甄子俊医生的科普号

目前，儿童/青少年恶性淋巴瘤疗效很好，绝大多数患者获得治愈。 因此，减少与治疗相关的近期和远期毒性已成当今主要研究方向。 放射性检查在诊断、评估治疗反应方面有重要作用，但会增加儿童暴露于电离辐射的风险。 治疗后随访期间是否仍需反复做CT等放射性检查？这已成争论焦点。是否必要 定期做影像复查的目的是在症状出现之前检测出肿瘤复发。 然而，事与愿违。 关于霍奇金淋巴瘤，本病预后良好，长期生存率已>90%。 最近研究显示，216例儿童/青少年霍奇金淋巴瘤中只有25例复发，复发病例中76%是根据症状、实验室异常或体检结果异常而引起注意的。 216例儿童中，通过定期影像检查发现的无症状性复发只有4例，也就是说仅有1.9%的患者从反复的影像检查中获益。 而且，复发患者经挽救治疗后效果很好，做不做反复的影像检查对总生存率无影响。 因此，治疗后5年内这些病人所做的十多次的CT等影像检查是无意义的。 关于非霍奇金淋巴瘤，儿童青少年非霍奇金淋巴瘤5年无事件生存率很高，T淋巴母细胞淋巴瘤达90%，伯基特淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤低危患者接近100%，中危接近90%，高危也在80%以上。 儿童常见的这三种非霍奇金淋巴瘤复发很少。靠反复的影像检查发现的无症状性复发极少。 而且，与霍奇金淋巴瘤相反，复发的非霍奇金淋巴瘤挽救治疗效果很差，早一点和晚一点发现的复发预后都差，也就是说做不做反复的影像检查对总生存率也无影响。 因此，治疗后5年内这些病人所做的十多次的CT等影像检查也是无意义的。 潜在危害 反复接受放射性检查，使患儿暴露于电离辐射的累积有效剂量相对较高，会导致远期的辐射相关性疾病。 CT或PET/CT等造影剂对身体也有潜在影响。 对于检查不合作的小孩，反复使用镇静剂或麻醉药物也存在一定风险。 反复检查增加病人的经济负担，同时也造成时间和资源的浪费。 最关键的是，反复的影像检查对总生存率无影响。换一句话说，做不做定期影像检查，霍奇金淋巴瘤复发患者预后绝大多数都很好，非霍奇金淋巴瘤复发患者预后绝大多数都很差。该怎样做影像监测考虑到常规监测对结果影响不大以及成本和电离辐射暴露的问题，多项研究已建议减少或取消治疗后的常规影像监测。 有人建议尽量改用MRI等检查方式减少辐射，但假阳性可能会增多，时间、资源浪费等问题也避免不了。 有人建议根据危险度来选择影像监测方法。对于那些治疗反应好的低中危患者，生存率已接近100%，可以取消治疗后的反复影像检查。对于治疗反应不好、治疗后有可疑残留、复发风险较高的患者才密切影像监测。 总的来说，治疗后的影像监测不宜“一刀切”，也需要个体化监测。否则，绝大多数儿童/青少年淋巴瘤病人治疗后的放射性检查是白做的，有害无利。 建议与分层治疗一样，根据病人危险度、治疗反应、复发风险来选择治疗后的影像监测方法。（本文图文无关）

髓母细胞瘤是最常见的胚胎性脑瘤，主要发生在儿童，中位发病年龄为8岁。通常需要采用多种模式的联合治疗，包括手术、放疗和化疗。经过规范治疗，大多数患儿能获得治愈。髓母细胞瘤复发后有效的治疗方案很少，一旦复发，预后很差。因此，早期评估和识别导致复发的高危因素并且采取干预措施是很有必要的。与髓母细胞瘤复发相关的临床和组织学特征包括存在肿瘤转移、病理类型是弥漫间变型以及手术后肿瘤残留较多等等。有这些因素的患者属于高危型髓母细胞瘤。以往有动物实验显示，放疗期间加用卡铂进行同期化疗可以增加放疗的敏感性，促进肿瘤细胞死亡。因此，美国的儿童肿瘤组（COG）开展了一项临床研究，在高危髓母细胞瘤患者中每天放疗前使用卡铂，并继续保留每周一次的长春新碱。研究确定了这种做法是安全的，卡铂推荐剂量为每天35mg/m2，共30次。初步研究结果显示该方案在高危髓母细胞瘤患者中的5年无进展生存率为71%，优于以往很多研究。另外，关于诱导分化剂维甲酸，在儿童最常见的颅外恶性肿瘤——神经母细胞瘤中，已证实维甲酸维持治疗能提高高危神经母细胞瘤患者的生存率。