卢彦达医生的科普号

很久没有读红楼了，近日忙里偷闲捡起书来读上几回，算是消遣与娱乐。 赵姨娘出身卑微，原系仆家之女，作为王夫人的贴身丫鬟以陪房的身份进入贾府，后成为贾政的侍妾。这从第五十五回赵姨娘的弟弟赵国基死后贾府给赏银一事便可看出。初理家事的探春循旧例给了二十两赏银，而与之相较，袭人之母死了贾府却给了四十两，因为袭人乃平民之女。曹雪芹就是通过这一细节不留痕迹地补明了赵姨娘是同鸳鸯一样的“家生子”出身。赵姨娘后生育探春与贾环。 第六十回“茉莉粉提去蔷薇硝”中，贾环跟怡红院里的小丫鬟芳官讨要擦春癣的蔷薇硝，芳官却因为她的硝是藕官赠的，“不肯与别人”，于是芳官给了贾环一些茉莉粉。赵姨娘对于芳官的糊弄怒不可遏，大骂：“他有好的给你？谁叫你要去了？怎怨他们耍你！依我，拿了去，照脸摔给他去！趁着这会子撞尸的撞尸去了，挺床的挺床，吵一出子，大家别心净，也算是报仇。……难道他屋里的猫儿狗儿，也不敢去问问不成？……”一席话骂得贾环“便低了头”，彩云劝也不听：“你快休管，横竖与你无干，乘着抓住了理，骂给那些浪淫妇们一顿也是好的。”接着又骂贾环：“呸！你这下流没刚性的，也只好受这些毛崽子的气。平白说你一句，或无心中错拿了一件东西给你，你到会扭头暴筋，瞪着眼睛摔娘，这会子被那起毴崽子耍弄，就罢了？你明儿还想这些家里人怕你呢！没有毴本事，我也替你羞。”这一段粗鄙不堪入耳的话，贾环也急了，却又没有胆子，只好拿了探春出来：“你不怕三姐姐？你敢去，我就伏你。”不想“只这一句便戳了他娘的肺”，赵姨娘发起飙起来：“我肠子爬出来的，我再怕起来，这屋里越发没有活头儿了。” 这句话就值得琢磨了，探春是赵姨娘的亲生女儿，怎么会是从她肠子爬出来的？肠子属于消化器官，并非为生殖器官，怎么会有生殖功能啊？难道是赵姨娘真的是气急之中说漏了嘴，词不达意吗？ 这样写，并不是作者的笔误，肯定有他的道理。曹雪芹有这方面的生殖医学知识。请注意：书中写道，小厮兴儿说探春“可惜不是太太养的”。王熙凤也说：“好，好，好，好个三姑娘！我说她不错。只可惜她命薄，没托生在太太肚里。”王熙凤明白告诉我们，王夫人是用肚子生小孩，不是用肠子。在口语中，肚子包括腹腔与盆腔，当然也包括生殖器官在内。 我不禁要问：赵姨娘的肠子难道是花花肠子吗？该不会花花肠子的典故就来源于此吧？在现时的语境中，一些人把花花肠子理解为主意多，鬼点子多。同时，花花肠子被普遍认为是指总在男女情事上多动心思，专打异性主意，心很花的那类的人。这种人不唯男女，统被说成是花花肠子。赵姨娘出身低微，言谈举止粗俗，为人猥琐，令人厌恶，却招贾政喜爱，个中原因是否就与其花花肠子多有关，本文不在此讨论。 对这问题我思考了好久，不得其解。后读到《山海经》中有女娲之肠神时才有所明白。《山海经·大荒西经》：“有神十人，名曰女娲之肠，化为神，处栗广之野，横道而处。”郭璞注：“或作女娲之腹。”又云：“女娲，古神女而帝者，人面蛇身，一日中七十变，其腹化为此神。”在古老传说中女娲是母神，也是生殖之神。古人对于人体构造不甚清晰，所谓女娲之肠，其实是生殖崇拜的一种。 看来，赵姨娘的肠子的典故出处就来源于此。由此可见，作者曹雪芹知识面的丰富，真不让人不服。

美国临床肿瘤学会（ASCO）于4月2日在《临床肿瘤学杂志》（JClinOncol）发表更新的实践指南，其建议根据肥胖癌症患者的实际体重调整化疗药物剂量。目前无证据显示基于完全体重的化疗剂量所产生的毒性大于校正剂量，且对于肥胖癌症患者用药过量的忧虑并无根据。一项系统性回顾显示，尽管相关研究已证实基于完全体重的化疗剂量安全且对于患者的生存至关重要，但因临床医生对最佳药物剂量的选择有较高的不确定性，故许多超重或肥胖患者仍在接受低剂量细胞毒性药物治疗。许多肿瘤科医生仍以理想体重或校正理想体重而非实际体重计算体表面积，这导致超重和肥胖患者的化疗剂量出现较大变异，且多达40%的化疗剂量低于理想剂量。ASCO指南专家小组对所有相关性随机临床试验、荟萃分析和临床实践指南进行了评估，并在更新指南中做出如下主要推荐：①无论肥胖程度如何，均应利用实际体重选择细胞毒性药物的化疗剂量；②在考虑到毒性类型和严重度、共病及治疗目的的情况下，对于肥胖患者采用与其他患者相同的减量策略，无证据显示其还需更大程度的减量；③仅在应用最大剂量极限已确立的选择性细胞毒性药物时才须考虑固定剂量；④当前可用的任一标准公式均可用于体表面积的计算，无证据显示某一公式优于其他公式；⑤未来须就化疗药物用量的药代动力学和药物遗传学对肥胖患者进行更深入的研究。指南还强调临床医生须就此问题与患者和看护进行详细探讨，并重点说明肥胖患者需较高剂量以保证化疗的有效性及按比例增加的用药剂量不会产生更大毒性反应。因缺乏酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体等新型药物用药剂量的相关文献，故该指南并未涉及以上几类药物。 来源：中国医学论坛报 日期：2012-06-07

6月伊始，2013年美国临床肿瘤学会第49届年会落下了帷幕。这场全球肿瘤医生眼中的年度饕餮盛宴上公布了过往一年很多重要的研究结果，而最重磅的五项进展会选择经由全会报告的形式公之于众。这其中，一项来自印度的研究几乎吸引了所有参会医生的眼球：孟买市塔塔纪念医疗中心预防肿瘤学教授Shastri博士发现，在欠发达地区，利用醋酸目检法可有效降低女性因宫颈癌而身故的风险。那么宫颈癌究竟是怎样一种肿瘤，它的发病原因是什么？谁才是宫颈癌的巨人捕手呢？宫颈癌是一种什么癌？10年前的2003年，香港著名歌手梅艳芳在星途如日中天之际香消玉殒，带走年轻生命与曼妙歌声的元凶正是宫颈癌。根据流行病学统计，在恶性肿瘤中，宫颈癌是仅次于乳腺癌的女性杀手。全球每年约有50万宫颈癌新发病例，我国患者占据其中的三成，每年因此而死亡的女性超过3万。谈到这大屠杀一般的数字，很多人或许认为，一旦被宫颈癌附身，与死神的“亲密接触”怕是迟早的事情。的确，大多数肿瘤起病隐匿，而且人体有强大的代偿机制，在病灶形成之初乃至坐大的相当一段时期，正常生理功能几乎不受影响。除此之外，许多肿瘤深藏在机体内部，常规体检往往难以察觉，这时如果缺乏有针对性的检查措施，待到身体感到异常时。往往已到了不可救药的地步。不过，宫颈癌却有其特殊之处。首先，从生理构造看，借助工具肉眼就能看到宫颈。比如在检查时，医生可以在窥具的帮助下打开阴道，很容易就能将宫颈暴露于视野中。这一特点为宫颈癌的筛查提供了得天独厚的优势。其次，大部分宫颈癌病例都能找到明确的发病原因，统计表明，超过90%的宫颈癌是因为人乳头瘤病毒（以下简称HPV）感染所致。从种属上看，HPV病毒系乳头瘤病毒科旗下的DNA病毒，以人为唯一宿主，最喜爱安家的部位是皮肤和粘膜。目前科学家已经发现上百种基因型的HPV病毒。根据其致病力的强弱又可以将这些不同亚型的HPV病毒划分为高危型和低危型。研究表明有15种高危型HPV——尤其是编号为16和18的两种——会导致宫颈上皮内瘤病变及宫颈癌的发生。对于癌症这类复杂的疾病，想要溯及源头，建立病因与疾病之间的因果关系并非想象中那样简单，需要大量的实践与探索，为了找到宫颈癌的发病元凶，科学家们同样也走过了这样一条路。人们很早就发现，性行为状况与宫颈癌的发病风险关系密切，比如初次性行为年龄过早、性伴侣数目过高都会导致宫颈癌发病率提高。有数据表明，10个以上性伴侣者比1个性伴侣者的宫颈癌相对风险高3倍以上。如果性伴侣在6个以上且初次性行为在15岁之前，宫颈癌风险更是会飙升5~10倍。这一现象提示人们，宫颈癌有可能具有性传播疾病的属性，如果能掐断其中的传播媒介，或许就能揪出宫颈癌的肇因。这个重任落在了德国病毒学家楚尔·豪森身上。在人们普遍认为单纯疱疹病毒2型病毒会引发宫颈癌之时，他于1976年首次提出HPV感染与宫颈癌关系密切的假说。之后豪森又进行了大量的验证工作，并接连克隆到了HPV16与HPV18，而且更令人信服的是，在超过一半的宫颈癌患者肿瘤标本中能检出HPV16的存在，两成的标本中有HPV18的身影。最终在1991年开展的一项大型流行病学调查确凿的表明，HPV的确是宫颈癌的致癌因子。也正是基于这一贡献，豪森与两位发现HIV病毒的科学家共同分享了2008年诺贝尔生理或医学奖，同时还赢得了“他敢于摒弃教条，所做出的探索性工作，让人类了解了HPV与宫颈癌的关系，促进了针对HPV的疫苗开发”的极高赞誉。醋酸：筛查利器宫颈癌病因大白于天下，如何阻止和预防宫颈癌便成首当其冲的目标。如上文提及，人类宫颈的特殊生理构造为宫颈癌的发现和筛查营造了先天的优势。早在19世纪20年代，希腊医学家巴潘尼古拉奥就开始利用这一优势进行宫颈癌的筛查，并发明了堪称伟大的“巴氏涂片法”。这种方法简而言之，就是利用无菌的软木片在宫颈处轻轻一刮，通过显微镜镜检观察刮下的细胞中是否存在异常的肿瘤细胞。这一手段看似简单，但却彻底改变了宫颈癌筛查的面貌。1951年，在著名妇产科专家林巧稚教授的倡导下，杨大望教授将巴氏涂片法引入中国，并在1970年代开展了大规模的宫颈癌筛查行动。这一行动的效果立杆见影，早期宫颈癌及癌前病变的提早发现使得我国宫颈癌的发病率及死亡率掉头向下。相较其他国家，我国宫颈癌的致死情况明显改观，由20世纪70年代的高水平下降到中等水平。不过，人口多、底子薄、地区发展不平衡是我国长期存在国情，即使如“巴氏筛查法”这样相对简单易行的手段也无法普惠所有女性。这种方法得到的宫颈上皮细胞需要人工识别异常与否，这对读片医生的经验提出了较高的要求。虽然近年来发展起来的计算机辅助宫颈细胞学检测系统具有较高的正确率，但这仅限于中心城市，难以荫及缺乏医疗资源的更广大地区。