉴别诊断，看看是否髓母细胞瘤复发还是并发了其他肿瘤，例如胶质瘤。 手术还可以获得肿瘤组织，做基因检测，指导治疗。 ◆放疗： 既往未接受过放疗的病人，复发后参考初治高危患儿进行放疗，获益大。 对于既往已接受过放疗者，再次放疗仍有获益。因为现在放疗技术发展较快，很多新技术可以应用于临床。 与广泛转移的患者相比，仅有局部复发者获益相对较大。 ◆化疗： 复发后仍需化疗，一般采用含伊立替康、替莫唑胺、依托泊苷、卡铂等方案，确定能改善生存。 目前资料显示，自体造血干细胞移植支持下的大剂量化疗对复发髓母细胞瘤疗效差，毒性大，不建议使用。 ◆节拍化疗和鞘内化疗： 节拍化疗即小剂量化疗药联合非化疗药物频繁给药，起抗肿瘤血管生成、调节免疫微环境等作用。鞘内化疗是把药物注入脑脊液里进行化疗。 最近，欧洲研究有项研究采用“沙利度胺/塞来昔布/非诺贝特”与“环磷酰胺/依托泊苷”交替口服，静脉注射贝伐珠单抗，脑室内交替注射依托泊苷和阿糖胞苷，治疗了40例复发的髓母细胞瘤患者。全组的5年无进展生存率为24.6%，而一线治疗后超过一年才复发的患者5年无进展生存率高达66.7%，是值得推荐的挽救治疗方法（JAMAONCOL,2023）。 ◆靶向治疗： •贝伐单抗： 美国儿童肿瘤组（COG）的一项随机对照研究，在“伊立替康/替莫唑胺”化疗的基础上加用抗血管的贝伐单抗，疗效得到明显提高（PediatrBloodCancer,2021） •Smoothened蛋白抑制剂： 分子分型为SHH型的患者Smoothened蛋白表达率较高，有研究将Smoothened蛋白抑制剂索尼吉布（sonidegib）或维莫德吉（vismodegib），能提高疗效。 •细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂： 有研究显示，CDK抑制剂瑞博西尼（ribociclib）对所有非WNT型的复发髓母细胞瘤有效。 ◆免疫治疗： •PD1抑制剂： SHH型的髓母细胞瘤的PD1表达和浸润免疫细胞数量都较高，适合使用PD1抑制剂进行免疫治疗。而其他类型因这些指标表达较低，不建议使用。 •CAR-T： 在G3型髓母细胞瘤的动物模型研究发现，将A型肝配蛋白受体2（EphA2)单特异性CAR-T细胞注入脑室，能有效杀灭肿瘤细胞。 •脑室内放射免疫治疗： 髓母细胞瘤也有神经节苷酯（GD2）的表达，将131I标记的GD2单抗3F8进行脑室注射有效。 而Lu-DTPA-omburtamab靶向髓母细胞瘤的免疫检查点共抑制受体B7家族的成员B7-H3，脑室注射有效。 总之，复发髓母细胞瘤预后很差。目前已有越来越多的新疗法涌现出来，将来有可能为髓母细胞瘤复发患者带来新的希望。

神经母细胞瘤（下称神母）是儿童最常见的颅外恶性肿瘤，目前低、中危预后很好，超过80%以上的病人获得治愈。 然而，大多数病人属于高危，预后不佳。经过手术、化疗、放疗、维甲酸维持等治疗，治愈率只有30~40%；加上移植，治愈率提高到40~50%；再加上抗GD2免疫治疗，治愈率提高到65%左右。最近资料显示，传统治疗加上免疫治疗和双移植，治愈率达73.3.%；而DFMO的加入，治愈率超过90%。 尽管神母的治疗已进步很大，但由于各个国家和地区医疗资源不平衡，有些治疗手段例如免疫治疗的可及性仍不高，目前神母的复发率仍高达25~50%。 神母复发后经过挽救治疗，再次缓解率高，但80%~90%的患儿在2年内会再次复发，因此急需开发新方法以提高疗效。其中节拍治疗是减少复发的有效方法之一。 节拍化疗 节拍化疗即用小剂量化疗药物频繁给药。要满足两个原则：一是剂量要小，通常为常规剂量的1/10~1/3；二是化疗间歇期要短，甚至无间歇。 其作用机制不同于一般的化疗。节拍化疗通过诱导内源性血管生成抑制因子生成以及刺激机体免疫系统，从而促进肿瘤血管内皮细胞凋亡，对已经耐药的肿瘤细胞也有作用。由于使用了化疗药物，当然仍有少许直接的细胞毒作用。 节拍化疗的特点是对肿瘤及其间质细胞均有作用，很少产生获得性耐药。