在髓母细胞瘤的实验中，维甲酸可以诱导细胞凋亡，并且提高顺铂的抗瘤作用。但上述关于卡铂同期化疗的研究属于I/II期的初步临床研究，以安全性和推荐合适剂量为主要目的，生存资料也仅跟历史研究对照。随后，COG又在高危髓母细胞瘤患者中开展了更严格的III期随机对照临床研究，设计了对照组。并且做了两次随机，分别探讨两个问题：比较放疗期间加或不加卡铂的疗效；比较放疗后的化疗中加或不加维甲酸的疗效。其中的卡铂每天35mg/m2，共30次。放疗后的化疗用髓母细胞瘤的标准方案“环磷酰胺+顺铂+长春新碱”，共6个疗程。维甲酸每次80mg/m2，每天2次，用两周停两周，从化疗开始共1年。这项研究结果最近在国际肿瘤学权威杂志JAMAOncology公布。共有261例高危髓母细胞瘤患者参与研究。其中189例有转移，占72%；58例病理类型为弥漫间变型，占22%；14例肿瘤残留超过1.5cm2，占5%。中位随访6.7年，全组患者的5年无事件生存率为62.9%，总生存率为73.4%。按分子分型，WNT型患者的5年无事件生存率和总生存率分别为92.9%和100%；SHH型患者的5年无事件生存率和总生存率分别为49.6%和53.6%；G3型患者的5年无事件生存率和总生存率分别为64.2%和73.7%；G4型患者的5年无事件生存率和总生存率分别为65.6%和76.9%。对于是否加用卡铂进行同期放化疗，在全组患者中，有无使用卡铂的5年无事件生存率分别为66.4%和59.2%，差别不是很大。但进一步按分子分型，在G3型患者中，有无使用卡铂的患者的5年无事件生存率分别为73.2%和53.7%，有无使用卡铂的患者的5年总生存率分别为82.8%和63.7%，差异显著。在其他分子分型的患者中没有观察到生存率的差异。对于是否使用维甲酸治疗，在不同亚型的患者中都没有观察到生存率的明显差别。而且由于无效，提前关闭了关于维甲酸的随机研究。这项前瞻性随机临床研究提示，在G3型的高危髓母细胞瘤患儿中，放疗期间同时使用卡铂能将5年无事件生存率提高了19%，减少了肿瘤的复发率。但不推荐应用于其他亚型的病人。同时也提示，新的治疗方法应与髓母细胞瘤的分子分型结合起来，这对提高患者治疗的个体化程度很重要。（本文图文无关）

神经母细胞瘤（简称神母）是儿童最常见的颅外恶性实体肿瘤，每年在儿童的发生率约为10.5/100万。神母起源于交感肾上腺前体细胞，因此最常见于肾上腺和腹部交感神经节。常常包绕主要血管和腹部器官，容易转移到骨、骨髓和其他远处部位。治疗前根据一些预后因素分为低、中、高危，进行分层治疗，包括化疗、手术、放疗、移植和靶向免疫治疗等等。神母能分泌血管活性肠肽，患者会出现水性腹泻，伴有低钾低氯血症。但这种情况罕见，只发生于1%的患者。相比之下，神母手术后出现顽固性腹泻的可能性较高。由于神母通常只侵犯到血管的外膜，1993年，英国的Keily医生提出可以从受侵犯的动脉表面剔除肿瘤组织和动脉外膜，保留动脉中膜，将血管分支游离出来。这种手术方式被称为“外膜下切除术”，促进了神母根治性手术的开展。然而，已有研究发现，这种手术方式与术后的顽固性腹泻有关，腹泻发生率高达30%以上。而且这种腹泻持续很久，一般的止泻治疗效果很差。最近，英国Liverpool大学的Losty针对这个问题，开展一项大规模的临床研究，试图进一步明确这种手术所致腹泻的原因及其对预后的影响。共有779例神母患者纳入研究。其中，在接受外膜下肿瘤切除术的247例患者中，有54例手术后出现顽固性腹泻，发生率为17.9%；而没有接受外膜下肿瘤切除术的474例患者中，只有4例手术后出现顽固性腹泻，发生率为0.8%，差异显著。研究已经清楚地表明，神母患者术后腹泻与外膜下切除密切相关，原因可能是由于广泛的外膜下肿瘤切除引起自主神经损伤。进一步研究发现，术后腹泻主要发生在手术切除范围向头部延伸至腹腔干区和肠系膜上动脉的患者。