如何找到价廉易行、辨识方便、适用于欠发达地区宫颈癌筛查方法，一直是这一领域研究者孜孜以求的目标，有鉴于此，不起眼的醋白试验落入了人们的眼帘，成为猎杀宫颈癌的“关键先生”。所谓醋白试验，是指用浸泡了3%-5%醋酸的卫生棉球涂抹宫颈，肉眼观察宫颈上皮的变化。由于正常宫颈上皮细胞富含糖原，透明度较好，涂抹过后一段时间白色会消退，而异常宫颈上皮细胞密度较大、糖原含量较低，涂抹醋酸后上皮蛋白质凝固变性从而变白，故而冠名醋白上皮。医生们观察到，出现这种状况的患者，罹患宫颈癌或癌前病变的可能性相当高。不过，医学是一门讲求证据的学科。一种诊断方法未经循证医学的“考验”就贸然推而广之，显然存在误诊或漏检的可能，前者会带来医疗资源的浪费，而后者则意味着患者死亡风险的提高。Shastri博士开展的这项临床研究正是为了解决这一问题。印度与中国一样，同属发展中国家，在宫颈癌的筛查方面，也面临同样的问题与挑战。Shastri博士带领他的研究团队深入到印度最贫困的地区，这里不但基础设施落后、医疗资源匮乏，而且没有能力开展巴氏涂片法。研究共纳入了15万例女性，历时8年之久。结果表明，与对照组相比，接受筛查的女性其宫颈癌死亡风险大幅降低了三分之一。如果应用到全印度，将会避免2.2万死亡病例，一旦全球中低收入国家均能得到普遍应用，这一数字还会提升至7.2万。该研究的另一个亮点还在于提供筛查服务的医务工作者大多只有初中学历，而且只需6个月即可完成全部的培训，这大大降低了筛查的门槛。美国俄亥俄州立大学哥伦布分校综合癌症中心Electra D. Paskett博士表示：“这项研究证明，在资源匮乏的前提下，醋白试验是巴氏涂片法的“完美替代品”，而且即便是在发达国家， 醋白试验也同样有发挥作用的空间。”显而易见，印度经验对于中国广大缺乏医疗资源的中西部地区更是具有极强的借鉴意义。疫苗：宫颈癌终结者早诊和预防是现阶段对付所有几乎肿瘤的通用法则，对于宫颈癌这种病因明确的肿瘤尤其是这样。如果能在HPV“悄悄进村”之前，就利用疫苗来扼住其“命运的喉咙”，我们不但能省去“打枪”的必要，最终实现彻底消灭HPV导致的宫颈癌也并非奢谈。事实上，豪森教授早在1984年，于宫颈癌肿瘤组织中发现HPV病毒后，就立马开始游说制药公司启动HPV疫苗的研发工作。时至今日，HPV疫苗的有效性和安全性已获得美国食品与药品监督管理局、美国疾病预防控制中心和世界卫生组织的验证。全球160多个国家批准使用宫颈癌疫苗，其中有28个国家施行学生与青少年的免费接种政策。在港澳台地区以及一华人族群为主的新加坡，HPV疫苗的应用同样广泛。遗憾的是，到目前为止，进口HPV疫苗在我国仍处于冗长的审批流程中，而国产HPV疫苗还未研发成功。也就是说，中国女性面对HPV时尚无法得到疫苗的保护，宫颈癌防线上缺失了重要一环，这意味着宫颈癌巨人捕手的力量被大大削弱了。摘自外滩画报

好莱坞知名女星安吉丽娜.茱莉14日在《纽约时报》上发表了“我的医疗选择”一文，她表示自己由于携带乳腺癌1号基因(BRCA1)，已经接受预防性的双侧乳腺切除手术，以降低罹癌风险。据茱莉介绍，自己的母亲曾经与癌症作斗争了近十年，于56岁时去世。由于妈妈给她遗传了BRCA1基因，因此患乳腺癌和卵巢癌的几率比较高，分别是87%和50%。为了不让自己的孩子们因此恐惧失去妈妈，她决定采取主动，用专业的医学治疗降低患病风险，先从几率最高的乳腺癌开始。茱莉介绍说，手术保留了乳头，伤口也很小，并进行了一些填充。茱莉还特别向丈夫布拉德.皮特表示了感谢，她称皮特在整个过程当中给予了自己支持与爱。茱莉说：“做这个决定，我觉得自己更强大了，也绝对没有丢失半点女人味。” 作为知名女星，安吉丽娜.茱莉用极端隐秘的个人隐私来唤醒广大妇女对这种疾病的警觉，行动堪称伟大。安吉丽娜.茱莉向社会公布了她的诊治经历，是希望引起大家对一类特殊类型的乳腺癌和卵巢癌的重视，对一种与癌症有关的基因BRCA的注意。但是，公众并不要因此感到恐慌，正如茱莉文末所说：生命总是伴随无数挑战，唯有那些我们可以承担和掌控的挑战，才不会让我们心生恐惧。 那么，BRCA1是一种什么样的物质呢？ 1990年，研究者发现了一种直接与遗传性乳腺癌有关的基因，命名为乳腺癌1号基因，由于说的是乳腺癌(Breast Cancer)，于是英文简称BRCA1，它位于人体细胞核的第17号染色体上。1994年，研究者们在第13号染色体上又发现另外一种与乳腺癌有关的基因，称为BRCA2。在此之后，很多情况下人们把两种基因统称BRCA1/2一起讨论。实际上，BRCA 1/2是两种具有抑制恶性肿瘤发生的优良基因(称为“抑癌基因”)，在调节人体细胞的复制、遗传物质DNA损伤修复、细胞的正常生长方面有重要作用。 如果BRCA1/2基因的结构发生了某些改变(称为“突变”)，那么它所具有的抑制肿瘤发生的功能就会受影响。目前已发现的BRCA1/2的突变有数百种之多，除了与遗传性乳腺癌和卵巢癌有关，与人体的其他很多癌症都有关系。有人总结了BRCA1和BRCA2基因突变相关的癌症的终身风险，显示有BRCA1基因突变者，患乳腺癌和卵巢癌的风险分别是50%-85%和15%-45%，有BRCA2基因突变者，患乳腺癌和卵巢癌的风险分别是50%-85%和10%-20%。与普通妇女相比，的确是很高患癌几率。 两种基因的突变属于“常染色体显性遗传”(也就是说不是某一性别特有)，但并不是所有突变携带者都会发展成癌症，只是携带有这种突变的人有很高的癌症易感性。美国的一份资料显示，在3亿多美国人中约250,000-500,000名携带有该突变，在德系犹太人，冰岛人，法裔加拿大人中比例高，而亚裔中比例较低。这也是为什么北欧、美国等国家乳腺癌的发生率高于亚洲国家的原因。而且查阅资料发现，安吉丽娜.茱莉的母亲，正是法裔加拿大人。 最初对这些基因突变的检测都是在切除下来的乳腺癌组织中，主要是用它来选择治疗方案和预测治疗结局。随着现代分子生物学技术的发展，目前已经可以通过取血来进行BRCA1基因突变的检测，并据此做出相关的咨询指导，安吉丽娜.茱莉做出切除双侧乳腺的决定就是基于这种技术。 国内是否也可以检测BRCA1/2呢？ 如果一级或者二级亲属中有患卵巢癌或者50岁以下的乳腺癌，推荐进行BRCA1/2的基因检测，以了解有无基因突变携带，该基因的突变可能会导致本人患卵巢癌和乳腺癌的机会明显增高。如果检测阳性以后，通过手术、化疗等一些手段有助于降低风险。国内很多医院已经可以开展此项基因检测，收费大概3000元左右。 检测到BRCA1基因突变阳性，是否就必须进行预防性乳腺切除？ 这实在是一个不好回答的问题。我们知道，任何疾病的发生都有概率问题，具体到个人，医生很难预测到底会不会发病，所以需要患者做出选择。茱莉在文中提到，医生告诉她，由于检测到这个基因的某种或者某些类型的突变，她患乳腺癌和卵巢癌的风险高达了87%，加上她有母亲因卵巢癌去世的痛苦经历，于是，37岁的她采取了断然措施，预防性切除双侧乳房。当然同时进行了乳房重建，从外形上没有任何改变。 乳房重建是一个昂贵的手术。从茱莉的文章中可以看出，她的手术是分期进行的。第一步是保留乳头。为了保留乳头，需要为乳头重建血管，而不能再利用原先来源乳腺的血管，因为后者在第二期手术中要被切除。等确保乳头被成功保留后，再进行了第二期手术，就是除了乳头和乳房表面皮肤之外的所有乳腺组织完全切除，然后进行充填和乳房重建，也就是隆胸手术。手术很完美，结局很理想。不仅需要乳腺外科医生进行切除，更需要整形外科医生进行重建，这就是茱莉在文中所说的手术复杂的原因。目前国内对乳腺癌患者术后乳房重建工作已经越来越重视，多数患者术后能得到满意的乳房重建。 根据茱莉的文章可以推测，她下一步的手术，也许是不久之后或40岁之后，切除双侧卵巢和输卵管。 让我们对安吉丽娜.茱莉的勇敢表示敬意。人们永远记得的，是她在《原罪》和《古墓丽影》等影片中和抗癌公益活动中展现的美丽和善良。

胰腺癌治疗效果极差，总的5 年生存率仅为2%-3% ，外科手术是目前唯一可能治愈的治疗手段，但初诊胰腺癌手术切除率不到20% ，中位生存期只有15-19 个月，5 年生存率仅20% 左右，局部及区域复发率高达50%-86% 。放化疗是局部晚期和远处转移胰腺癌患者的主要治疗手段。早期常规放疗疗效欠佳，近年来随着放疗技术的提高以及多种放疗方法的应用，无论是对可手术切除的胰腺癌，还是不可手术切除的局部晚期胰腺癌，放疗的价值均得以提升，其应用现状也备受关注。 一、术前放疗 美国学者Evans 等早期完成的一系列回顾性或前瞻性Ⅱ期临床研究结果均未显示术前诱导放化疗可提高手术切除后胰腺癌患者的生存率。Hoffman 等的研究结果表明，术前放疗± 化疗治疗胰腺癌的局部复发率为9% ～20% ，而治疗导致的并发症和病死率均在可接受的范围。Kim 等的研究结果显示，常规放疗和5-FU 化疗仅有8% ～13% 的不可切除病变转变为可切除病变，用总量30 Gy 、每次3 Gy 取代总量（45.0 ～50.4 ）Gy 、每次1.8 Gy ，缩短术前过程，显示相似的生存曲线，而且没有明显增加手术病死率和并发症。MDACC 肿瘤中心分析了132 例1990 至1999 年间治疗的可手术切除的术前放化疗患者，得到了相同的研究结果。2003 年，Ammori 等对67 例局部晚期患者行放疗和吉两他滨化疗，随后17 例进行手术探查，其中9 例行Whipple 手术，术后中位生存期17.6 个月，同期未行手术组中位生存期为11.9 个月。