而且副作用少，可长期给药，费用低，患者依从性好。 节拍化疗在儿童肿瘤的应用 节拍化疗在儿童肿瘤的应用由来已久。例如儿童常见的急性淋巴细胞白血病和淋巴母细胞淋巴瘤，需要口服巯嘌呤和甲氨蝶呤维持治疗，长达一年半或两年，就是节拍治疗。作用很大，假如少吃几个月的药都会导致复发率升高。 在横纹肌肉瘤中，晚期患者口服环磷酰胺和长春瑞滨确定能提高疗效。最近研究显示在无转移但肿块较大、切除不干净或局部淋巴结有侵犯或病理是腺泡型的病人，都需要节拍维持治疗，5年总生存率可以由73.7%提高到86.5%，差异显著（LancetOncol.2019） 在无法切除或术后进展的低级别脑胶质瘤中，使用长春花碱单药化疗每周1次，共70周，5年总生存率达94.4%（JClinOncol.2016）。 在缓解1年后才复发的髓母细胞瘤中，采用沙利度胺、塞来昔布、非诺贝特、环磷酰胺、依托泊苷、贝伐珠单抗进行节拍化疗，5年无进展生存率达66.7%，远高于其他挽救方法（JAMAOncol.2023）。 节拍化疗在神母的应用  研究历史： 节拍化疗在神母的应用已有三十余年历史。 在欧洲的NB90研究中，高危病人口服美法兰/依托泊苷和长春新碱/环磷酰胺交替共1年，希望能替代造血干细胞移植。但5年无事件生存率只有27%。原因是每个月节拍用药只有5~7天，间隔过长，并非真正意义上的节拍化疗。 在NB97研究中，将口服环磷酰胺（每月7天，共3个月）与移植相比，3年无事件生存率分别为31%和47%，节拍化疗不如移植。但3年总生存分别为53%和62%，两组无显著差异，而且节拍化疗的副作用明显低于移植。但这个研究的节拍化疗仍然存在间隔过长问题，而且用药单一。 后来，有研究将NB90和N97研究的所有病人进行长期随访，将334例病人分为GD2单抗维持、节拍维持和无维持三个组。9年无事件生存率分别为41%、31%、32%，没达到统计学差异；9年总生存率分别为46%、34%、35%，两两比较之下也没有显著差异，认为节拍化疗可能可以跟免疫治疗媲美。但研究有一定缺陷，一方面GD2单抗是单药使用的，没有加维甲酸和GM-CSF等等，没达到最大协同作用。另一方面，节拍化疗也存在用药单一、间隔过长等问题。两组都没达到最大的效果，因此两组比较的研究结果的可信度有限（BMCCancer,2011）。 近年来，神母的移植和免疫治疗都得到了很大的进步，高危神母生存率已大大提高。但仍然有不少患者因各种原因不能接受移植和免疫治疗，这种情况在发展中国家尤为严峻。在这个背景之下，节拍治疗仍然是一个很有价值的选择。 在初治病人的应用： 印度最近一项研究中，纳入初治高危神母89例，5年总生存率仅为18.4%，可见其医疗资源或水平仍又很大不足。其中部分病人在维持治疗阶段采用口服环磷酰胺和依托泊苷，每月20天，持续6~8个月，长期生存率达41%，远高于无节拍治疗病人的14%（CancerLetters,2024）。 我国医疗状况明显优于印度，但在神母病人中，因各种主客观原因，移植和免疫治疗的广泛应用同样受到很大限制。因此，中山大学肿瘤防治中心对未能接受移植和免疫治疗的病人也采用节拍维持化疗，以此作为补救方法。药物包括环磷酰胺和依托泊苷、长春瑞滨、塞莱西布、拓扑替康等等，口服一年。 共217例患者纳入分析，有无节拍化疗的3年无事件生存率分别为42.4%和29.6%，总生存率分别为71.1%和59.4%，差异显著（Cancers,2021）。而国内有研究报道接受移植的196例高危神母，3年无事件生存率43.7%，与我们的病人相似。而3年总生存率57.6%，远低于我们的病人（中华儿科杂志.2020）。 究其原因可能患者移植后生活质量较差，一旦复发，难以耐受各种挽救治疗。而节拍化疗副作用轻，复发后的挽救治疗耐受性好，因此总生存率较高。当然，在无免疫治疗的情况下，节拍化疗能否代替移植仍需更严格的研究加以验证。 