手术切除延伸到这个重要的解剖区域会损伤肠道自主神经系统，从而显著改变肠道转运功能。这种腹泻顽固、持久，对一般的腹泻治疗无反应。相比之下，非外膜下切除术采用血管外平面保护自主神经丛和神经节，而不会导致术后腹泻。最重要的是，研究对接受外膜下肿瘤切除术和非外膜下肿瘤切除术的患者的生存率进行比较，发现两者的生存率没有差异。美国的SloanKettering纪念医院也曾经报道了143例高危神母，采用非外膜下肿瘤切除术，术后腹泻发生率仅为1.4%，生存率也没因没有进行外膜下肿瘤切除而降低。因此，外膜下神经母细胞瘤切除术是导致术后顽固性腹泻的巨大风险，对患者生存率无提高，有害无益。综上所述，神经母细胞瘤应尽可能避免外膜下切除术，以减少术后顽固性腹泻的发生，提高患者生活质量，以免影响术后其他治疗。（本文图文无关）

急性淋巴细胞白血病是儿童最常见的恶性肿瘤，经规范治疗，生存率在85%以上。由于小时候有这种特殊经历，康复者长大后可能会出现一些心理和行为问题，包括焦虑、抑郁、注意力不集中和反社会行为。另一方面，患儿父母可能也存在焦虑、抑郁或创伤后应激症状，并持续多年。患儿及其父母的这些情绪和行为问题发生率有多高？父母的心理问题会不会影响儿童？最近，美国St.Jude儿童医院的KevinR.Krull教授及其团队开展一项研究，回答上述问题。研究对象是儿童时期患急淋白血病、经治疗后获得长期生存、现处于青少年时期的康复者。研究者同时通过康复者自己及其父母陈述症状，得出心理学诊断。共有161例急淋白血病康复者纳入研究，白血病诊断时的平均年龄为4.6岁。结果发现，通过康复者自述症状而诊断的心理问题主要有：注意力不集中，发生率27.9%；多动症/冲动型人格，发生率26.0%；对立违抗性障碍，发生率20.1%。而通过父母陈述症状而诊断的康复者心理问题主要有：注意力不集中，发生率23.6%；强迫症，发生率10.3%；对立违抗障碍发生率16.0%。上述问题发生率均高于普通人群。父母陈述和康复者自述的康复者心理问题大多数相符，但父母陈述的康复者的焦虑和抑郁发生率比患者自述的还高。父母因小孩生病而产生的焦虑、抑郁和创伤后应激障碍的风险比康复者更高。化疗方案的不同与康复者及其父母心理问题无关。因此，本研究得出几点提示：急淋白血病康复者心理问题确实存在因注意力不集中，导致康复者学习困难，在学术成就、就业等方面会受影响。对立违抗性障碍的康复者表现出易怒情绪，会常与权威人士例如家长或教师争论并挑衅权威，对其社交产生负面影响，也容易引起亲子冲突。患儿父母自身也有情绪困扰父母的焦虑、压力和抑郁可能会促使他们对感知孩子的行为和情感问题产生消极的偏见，会对儿童情绪和行为产生影响。化疗方案的组成与心理问题无关康复者心理问题不是由能进入中枢的化疗药物引起。诱发因素可能是是肿瘤诊治的经历，例如反复住院、学业中断、脱离社会、治疗带来的痛苦感受包括呕吐、脱发、疼痛等等。积极的干预有可能减少康复者及其父母的长期心理问题针对各种成因，心理干预应与肿瘤治疗同步进行。优化诊治方案，提高生存率，积极防治各种治疗相关副作用，可减少患者的痛苦记忆。心理康复应延续到肿瘤治疗后的长期随访中，对患者学业、就业、重返社会等等进行长期关怀。（本文图文无关）

儿童和青少年最常见的非霍奇金淋巴瘤包括伯基特淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤和淋巴母细胞淋巴瘤，前两者统称为成熟B细胞淋巴瘤，治疗方法和预后相近。成熟B细胞淋巴瘤采用短期强化多药联合化疗，疗效很好。例如，接受FAB/LMB96方案治疗的低、中、高危患者的5年无事件生存率分别为97%、89%和79%。然而，仍有部分患者属于难治性肿瘤（即一线治疗无法取得缓解）或者缓解后出现复发。难治、复发性B细胞淋巴瘤挽救治疗效果很差，原因可能是一线使用的短时间密集多药化疗已诱发化疗耐药。经现代规范治疗，有多少儿童伯基特淋巴瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤患者会出现难治/复发呢？