Talamonti 等报道的Ⅱ期临床研究中，20 例潜在可手术切除的胰腺癌患者全部完成了术前36 Gy/15 次的放疗和足量吉西他滨（1 000 mg/m2 ，第1 天和第8 天，每3 周为一周期）的同步化疗，放化疗结束后，影像学提示3 例患者获得部分缓解，16 例病灶稳定，1 例进展；17 例患者接受了手术切除，其中16 例切缘阴性，1 例获病理完全缓解，3 例仅有镜下残留。虽然在该研究中仅采用累及野照射，未行淋巴结预防性放疗，但随访18 个月后，仅2 例患者出现局部区域复发。 Evans 等报道的Ⅱ期临床研究共纳入86 例胰头癌患者，每周吉西他滨单药化疗并同步放疗，30 Gy/10 次，结果13 例患者因疾病进展或一般情况差未行手术治疗，全组病例中位生存期为22.7 个月，接受手术治疗的患者中位生存期为34 个月，未接受手术治疗者为7 个月，5 年生存率则分别为36% 和0 。Varadhachary 等报道的Ⅱ期临床研究，同步化疗采用吉西他滨与顺铂的联合方案，放疗仍为30 Gy/10 次。入组的90 例患者中，79 例完成了术前同步放化疗.52 例接受了胰十二指肠切除。全组病例中位生存期为17.4 个月，接受术前同步放化疗患者的中位生存期为18.7 个月，接受胰十二指肠切除的患者中位生存期为31 个月，未接受手术的患者中位生存期为10.5 个月。最近Stessin 等对1994 至2003 年监测的流行病学最终结果数据进行了回顾性分析，研究的终点是总生存率，结果发现，对可手术切除胰腺癌患者，新辅助放疗、辅助放疗与未接受放疗相比，中位总生存期分别为23 、17 和12 个月。从现有的Ⅱ期临床和回顾性临床研究看，胰腺癌为放射中等敏感性肿瘤，术前放疗（联合化疗）耐受性良好，其应用前景好，但需要多中心大宗病例的随机对照Ⅲ期临床研究进一步证实。 二、术中放疗 电子束术中放射治疗（intra-operative radiotherapy ，IORT ）是将高能加速器产生的高能电子线通过限光筒引导到需要照射的部位进行照射，避开周围敏感组织和器官，理论上可给术后易复发区瘤床较高的靶区剂量。1994 年Zerbi 等比较了Whipper's 手术+ 术中放疗和Whipper's 的治疗效果，结果表明术中放疗可显著降低局部复发率，但没有提高总生存率。Neoptolemos 等研究显示，IORT 可降低局部复发率50% ，而不增加手术病死率和并发症，因照射野外的高转移率对长期生存影响很小。2001 年Reni 等分析了IORT 对不同分期胰腺癌的作用，对于早期胰腺癌，接受Whipper's 手术+ 术中放疗者局部复发率、5 年生存率分别为27% 、22% ，未接受术中放疗者为60% 和6% ，前者显著优于后者。但也有部分学者认为术中放疗+ 外照射与单纯外照射比，不延长患者生存期，并且不良反应显著。 虽然术中放疗可以显著降低胰腺癌的局部复发率，但也可导致较高的治疗并发症，如消化道溃疡、穿孔、十二指肠纤维化和胰腺坏死，这些不良反应提示单次放疗剂量应有所限制。术中放疗剂量不能一次给予20 Gy 以上的剂量，照射野内包括胃或肠道，单次剂量应低于12.5 Gy 。 迄今为止许多医院仍不具备术中放疗设备，个别单位的小样本研究报告很难明确术中放疗在不同期胰腺癌中的治疗效果，因而目前无法确切评估术中放射治疗的疗效。 三、术后放疗 近30 年来的研究表明，局部区域性复发是胰腺癌术后复发转移的主要形式之一。对于可手术切除胰腺癌患者，术后辅助放化疗成为可手术切除胰腺癌的标准治疗模式，但胰腺癌根治术后是否应常规施行辅助联合放化疗目前尚存争议。 1987 年，美国胃肠道肿瘤研究组（GITSG ）率先发表了一篇胰腺癌术后治疗具有里程碑意义的文章。研究结果显示，R0 切除后随机接受2 个疗程、剂量各为20 Gy 的常规放疗（即总剂量40Gy ，2 个疗程问休息2 周）联合5-FU 化疗的患者中位生存期、2 年和5 年生存率均高于单纯手术组，分别为20 个月比11 个月、43% 比18% 和19% 比5% ，并具有统计学意义。这是人们首次认识到胰腺癌的术后辅助治疗可以延长生存率。美国学者随后又进一步验证了上述结果，但此项研究放疗及化疗后的局部复发率高达30% ～50% ，提示放疗剂量不足。与北美学者研究结果不同，欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC ）40891 试验得出了阴性的结果。该研究将208 例胰十二指肠切除术后的胰腺癌患者随机分为辅助放化疗组和观察组，结果显示，前者的中位生存期、2 年和5 年生存率均高于后者，分别为17.1 个月比12.6 个月、37% 比23% 和20% 比10% ，但均未达统计学差异。由于20% 放化疗组患者术后未能完成放化疗，故该研究的统计结果不能令人信服。Garofalo 等对该试验重新进行了统计学分析，结果显示，对胰头癌患者，术后辅助放化疗较单纯手术提高了14% 的2 年生存率（从23% 上升到37% ），且有统计学差异（P=0.049 ）。欧洲胰腺癌研究组1 （ESPAC-1 ）发表了一项欧洲多中心随机临床研究，结果未能证实放疗在胰腺癌术后辅助放化疗中的价值。该研究共入组541 例胰腺癌切除术后患者，随机分为观察组、辅助化疗组、辅助放化疗组。结果显示，辅助化疗可显著提高2 年及5 年生存率，但联合放化疗则未显示疗效。由于该研究设计的不足及实施过程的不规范，其结果未被北美大多数肿瘤治疗中心接受。 吉西他滨不仅作为细胞毒药物用于胰腺癌治疗，临床前研究结果还显示了其放射增敏效应。2008 年美国临床肿瘤学会（ASCO ）/ 美国放射肿瘤学会（ASTRO ）对RTOG-9704 进行了初步研究，比较了胰腺癌根治术后标准辅助治疗（放疗联合同步5-FU 化疗）前后分别加用1 、4 个疗程的吉西他滨化疗[ 1000 mg/ （m2· 周），3 周为一疗程] 与标准辅助治疗前后分别加用5-FU 化疗的差异，放疗剂量均为50.4 Gy （常规分割）。结果显示，381 例胰头癌接受吉西他滨化疗者中位生存期、3 年生存率分别为20.6 个月、32% ，接受5-FU 者为16.9 个月和21% ，前者显著优于后者，但对胰体、胰尾癌患者的预后无明显影响。Corsirii 等的研究发现，在472 例胰腺癌手术切除患者中，接受术后辅助放疗者（50.4 Gy/28F ，98% 的病例接受了5-FU 为基础的同步化疗）中位生存期、2 年生存率、5 年生存率分别为25.2 个月、50% 、28% ，未接受术后辅助放疗者为19.2 个月、39% 和17% ，前者显著优于后者。Herman 等研究的的616 例病例中，接受术后辅助放疗者中位生存期、2 年生存率、5 年生存率分别为21.2 个月、43.9% 、20.1% ，未接受术后辅助放疗者为14.4 个月、31.9% 和15.4% 。Hsu 等发表了两者联合研究结果的最新数据，进一步证实胰腺癌术后患者，不论手术切缘状况、原发肿瘤大小、有无淋巴结转移、肿瘤分化程度等，均能从术后辅助放疗中获益。 多数文献提示术后放化疗较单纯化疗提高了总生存率，而含吉西他滨的放化疗联合方案提高了无瘤生存期，推荐含吉西他滨的化疗与放疗联合可作为手术切除胰腺癌患者的辅助治疗模式。目前美国放射肿瘤学协作组（radiation therapy oncology group ，RTOG ）主导的胰腺癌辅助治疗的相关研究仍采用联合放化疗作为标准治疗模式。联合放化疗是胰十二指肠切除术（Ro ）后的标准辅助治疗手段，局部进展期胰腺癌（locally advanced pancreatic cancer ，LAPC ）根治术后应考虑辅助联合放化疗。鉴于仅接受R2 切除患者的生存期与仅接受联合放化疗而未接受根治性手术者相同，对手术切除不完全的胰腺癌患者而言，术后同样应接受联合放化疗，但具体方案应参考无法手术患者的治疗策略。 四、局部晚期不能手术切除胰腺癌的放疗 早期的临床研究表明，单纯放疗对局部进展期胰腺癌（LAPC ）患者的疼痛和梗阻症状有较好的姑息治疗作用，与最佳支持对症治疗相比，单纯放疗也可延长局部晚期不能手术切除胰腺癌患者的生存期，但单纯放疗的疗效不尽人意。目前以吉西他滨为基础的同步放化疗已作为局部晚期不能手术切除胰腺癌标准的推荐治疗手段之一。但即便如此，目前放疗在此类胰腺癌中的治疗价值仍有争议。 1981 年美国胃肠肿瘤研究组（GITSC ）完成的一项随机临床研究结果显示，总剂量为40 Gy 或60 Gy 的常规放疗联合同步5-FU 化疗，较单一放疗可明显延长中位生存期（8.3 个月比11.3 个月比5.5 个月）。接受链脲佐菌素、丝裂霉素和5-FU （SMF ）方案联合化疗+ 放疗组的中位生存期与生存率不及仪接受5-FU 单药联合放疗的患者。故长期以来无法手术的胰腺癌治疗均以5-FU 单药同步联合常规外放疗为主。接受该治疗方案患者的1 年和2 年总生存率分别为40% 和20% ，中位生存期约11 个月。Chauffert 等比较了局部晚期不能手术切除胰腺癌患者放化疗联合治疗和单纯化疗的疗效，得出了阴性结果，即放化疗联合治疗不仅不优于单纯化疗，甚至较单纯化疗对生存期还存在负面作用。由于该研究中放疗剂量过高（60 Gy ），同步放化疗中化疗方案过于强烈（5-FU 联合顺铂），Ⅲ～Ⅳ度不良反应发生率高，以至于在初期报道后即过早关闭。 吉西他滨联合放疗对无法手术的局部进展期胰腺癌的疗效已获相关临床研究结果支持。2007 年Hugliet 等报道的Ⅱ～Ⅲ期临床研究中，局部晚期不能手术切除的胰腺癌患者先接受3 个月以吉西他滨为基础的化疗，化疗结束后，对一般状况较好且肿瘤无进展的患者，采用同步放化疗。