在复发病人的应用： 欧洲的COMBAT（CombinedOralMetronomicBiodifferentiatingAntiangiogenicTreatment）方案具有一定代表性，包括COMBATI、COMBATII、COMBATIII等，纳入的药物除了环磷酰胺、依托泊苷、替莫唑胺等化疗药以外，还包括维甲酸、塞来昔布、非诺贝特、胆钙化醇和贝伐单抗等非化疗药物。 研究针对所有儿童复发难治的实体瘤。其中有11例为正在进展的神母病人，经节拍治疗，中位生存期达21.7个月。有2例获得持久反应达12~63个月。 欧洲的另一项前瞻性研究用节拍化疗+放疗治疗64例复发难治儿童实体瘤。药物包括环磷酰胺/长春花碱/塞莱西布/甲氨蝶呤，每7周一轮，至少3轮。全组疾病控制率76.6%，1年总生存率为62%。其中有13例神母，1年总生存为53.8%，与大多数挽救治疗的效果相当，但副作用轻很多。 有研究在复发难治神母中，将节拍治疗（23例）跟传统挽救治疗（274例）效果进行直接比较。节拍用药包括环磷酰胺/长春花碱/塞莱西布/依托泊苷，共2年。节拍治疗组的进展至死亡中位时间更长（17个月vs.14个月），1年总生存率更高（64.7%vs.56.8%）。同样，接受节拍治疗的病人副作用更轻。 在姑息病人的应用： Metro-SMHOP01是关于节拍化疗的首个以生活质量为主要终点的研究。药物包括环磷酰胺、依托泊苷和丙戊酸。共有98例复发/难治儿童实体瘤患者纳入研究，其中疾病控制达6个月以上的患者有42例（42.9%），中位生活质量评分从50%提高到70%。节拍化疗确定能提高生活质量。 一项在儿童肿瘤医生中开展的调查问卷显示，52%的医生认为节拍化疗是姑息治疗病人的很好的选择之一。 节拍化疗的药物组成： 环磷酰胺是节拍化疗的重要组份，几乎所有研究中都会使用。环磷酰胺常与依托泊苷、长春碱类、甲氨蝶呤等化疗药物联合。 2012年的COMBAT研究以来，更多的非化疗药物被纳入，包括塞来昔布、非诺贝特、丙戊酸、沙利度胺等等。 2020年以后加入更多的新型药物。比如抗血管口服药帕唑帕尼。一项I期临床试验中，每天口服拓扑替康和帕唑帕尼治疗30例复发难治实体瘤，其中有7例神母。7例神母中入组时有3例是疾病进展的，有4例是疾病稳定的。4例入组时疾病稳定的神母中有1例持续反应达45个月。研究向II期临床试验推荐的剂量是拓扑替康0.22mg/m2，d1-28；帕唑帕尼160mg/m2，d2-28（Cancers，2022）。 有研究用口服拓扑替康和克唑替尼的节拍化疗治疗ALK突变的神母，可以有效逆转克唑替尼对ALK突变神母的耐药性（TranslOncol,2017）。 有研究用PD1抑制剂联合环磷酰胺治疗复发难治儿童实体瘤。PD1抑制剂每2周一次，环磷酰胺每天2次，一直用到疾病进展，最长时间为2年。其中根据病情加或不加放疗。入组的病人中有3例是神母，结果显示这种联合用药的安全性很好，但暂未观察到对神母免疫微环境的有意义的调节作用（EurJCancer,2021） 目前，针对神母节拍化疗的主流的药物组合包括环磷酰胺、依托泊苷、长春碱类药物（包括长春新碱、长春花碱、长春瑞滨等）和塞来昔布。但最佳的节拍化疗方案尚未确定 节拍化疗新理念： 前述的COMBAT研究提示，与快速生长的神母相比，生长缓慢的神母更适合节拍化疗，尤其是难以消除的骨髓肿瘤细胞。 然而，大多数复发/难治性神母进展迅速，适宜将节拍化疗与减少剂量的传统化疗相结合，既能提高疗效，又避免难以耐受的挽救治疗的毒性。 节拍化疗生物预后因子： 目前在神母的节拍治疗中，未观察到跟肿瘤血管生成有关的生物标记物例如VEGF和THBS1等等与节拍治疗疗效的相关性。 但是，在其他的儿童肿瘤的节拍化疗中，有研究显示HIF-1α、bFGF、内皮抑素等细胞因子与疗效相关，可用于评估疗效、预测预后。 总之，在神母治疗中，节拍治疗在成本效益、可及性、副作用等方面有优势。适用于未能接受ASCT或免疫治疗的初治病人，或不能耐受强化治疗的复发/难治病人，或姑息治疗病人。 目前，节拍化疗的最佳方案及预后预测因子等等尚待进一步的研究。