最近，FAB/LMB96协作组总结1111例儿童和青少年成熟B细胞淋巴瘤经一线治疗后的难治/复发情况、挽救治疗结果和影响因素。1111例患者中，有104例在首次治疗后出现难治/复发，占所有病人的9.4%。104例难治/复发患者中，28例(27%)为难治性疾病，76例(73%)为复发性疾病。难治/复发患者还有多少生存机会？经过更换方案重新诱导化疗、靶向治疗、免疫治疗或造血干细胞移植等挽救治疗后，全部难治/复发患者的1年和2年总生存率分别为31.5%和22.3%。影响难治/复发患者生存率的因素有哪些呢？研究发现，最初诊断时的血清乳酸脱氢酶小于正常值上限2倍的患者，生存率明显优于2倍及以上的患者，2年总体生存率分别为41.8%和14.9%，差异显著（见下图）。诊断后6个月以后才出现复发的患者，生存率优于6个月及以下出现复发的患者，2年总体生存率分别为34.5%和15.4%，差异显著（见下图）。复发时无骨髓侵犯的患者，生存率明显优于有骨髓侵犯的患者，2年总体生存率分别为26.0%和11.5%，差异显著（见下图）。这些结果为预测难治/复发性成熟B细胞淋巴瘤的儿童和青少年的生存机会提供重要信息。未来的研究应继续识别出现难治/复发疾病相关的危险因素，并设计新的治疗策略，以减少难治/复发疾病的发生。例如识别新的治疗靶点，使用新的单克隆抗体，开发新的免疫细胞治疗或干细胞移植等等。

肾母细胞瘤（简称肾母）是儿童时期最常见的肾脏恶性肿瘤，经规范治疗，预后很好，治愈率超过90%。关于肾母的大型前瞻性随机研究主要由欧洲的国际儿科肿瘤学会（SIOP）和北美的儿童肿瘤学组（COG）领衔开展，一直以来两大组织所采取的治疗策略不一样。COG建议患者诊断后尽可能立即手术，术后再化疗。而SIOP建议诊断后先化疗，肿瘤缩小后再手术，术后再化疗。各有利弊。其中SIOP所采取的诊断后先化疗的治疗策略可使肿瘤缩小，分期降低，减少术中的肿瘤破裂，减少了术后放疗的使用。此外，对术前化疗后肿瘤组织学的反应可用于指导术后的分层治疗。大量研究表明，诊断后无论是首选手术还是首选化疗，患者的总生存率都相似。但SIOP的治疗策略减少约20%的副作用。目前，SIOP的标准术前化疗时间为4个星期。曾有研究将术前4个星期的化疗延长到8个星期，观察是否能更好地降低肿瘤分期，但结果显示在分期上无差异，生存率也差不多，因此仍推荐术前化疗4个星期。另一方面，研究也证实了这种延长时间的术前化疗对肾母是安全的，并不减低疗效。对于两个肾都有肿瘤的双侧肾母，通过术前化疗减少肿瘤的大小很重要，以尽可能实现保肾手术。目前建议双侧肾母术前要做12个星期的化疗，但是术前化疗多久最合适尚未明确。术前化疗过久主要是担心万一化疗无效，肿瘤可能会出现扩散或转移。为了回答这个问题，最近德国的NorbertGraf教授团队分析了来自德国、奥地利和瑞士的诊断后首选化疗的2565例肾母病人，试图确定最佳的术前化疗时间和手术时机。2565例患者中，单侧肾母有2367例，占92.3%；双侧肾母有194例，占7.6%。这些患者采用SIOP方案或类SIOP方案治疗，包括SIOP-9/GPOH、SIOP-9301/GPOH和SIOP-9301/SIOP-2001/GPOH等等。从化疗开始到手术的平均时间，单侧肾母是39天，双侧肾母则是70天。在单侧肾母中，术前化疗时间可延长至70天，对肿瘤预后无影响，局部复发和转移性复发均不会增加。提示局部复发主要源于局部肿瘤的范围较大或手术不充分，例如不完全切除、术中肿瘤破裂、没有或不足的淋巴结清扫。因此对于局部肿瘤范围较大或者有远处转移的单侧肾母患者，术前化疗不一定只做6个星期（42天），可以适当延长，使肿瘤负荷更小，更利于手术切除。然而，在诊断时无转移的双侧肾母中，化疗开始到手术的时间与复发率相关，小于120天的复发率低于18%，120天后再手术复发率增加到29%，150天后再手术复发率增加到60%。