结果显示，接受放疗者与未接受放疗者中位生存期分别为15 个月和11.7 个月，而接受吉西他滨化疗后疾病进展的患者中位生存期仅为4.5 个月。为了更加明确放疗在局部晚期不能手术切除胰腺癌治疗中的作用，Huguet 等对局部晚期不能手术切除的胰腺癌患者的放化疗进行了定性的系统回顾分析。结果显示，对局部晚期不能手术切除胰腺癌患者，放化疗联合治疗或者单纯化疗与最佳支持对症治疗相比延长了总生存率；就总生存率而言，放化疗联合治疗并不优于单纯化疗，且增加了相应的不良反应。因而认为，尽管目前对局部晚期不能手术切除胰腺癌的治疗无金标准，但有两种治疗手段可供选择，即以吉西他滨为基础的化疗或以吉西他滨为基础的放化疗。 因为早期发表的一系列研究均使用了常规外放疗，因此限制了吉西他滨用量及放疗剂量。2003 年中国台湾的一项随机研究比较了以三维适形照射为基础的同步化疗药物5-FU 与吉西他滨的疗效。结果表明，吉西他滨放化疗组无论在治疗反应率（50% 比12.5%.P=0.005 ）、中位进展时间（7.1 个月比2.7 个月，P=0.019 ）和中位生存期（14.5 个月比6.7 个月，P=0.027 ）均显著高于5-FU 放化疗组。2008 年Small 等完成了前瞻性Ⅱ期临床研究报道，39 例分期不同的进展期胰腺癌患者接受标准剂量（1 000 mg/m2 ）的吉西他滨化疗，联合总剂量为45 Gy 的三维适形放疗（3D-CRT ）。结果显示，联合放化疗显著改善了患者预后，获完全切除、临界不可切除及无法切除患者的1 年总生存率分别为94% 、76% 和47% 。另一项韩国研究同样使用了3D-CRT （总剂量45 Gy ）联合标准剂量吉西他滨治疗41 例无法手术的进展期胰腺癌患者，1 年和2 年总生存率分别为63.3% 和27.9% 。美国东部合作肿瘤学小组（ECOG ）完成的Ⅲ期随机临床研究（E4201 ）结果进一步显示，总剂量为50.4 Gy 的放疗同步联合吉两他滨[600 mg/ （m2· 周），共6 周] 辅助治疗，较单一吉西他滨化疗显著延长生存期。此外，2007 年Saif 等完成的一项Ⅱ期临床研究结果显示，1 600 mg/ （m2·d ）的卡培他滨（第1 ～5 天，共6 周）联合同步放疗（50.4 Gy ，常规分割），继以辅助卡培他滨2 000 mg/ （m2·d ），2 周治疗加1 周休息为一疗程，直至肿瘤进展，联合放化疗完成后20% 患者部分缓解，65% 疾病稳定，1 年总生存率为58% 。 据目前已知的最佳临床证据，建议对无法手术的胰腺癌患者考虑使用吉西他滨联合3D-CRT 或有强度调控放射（IMRT ）治疗。对无法接受吉西他滨治疗的患者仍可考虑采用以卡培他滨或5-FU 为基础的同步联合放化疗。虽然同步联合放化疗较单一治疗更具疗效优势，但因胰腺部位深且邻近重要脏器，针对胰腺癌的放疗剂量较为局限，通常介于45 ～54 Gy 。高剂量的常规外放疗（包括3D-CRT ）在同步使用吉西他滨化疗时可能导致严重的不良反应。放疗剂量的限制目前被认为是胰腺癌辅助放化疗及“根治性”放化疗后疗效不佳的主要因素之一，随着自适应放射治疗（ART ）、图像引导放射治疗（IGRT ）等放疗技术的不断发展，肿瘤局部可接受的剂量也会不断提高。此外，提倡多学科整合的治疗策略，也是进一步提高进展期胰腺癌总体疗效的发展方向。 五、其他放射治疗方法 1989 年RTOG 研究组报道了中子治疗局部晚期不能手术切除胰腺癌的随机分组研究，与常规放疗相比无明显优势。鉴于中子治疗后对延长生存期效果不明显，并常出现顽固性消化道溃疡的严重并发症，近年来欧美国家很少再进行胰腺癌的中子治疗研究。经皮穿刺碘125 粒子植入或术中粒子植入放疗对延长生存期有一定作用，且止痛效果明显，但由于技术复杂，存在精确定位问题，同时常造成消化道出血、胰腺炎和胰瘘的并发症，仅在少数医院使用，没有大样本病例的临床报道。 以外科手术切除为主导的胰腺癌治疗经过了半个多世纪，疗效不佳，进展甚微，表明了胰腺癌特殊的解剖部位和生物学特性限制了手术的作用。随着现代放疗技术的进展和治疗效果的提高，采用局部放疗+ 化疗或药物靶向治疗，创伤更小，对胰腺癌的疗效更高，值得进一步深入研究，以期达到更好的治疗效果。

在2013年3月26日在线出版的Journal of Oncology Practice上，上海百瑞肿瘤中心(ProMed Cancer center)副首席医务官David H. Garfield博士等人刊文介绍了国外同行眼中的中国肿瘤治疗现状。撷取部分摘译如下：关于医患关系中国大陆人对医患关系的态度与西方人大相径庭。患者/家属与医师间缺乏信任，部分原因是，中国城市的全科医师较为匮乏，这导致长期以来良性医患关系的缺失。给人的感觉是，治疗仅为私利而提供，这种现象更甚于西方。在中国大陆，某人生病后，他会直接去医院，包括传统的中医院看病，但绝不会去非医院系统的医疗从业者处去看病。医院可以提供几乎全部的医疗服务。举例而言，如果某些患者每周需接受一次化疗，或每周放疗5天，他们会愉快地全天候待在医院里，尤其具有吸引力的是，这些患者可以躺在VIP楼层上，住院治疗期可长达1月多，在此期间，患者的吃住都在医院里解决。关于中国的肿瘤科一个意想不到的结果是，由于政府的作用，找医生看病的开支并不昂贵。这导致上海民众对医疗服务出现了普遍抱怨：医生花费在每个患者身上的时间实在有限。一个优秀的外科医生如果要在2小时内给近40位患者看完病，这就意味着在每名患者身上花费3分钟，每位患者约花费40美元。这位医生在另一天里，需要给80至100名患者看病，并向每位患者收取3.50美元挂号费。在这几分钟内，极少医生会有时间对患者进行体质检查。一般只是问几个问题，简单浏览一下影像结果、实验检测结果及肿瘤标记物等，仅此而已。关于患者、医师认为自己得上或被诊断出癌症的中国患者会要求进行某些检测，但医生不会对其必要性进行争辩，而是选择默许，也不会把这些患者的抱怨反映给医院管理者。医生需要当心的是，如果患者结局不好，医生，尤其是外科医生就会有行政警告、诉讼或甚至身体伤害的风险。关于尊重生命Lucy Lu(肿瘤科护士)：我们中心的西方医生把疑难病症视做挑战，而中国医生则首先考量自己的风险，对帮助患者犹豫不决。我们曾见到，一名55岁的肺癌患者因为严重咳血而被另一家医院的放疗医生拒绝治疗，因为他们说，出血情况太严重。而实际情况是，他们不想因为不好的结局而承担责任。关于咨询vs意见患者难免会从医生处寻求意见，这常引起患者/家属的困惑。朋友、朋友的朋友或医生的朋友，都会提供意见，但他们对于病情都没多少了解，但与医生处得到的正规咨询相比，他们常更值得信任，也更被人注重。关于治疗：谁花钱，花多少？作为一家可在现场提供放疗、化疗及影像学服务的私营机构，笔者所在中心的开支及费用高于公立医院。起初令患者惊讶的是，在中国的这家自由经营的新机构中，什么东西，甚至于全血计数的价格都可以协商。中心的政策是，患者每次就诊及手术，包括每日一次的放疗时，必须预付费，且不予退还。Lucy Lu：我们中心的西方肿瘤科医生在做出治疗方案时，会把指南作为参考依据，而中国医师通常根本不看指南。比如，在降低脊髓或脑部伤处水肿时，西方已经使用地塞米松多年，而中国医生惯常使用的药物则是甘露醇，有时甚至每日使用，唯恐因地塞米松而出现不良事件报告。针对淋巴瘤患者使用阿霉素的情况也似乎也比较有限，这可能因为过度担心心脏病风险所致。西方肿瘤科医生与中国医生对输血标准的差异也是明显的。中国医生在患者血红蛋白不小于6.0 g的情况下，绝不会给患者输血，无论患者年龄或症状如何。而许多在西方医生看来比较简单的门诊手术在中国也变得复杂起来。关于交流和翻译尽管中心的护士英语流利，但她们常不能准确地把患者或家属的话准确地翻译出来。关于遇到的病例某些患者同时存在似乎并无关系的癌症，比如肾细胞癌及乳腺癌。尽管这种现象在西方较为罕见，但在中国常需要进行考虑，而不能仅认为一处病变是另一处转移所致。但中国医生常认为这仅是一种癌症。这很大程度上是因为缺乏综合肿瘤学训练。因此，对于某些存在两种可治愈癌症的患者，多数按照不可治愈的转移性癌症处理。关于中国的肿瘤科医生中国共约有8,000名注册肿瘤科医师，但知识面较为狭窄，如果遇到一个专业外的问题，比如乳腺癌或肺癌时，他们会措手不及。放疗、内科及肿瘤外科的医生互相视为竞争对手，而不认为是同行。治疗癌症患者取决于那个专业的医生首先接诊。外科医生和肿瘤放射科医生可以进行化疗。胸科医生和肿瘤内科医生常常不认同局部治疗是一种充分的疗法。对于存在上腔静脉阻塞的患者、脑转移或脊髓转移的患者以及病理分数不明的患者，仅需将化疗方案改变即可。转移性或IV期乳腺癌患者常通过双药及三药联合治疗方案治疗，似乎他们仅是早期患者，且极少考虑使用抗雌激素疗法。此外常见到的情况是，对于病理或影像学报告仅一看了事，而并不与病理医师或放射医师进行后续探讨。似乎他们缺乏综合肿瘤学概念的理解和应用。关于患者隐私这里似乎并不存在所谓的患者秘密和隐私。实际上，在和一位患者交谈时，另一位患者或家属会侧耳倾听、打断谈话、发表意见甚至表示不同意见。在大型医院门诊诊室中，除医务人员外，还有三组人员：等候接诊的患者(肯定有人陪伴)；另一组等候接诊的患者；还有一组是之前曾经接诊过的患者。此外，还可能出现另外一组患者的代表，以窥视进展如何。总之，混乱程度无法形容。关于治疗的质量控制、药物开支及可用性中国患者购买的药物通常是最便宜的(如卡培他滨)，但中国或印度生产的药物质量实在不敢恭维，因为这些地方的质量控制措施聊胜于无。即使在公立医院里，抗癌药物也是价格不菲。因此，尽管可以买到诸多新型单克隆抗体药物和酪氨酸激酶抑制剂药物，但除有钱人以往，普罗大众根本无力承担。而对于包括拉帕替尼、氨柔比星、艾利布林和依维莫司在内的其他药物，则只能从邻近国家或香港搞到。由于放疗设备需要每天从早到晚不停地为100例至140例患者提供治疗，因此即使想对放疗进行质量控制，其质量也令人堪忧。关于依从性及信任问题由于缺乏对医生的信任，因此一旦治疗无效，患者选择的并不是对治疗情况进行报告，而是直接转院，他们根本不知道甚至不关心我们可能会尝试其他治疗手段。他们认为，既然医生无法成功施治，那么也无需相信他们可通过其他手段控制病情。笔者诊治的多数患者病情较晚较重，且之前曾接受过治疗。因此，笔者找到有效的初始拯救治疗方案的可能性并不高。总而言之，笔者的经历里充满了挑战性。你不可能事先对将要面对情况做出预期。你可能会获得成功，但决不可能是有效率地获得。你需要了解并尊重中国文化，并按他人要求的那样，尝试(这可能比较困难)不去做出论断。正如需要对所谓的“面子”给与足够重视一样，耐心是也是必须的，而这也是中国人普遍具有的特点。――摘自丁香园肿瘤频道