高危神经母细胞瘤（下称神母）仍然是最具挑战性的儿童恶性肿瘤之一，在儿童肿瘤相关死亡人数中，神母病因占15%。 高危神母患者经化疗、手术、放疗、移植等传统治疗，仅40%左右获得治愈。加入GD2单抗Dinutuximab进行免疫治疗，2年无事件生存率提高到66%，但随访至5年时无事件生存率又下降到56.6%。说明尽管做了免疫治疗，仍然存在较高的远期复发。 最近，多个研究显示，高危神母免疫治疗后再口服DFMO维持治疗两年，能有效减少远期复发，并已被美国FDA正式批准用于高危神母的治疗。 DFMO是什么？ DFMO，即二氟甲基鸟氨酸，是一种抗肿瘤“老药”，最早于1978年由MerrellDow研究中心的科学家合成。DFMO是多胺代谢中首个限速酶——鸟氨酸脱羧酶的不可逆抑制剂，最初被研发的目的就是用于肿瘤治疗。 然而，上世纪七八十年代的一些临床试验显示，DFMO对部分肿瘤的疗效似乎并不显著，使其在肿瘤治疗方面的研究一度陷入停滞。 近年来，DFMO以其毒副作用小，对某些肿瘤尤其是上皮来源的实体肿瘤效果显著等优势重新受到关注，被纳入多项恶性肿瘤预防和治疗的动物研究及临床试验。 抗癌机制 抑制多胺： 多胺是广泛存在于各种组织的一类小分子有机化合物，在细胞生长、发育、组织修复中有重要作用。 在许多恶性肿瘤中，多胺水平明显升高，与肿瘤细胞增殖、凋亡减少、血管生成、侵袭和转移等等有关。 DFMO能直接抑制鸟氨酸脱羧酶活性，降低多胺水平，抑制上述肿瘤发生、发展相关的途径。 改善免疫微环境： DFMO可以抑制肿瘤免疫微环境中的骨髓抑制细胞，增加CD3+和CD8+T细胞的数量和功能。减少基质金属蛋白酶活性，抑制肿瘤血管生成。 抑制MYCN活性： 鸟氨酸脱羧酶基因位于MYCN基因的上游，在MYCN基因扩增的神母患者中，鸟氨酸脱羧酶普遍过度表达，与预后不良相关。DFMO能抑制糖酵解，减少MYCN蛋白的表达。 其他机制： DFMO还可以竞争性减少胸腺嘧啶代谢，干扰肿瘤细胞DNA的合成。下调LIN28和上调Let7，抑制肿瘤干细胞。 DFMO获批用于神母 最近，多个研究将DFMO用于高危神母的治疗，疗效很好。 美国密斯根大学的GiselleL等人将DFMO用于101例初治的高危神母病人，完成所有标准治疗（包括免疫治疗）后再口服DFMO(每天750±250mg/m2)，共2年。两年无事件生存率84%，总生存率97%。39例复发/难治患者两年无事件生存率54%，总生存率84%，疗效优于以往研究（Scientificreport,2018）。 后来，他们将81例用DFMO的初治高危神母与76例没用DFMO的初治高危神母病人相比，两组病人在用DFMO前也已完成所有标准治疗（包括免疫治疗）。结果显示两组的2年无事件生存率分别为86.4%和78.3%，5年无事件生存率分别为85.2%和65.6%。两组的2年总生存率分别为98.8%和94.4%，两组的5年总生存率分别为95.1%和81.6%，差异显著（IntJCancer,2020）。 再后来，美国PennStateHealth儿童医院牵头做的多中心研究，将141例完成所有标准治疗（包括免疫治疗）后再使用DFMO（用量、用法同上）的初治高危神母，与1328例没用DFMO的初治高危神母患者相比。并且尽量去除其他混杂因素，尽量保证两组病人除DFMO以外的其他治疗方法甚至治疗年度都一致。研究发现，用和不用DFMO的患者的4年无事件生存率分别为84%和72%，4年总生存率分别为96%和84%，差异显著，证实了DFMO确定能提高高危神母的疗效（JClinOncol,2024）。 基于上述研究，美国FDA已于2023年12月13日批准将DFMO应用于经多模式治疗（包括抗GD2免疫疗法）后至少有部分反应的成人和儿童高危神母的治疗。 总之，目前资料显示DFMO能进一步提高高危神母的疗效，在多个研究中DFMO的加入已使高危患者长期生存率超过90%。 期待更多研究进一步巩固DFMO在神母治疗中的地位，并且在疗效优异的前提下能减少部分毒性大的治疗，例如移植。