在双侧肾母中，理论上延长术前化疗是有利的，可以保留尽可能多的健康肾组织，以避免终末期肾衰竭的发生。目前在国际上，双侧肾母的标准术前化疗时间是12个星期（84天），是单侧肾母的两倍。以往研究已证实超过12周的术前化疗增加化疗相关副作用，但没有改善生存率。但在这个大样本量的研究中，术前化疗时间<90天和90~120天的患者的复发率差不多（18%vs.15%），超过120天后复发率增加，超过150天后复发率继续增加，因此不建议术前化疗太久。目前，双侧肾母患者至少一侧施行保肾手术后，肿瘤复发率约12~29%，出现终末期肾功能衰竭的发生率约12~15%。更积极的手术切除肿瘤有利于减少复发，但增加肾衰竭的发生。而保护更多肾组织的保肾手术有利于减少肾衰竭的发生，但肿瘤复发增加。所以，如何找到最佳平衡点非常重要，而术前化疗的使用正是基于这样的目的。总而言之，术前化疗要把握好时间。对双侧肾母来说，术前化疗超过120天使手术做得太迟，有害无益。（本文图文无关）

CAR-T（嵌合抗原受体T）细胞治疗是针对恶性肿瘤的一种新型免疫细胞精准靶向治疗技术。其原理是通过基因工程技术，体外激活患者的T细胞，然后在激活的T细胞上添加肿瘤抗原受体，最后在专业的仪器或设备的辅助下，获得CAR-T细胞，再回输到患者体内。这些被修饰过的CAR-T细胞会精准地识别和攻击肿瘤细胞，达到治疗肿瘤的目的。目前该项技术在复发或难治性B细胞的血液系统恶性肿瘤中是一种有价值的治疗方法，在其他实体肿瘤中尚处于研究阶段。神经母细胞瘤（简称神母）是儿童最常见的颅外实体肿瘤，占儿童癌症相关死亡病因的11%。其中超过一半的患者在诊断时属于高危的，5年无事件生存率约40~50%。复发/难治的神母患儿在后续的挽救治疗中成功的概率非常低，预后较差，长期生存率仅约为5~10%。神母细胞表达高水平的神经节苷酯GD2，已证实使用针对GD2的单克隆抗体对高危患者进行免疫治疗，生存率显著提高。针对神母GD2的CAR-T细胞疗法，早期的临床试验表明这种方法是可行的，患者能耐受，也有个别患者有客观反应的报道。最近，意大利的Locatelli教授团队采用GD2的CAR-T细胞治疗复发/难治神母，取得较好效果。研究结果在国际权威医学期刊《新英格兰医学杂志》发表（NEnglJMed.2023）。研究共纳入27例复发/难治的神母患者，这些患者在接受CAR-T细胞治疗前已接受了至少二线以上的治疗（2~6线方案）。研究显示，GD2-CAR-T细胞在96%的患者体内扩增水平很高。其中75%的患者体内的GD2-CAR-T细胞持续存在超过3个月，有2例患者还超过2年。这些细胞还诱发了免疫相关反应，表现为大多数患者都出现细胞因子释放综合征，但程度比较轻，而且肿瘤也有持续反应。输注GD2-CAR-T细胞6个星期后，有9例患者获得完全缓解，完全缓解率为33%。中位随访1.7年后，仍有5例（56%）持续完全缓解。其余患者中，8例（30%）患者获得部分缓解，5例（19%）患者肿瘤稳定，5例（19%）患者肿瘤进展。因此，客观有效率为67%，疾病控制率为82%。3年无事件生存率和总生存率分别为36%和60%。接受CAR-T细胞治疗前，肿瘤负荷轻微的患者的3年无事件生存率和总生存率分别为58%和67%，显著高于肿瘤负荷大的患者。在这些患者中，体外培养的GD2-CAR-T细胞较多，可以多次输注。研究结果表明，部分患者可能从多次输注中获益，特别是输注之前有骨髓抑制和淋巴细胞缺乏的患者。这也是CAR-T细胞治疗实体肿瘤的一个重要策略，因为多次输注可以抵消在高度免疫抑制的微环境中因持续抗原呈递引起的CAR-T细胞的功能失调。研究还发现，GD2-CAR-T细胞进入体内后具有广泛的生物分布。在输注6周后，5例患者的脑脊液中检测得到这些细胞。这些患者均没有肿瘤脑转移的病史，也没有中枢神经毒性副作用。提示这些患者的血脑屏障通透性增加，或者因GD2-CAR-T细胞的内在特征，促进了细胞的循环和归巢。