凋亡是一种生理性、程序性的细胞死亡过程。在胚胎发育、组织器官形成以及衰老和病态细胞的清除中起重要作用。由于各种环境因素和遗传因素导致细胞失去发生凋亡的能力，是肿瘤发生与发展的关键因素之一，激发和恢复肿瘤细胞发生凋亡的能力，是肿瘤防治的有效途径。肿瘤多药耐药（multidrug resistance，MDR）是指在一种药物作用于肿瘤细胞而产生耐药性后，肿瘤细胞对未接触过的、分子结构和作用机制各不相同的其他化疗药物也产生交叉耐药的现象。MDR产生的机制非常复杂，研究表明凋亡逃逸（细胞抗凋亡能力提高）是其重要机制之一。本文综述产生凋亡逃逸相关的重要因子与MDR形成机制之间的联系，为克服MDR的研究提供参考。 1 P-糖蛋白介导的凋亡逃逸与MDR 目前对MDR产生机制的研究最深入的是对耐药细胞表达的药物转运泵P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）功能的研究。P-gp嵌插在细胞膜上，具有药物转运泵的功能，能将疏水亲脂性的药物泵出细胞外，降低肿瘤细胞内抗癌药的浓度，导致细胞毒作用减弱或丧失，并产生MDR。进一步研究发现，P-gp具有凋亡抑制作用，该发现为肿瘤耐药与凋亡耐受之间建立了有机的联系。 研究表明P-gp能够抑制多种因素对细胞凋亡的诱导作用，包括细胞毒类药物、自由基以及放射线等诱导的半胱天冬酶（caspase）依赖性凋亡。如P-gp表达上调可使肾近曲小管细胞避免由镉及反应性氧诱导的凋亡；对mdr1基因转染细胞的研究也进一步证实了P-gp可抑制放射线诱导的caspase依赖性凋亡。Cerezo等以小鼠白血病细胞株L1210及其柔红霉素耐药细胞株L1210/DNM为模型，阐明了P-gp抑制细胞caspase-3依赖性凋亡的功能：采用低温刺激，大量L1210/DNM细胞发生G1期阻滞和凋亡的现象，且caspase-3活性明显高于L1210细胞。但当加入caspase-3抑制剂Z-VAD-fmk时，低温刺激诱导耐药细胞周期阻滞和凋亡的现象被明显逆转。同样，Gibalova等以相似的细胞株，证明了P-gp通过抑制caspase-3的活化而降低L1210对顺铂的敏感性。 此外，P-gp虽不直接抑制Fas配体引起的死亡诱导信号复合体的形成，但却能抑制随后将要发生的caspase-8的激活，从而抑制经Fas死亡受体途径诱导的细胞凋亡。近日此理论得以进一步证实，Kater等研究发现二氯二茂钛（titanocene）Y是一种通过Fas介导细胞凋亡的化合物（利用转染技术将Fas相关死亡结构域突变则不引起细胞凋亡），titanoceneY作用于高表达P-gp的Nalm-6/Vcr细胞依然能够引起细胞凋亡克服MDR。因此P-gp可能通过抑制caspase-3和caspase-8的激活而抑制caspase依赖性凋亡。 2 p53与MDR p53基因是一种与肿瘤发生发展相关的抑癌基因，参与细胞生长、分化及死亡的调控，在细胞凋亡过程中起重要作用。p53基因突变或其功能缺失均对细胞凋亡产生显著影响。采用基因转移等分子生物学技术重建p53基因的表达和生物学活性，亦可对细胞凋亡产生重要影响。 2.1 p53与凋亡 目前多数化疗药均能引起DNA损伤，激活DNA依赖性蛋白激酶和共济失调毛细血管扩张突变蛋白，使野生型P53蛋白磷酸化，稳定性增加，使细胞阻滞在G1期完成修复或启动凋亡。肿瘤细胞中多见p53突变或缺失，导致肿瘤细胞不能阻滞于G1期，促使异常细胞的增殖或不能启动凋亡而产生耐药。Heinlein等通过转基因小鼠研究p53突变，观察到突变型p53导致乳腺肿瘤增殖，但不影响基因组的稳定性。突变型p53下调MSP/Mst1基因的表达也能引起肿瘤细胞的抗凋亡能力，应用RNA干扰技术敲低内源MSP，能很好地模拟过表达突变型p53引起的MSP转录抑制，并使H1299肺癌细胞拥有更强的耐药性。突变型p53引起的EGR1表达上调也能使肿瘤细胞产生抗凋亡能力而导致耐药。Scian等观察到，在H1299细胞中引入突变型p53能激活核因子-κB2（NF-κB2）途径，使其具有耐药性，沉默NF-κB2可使对足叶乙甙、顺铂、卡铂等耐药细胞重新对这些药物敏感，说明突变型p53可能通过NF-κB2途径降低肿瘤细胞的药物敏感性。Weisz等对这一现象进行进一步的研究，揭示突变型p53通过肿瘤坏死因子调节NF-κB2的激活。 2.2 p53与P-gp 2.2.1 突变型p53正调控P-gp的表达：p53突变多发生在中心序列特殊DNA结合区域。大多数mdr-1基因启动子调节的研究者也是使用这一区域突变的p53。在281和175位点的突变型比较常见，可在很多细胞株中显著激活mdr1启动子。Kanagasabai等以MCF-7/ADR细胞为模型，发现抑制热休克因子1、耗竭热休克蛋白27均能刺激突变型p53的蓄积，诱发mdr1/P-gp产生。Kim等的研究显示突变型p53在转录水平直接调控mdr1基因表达。因此，去除突变型p53可抑制mdr1和P-gp表达。 2.2.2 野生型p53负调控P-gp的表达：p53和mdr1基因都与肿瘤化疗耐药相关，这两种分子的相互联系也受到人们的关注。Scian等认为野生型p53通过与转录因子如TATA盒结合蛋白相互作用，进而抑制mdr1的表达。Qi等通过重组包含p53基因的腺病毒，在高表达P-gp耐药细胞株MCF-7/ADR中表达野生型p53，使耐药细胞P-gp显著下降，对药物的敏感性提高了18.1倍，对多柔比星的IC50值由4.54mg/L±0.91mg/L降至0.26mg/L+0.11mg/L。 3 Bcl-2家族与MDR 目前已经鉴定出的Bcl-2蛋白家族有20余种，根据其在细胞凋亡中的作用可分为两类：一类是抗凋亡蛋白，包括Bcl-2等十余个成员；另一类是促凋亡蛋白，包括Bax等十余个成员。Bcl-2家族对细胞凋亡的调控取决于各成员间的相互作用，其各成员间通‘过组成同源或异源二聚体形成相互制约、相互影响的凋亡调控网络。抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白有效水平比决定细胞凋亡是否发生：促凋亡蛋白Bax形成同源二聚体时，线粒体通透性转运孔形成和开放，导致凋亡的发生；如果抗凋亡蛋白Bcl-2或Bcl-xL有效水平高，将与Bax形成异源二聚体，抑制凋亡的发生。Bcl-2过表达可导致细胞多药耐药。Zhu等发现在人胃癌多药耐药型SCC7901/VCR细胞中m1R-181b表达下调，上调miR-181b靶向调控抗凋亡蛋白Bcl-2进而下调其蛋白水平，可部分逆转SGC7901/VCR的多药耐药表型。同样，智慧等发现m1R-125b在人胃癌MDR细胞株SGC7901/VCR中呈显著低表达，而抗凋亡蛋白Bcl-2、Mcl-1显著高表达，上调miR-125b靶向抑制Bcl-2、Mel-1表达可显著增加人胃癌MDR细胞株SGC7901/VCR细胞对多种化疗药物的敏感性。 4 结语 凋亡逃逸与肿瘤的MDR之间关系密切。凋亡逃逸导致肿瘤细胞的生存并形成多药耐药。相信随着今后对凋亡和MDR的不断深入研究，一定会为克服肿瘤的多药耐药提供更多的思路和途径。2012-12-24 08:53 来源：国际肿瘤学杂志 作者：孙 菲 等