为了维持对肿瘤的控制，CAR-T细胞在体内持续一段时间是必要的。以往有研究已经证实了这一点，持续时间超过6周与更长时间的疾病控制之间存在显著的相关性。在这个研究中所有患者的CAR-T细胞持续时间均超过6周，可能是因为在结构中合并了两个共刺激域，以及在制造过程中使用了白细胞介素-7和白细胞介素-15。研究还观察到，骨髓转移的肿瘤对GD2-CAR-T反应最好，软组织的小病灶和骨转移病灶也有效，而淋巴结转移病灶效果差一些。虽然病例数较少，不能比较不同亚组患者之间的疗效差异，但能确定了输注时的肿瘤负荷是对治疗反应的预测因素，肿瘤负荷小的患者效果较好。没有观察到难治性患者和复发性患者在有效率和生存率方面的差异，而且以前有无使用抗GD2单克隆抗体进行免疫治疗也没有影响GD2-CAR-T细胞治疗的效果。当GD2-CAR-T细胞治疗后失败时，与其他肿瘤的靶抗原例如CD19、CD22的CAR-T细胞治疗相反，没有观察到对GD2-CAR-T细胞反应丧失后复发的肿瘤细胞的GD2抗原表达的缺失（即脱靶）。在肿瘤再次复发或进展时，观察到GD2-CAR-T细胞的再扩增已减少，表明在神母中导致这部分病人治疗失败的原因是CAR-T细胞在体内持续时间较短，而不是GD2抗原丢失所致。总之，初步结果显示GD2-CAR-T细胞治疗复发或难治性神母效果较好，优于其他大多数挽救治疗方法。进一步研究将结合到神母的的多模式治疗中推广应用。（本文图文无关）

睾丸生殖细胞瘤是15~35岁的年轻男性中最常见的实体肿瘤，但在15岁以下儿童中仅占恶性肿瘤的0.5~3.5%。 鉴于其在儿童中相对罕见，许多临床问题尚未明确，开展合作研究对于指导治疗至关重要。 幸运的是，大多数儿童睾丸生殖细胞瘤都无转移，手术切除干净，属于低危的，表现出良好的临床治疗结果。 一般来说，术后观察是低危睾丸生殖细胞瘤患者的推荐方法，以尽量减少过度治疗。 在观察过程中，约20%的患者会出现复发。80%的患者不复发，获得治愈，避免了化疗的毒副作用。 在成人睾丸生殖细胞瘤，已经明确了多种能预测复发的病理特征，包括肿瘤有淋巴血管侵犯、病理类型以胚胎癌为主等等。 这些从肿瘤标本中收集的信息，提示患者可能有隐匿性的肿瘤转移，或者肿瘤侵袭性较高，术后需要更积极的治疗。 然而，与成人不同的是，目前还没有可靠的临床病理特征来评估儿童低危睾丸生殖细胞瘤的预后。 有研究显示，在儿童和青少年低危睾丸生殖细胞瘤患者中，年龄≥11岁、病理为混合型、肿瘤有淋巴血管侵犯等等与复发显著相关。 为进一步明确这些问题，最近美国儿童肿瘤组（COG）利用三项连续的前瞻性临床研究的数据，包括INT-0097、INT-0106和AGCT0132，来确定儿童低危睾丸生殖细胞瘤复发的临床病理预测因素。 共有106例符合要求的患者纳入分析。其中大多数患者诊断时年龄在3岁以下，占84.9%。13~15岁的青少年占13.2%。 按睾丸肿瘤AJCC分期，其中T分期定义为： T1：肿瘤局限在睾丸，无脉管侵犯。T2：肿瘤局限于睾丸伴脉管侵犯；或肿瘤侵犯门部软组织或附睾，或穿透覆盖白膜外表面的内脏间皮层，伴或不伴脉管侵犯。T3：肿瘤侵犯精索。T4：阴囊受累。 在这106例患者中，90%的患者为T1~T2分期。全部患者肿瘤组织中均有卵黄囊瘤成分，51%的患者有淋巴血管侵犯。 全部患者术后观察，无化疗。中位随访时间为56个月，无事件生存率为75%，总生存率为100%。 经多变量分析，导致复发的高危因素包括年龄≥12岁（风险高8.87倍）、T2分期（风险高 7.31倍）、T3分期（风险高13.5倍）。这些都是独立的预后因素。 在18岁以上的成人患者中，有研究把I期睾丸生殖细胞瘤进一步细分为Ia和Ib期。Ia期患者术后观察是首选策略，单纯睾丸切除术的治愈率为85~90%，腹膜后淋巴结清扫和术后化疗并不能改善患者的生存率，相反还可能因为治疗相关副作用而降低最终疗效。 相比之下，Ib期的成人患者单纯手术复发率高达45~50%，可能是由肿瘤侵犯脉管所致。此外，以胚胎癌为主要成分的患者存在隐匿性转移的可能性较大。因此Ib期患者需要积极的手术和术后化疗。 而在儿童这种低危的睾丸生殖细胞瘤中，特定的预后因素尚未明确。原因主要是研究这一患者群体具有很大的挑战性，例如发病率低、研究周期长、复发事件少等等。 对于这些高度可治愈的患者来说，平衡一个充分积极的治疗策略，同时尽量减少过度治疗产生的长期毒性至关重要。 COG的这项研究表明，儿童低危睾丸生殖细胞瘤导致其侵袭性升高的生物学因素与成人相似。与成人不一样的是，年龄较大的患儿复发可能性较大，而在成人中年龄跟预后关系不大。 儿童睾丸生殖细胞瘤显示双峰的年龄分布，肿瘤组织为纯的卵黄囊成分的情况在年龄小的患者较多见。年龄较大的患者肿瘤组织更倾向于混合多种组织学成分，包括绒毛膜癌、胚胎癌、畸胎瘤等等，出现脉管侵犯的情况也较多。这些因素可能是导致不同年龄患儿的复发率不同的原因。 有研究在颅外的转移性生殖细胞瘤中，按年龄分为儿童（0~11岁）、青少年（11~18岁）和年轻成人（18~30岁）三组，5年无事件生存率分别为90%、72%和88%。其中青少年预后最差，建议要加强治疗。 可见，无论是早期还是晚期的儿童青少年睾丸生殖细胞瘤，年龄是一个重要的预后因素。 在预测预后的生物因子方面，近年来有研究采用血清miRNAs帮助诊断和监测成人睾丸生殖细胞瘤，是令人鼓舞的候选生物标记物。但在儿童睾丸生殖细胞瘤中的作用尚未确定。 总之，COG的研究发现，发病年龄较大和较高肿瘤T分期是预测儿童睾丸生殖细胞瘤复发的独立因素，这些患儿术后要化疗，以减少复发。 如无这些高危因素，术后观察即可，避免过度治疗。

肝母细胞瘤是儿童最常见的原发性肝脏恶性肿瘤，在婴幼儿中发病率最高。 随着诊治研究的改进，治愈率从上世纪八十年代早期的30%已提高到现在的80%，进步很大。 尽管如此，根据多数研究数据显示，那些在初次治疗缓解后复发的患者的预后仍然很差，3年无事件生存期仅为34%，3年总生存率为43%。 由于病例太少，还没有关于如何治疗复发性肝母细胞瘤的统一的共识或指南。 最近，一项来自德国HB99多中心临床试验和德国肝肿瘤登记处的研究，详细描述了肝母细胞瘤复发时的表现，以及经过挽救治疗后的生存率。 该研究回顾了1999年至2018年间接受治疗的362例肝母细胞瘤患者的记录，确定了25例复发的患者，复发率6.9%。如此低的复发率提示德国肝母细胞瘤治疗水平较高。 从首次诊断到首次复发的时间从5~66个月不等，中位时间为13个月。有2例患者在最初诊断后36个月才复发。 其中单纯在肝脏局部复发的患者占24%，转移性复发占68%，局部和转移部位同时复发的占8%。 在随访结束时，局部复发的患者有67%存活，转移性复发的患者有53%存活，局部和转移联合复发患者的存活率为0%。 与以往研究相似，初次诊断时年龄偏高、男性、有更高的临床分期、更多的预后不良因素例如肿瘤破裂、不良病理类型等等，这些病人相对容易复发。 值得注意的是，初始治疗中，保守的手术治疗方案仍然可以带来良好的效果，而积极的治疗并不一定能改善结果。因此，肝移植并不一定能防止局部复发。 研究还发现，并非所有的肺转移患者都需要进行转移病灶的切除来防止进一步的肺复发。 另外，在初始治疗期间，手术和化疗的时机可能会影响生存率。从手术到下一次化疗时间超过21天的患者复发和死亡相对较多，缩短这个间隔能改善患者预后。 值得注意的是，至少20%的患者在复发时甲胎蛋白≤10ng/mL，在正常范围。另外有20%的患者在复发时甲胎蛋白为11-100ng/mL，轻微升高。提示单独参考甲胎蛋白监测复发不一定准确，甲胎蛋白轻微上升或不上升也有可能复发。 复发特征与复发后的预后有一定关系。复发患者中68%为转移性复发，其中65%发生在肺部。 有以下这些因素的患者复发后的预后较差：• 转移性复发但不是肺转移•复发时甲胎蛋白正常•复发后只化疗无手术•初诊时手术切除不干净•挽救治疗开始后甲胎蛋白下降较慢 此外，患者复发后首先接受化疗，预后优于首先接受手术。与其他药物相比，伊立替康可能在复发中发挥较好的作用，已经有大量研究证实了伊立替康对复发患者有好处。 研究还发现，用过一种以上的靶向药的复发患者比完全不用的患者预后相对好一些。对于肝移植，尽量在一线治疗中使用。如果一线治疗中未做移植，复发后如果合适，仍然需要做肝移植。 经过积极的治疗，这批病人复发后的3年总生存率和无事件生存率分别为63%和48%，比以往很多研究都好。 总之，掌握肝母细胞瘤复发时的特征，识别影响复发后生存率的不良因素，有助于改善复发患者的预后。