癌性恶病质是恶性肿瘤患者普遍存在的涉及全身多器官系统的综合征，影响治疗方案的实施，降低化疗敏感性，增加治疗的难度和相关治疗并发症的发生，严重影响癌症患者的生活质量，缩短生存期，是导致癌症患者死亡的主要原因。到目前为止，尽管对癌性恶病质发生机制的认识逐步加深，但临床上针对癌性恶病质的治疗方法仍十分有限。对癌性恶病质的诊断和分期标准的界定将有助于规范恶病质的诊断，提高对恶性肿瘤不同阶段恶病质程度的认识，更好的指导临床治疗。而对恶病质的合理治疗将进一步提高肿瘤患者的生活质量，并延长患者的生存时间。 1诊断 在过去十年里人们对恶病质的认识逐步加深，但无论是在临床试验还是在临床实践中仍然缺少对其准确的定义及诊断和分级标准。癌性恶病质是一种多因素作用的综合征，而不是简单的体重降低。明确癌性恶病质的诊断和分期标准将有利于癌性恶病质的早期治疗，进而改善恶性肿瘤并恶病质患者的预后。最近在Lancet Oncol上发表了8国专家联合推出的关于癌症恶病质诊断和分期标准的国际共识。癌性恶病质被定义为是一种多因素综合征，其临床特征为不能被常规的营养支持治疗而完全逆转，对营养支持部分敏感或不敏感，并伴有进行性发展的骨骼肌量减少（包括或不包括脂肪量减少），进而出现功能性障碍，其病理生理特点为因食物摄入减少和异常高代谢导致的负氮平衡及负能量平衡。大会提议把体重下降5%或体重指数（BMI）＜ 20 kg/m2或已经出现骨骼肌量减少者体重下降2%界定为癌性恶病质的诊断标准。并提出癌性恶病质的分级标准和临床治疗应包含厌食或摄食量减少、分解代谢加强，肌肉量减少进而导致的功能障碍和社会心理精神障碍几方面。此次8国专家联合推出国际共识，将恶病质分为恶病质前期、恶病质期和难治性恶病质期3期。 具体分期标准如下：体重下降＜5%，伴有厌食症、代谢改变者为进入恶病质前期；6个月内体重下降＞5%或BMI＜ 20 kg/m2者出现体重下降＞2%，或四肢骨骼肌指数与少肌症相符（男性＜7. 26 kg/m2，女性＜5.45 kg/m2）者出现体重下降＞2%，为开始进入恶病质期；晚期癌症患者出现分解代谢活跃，对抗癌治疗无反应，WHO体能状态评分低（3或4分），生存期不足3个月者为已进入难治性恶病质期。参照此国际共识，将推进癌症所致恶病质的实验研究及临床诊断和治疗的发展。 此次推出的对癌性恶病质的定义把体重下降作为其突出的临床特征，约半数癌症患者存在有不同程度的体重下降，约86%癌症患者在生命的最后2周内出现体重下降。每个月体重下降＞2.75%已经被作为判断癌症患者预后的重要指标，并提出荷瘤状态下的体重减轻完全不同于慢性饥饿、普通厌食症所引起的体重下降。癌症、AIDS、手术、严重创伤、营养不良和脓毒血症等均可出现恶病质。癌性恶病质与饥饿的体重下降不同，饥饿早期大脑和红细胞即耗竭肝糖原、肌糖原，加快糖异生并很快转为利用脂肪，游离脂肪酸转变为酮体被外周组织甚至为脑组织利用，使肌肉得以保存。神经性厌食症患者体重下降的3/4是由脂肪丢失所致，仅小部分是肌肉丢失所致。但癌性恶病质的体重下降则是以骨骼肌量减少为主，伴或不伴有脂肪量减少。因此，当体重下降相同时，癌性恶病质丢失的肌肉大于神经性厌食。虽然癌性恶病质患者常伴有食欲不振（15%~40%），但不是癌性恶病质的主要原因。营养不良的癌症患者摄食减少的程度与营养不良的程度不符，甚至肌肉和脂肪丢失出现在进食下降之前。额外提供热量不能逆转癌性恶病质机体构成成分的变化，也不能逆转癌性恶病质的发生。胃肠外营养可暂时维持脂肪储备，但不能保持机体无脂体重，不能延长癌性恶病质平均生存时间及远期生存时间。因此，癌性恶病质的发生机制比单纯饥饿复杂。 2治疗 2.1 传统治疗方法：营养支持治疗可以改善癌性恶病质患者的代谢状态，提高机体免疫力，提高患者生活质量，还可以有效地恢复和维护机体各脏器的生理机能，有利于化疗等药物生物利用度的提高。目前，含有精氨酸、谷氨酰胺及各种支链氨基酸等特殊底物的免疫营养制剂已经投入到临床应用中，用于治疗晚期癌症并癌性恶病质患者。但研究表明单纯的营养支持治疗无法逆转恶病质状态，而厌食是恶病质一个主要症状，传统治疗多在恶病质晚期进行营养支持的同时采取如下治疗方法。 2.1.1 食欲刺激药协助进食：甲地孕酮是合成的孕激素衍生物，可以通过直接和间接途径影响代谢并能够通过产生具有异化作用的细胞因子来提高患者的食欲，增加热量摄入。虽然应用甲地孕酮后患者的食欲和体重增加，但骨骼和内脏蛋白的标志分子并没有明显升高。其主要不良反应包括大剂量时的血栓栓塞、头痛、一过性肾上腺皮质功能不全、贫血、昏迷、失眠等。另外，孕激素还会使肌肉比例下降而脂肪比例升高，这些不良反应影响了甲地孕酮作为恶病质常规治疗的应用。 2.1.2抗抑郁药缓解焦虑情绪：米氮平是一种四环类抗抑郁药，主要用于治疗抑郁症，通过改善患者情绪来增进患者食欲和维持体重，但同其他增进食欲的药物一样，虽然能使患者的厌食好转及体重升高，但骨骼肌和内脏的标志蛋白分子并不升高，对恶病质并没有明显作用。 2.1.3止吐药防止呕吐：屈大麻酚是一种来自印度大麻的止吐药，能够提高食欲和情绪。虽然其在艾滋病相关体重下降患者中的增进食欲作用是肯定的，但其药代动力学还没有深入研究。另外，在剂量控制及幻觉、抑郁等不良反应方面控制的不足限制了其在癌性恶病质方面的应用，比较适于在姑息护理的患者中做为一种辅助治疗。 2.2新治疗方法 2.2.1二十碳五烯酸：二十碳五烯酸（eicosapentae-noic acid，EPA）是n-3脂肪酸，不能在哺乳动物体内合成，只能通过饮食获得。这些多不饱和脂肪存在于鳕鱼肝脏、沙丁鱼和鲑鱼的鱼油中。EPA可以抑制白细胞介素（interleukin，IL）-6基因启动子，减少IL-6的产生，在胰腺癌患者中可抑制IL-6的产生及减少肝细胞产生急性反应蛋白，稳定体重。实验室和临床研究表明EPA具有抗肿瘤和恶病质作用。利用动物模型的初步研究表明，核因子-κB（NF-κB）在恶病质患者蛋白水解增加和肌管凋亡的同时上调。而EPA可以通过抑制NF-κB在细胞核的积聚从而阻止蛋白质的分解。n-3脂肪酸和EPA胶囊的应用已被证明对维持晚期胰腺癌患者体重和提高体重降低者的生活质量方面有重要作用。研究表明n-3脂肪酸通过下调NF-κB及调节炎症反应来阻止集成纤维细胞蛋白的破坏，从而使血清蛋白升高及瘦体数量增加，功能好转。 2.2.2生长素释放肽：生长素释放肽是生长激素天然的配体，主要由胃产生，是惟一能够促进食欲的循环激素，一方面它是一种合成代谢激素，在消耗脂肪的情况下能够把蛋白质储存起来。生长素释放肽能够促进生长激素的分泌，在相同环境下，作用比促生长激素释放激素要强好几倍，而生长激素能够促进脂质分解、脂肪合成、成肌细胞细胞分化和肌肉生长。美国食品和药物管理局已经批准重组生长激素用于消耗性艾滋病、依靠肠外营养的短肠综合征患者、儿科慢性肾病和生长激素缺乏症患者，不良反应有关节痛、腕隧道症候群、胰岛素抵抗、钠潴留和外周水肿等。而通过生长素释放肽刺激生长激素的分泌很少引起这些不良反应。另一方面生长素释放肽能够抑制厌食前炎症因子的产生。在体内和体外均能抑制11-1 B、IL-6、肿瘤坏死因子-α仅等前炎症细胞因子的产生。在临床试验中，应用生长素释放肽能明显降低呼吸系统疾病患者前炎症因子及痰中中性粒细胞水平，相反地，它能够诱导抗炎因子IL-10的产生。在恶病质患者中NF-κB通过基因，蛋白酶体途径引起蛋白质的降解，其活化可能调节骨骼肌蛋白酶体的表达和蛋白质的降解，使两个肌肉特异的基因连接酶泛素连接酶MAFbx和肌肉环指蛋白1（MuRF1）在分解代谢过程中上调，而生长素释放肽能够抑制NF-κB的活化。另外，生长素释放肽能够促进胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）-1的合成，而IGF-1可以通过激活磷膪酰肌醇3激酶-蛋白激酶B通路而抑制叉头框转录因子0，从而阻止MuRF1和MAFbx的表达。因此生长素释放肽通过NF-κB和IGF-1对减轻恶病质患者的炎症反应是非常有效的。 几项研究评估了生长素释放肽在治疗多种疾病引起的恶病质方面的作用，包括充血性心衰、慢性阻塞性肺疾病、癌症、晚期肾病。这些研究将有利于引导生长素释放肽在临床方面的新的应用。在大鼠和人应用生长素释放肽的实验中，重复应用生长素释放肽可使大鼠和慢性阻塞性肺疾病的患者体重明显增加，大鼠中出现肥胖的比率增加，而人中出现肥胖的比率降低，这种差异可能与应用生长素释放肽的剂量和频率有关，每周2次长期注射低剂量的生长素释放肽使成年大鼠脂肪含量明显降低。2.2.3阿拉莫林：阿拉莫林是一种生长素释放肽受体激动剂，应用后出现IGF-1升高，比单纯应用生长素释放肽的效果要好得多，应用12周阿拉莫林后进食量明显增加，治疗后实验组和对照组IGF-1分别为36.5 ng/ml和5.95 ng/ml，对健康志愿者进行6天治疗后，实验组IGF-1达到60 ng/ml，而对照组为0。IGF-1是维持机体能量平衡的主要因子。 3结语 传统的治疗方法（包括营养支持、刺激食欲、抗炎等治疗）往往在恶病质晚期才开始对患者进行治疗，而且以患者体重变化作为治疗效果的标准，这样往往不能改善患者体内细胞因子的变化，因此也不能真正缓解患者的恶病质状态。随着对分子水平的深入研究，人们发现通过EPA及生长素释放肽等药物与传统治疗方法在恶病质早期的联合应用，并通过检测体内NF-κB等分子的变化，可以真正使患者的恶病质得到明显缓解，从而提高患者的生活质量及生存率。2013-01-05 06:28 来源：国际肿瘤学杂志 作者：刘 子凤 等

肺癌是世界上发病率和病死率最高的恶性肿瘤，近20年来，我国肺癌导致的死亡超过癌症总死因的20%。由于早期肺癌的临床症状不明显，80%的肺癌患者就诊时已属中晚期，其中50%以上患者不能手术且5年生存率仅有10%。改善预后的关键就在于早期发现、早期诊断。呼出气冷凝液（exhaled breath condensate，EBC）检测具有无创伤、简单易操作、可反复进行等优点，其中某些成分的显著变化可以反映肺内及气道内的病理生理状态，有望成为高危人群筛查早期肺癌及辅助肺癌早期诊断、病情监测及疗效判断的新型手段，但是目前仍处于探索阶段，尚有很多未解决的问题。 1 EBC检测的概况 平静呼吸时，呼出气体通过特殊的冷凝装置形成液态，即为EBC。用于EBC收集的装置主要有3种：一为美国生产的RTUBE便携装置，中间置一聚丙烯管，冷凝后的液体可附于内管壁；二为德国埃里希积有限公司生产的Ecoscreen电动制冷装置；另外国内也有自制冷凝装置的报道。皆包括一含单向阀门的制冷管，可将吸入气和呼出气分离，防止反复吸入呼出气，且采集时要求受试者漱口，带鼻夹排除鼻腔，鼻安所产生物质的干扰，有唾液时嘱其咽下，咳嗽时需暂停收集。受试者经口呼吸10～15 min，冷凝器中可收集1～3 ml冷凝物，收集标本需通过检测其中淀粉酶的含量来确定是否存在唾液的污染。与传统检测手段相比，EBC检测具有真正完全无创、瞬时、可实现动态监测、适用人群更广等优势。 EBC为一种高度稀释的体液，通过特殊的、高度敏感的检测方法可测到一些挥发性物质（如一氧化氮、一氧化碳等）、非挥发性物质（如亚硝酸盐、氨及有血管活性的胺类物质）、蛋白质、多肽、核酸及一些脂类代谢物等。研究报道在EBC中可以检测到数千种物质，且不断有新的物质被检测到，它们主要来自下呼吸道内衬液，推测认为是呼吸气流形成“气旋”将气道内衬液“刮落”或是吸气时气道扩张形成的张力将表层液相“撕裂”所致。这些物质可随疾病及治疗干预等而改变。通过对EBC中的这些生化分子（一般相对分子质量小于65 000）或pH值等参数的变化进行检测，可反映氧化损伤、炎症等气道状态。 对于EBC检测的研究主要集中于采用病例一对照研究或横、纵向研究方法等进行EBC中可检测因子及pH等的研究，为应用于临床诊断、鉴别诊断提供实验依据；寻找影响EBC检测的可能因素，如收集设备、收集方法、检测方法等来进行EBC检测标准化方面的研究。目前国内外研究较多的是EBC中的炎性标志物，如过氧化氢、一氧化氮及其相关产物（硝酸盐/亚硝酸盐）、前列腺素、白三烯等，这在气道炎症的I监测和治疗方面有着重要的应用价值。许多学者通过研究发现在EBC中寻找肺癌特异性的肿瘤标志物及联合多种标志物来进行肺癌诊断对肺癌的筛查、早期诊断、病情监测及预后判断也有着重要的应用意义。 2 肺癌患者EBC中可检测的主要因子及其意义 肺癌的形成是一个多阶段、多步骤、多基因参与的过程，在不同阶段相继或同时有不同基因或细胞因子等的改变。目前关于EBC中肺癌标记物检测的研究越来越多，主要分为特异性标记物和非特异性标记物，前者包括氧化应激或炎性标记物等，后者主要包括肿瘤血管生成及基因突变等相关的标记物等。 2.1 氧化应激标志物 研究表明氧化应激引起体内氧化剂与抗氧化剂水平失衡，进而导致脂质过氧化是肺癌发生、发展过程中的一个重要步骤，8-异前列腺素、过氧化氢可作为体内氧化应激的量化指标。1994年Khyshiktyev等研究提出肺癌患者EBC中脂质过氧化产物水平低于正常人群。后有研究表明，以健康吸烟者为对照，肺癌患者血清中8-异前列腺素的水平是增加的，且在进展期肺癌中升高更明显，而在肺癌患者EBC中其水平无升高，且与临床分期、年龄等无显著关联。另有学者对21例非小细胞肺癌患者、21名非吸烟健康者、13名曾吸烟者、16名现吸烟者EBC进行检测，发现肺癌患者EBC中8一异前列腺素、过氧化氢水平明显高于吸烟人群。脂质过氧化产物在肺癌患者EBC中的水平变化尚存在着争议，且氧化应激与多种疾病均密切相关，因此其量化指标在肺癌早期诊断及病情监测应用中尚需进一步探索。 2.2生长因子/内皮素 内皮素-1是由21个氨基酸组成的多肽，具有调节有丝分裂和血管舒缩等能力。肺动脉内皮细胞、平滑肌细胞、气道上皮细胞皆可分泌大量内皮素，刺激血管平滑肌细胞、成纤维细胞等的增殖，参与肺癌的发生、发展。Carpagnano等研究发现在大部分非小细胞肺癌细胞株中可检测到水平升高的内皮素-1，并检测了30例肺癌患者EBC中内皮素-1的水平，与健康对照组相比，其水平是显著增高的，且与肺癌分期呈正相关，且Ⅰ期肺癌患者在手术后，EBC中的内皮素-1水平也相应下降，从而初步推断EBC中内皮素-1可以作为一种肺癌早期诊断的标志物，也可应用于对肺癌的病情监测。 另外，Carpagnano等还研究发现非小细胞肺癌患者EBC中白介素2、白介素6的水平是显著增高的，但是这些炎性细胞因子的特异性不高，可伴随机体创伤、炎症和肿瘤等多种病变。有研究提出内皮素-1水平的增高也可出现在肺动脉高压、肺纤维化患者及炎性肺疾病患者的EBC中；白介素6的水平在慢性阻塞性肺疾病、哮喘患者EBC中显著增高，因此这些生长因子类的标志物在单独应用于肺癌时具有局限性。当出现结果不一致时，应该与其他肺癌标志物联合应用进行分析和研究，进而为其在肺癌早期诊断等方面的应用提供更多的实验依据。 2.3血管生成相关因子 研究证实血管内皮生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）等多种活性物质参与调节肿瘤血管生成，可作为肿瘤特异的分子标志物。2008年Gessner等研究提出与健康人群和慢性阻塞性肺疾病患者EBC中血管相关因子水平相比，非小细胞肺癌患者EBC中VEGF、bFGF、血管生成素的水平显著增高，但与肺癌分期、解剖学和组织学类型无显著关联。经过2次化疗后（肿块直径至少减少25%）的患者，EBC中血管相关因子的水平显著下降，初步认为通过检测EBC中血管相关因子的水平对指导肺癌治疗及监测治疗反应具有重要的意义，但仍需要进行大规模的基础和临床研究来提供实验依据。 2.4核酸在肺癌发生与发展过程中，大量癌变的支气管或气道上皮细胞的DNA可直接脱落到呼吸道内衬液中，推测在EBC中进行基因表达分析用于肺癌早期诊断是具有可行性的。目前热点主要集中于在EBC中探寻特异性的微卫星改变位点、检测p53基因突变及基因启动子甲基化状态等。 2.4.1 微卫星改变 Hung等发现在肺癌患者的3p14、3p21和3p25等部位出现频繁的等位基因特异性丢失。Miozzo等应用PCR结合微卫星分析法发现在3p21、3p24和3p25等部位出现微卫星不稳定性。因此测定3p位点微卫星改变对肺癌的诊断有一定的价值。2005年Carpagnano等收集30例非小细胞肺癌患者和20名健康受试者的EBC和全血，提取DNA并检测3p区域的5个微卫星位点 （D3S238、 D3S1266、 D3S1300、 D3S1304、D3S1289），发现在非小细胞肺癌组中，53%的EBC-DNA和10%的全血-DNA中可检测到微卫星改变，而在健康对照组，13%的EBC- DNA和2%的全血一DNA中可检测到，说明在探寻肺癌特异的微卫星改变中，EBC-DNA具有更高的敏感性，另外结果还显示在肺癌患者EBC-DNA中微卫星改变数目与受试者吸烟量直接显著相关，提示该手段可在对高危人群进行肺癌筛查和诊断等方面具有一定的应用价值。 随后Carpagnano等又证实了对非小细胞肺癌患者EBC-DNA 3p区域中微卫星位点分析的结果与相应肺癌组织中的分析结果具有一致性，通过检测EBC-DNA可以反映体细胞的突变。另外研究发现EBC中3p区域微卫星改变的数目与非小细胞肺癌患者的预后显著相关，其中D3S1289位点杂合子丢失与肺腺癌患者预后呈负相关，而D3S2338位点的杂合子丢失则影响肺鳞癌患者的预后。有研究表明ERCC是核苷切除修复通路的限速酶，也参与到肺癌的发生、发展中。基于此，Carpagnano等对34例非小细胞肺癌患者、33名健康志愿者（19名非吸烟者，14名吸烟者）进行研究，检测来自EBC和全血的DNA的19q区域2个微卫星位点：D19S908（ERCC-1基因座点）和D19S393（ERCC-2基因座点），并对其中25例肺癌患者进行随访研究，结果显示在健康非吸烟者EBC和全血DNA中未检测到微卫星改变；健康吸烟组和非小细胞肺癌组各有16%和25%的EBC-DNA可检测到微卫星改变；EBC-DNA的微卫星改变率与受试者吸烟量及患者预后有关（D19S393杂合子缺失与预后密切相关），与肺癌组织类型无关。 虽然被检样本数最较少且研究尚处于早期阶段，还需进一步深入研究，但研究人员认为，在肺癌患者EBC中可检测到微卫星改变，其阳性率显著高于健康对照，且阳性检出率高于全血，对肺癌的早期筛查、诊断及病情监测随访具有可行性。 2.4.2 突变型p53基因 大量究表明，p53基因中热点突变密码子的出现与烟草中的多环芳香烃类致癌物（如苯并芘等）有关，检测p53基因突变可以反映癌前病变的损害程度，提示在EBC中检测p53基因突变点对于高危人群筛查早期肺癌具有一定的特异性。2004年，Gessner等招募18例非小细胞肺癌患者（皆为吸烟者）和18名健康志愿者（4名已戒烟5年以上，余为非吸烟者），收集EBC，提取DNA，采用巢式PCR实验扩增p53基因的第5外显子至第8外显子并测序进行观察，发现11例非小细胞肺癌患者中有4例存在p53基因突变（36.4%），健康志愿者中未检测到p53基因突变；且发现在EBC中检测到的p53基因突变情况与在相应组织中检测到的突变情况不一致，研究者认为这可以用区域性癌变来解释，EBC可以反映气道及肺实质的整体情况，而活组织检查因取材的局限性，仅能反映局部癌变情况。同时发现存在支气管不典型增生的患者EBC中可检出突变的p53基因，p53蛋白阳性的不典型增生细胞同时有p53基因突变，倾向于维持其不可逆性的不典型增生，部分发展为鳞癌。因此推测在EBC中检测p53基因监测肺癌是可能的，但有待进一步研究，应用于临床尚有差距。 2.4.3 DNA甲基化有实验证明启动子超甲基化可直接或间接阻遏转录的进行；也可通过5-甲基胞嘧啶脱氨基诱发胞嘧啶转变为胸腺嘧啶，导致基因置换突变，诱发基因表达异常；还可引起基因组中相应区域染色质结构变化，使染色质高度螺旋化，凝缩成团，导致基因表达不稳定等进而诱发遗传病或肿瘤。 2009年Han等对17例肺癌患者和37名健康志愿者进行研究，采用亚硫酸氢盐处理后测序法检测受试对象EBC中Ras相关区域家族1A基因（RASSF1A）与死亡相关蛋白激酶基因（DAPK）启动子甲基化的情况。