髓母细胞瘤是儿童最常见的恶性脑肿瘤，约占儿童所有癌症死亡原因的10%。 目前已经确定了4个分子分型，包括WNT、SHH、Group3和Group4，其中的SHH、Group3和Group4还进一步分为更细的亚群。 当代髓母细胞瘤的多模式治疗中，所有患者诊断后均需立即手术切除肿瘤。其中完整切除肿瘤叫全切除，肿瘤残留<1.5cm2叫近全切除，肿瘤残留>1.5cm2叫次全切除。 后续的放疗和化疗根据预后因素分层治疗。以往认为年龄小于3岁、次全切除、有转移等等是高危因素，近年来把大细胞/间变性病理类型、MYC扩增、MYCN扩增、TP53突变的患者也纳入高危。 以1.5厘米2的肿瘤残留作为次全切除的界限是在20世纪80年代末建立的，最初是基于低分辨率CT检查而作的定义。20世纪90年代以来核磁共振检查已成为髓母细胞瘤影像诊断的金标准，进一步验证和采纳了同样的次全切除的界限，持续至今。 研究已证实全切除和近全切除的患者的生存率是一样的，与肿瘤残留<1.5cm2的患者相比，切除得干干净净没有使病人获得额外好处，因此不建议手术过于积极，以免造成不必要的手术损伤。 然而，对于次全切除（肿瘤残留>1.5cm2）是否影响预后有争议。有学者回顾分析了已发表的50项研究结果，其中16项研究（包括1489例患者）支持将次全切除作为高危因素，20项研究（包括2335例患者）显示生存率与次全切除之间没有关联，14项研究（包括2950例患者）结果不是很明确。这些研究中的绝大多数都没有考虑到髓母细胞瘤的分子分型。 最近，英国Newcastle大学癌症中心的StevenC.Clifford教授团队开展了一项大规模的临床研究，纳入分子分型，明确次全切除对髓母细胞瘤预后的影响。 该研究共纳入了1110例髓母细胞瘤患者，包括来自英国CCLG中心的416例患者和以往研究的694例患者。 研究发现，1110例患者中，有226例手术为次全切除，发生率为20%。 其中，分子分型为非WNT性、诊断时<5岁以及有肿瘤转移的患者更容易发生次全切除。 单因素分析显示，对全部病人来说，次全切除的患者的5年总生存率低于全切除的患者（58%vs.70%）。在分子分型为3组的患者中，次全切除患者的预后也相对较差。但如果仅有次全切除而没其他高危因素，这些病人的5年总生存率与全切除的患者无显著差别（71%vs.79%）。 在多因素分析中，排除了年龄、有无接受放疗等混杂因素的干扰以后，在全组患者中，有无次全切除的病人生存率一样的，在四种分子分型包括Group3的患者中次全切除也不影响患者的预后。 对于次全切除但无转移的病人，是否按高危方案提高放疗剂量，生存率无显著差异（见下图）。  (左图为常规剂量，右图为提高剂量。黄色曲线为次全切除患者）  研究提示，虽然目前暂不能最终排除手术切除范围和所有疾病背景下的生存率之间的联系，但在没有其他高危特征的次全切除患者中，生存率并不因残留肿瘤大小而受影响，因此而加强治疗属于过度治疗。 髓母细胞瘤神经外科手术切除的主要目标仍然是最大限度的安全切除，即最大程度切除肿瘤，同时最大程度保证安全。 目前，影响髓母细胞瘤预后的高危因素仍然是年龄小、有转移、大细胞/间变性病理类型、MYC扩增、MYCN扩增、TP53突变等等。 有鉴于此，欧洲正在进行的关于高危髓母细胞瘤的前瞻性临床研究SIOP-HR-MB的纳入标准中，当没有其他高危特征时，次全切除没有被纳入高危特征之中。