结果显示2种基因启动子甲基化程度及空间分布状况有着很大的个体差异；RASSF1A甲基化的程度与受试对象吸烟程度相关；DAPK基因的-63区域的CpG位点在肺癌组和非肺癌组之间存在着差异；启动子甲基化程度与肺癌分期及组织学无相关。这些提示在EBC中检测基因甲基化是可行的，有可能提供关于吸烟暴露及疾病状态等的信息。 3 存在的问题与展望 EBC检测是一种全新的方法，可提供下呼吸道和肺实质的早期病变信号，其收集设备具有便携的特点，收集不受年龄、性别、病情程度的影响，收集过程不会改变呼吸道环境等使得EBC检测手段具有完全无创、简便快捷、可实现实时动态监测等优势，几乎可以应用于所有患者（包括小儿患者、机械通气患者及昏迷患者等）。然而该手段还处于探索的初级阶段，不同学者的研究结论还存在差异，甚至互相矛盾，难以进入临床应用。EBC中所检测到的物质来源的具体解剖定位尚不明了，缺乏特异性；EBC为一高度稀释的体液，其中某些物质浓度极低，不易检测；EBC的稀释度在个体间存在着很大的差异，目前尚缺乏确定EBC稀释度统一的方法，从而可能会影响对检测结果的评估；尚无大规模人群的研究报道，缺乏各种物质在EBC中的正常参考值；研究者所用的设备或收集及检测方法不同，可能得出不同的结果，也使得结果之间缺乏可比性；该方法的重复性和稳定性也需要进一步研究证实。另外，应用该手段进行肺癌诊断的特异性与敏感度仍有待进一步的实验研究，然而随着检测技术的进一步改进及对肺癌发生、发展过程和分子机制研究的不断深入，检测EBC中肺癌相关的生化标记物定能在临床研究肺癌发病机制、肺癌筛查、病情监测、疗效评估和跟踪随访等方面显示出举足轻重的地位。2013-02-24 16:09 来源：国际呼吸杂志 作者：董 良良 等

许多妇科肿瘤患者在手术或放射治疗后出现绝经和明显的神经精神症状。约30%-40%的妇科肿瘤发生于绝经前期或围绝经期，急速的绝经产生明显的症状，表现为绝经、综合征（如血管舒缩综合征、潮热、阴道干涩、骨质疏松、失眠和精神障碍等），同时心血管疾病的发病率也明显增加。激素替代治疗（hormone replacement therapy，HRT）是治疗绝经综合征最有效的方法。妇科肿瘤患者经过彻底治疗后是否可以用HRT，至今仍存争议。有研究显示，对绝经综合征患者，HRT较安慰剂治疗可明显改善症状，预防心血管疾病和骨质疏松的发生，提高患者的生活质量。但也有研究显示，HRT并不能降低患心血管疾病的风险。在理论上，HRT有刺激并激活静止的残余肿瘤细胞的危险，因此对曾患妇科肿瘤的患者，使用HRT应更加慎重。我们根据近年来的研究成果，对各种妇科肿瘤治疗后使用HRT的利与弊进行分析，以指导临床合理应用HRT。 一、子宫内膜癌 子宫内膜癌是常见的妇科恶性肿瘤，多发生于绝经期后，约25%的患者发生于绝经前。子宫内膜癌的发生与雌激素有关，因此在治疗时往往同时切除双侧附件，患者术后常产生绝经综合征。早在1986年，Creasman等就对HRT的安全性进行了评价，47例Ⅰ期子宫内膜癌患者术后以雌激素治疗，平均应用26个月，与174例安慰剂治疗组患者进行比较。随访25-150个月，雌激素治疗组患者的复发率为2.1%，安慰剂治疗组患者的复发率为14.9%，雌激素治疗并不增加子宫内膜癌患者的复发风险。之后的一些研究结果也显示，早期子宫内膜癌患者手术后行HRT并不增加肿瘤复发率，也不增加其他毒副反应的发生率。Barakat等的双盲试验中对618例早期子宫内膜癌患者术后应用雌激素治疗长达3年，另618例患者以安慰剂治疗作为对照，中位随访35.7个月，雌激素组患者的复发率和无进展生存率分别为2.3%和94.3%，对照组分别为1.9%和95.6%，两组患者复发率和无进展生存率的差异均无统计学意义（均P＞0.05），且复发率均很低。 2009年，Wright等对3000例子宫内膜癌患者治疗后（包括402例保留卵巢患者）的预后进行多因素分析。结果显示，采用雌激素治疗，无论对肿瘤特异生存或总生存均无明显影响，年轻患者、早期的高分化癌、术中未见附件有可疑病变者，保留卵巢并不会增加肿瘤死亡的危险。总之，我们认为，对早期子宫内膜癌有明显绝经综合征者使用HRT，特别是小剂量短期使用应该是安全的。 二、卵巢癌 大约有40%的卵巢癌发生于30～60岁。经过手术和化疗后，发生绝经综合征是很常见的。HRT是否会增加卵巢癌复发的风险是决定HRT使用的关键。综合近年来的文献，我们发现，HRT似乎并不增加卵巢癌复发的风险。曾有研究显示，373例卵巢癌患者已行双侧附件切除，其中78例术后行HRT，中位随访42个月，HRT组和非HRT组患者的无病生存率和总生存率差异均无统计学意义（均P＞0.05）。卵巢癌术后化疗并接受HRT长达2年以上者，卵巢癌复发、进展的并不多，死亡相对危险也不高，从而认为，HRT对卵巢癌术后的生存率并无影响。Guidozzi等报道，130例晚期卵巢癌患者经过细胞减灭术和化疗后，分为雌激素治疗组和安慰剂组，中位随访4年，两组患者的无进展生存率和总生存率差异均无统计学意义（P＞0.05）。2006年，Mascarenhas等回顾性分析了799例（卵巢癌649例，交界性肿瘤150例）在诊断前或诊断后明确使用过HRT患者的预后，结果显示，对于交界性肿瘤，无论是诊断前或诊断后使用HRT，对患者的生存率均无明显影响。在卵巢癌诊断前使用过HRT也不影响患者的5年生存率（HR=0.83，95%CI为0.65-1.08），而卵巢癌诊断后使用HRT患者的5年生存率优于诊断前使用HRT者（HR=0.57，95% CI为0.42-0.78），特别是浆液性癌术后使用HRT的前5年死亡率更低（HR=0.69，95% CI为0.48-0.98）。但也有不同的研究结论。 Mφrch等报道，丹麦7个疾病登记处的909 946例未曾患过与激素相关肿瘤及未曾双附件切除的围绝经期和绝经期妇女，平均随访8年，有3068例发生卵巢癌；未曾使用激素治疗与近期使用激素治疗者卵巢癌的发生率分别为0.4/1000人年和0.52/1000人年；随着停止使用激素时间的延长，危险性逐渐下降。因此认为，激素治疗将增加卵巢癌发生的危险。 而在较早的研究中，Anderson等对16 608例绝经后未行子宫切除的妇女进行调查，随访5.6年，与安慰剂组比较，使用激素（雌激素+孕激素）治疗者发生卵巢癌的风险未明显增加（HR=1.58，95% CI为0.77-3.24）；Coughlin等进行的Meta分析中也并未显示激素治疗将增加卵巢癌的患病风险。由于HRT对卵巢癌发病影响的研究报道并不多，就目前有限的资料可见，患卵巢癌后使用HRT并不会明显降低无病生存时间和总生存时间，对于手术后有明显绝经综合征者，可以使用HRT；但对一些激素依赖的肿瘤如卵巢颗粒细胞瘤等则不宜使用HRT。 三、宫颈癌 宫颈癌并非激素依赖性肿瘤。宫颈癌转移到卵巢的不多，因此对许多年轻的官颈癌患者往往采取保留卵巢的手术。但官颈腺癌发生卵巢转移的比例相对较高，术时往往切除双侧附件。关于官颈癌治疗后应用HRT的报道不多。Ploch等曾报道，120例宫颈癌患者治疗后分为HRT组（80例）和非HRT组（40例），比较HRT对宫颈癌复发率和5年生存率的影响。随访5年，HRT组与非HRT组的复发率分别为20%和32%，5年生存率分别为80%和65%，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。 Persson等的研究结果显示，长期使用HRT会增加乳腺癌的患病风险，但并不会增加宫颈癌的患病风险。Lacey等对124例宫颈腺癌、139例宫颈鳞癌患者及307例按年龄、种族和居住地配对的健康妇女进行问卷调查，以探讨使用雌激素对肿瘤发生的影响。结果显示，曾用雌激素者患官颈腺癌的风险未明显增高（OR=2.1，95% CI为0.95-4.6），患宫颈鳞癌的风险也并未增高（OR=0.85，95% CI为0.34-2.1）。由此看来，宫颈癌治疗后，特别是官颈鳞癌治疗后使用HRT是安全的。 四、乳腺癌 部分乳腺癌患者为乳腺癌易感基因1（BRCA1）或BRCA2突变基因携带者，对这些基因携带者行预防性附件切除可降低乳腺癌、卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌的发病风险。Rebbeck等对10篇文献进行综合分析的结果显示，对BRCA1或BRCA2突变基因携带者实施卵巢切除后可明显降低乳腺癌的复发危险。而患者在预防性卵巢切除后将迅速产生绝经综合征，HRT可缓解这些症状，但HRT是否会增加乳腺癌的发病风险，有学者持肯定态度。 更多的研究结果显示，BRCA1或BRCA2突变基因携带者行预防性卵巢切除后使用HRT并不会使患者的生存时间延长，但可以明显改善患者的生存质量。Eisen等也认为，绝经后BRCA1突变基因携带者使用激素治疗并不会增加乳腺癌的发病危险，反而会降低危险，未用激素与使用激素的相对危险分别为0.58与0.6，差异并无统计学意义（P＞0.05）。 既然HRT是治疗因肿瘤治疗而导致绝经综合征最有效的方法，而且HRT还可降低心血管疾病及骨质疏松等疾病的发生率，对于妇科肿瘤治疗后生存者将不会造成严重的不良影响，特别是对于有严重绝经综合征者，短期雌激素替代治疗的危险性极低，但将使患者生活质量明显提高。尽管有报道显示，使用雌激素会增加肿瘤的风险，但多数统计学证据微弱，或无统计学意义，因此医师和患者应权衡激素治疗的利弊来作出使用决定。 2013-02-25 10:26 来源：中华肿瘤杂志 作者：高 永良 等